CN100572387C - 一种制备2-脱氧-d-葡萄糖的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备2-脱氧-D-葡萄糖的新方法，属于资源与医药化工技术领域。它解决了现有的2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法所存在的生产工艺复杂、生产成本高等问题。本制备2-脱氧-D-葡萄糖的新方法包括如下步骤：1、2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖的制备；2、2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备；3、2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备；4、2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备；5、2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备；6、2-脱氧-D-葡萄糖的制备。本发明的制备方法原料来源广泛、价格低廉、操作简便，具有较大的经济效益、社会效益和环境效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种抗癌、抗菌药物原料药2-脱氧-D-葡萄糖的化学制备方法；属于资源与医药化工技术领域。
背景技术
2-脱氧-D-葡萄糖是D-葡萄糖的一种衍生物，英文名为2-Deoxy-D-glucose(简写为2DG)，化学结构式为：
2-脱氧-D-葡萄糖是一种内酯抗生素和抗代谢物质，是正粘病毒、副粘病毒及疱疹病毒囊膜的重要组成成分，具有能干扰病毒特异性糖蛋白的合成，有效抑制疱疹单病毒、RNA和DNA包膜病毒、乳腺癌细胞增殖等功效。由2-脱氧-D-葡萄糖制成的抗病毒、乳腺癌药物已应用于疱疹单病毒、流行感冒、Sars、AIDS和癌症临床治疗研究；由2-脱氧-D-葡萄糖制成的抗衰老化妆品和医药保健品也已上市。因此，作为一种治疗癌症、病毒性疾病和抗细胞衰老的药物以及杀灭真菌剂的替代品，2-脱氧-D-葡萄糖具有广泛的应用前景和巨大市场需求。
到目前为止，2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法报道较少。主要报道是关于氨基葡萄糖方面的报道，如中国专利申请(02138131.3)涉及一种甲基α-D-氨基葡萄糖盐酸盐及其制备方法，该专利申请通过酸解反应、烷基化反应得到一种甲基α-D-氨基葡萄糖盐酸盐，但该产品只能作为化学合成原料，作为原料药治疗效果较差，对人体的不良反应较多，所得的产品还需要进一步的进行反应，才能符合人们的需求。20世纪20年代，Bergmann等人报道了通过矿酸催化下的水对糖烯的加成来制备(Bergmann，M.；Schotte，H.；Lechinsky，W.Ber，1922，55，158；Bergmann，M.；Schotte，H.；Lechinsky，W.Ber，1923，56，1052)，但收率很低。1947年，Sowden报道了以D-阿拉伯糖为原料，与硝基甲烷加成延长碳链，再乙酰化、还原、水解来制备2-脱氧-D-葡萄糖的方法(Sowden，J.C.；Fishier，H.O.L；J.Am.Chem.Soc.1947，69，1048)；之后，Bolliger等人报道了通过葡萄糖与乙二硫醇形成缩醛的方法来制备2-脱氧-D-葡萄糖(Bolliger，H.R.；Schimd，M.D.Helv.Chim.Acta，1951，34，989；Bolliger，H.R.；Schimd，M.D.Helv.Chim.Acta，1951，34，1597；Bolliger，H.R.；Schimd，M.D.Helv.Chim.Acta，1951，34，1671)。这两种方法不仅使用有毒试剂，而且还有许多不可避免的副反应发生，导致收率低和产品纯度不高。2004年，美国专利US 2004/185538报道了以糖烯的加成卤、化和高压氢化脱卤为关键反应的2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，但也没有实际生产价值。目前，2-脱氧-D-葡萄糖制备是以从植物和微生物的细胞囊膜中提取分离的内酯抗生素为原料，采用化学或生物酶法制备，生产工艺复杂，生产成本高，且容易导致2-脱氧-D-葡萄糖消旋化，加之植物和微生物中的天然内酯抗生素和蒽环类物质含量较低，通过该工艺制备的2-脱氧-D-葡萄糖产量低，已不能满足日益扩大的市场需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以氨基葡萄糖盐酸盐为原料，经过一系列反应制备2-脱氧-D-葡萄糖的新方法；而氨基葡萄糖盐酸盐可从沿海资源丰富的虾壳、蟹壳等甲壳动物废弃物中制备获取，不仅价格低廉，而且原料丰富。
本发明还针对现有技术在生产2-脱氧-D-葡萄糖时副反应多，导致收率低和产品纯度不高的问题，提供一种制备2-脱氧-D-葡萄糖新方法；
本发明还解决了现有技术生产工艺复杂，生产成本高，且容易导致2-脱氧-D-葡萄糖消旋化，所制得的2-脱氧-D-葡萄糖产量低，不能满足日益扩大的市场需求的问题提供一种新颖独特、合理可行、原料易得、操作简便，具有较好的生产价值和广泛应用前景的制备2-脱氧-D-葡萄糖新方法。
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的：一种制备2-脱氧-D-葡萄糖的新方法，包括如下步骤：
