CN115197282A - 一种吡喃糖苷衍生物的制备方法 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Abstract
本发明公开了一种吡喃糖苷衍生物的制备方法，所述方法具体涉及以下步骤：步骤1：在第二主族碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐催化下，糖类化合物与丙酮在反应釜中进行脱氧碳碳偶联反应经过中和、除盐、减压蒸馏得到含有酮羰基的吡喃糖苷；步骤2：将步骤1中所得到的含有酮羰基的吡喃糖苷溶于溶剂，置于反应釜中，加入氢转移试剂及氢转移催化剂对酮羰基进行转移氢化反应，经过滤、减压蒸馏后得到具有羟基的吡喃糖苷衍生物。本申请原子经济性好、条件温和、过程简单，具有较大的规模化前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成、精细化工、医药、日用化妆品等领域，具体涉及一种吡喃糖苷衍生物的制备方法，该方法以糖与丙酮为原料经两步反应获取吡喃糖苷衍生物。
背景技术
C-糖苷是糖苷键上的氧原子被亚甲基取代的O-糖苷类似物，由于糖苷氧原子被亚甲基取代，使得C-糖苷分子具有良好的对酸及酶催化水解的稳定性。由于C-糖苷衍生物具有的优异生物活性作用，其在生物医药、化妆品行业具有广阔的应用前景。目前只有少量的文献公开了C-糖苷衍生物的制备方法，极大了限制了其规模化应用。US20040048785A1公开了一种经硼氢化钠还原过程合成C-糖苷衍生物羟丙基四氢吡喃三醇的方法，仅获得了中等产物收率。CN201910785216.6公开了一种稀土金属配合物促进的一锅法合成化妆品活性物质玻色因，主要成分即是C-糖苷，在金属钪配合物催化下，通过促进酯基的水解脱羧与羰基还原，制得产率为81％-85％的产物。CN202010629023.4公开了一种利用生物酶一锅法制备玻色因的方法，其以木糖以及异丙醇为底物，在异丙醇脱氢酶、玻色因合成酶、羰基还原酶以及辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸催化作用下生成玻色因。上述化学法合成C-糖苷衍生物时，生成1摩尔产物同时生成1摩尔醋酸盐，不符合原子经济性，同时反应大多需使用高浓度强碱溶液对反应器要求较高，此外加氢过程需用到硼氢化钠，操作过程具有一定的危险性，不利于规模化生产。生物酶催化法，需用多种酶协同催化，路线成本较高。因此，亟需开发高效、便捷、经济性高的C-糖苷衍生物的制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种以糖类化合物及丙酮为原料制备吡喃糖苷衍生物的工艺路线。包括使用第二主族碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐为催化剂促进糖与丙酮的脱氧碳碳偶联反应；采用转移氢化反应使得酮羰基还原生成含有羟基的C-糖苷目标产物。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
具体工艺方法为：
步骤1：将摩尔比为1：3～3：1的糖类化合物与丙酮反应原料，溶剂(糖类化合物与溶剂的质量比为1：100～2：1)，碱土金属催化剂(催化剂的用量与糖原料的摩尔比为1：10～10：1)，依次加入反应釜中，控制反应温度为30～120℃，反应时间为0.5～12小时，反应停止后，加入硫酸氢钠中和，减压蒸馏除去溶剂与过量的丙酮，得到含有酮羰基的吡喃糖苷；
步骤2：将含有酮羰基的吡喃糖苷、溶剂(含有酮羰基的吡喃糖苷与溶剂的质量比为1：100～2：1)、氢转移试剂(氢转移试剂与含有酮羰基的吡喃糖苷的摩尔比为1：1～20：1)与氢转移催化剂(氢转移催化剂活性金属组分与含有酮羰基的吡喃糖苷的摩尔比为1：2000～1：100)，依次加入反应釜中，控制反应温度为25～200℃，反应时间为0.5～24小时，反应停止后，过滤除去催化剂，减压蒸馏除去溶剂及过量的氢转移试剂，得到具有羟基的吡喃糖苷衍生物。
其中，糖类化合物为单糖或二糖；
其中，单糖选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖中的任意一种；
其中，二糖选自麦芽糖、纤维二糖、乳糖中的任意一种；
其中，溶剂独立地选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、四氢糠醇、N,N-二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环中的任意一种。
其中，碱土金属催化剂选自第二主族碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐中的任意一种；
