CN112300221B - 一种加米霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加米霉素的合成方法，以9‑脱氧‑8a‑氮杂‑8a‑高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9‑脱氧‑8a‑氮杂‑8a‑高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素；本发明的制备工艺得到的加米霉素产品在未经过后处理之前收率即可达到92.0％以上，经过重结晶处理后，其纯度能达到99.0％以上，整体收率能达到90.0％以上，并且反应过程温和，能够实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体说是一种加米霉素的合成方法。
背景技术
加米霉素是一种半合成十五元氮杂大环内酯类抗菌药物，通常用于预防和治疗溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌等病原菌引起的牛呼吸系统疾病；加米霉素用于食用动物，具有抗菌谱广，抗菌活性强，单次给药，半衰期长，吸收快，生物利用度高，低残留等优点，符合我国兽药发展趋势，具有良好的临床应用价值和广阔的市场前景。
目前加米霉素的合成一般是以脱氧氮杂红霉素为反应底物，采用不同的方法引入丙基，但是现有的方法均有各种各样的问题，如：
Heck等人用四(三苯基膦)钯为催化剂，三乙胺为缚酸剂，用乙酸烯丙酯与9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A发生取代反应后生成，经过钯碳加氢还原最终得到加米霉素(EP0508699A)，但是制备过程中使用昂贵重金属催化剂，而且收率低，产品成本高；
加米霉素及中间体的合成与抑菌活性研究(江志尧)报道了以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为反应底物，与溴丙烷反应，得到含量为63.87％加米霉素，该方法的主要问题是产品纯度低，杂质多，纯化难度高；
Z·门德斯以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为反应底物，与丙醛为丙基化试剂，采用钯炭或者铂炭催化，20bar氢气压力下还原得到含量为88％加米霉素，但是该制备过程使用昂贵重金属从催化剂，高压反应，得到加米霉素纯度中等；
加米霉素的合成与工艺路线研究(于丽佳)报道了9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在醇类溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠为还原剂，用醋酸调节反应液的pH＝7～8，反应完后，需要将反应液pH调至酸性，使生成硼酸酯类杂质转化成加米霉素，调成碱性，得到加米霉素，收率38％，但是该方法产品收率低，杂质高，生产成本高；
CN105646618A报道了9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，氢硅烷为还原剂，有机锡或者无机锡为催化剂，得到加米霉素，收率约85％，该方法不足之处：锡试剂属于高毒性物质，而且反应完后处理复杂，废液毒性大，难处理；
CN103554201A报道了以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和丙醛反应后再滴加吡啶硼酸得到加米霉素粗品，然后将粗品溶于甲基叔丁基醚，滴加三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，但是该方法的还原反应很容易产生加米霉素硼酸酯类杂质，需要在低温(-5～5℃)下进行，并且后处理工艺复杂，限制了其大规模生产。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种加米霉素的合成方法。
一种加米霉素的合成方法，包括：在室温下，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素。
优选的，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
优选的，所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇或丙醛缩二乙醇。
优选的，所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷，吡啶硼烷；其中最优硼类还原剂为氰基硼氢化钠。
优选的，一种加米霉素的合成方法，包括以下步骤：
①向反应釜中加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂，在搅拌下依次加入有机酸和丙醛缩二醇，在10～30℃下搅拌0.5～4小时，然后向其中加入硼类还原剂，在10～35℃下反应10～24小时，得到反应液；
其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A、有机酸、丙醛缩二醇和硼类还原剂的摩尔比为1mol：0.5～2mol：10～25mol：1.5～4mol；
9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂的质量体积比为：1g：3～8ml；
②向步骤①的反应液中加入体积1～2倍的水淬灭反应，加入有机溶剂萃取，向有机相中加入蒸馏水，用酸调节pH为1～4，搅拌20～60分钟，分层，水层用氢氧化钠水溶液调节至pH为10～11，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼即为加米霉素；
优选的酸为乙酸、甲酸、盐酸或磷酸；氢氧化钠水溶液的摩尔浓度优选为1～5mol/L；
有机溶剂和步骤①中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的质量体积比为6～15ml：1g；
有机相和蒸馏水的体积比为1：1～3。
进一步优选的加米霉素的合成方法，还包括加米霉素的重结晶步骤：采用丙酮水溶液重结晶；所述丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150～200组成；
重结晶的具体操作优选为：将步骤②所得的加米霉素中加入丙酮水溶液重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素；
加米霉素和丙酮水溶液的质量体积比为10～20g：250～300ml。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的一种加米霉素的制备工艺，在室温(10～35℃)下，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素；本发明创造性的采用丙醛缩二醇先保护邻二羟基，然后在室温下即可采用硼类还原剂还原，避免了加米霉素硼酸酯杂质的生成，提高了产品的纯度和产率，由于本发明的思路设计巧妙，因此只需在室温下即可进行反应，不需要低温进行，反应条件易于控制，降低了能耗，节约了成本。