(1)、2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖的制备：将碱溶解于溶剂中，搅拌下加入2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐，待固体完全溶解后，加入苯甲醛，过滤，得到产物2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖；
其反应式为：
(2)、2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将上述步骤中制得的2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖经过2-脱氧-2-亚苯基甲基氨基-D-葡萄糖的羟基的碱催化完全乙酰化反应制得2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(3)、2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将上述制得的2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖经过2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖酸催化选择性水解反应制得2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(4)、2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将上述制备的2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖经过重氮化脱氨基及氯代反应，选择性地脱除氨基葡萄糖盐酸盐氨基，合成葡萄糖氯化衍生物；即2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(5)、2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将合成的葡萄糖氯化衍生物经硼氢化物还原去氯反应，脱除2位氯，制得2-脱氧-全乙酰葡萄糖；即2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(6)、2-脱氧-D-葡萄糖的制备：将上述制备的2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖经碱催化水解反应脱除乙酰基，分离、纯化后制得2-脱氧-D-葡萄糖。
作为优选：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠中的一种；所述的溶剂是水、甲醇、乙醇中的一种或多种混合物；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐∶碱∶苯甲醛＝1∶(1.0-4.0)∶(1.0-3.0)；反应温度为0～50℃。
2、2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备
乙酸中加入上步反应的氨基亚胺化产物、乙酸酐和碱，在0～60℃反应2～5h；除去溶剂，得到2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；溶剂回收套用。其反应式为：
作为优选：所述的酸酐溶液为乙酸酐或乙酸酐和乙酸的混合溶液；所述的碱为乙酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或多种；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖∶碱∶酸酐＝1∶(1.0～5.0)∶(2.0～8.0)，反应温度优选为20～50℃。
3、2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备
将2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖加入至酸性溶液中进行水解；反应结束后，过滤，得到2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
其反应式为：
作为优选：所述的溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种；所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸中的一种；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶酸＝1∶(0.5～0.2)；反应温度为0～40℃。
4、2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备
将2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、亚硝酸盐溶液和氯化亚铜溶液加入至盐酸中反应，反应结束后，过滤，用混合溶剂重结晶，得到2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
其反应式为：