可选地，碱土金属催化剂选自为氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锶、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸锶。
其中，氢转移试剂选自异丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酸中的任意一种；
其中，氢转移催化剂选自过渡金属复合物或过渡金属负载型催化剂；中的任意一种；
可选地，氢转移催化剂选自[NiCl2(PPh3)2]、[RuCl2(PPh3)3]、[RhCl(PPh3)3]、[PdCl2(PPh3)2]、Ni/C、Ru/C、Ir/C、Rh/C、Pd/C中的任意一种。
可选地，步骤1中：
所述的糖类化合物与酮类化合物的摩尔比下限选自1:3、1:2、1:1；上限选自3:1、2:1、1:1；
所述的糖类化合物与溶剂的质量比下限选自1:100、1:50、1:25、1:20、1:10、1:1；上限选自2:1、3:2、1:1；
所述的碱性催化剂的用量与糖类化合物的摩尔比下限选自1:10、1:5、2:5、1:1；上限选自10:1、5:1、5:2、1:1；
反应温度为100℃；
反应时间为10小时。
可选地步骤2中：
步骤1中得到的吡喃糖苷与溶剂的质量比下限选自1:100、1:50、1:25、1:20、1:10、1:1；上限选自2:1、3:2、1:1；
氢转移试剂与步骤1中得到的吡喃糖苷的摩尔比下限选自1:1、2:1、3:1、4:1、5:1；上限选自20:1、15:1、10:1、5:1；
氢转移催化剂与步骤1中得到的吡喃糖苷的摩尔比下限选自1:2000、1:1000、1:500；上限选自1:100、1:200、1:250；
所述氢转移催化剂的量以贵金属元素的摩尔量计；
反应温度为120℃；
反应时间为15小时。
本发明的实施例在密闭反应釜中进行性能评价和工艺条件测试，包括但不局限于玻璃反应釜、不锈钢反应釜等。
与现有技术路线相比，本发明方法具有以下特点：
本发明提供一种以糖类化合物与丙酮为原料通过脱氧碳碳偶联反应制备吡喃糖苷衍生物的方法，该过程在碳链增长的同时有极少量含碳副产物的生成，具有较高的碳原子经济性。所用的碱性催化剂为第二主族碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐，易于通过化学沉淀法除去。利用转氢化反应还原酮羰基，避免高压氢气、硼氢化钠等的使用。过程简单、条件温和，具有规模化前景。
具体实施方式
下列实施例将有助于理解本发明，但本发明内容并不局限于此。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。
葡萄糖、麦芽糖等糖类购自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
过渡金属复合物催化剂[NiCl2(PPh3)2]、[RuCl2(PPh3)3]、[RhCl(PPh3)3]、[PdCl2(PPh3)2]购自国药集团化学试剂有限公司。
负载过渡金属催化剂通过湿法浸渍法制得。
含有酮羰基的吡喃糖苷产率按以下公式计算：
羟基吡喃糖苷衍生物产率按以下公式计算：
实施例1
将1.80kg葡萄糖完全溶于6.00kg去离子水中，加入20L的不锈钢反应釜中，边搅拌边用蠕动泵把0.75kg的丙酮泵入反应釜中，混合均匀。再加入2.25kg的八水合氢氧化钡，密闭反应釜，搅拌，升温至100℃，反应10小时后停止，加入1.71kg硫酸氢钠中和过量的碱至溶液pH 7-8，同时使钡离子沉淀，过滤收集滤液，减压蒸馏除去溶剂与过量的丙酮，得到油状液体。再用无水甲醇溶解，过滤除盐，减压蒸馏，真空干燥，得到2.10kg的浅黄色油状物羰基C-葡萄糖苷，产率为95.4％。
实施例2
将3.42kg麦芽糖完全溶于6.00kg去离子水中，加入20L的不锈钢反应釜中，边搅拌边用蠕动泵把0.75kg的丙酮泵入反应釜中，混合均匀。再加入2.25kg的八水合氢氧化钡，密闭反应釜，搅拌，升温至100℃，反应10小时后停止，加入1.71kg硫酸氢钠中和过量的碱至溶液pH 7-8，同时使钡离子沉淀，过滤收集滤液，减压蒸馏除去溶剂与过量的丙酮，得到油状液体。再用无水甲醇溶解，过滤除盐，减压蒸馏，真空干燥，得到3.46kg的浅黄色油状物含羰基C-麦芽糖苷，产率为90.5％。
实施例3
将含酮羰基的C-葡萄糖苷1.10kg完全溶于6.00kg无水甲醇中，加入20L的不锈钢反应釜中，边搅拌边加入1.20kg的氢转移试剂异丙醇以及0.02kg的转氢催化剂5wt％Ru/C，密闭反应釜，控制反应温度为120℃，反应时间为15小时，反应停止后，过滤除去催化剂，减压蒸馏除去甲醇、过量的异丙醇及生成的丙酮，真空干燥，得到具有羟基的吡喃葡萄糖苷衍生物1.05kg，产率为94.6％。