本发明的制备工艺得到的加米霉素产品在未经过后处理之前收率即可达到92.0％以上，经过重结晶处理后，其纯度能达到99.0％以上，整体收率能达到90.0％以上，并且反应过程温和，能够实现工业化大生产。
附图说明
图1为加米霉素液相色谱图；
图2为加米霉素质谱(MS)图；
图3为加米霉素核磁氢谱1HNMR图；
图4为加米霉素核磁碳谱13CNMR图。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种加米霉素的合成方法，通过以下技术方案实现：
一种加米霉素的合成方法，包括：在室温下，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素。本发明创造性的采用丙醛缩二醇先保护邻二羟基，然后在室温下即可采用硼类还原剂还原，避免了加米霉素硼酸酯杂质的生成，提高了产品的纯度和产率，由于本发明的思路设计巧妙，因此只需在室温下即可进行反应，不需要低温进行，反应条件易于控制，降低了能耗，节约了成本。
其合成的反应方程式为：
优选的，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
优选的，所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇或丙醛缩二乙醇。
优选的，所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷，吡啶硼烷；
其中最优硼类还原剂为氰基硼氢化钠。
优选的加米霉素的合成方法，包括以下步骤：
①向反应釜中加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂，在搅拌下依次加入有机酸和丙醛缩二醇，在10～30℃下搅拌0.5～4小时，然后向其中加入硼类还原剂，在10～35℃下反应10～24小时，得到反应液；
其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A、有机酸、丙醛缩二醇和硼类还原剂的摩尔比为1mol：0.5～2mol：10～25mol：1.5～4mol；
9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂的质量体积比为：1g：3～8ml；
本发明中优选的方案丙醛缩二醇相比9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的添加量是大大过量，丙醛缩二醇不仅能起到反应物的作用，也能起到助溶剂的作用；
②向步骤①的反应液中加入体积1～2倍的水淬灭反应，加入有机溶剂萃取，向有机相中加入蒸馏水，用酸调节pH为1～4，搅拌20～60分钟，分层，水层用氢氧化钠水溶液调节至pH为10～11，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼即为加米霉素；
优选的酸为乙酸、甲酸、盐酸或磷酸；氢氧化钠水溶液的摩尔浓度优选为1～5mol/L；
有机溶剂和步骤①中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的质量体积比为6～15ml：1g；
有机相和蒸馏水的体积比为1：1～3。
进一步优选的加米霉素的合成方法，还包括加米霉素的重结晶步骤：采用丙酮水溶液重结晶；所述丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150～200组成。
重结晶的具体操作优选为：将步骤②所得的加米霉素中加入丙酮水溶液重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素；
加米霉素和丙酮水溶液的质量体积比为10～20g：250～300ml。
本发明的制备工艺得到的加米霉素产品在未经过后处理之前摩尔收率即可达到92.0％以上，经过重结晶处理后，其纯度能达到99.0％以上，整体收率能达到90.0％以上，并且反应过程温和，能够实现工业化大生产。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
实施例1
①向反应釜中加入735g 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和2.20L甲醇，在搅拌下依次加入23g甲酸和1.1kg丙醛缩二甲醇，在10℃下搅拌0.5小时，然后向其中加入317.8g三乙酰基硼氢化钠，在10℃下反应10小时，得到反应液；
②向步骤①的反应液中加入体积1倍的水淬灭反应，加入4.4L二氯甲烷萃取，向有机相中加入4.4L蒸馏水，用乙酸调节pH为1，搅拌20分钟，静置分层，水层用摩尔浓度为1mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH为10，搅拌30分钟，过滤，滤饼真空干燥即为加米霉素粗品718.0g，摩尔收率92.4％；
③将步骤②所得的加米霉素粗品718g中加入17.95L丙酮水溶液重结晶，丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150组成，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素702.0g，摩尔收率90.34％，HPLC检测纯度99.0％。
实施例2
①向反应釜中加入735g 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和5.88L乙二醇，在搅拌下依次加入148g丙酸和1.5kg丙醛缩二乙醇，在30℃下搅拌4小时，然后向其中加入372g吡啶硼烷，在35℃下反应24小时，得到反应液；
②向步骤①的反应液中加入体积2倍的水淬灭反应，加入11L乙酸乙酯萃取，向有机相中加入33L蒸馏水，用磷酸调节pH为4，搅拌30分钟，静置分层，水层用摩尔浓度为5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH为11，搅拌30分钟，过滤，滤饼即为加米霉素粗品725.0g，摩尔收率93.3％；
③将步骤②所得的加米霉素粗品中加入10L丙酮水溶液重结晶，丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比1：2组成，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素702.8g，摩尔收率90.45％，HPLC检测纯度99.2％。
实施例3
①向反应釜中加入2kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和8L异丙醇，在搅拌下依次加入0.25kg甲酸和3kg丙醛缩二乙醇，在15℃下搅拌2小时，然后向其中加入0.34kg氰基硼氢化钠，在15℃下反应20小时，得到反应液；
②向步骤①的反应液中加入体积2倍的水淬灭反应，加入14L乙酸丁酯萃取，向有机相中加入蒸馏水，用磷酸调节pH为4，搅拌30分钟，静置分层，水层用摩尔浓度为5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH为11，搅拌60分钟，过滤，滤饼即为加米霉素粗品1.85kg，产率为92.5％；