作为优选：所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾的一种或两种，所述盐酸溶液的浓度为1.5～2.0mol/L；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶亚硝酸盐∶氯化亚铜＝1∶(1.5～2.0)∶(1.5～1.8)；反应温度为-5～5℃。
5、2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：
碱性溶液中，加入2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖溶和硼氢化物反应1～2h，得到2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
其反应式为：
作为优选：所述的碱性溶剂是指用氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值至8.0～10.0的水、甲醇、乙醇、四氢呋喃的溶液或其混合溶液；所述的硼氢化物是指硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或多种；反应的温度为0～10℃；
其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶硼氢化物＝1∶(0.50～1.50)。
6、2-脱氧-D-葡萄糖的制备：
2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖加入至碱性水溶液，反应结束后加入酸中和；反应液蒸干，有机溶剂提取，提取液合并，减压蒸干，所得固体用混合溶剂重结晶、过滤，减压真空干燥，得到2-脱氧-D-葡萄糖。
其反应式为：
作为优选：所述的碱性水溶液为30％～60％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；反应温度为30～120℃，所述的提取用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮中的一种或多种混合，所述的重结晶过程中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、石油醚中的一种或多种混合；其中各反应物的投料比为：2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶碱性水溶液＝1g∶2～20毫升。
在本发明中将从虾壳、蟹壳中制备获得的氨基葡萄糖盐酸盐在低温和盐酸中，与NaNO2作用生成重氮盐，重氮盐分解释放出氮气，进而生成氯化衍生物，2-氯-全乙酰化葡萄糖与NaBH4发生还原反应，脱除2位氯，制得2-脱氧-全乙酰葡萄糖；2-脱氧-全乙酰葡萄糖再与40％NaOH水溶液反应，脱除乙酰基，分离、纯化后制得的2-脱氧-D-葡萄糖产品的性能较好，抗病毒性较强。
因此本发明由于以下优点：
本发明的制备方法原料来源广泛、价格低廉，合成路线设计新颖合理可行，操作简便，所制得的2-脱氧-D-葡萄糖不仅质量好，可以很好的作为抗癌、抗菌等药物的制备技术领域的原料药；而且方便贮存，成本低于目前市售产品；此外整个制备过程对环境友好，节水节能，符合循环经济要求，具有较大的经济效益、社会效益和环境效益。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
(1)将氢氧化钠4.0g于100mL水溶解后，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下加入2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐10.8g，固体完全溶解，得到微黄色澄清透明溶液。0℃下加入苯甲醛5.3g，有大量白色固体状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖生成。反应2小时后结束，将白色固体状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖用水洗涤，过滤，所得滤饼于50℃减压干燥，得到白色粉末状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖12.1g，直接用于乙酰化反应。
(2)乙酸酐100mL中，加入(3)步产物2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖10.7g，乙酸钠10.8g，常温反应2h。30℃以下减压蒸去溶剂，所得残余物加入至100mL冰水中，乙酸乙酯萃取、萃取液干燥，过滤，减压蒸去溶剂，30℃减压真空干燥，得到白色粉末状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖13.5g。两步总收率70.9％。熔点159℃-160℃。
(3)搅拌下将(4)步产物2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖11g缓慢加入至冰冷的盐酸-甲醇溶液(12mL盐酸与120mL甲醇混合)中。维持0℃搅拌1h，其间有白色固体状2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖析出，过滤，滤饼30℃减压真空干燥，得到白色粉末状2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-酰基-D-葡萄糖8.8g，定量收率。熔点228-229℃。