实施例4
将含酮羰基的C-麦芽糖苷1.91kg完全溶于6.00kg无水甲醇中，加入20L的不锈钢反应釜中，边搅拌边加入1.20kg的氢转移试剂异丙醇以及0.02kg的转氢催化剂5wt％Ru/C，密闭反应釜，控制反应温度为120℃，反应时间为15小时，反应停止后，过滤除去催化剂，减压蒸馏除去甲醇及过量的氢转移试剂，真空干燥，得到具有羟基的吡喃麦芽糖苷衍生物1.75kg，产率为92.7％。
综上，本申请提供了一种吡喃糖苷衍生物的制备方法，以糖类化合物与丙酮为反应原料，在第二主族碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐催化下与丙酮进行脱氧碳碳偶联反应得到含有酮羰基的吡喃糖苷。对含有酮羰基的吡喃糖苷进行催化转移氢化反应，使酮羰基还原得到具有羟基的吡喃糖苷衍生物。该方法过程简单、条件温和、产物收率高、易分离纯化，具有较大的规模化前景。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (9)
1.一种吡喃糖苷衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
步骤1：将糖类化合物、丙酮与溶剂混合，在碱土金属催化剂催化下进行脱氧碳碳偶联反应后，经过中和、除盐、减压蒸馏得到吡喃糖苷；
其中，所述吡喃糖苷为含有酮羰基的吡喃糖苷；
步骤2：将步骤1中得到的含有酮羰基的吡喃糖苷溶于溶剂，在氢转移试剂和氢转移催化剂的存在下对酮羰基进行转移氢化反应后，经过滤、减压蒸馏，得到所述吡喃糖苷衍生物；
其中，所述吡喃糖苷衍生物是含有羟基的吡喃糖苷衍生物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的糖类化合物为单糖或二糖。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述单糖选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖中的任意一种；
所述二糖选自麦芽糖、纤维二糖、乳糖中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、四氢糠醇、N,N-二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱土金属催化剂选自第二主族碱土金属的氢氧化物或碱土金属的碳酸盐中的任意一种；
所述碱土金属催化剂优选为氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锶、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸锶中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的氢转移试剂选自异丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酸中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的氢转移催化剂选自过渡金属复合物或过渡金属负载型催化剂中的任意一种；
所述的氢转移催化剂优选为[NiCl2(PPh3)2]、[RuCl2(PPh3)3]、[RhCl(PPh3)3]、[PdCl2(PPh3)2]、Ni/C、Ru/C、Ir/C、Rh/C、Pd/C中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中：
所述的糖类化合物与酮类化合物的摩尔比为1：3～3：1；
所述的糖类化合物与溶剂的质量比为1：100～2：1；
所述的碱性催化剂的用量与糖类化合物的摩尔比为1：10～10：1；
反应温度为30℃～120℃；
优选为100℃；
反应时间为0.5～12小时；
优选为10小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中：
步骤1中得到的吡喃糖苷与溶剂的质量比为1：100～2：1；
氢转移试剂与步骤1中得到的吡喃糖苷的摩尔比为1：1～20：1；
氢转移催化剂与步骤1中得到的吡喃糖苷的摩尔比为1：2000～1：100；
所述氢转移催化剂的量以贵金属元素的摩尔量计；
反应温度为25℃～200℃；
优选为120℃；
反应时间为0.5～24小时；
优选为15小时。
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