③步骤②所得的加米霉素粗品中加入30L丙酮水溶液重结晶，丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：160组成，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素1.82kg，摩尔收率91.0％，HPLC检测纯度99.4％。
实施例4
①向反应釜中加入2kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和8.5L乙醇，在搅拌下依次加入165g乙酸和4kg丙醛缩二乙醇，在15℃下搅拌2小时，然后向其中加入0.50kg氰基硼氢化钠，在15℃下反应20小时，得到反应液；
②向步骤①的反应液中加入同体积的水淬灭反应，加入10L乙酸乙酯萃取，向有机相中加入蒸馏水，用乙酸调节pH为3，静置分层，水层用摩尔浓度为4mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH为11，静置2小时后析出白色固体，过滤，滤饼即为加米霉素粗品1.88kg，产率为94.0％；
③步骤②所得的加米霉素粗品中加入30L丙酮水溶液重结晶，丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150组成，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素1.86kg，摩尔收率93.0％，HPLC检测纯度99.4％，液相色谱HPLC检测结果如图1所示，其质谱图如图2所示；
其氢谱如图3所示，1H NMR(600MHz,CD3OD)：5.14(s,1H)4.97(d,1H),4.42(s,1H),3.84(d,3.38),4.19(t,1H),3.63(t,1H),3.52(s,1H),3.32(s,3H),3.24(t,1H),3.01(m,3H),2.67(m,1H),2.59(m,1H),2.52(m,1H),2.44(m,1H),2.37(m,2H),3.31(s,6H),2.02(m,1H),1.95(m,1H),1.91(m,1H),1.75(d,1H),1.64(d,1H),1.54(dd,1H),1.48(m,2H),1.36(s,3H),1.24(m,6H),1.19(m，7H),1.14(d,2H),1.09(s,4H),1.01(m,3H),0.93(m,3H),0.91(m,3H),0.87(m,3H)。
炭谱见图4所示，13C NMR(150MHz,CD3OD)：179.70,104.79,96.25,86.47,79.52,78.03,76.87,76.56,74.34,72.22,69.73,68.78,66.26,65.67,60.40,58.55,50.55,49.99,46.85,44.02,40.83,39.43,36.02,33.12,31.92,27.75,23.58,23.14,21.75,21.73,18.79,17.48,15.49,15.16,13.06,12.87,12.54,11.87。
本申请实施例HPLC检测加米霉素的纯度的条件为：
色谱柱：色谱柱为Waters C18(150mm*4.6mm，3.5μm)；
流动相A:以乙腈-水-氨水(浓度约为25～28％的氨水溶液)(90:10:0.1)；
流动性B：以乙腈-水-氨水(浓度约为25～28％的氨水溶液)(10:90:0.1)；
流速：流速为1.0ml/min；柱温为40℃；检测波长205nm；
进样量为20μl；
按下表进行梯度洗脱
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 30 | 70 |
| 15 | 30 | 70 |
| 30 | 60 | 40 |
| 50 | 60 | 40 |
| 51 | 30 | 70 |
| 60 | 30 | 70 |
Claims (8)
1.一种加米霉素的合成方法，其特征在于：以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素；包括以下步骤：
①向反应釜中加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂，在搅拌下依次加入有机酸和丙醛缩二醇，在10～30℃下搅拌0.5～4小时，然后向其中加入硼类还原剂，在10～35℃下反应10～24小时，得到反应液；
其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A、有机酸、丙醛缩二醇和硼类还原剂的摩尔比为1mol：0.5～2mol：10～25mol：1.5～4mol；
9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂的质量体积比为：1g：3～8ml；
所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇；
②向步骤①的反应液中加入体积1～2倍的水淬灭反应，加入有机溶剂萃取，向有机相中加入蒸馏水，用酸调节pH为1～4，搅拌20～60分钟，分层，水层用氢氧化钠水溶液调节至pH为10～11，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼即为加米霉素；
有机溶剂和步骤①中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的质量体积比为6～15ml：1g；
有机相和蒸馏水的体积比为1：1～3。
2.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
3.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷或吡啶硼烷。
4.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：还包括加米霉素的重结晶步骤：采用丙酮水溶液重结晶；所述丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150～200组成。
5.根据权利要求4所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：重结晶的具体操作为：将步骤②所得的加米霉素中加入丙酮水溶液重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素；
加米霉素和丙酮水溶液的质量体积比为10～20g：250～300ml。
6.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：步骤②中的酸为乙酸、甲酸、盐酸或磷酸。
7.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
8.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠。
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