(4)、将10g(5)步产物2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、5mL盐酸和10mL水置于200mL三颈瓶中，冷却至-5-0℃，充分搅拌下滴加NaNO2溶液(3.4g NaNO2溶于10mL水配制而成，预先冷至-5-0℃)，快速加入氯化亚铜盐酸溶液(氯化亚铜6.3g和25mL浓盐酸配制)，反应到无气泡放出为止，过滤，滤液用固体碳酸钠中和到中性，氯仿萃取，萃取液以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物以120mL乙酸乙酯-石油醚(体积比1∶2)重结晶，得到白色固体状2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，30℃减压真空干燥5h，得到白色粉末状2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖9.1g，收率86.1％。
(5)用约0.3g氢氧化钠将90mL四氢呋喃/乙醇的混合溶液(体积比1∶2)调至pH为8，向其中加入(6)步产物2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖11.0g，搅拌使其完全溶解。冰水浴冷却至约5℃，将1.3g硼氢化钠分四次加入，每次间隔10min。维持5℃继续搅拌1h。加入50％醋酸4mL，乙酸乙酯萃取四次。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，低于40℃减压蒸干，得到淡黄色固体状2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖9.7g，粗收率97.5％。
(6)搅拌下将粉碎好的(7)步产品2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖6.7g加入至60mL 40％氢氧化钠水溶液，维持95℃反应5h。冷却至室温，加入50％醋酸中和至中性。反应液低于50℃减压蒸干，所得淡黄粉末以热的无水乙醇提取。乙醇提取液合并，减压蒸干，所得固体以甲醇-丙酮40mL(体积比3∶1)重结晶。过滤，减压真空干燥，得到白色粉末2.95g，通过结构表征、熔点和比旋光度测试，该化合物即为目标化合物2-脱氧-D-葡萄糖，质量收率44.1％。熔点：146.5℃；比旋光度[α]D 20：46.5°(0.5％-1.0％水溶液，45h稳定)。
实施例2
在反应温度、反应物浓度、投料方式不变的情况下，将实施例1中各步反应物投料按比例扩大5倍，各步收率与总收率与实施例1基本相同。
实施例3
采用与实施例1相同的操作过程，在步骤(1)中以氢氧化钾7.0g代替氢氧化钠4.0g、100ml乙醇代替100ml水，对甲基氧苯甲醛6.5g代替苯甲醛5.3g，反应1小时，反应温度为50℃，在步骤(2)中以三乙胺26.8g代替乙酸钠10.8g，乙酸代替乙酸酐作反应介质，反应4小时，反应温度20℃，两步收率68.2％，在步骤(3)中硫酸-水溶液代替盐酸-甲醇溶液，反应温度为10℃；在步骤(4)中KNO2代替NaNO2，在步骤(5)中以100ml水/甲醇溶液代替90ml四氢呋喃/乙醇溶液，1.8g硼氢化钾代替1.3g硼氢化钠，反应2小时，收率95.1％；在步骤(6)中以甲醇代替乙醇作为提取溶剂，反应温度为30℃，质量收率43.2％。
实施例4
采用与实施例1相同的操作过程，在步骤(1)中以碳酸氢钠5.5g代替氢氧化钠4.0g、150ml甲醇代替100ml水，苯甲醛6.8g代替苯甲醛5.3g，反应1小时，反应温度为40℃，在步骤(2)中以吡啶33.6g代替乙酸钠10.8g，乙酸代替乙酸酐作反应介质，反应3小时，反应温度30℃，两步收率69.3％，在步骤(3)中硝酸-溶液代替盐酸-甲醇溶液，反应温度为30℃；在步骤(5)中以150ml四氢呋喃/甲醇溶液代替90ml四氢呋喃/乙醇溶液，1.6g硼氢化钾代替1.3g硼氢化钠，反应2小时，收率93.8％；在步骤(6)中以甲醇代替乙醇作为提取溶剂，反应温度为20℃，质量收率44.3％。
实施例5
(1)将20g洗净后的虾壳室温下在200mL 4-8％的HCl浸泡5-6h后，过滤，再一次用100mL 4-8％的HCl溶液在室温下浸泡搅拌5-6h，使盐酸与虾壳、蟹壳充分反应。滤去废液，用清水洗涤至中性后，用150mL 6-8％的NaOH在90-100℃温度下浸泡1.5-2h，滤去废液后重复反应一次。最后用清水将固体物洗至中性，烘干，得到甲壳素。经过多次平行实验，测得甲壳素的平均为收率为17％，含氮量为6.8％。
(2)将20g干燥的(1)步产物粉末置于500mL的烧瓶中，加入100mL 31％浓盐酸，于80-90℃温度下反应4h后采用离心法固、液分离，并将液相于75-80℃温度下减压浓缩4h，回收母液中残留的部分产品，获得氨基葡萄糖盐酸盐粗品；将粗品在水中溶解，加入活性炭于80-90℃温度下脱色1-1.5h，过滤后将滤液减压浓缩4h，获得氨基葡萄糖盐酸盐结晶，将结晶用99％乙醇进行精制漂洗，分离后，再于80℃温度下干燥2h，制得氨基葡萄糖盐酸盐纯品，收率均在40％左右，红外光谱特征与氨基葡萄糖盐酸盐标准品的红外光谱特征完全相同。IR：1616cm-1(NH+ 3)，1418cm-1(CH2)，1073cm-1和1062cm-1(C-O-C-O-C)的特征吸收峰，848cm-1(NH2)，783cm-1(糖单元环)。
(3)将乙酸钠3.5g于150mL水溶解后，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下加入2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐10.8g，固体完全溶解，得到微黄色澄清透明溶液。50℃下加入甲基氧苯甲醛4.8g，有大量白色固体状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖生成。反应1小时后结束，将白色固体状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖用水洗涤，过滤，所得滤饼于50℃减压干燥，得到白色粉末状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖12.1g，直接用于乙酰化反应。
(4)乙酸酐100mL中，加入(3)步产物2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖10.7g，乙酸钠15.7g，常温反应2h。60℃以下减压蒸去溶剂，所得残余物加入至100mL冰水中，乙酸乙酯萃取、萃取液干燥，过滤，减压蒸去溶剂，30℃减压真空干燥，得到白色粉末状2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖13.5g。两步总收率68.7％。熔点159℃-160℃。
(5)搅拌下将(4)步产物2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖11g缓慢加入至冰冷的醋酸-乙醇溶液
(12mL盐酸与120mL甲醇混合)中。维持40℃搅拌1h，其间有白色固体状2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖析出，过滤，滤饼30℃减压真空干燥，得到白色粉末状2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖8.8g，定量收率。熔点228-229℃。
(6)、将10g(5)步产物2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、5mL盐酸和10mL水置于200mL三颈瓶中，冷却至-5-0℃，充分搅拌下滴加KNO2溶液(3.4g KNO2溶于10mL水配制而成，预先冷至-5-0℃)，快速加入氯化亚铜盐酸溶液(氯化亚铜6.3g和25mL浓盐酸配制)，反应到无气泡放出为止，过滤，滤液用固体碳酸钠中和到中性，氯仿萃取，萃取液以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物以120mL乙酸乙酯-石油醚(体积比1∶2)重结晶，得到白色固体状2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，30℃减压真空干燥5h，得到白色粉末状2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖9.1g，收率86.1％。
(7)用约0.3g氢氧化钠将120ml水/乙醇醇溶液调至pH为8，向其中加入(6)步产物2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖11.0g，搅拌使其完全溶解。冰水浴冷却至约5℃，将1.1g硼氢化钠分四次加入，每次间隔10min。维持5℃继续搅拌1h。加入50％醋酸4mL，乙酸乙酯萃取四次。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，低于40℃减压蒸干，得到淡黄色固体状2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖9.7g，粗收率92.6％。
(8)搅拌下将粉碎好的(7)步产品2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖6.7g加入至60mL 40％氢氧化钠水溶液，维持25℃反应5h。冷却至室温，加入50％醋酸中和至中性。反应液低于50℃减压蒸干，所得淡黄粉末以热的异丙醇提取。异丙醇提取液合并，减压蒸干，所得固体以甲醇-丙酮40mL(体积比3∶1)重结晶。过滤，减压真空干燥，得到白色粉末2.95g，通过结构表征、熔点和比旋光度测试，该化合物即为目标化合物2-脱氧-D-葡萄糖，质量收率42.6％。熔点：146.5℃；比旋光度[α]D 20：46.5°(0.5％-1.0％水溶液，45h稳定)。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (12)
1、一种制备2-脱氧-D-葡萄糖的新方法，包括如下步骤：
(1)：2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖的制备：将碱溶解于溶剂中，搅拌下加入2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐，待固体完全溶解后，加入苯甲醛，过滤，得到产物2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖；
(2)：2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将上述步骤中制得的2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖经过2-脱氧-2-亚苯基甲基氨基-D-葡萄糖的羟基的碱催化完全乙酰化反应制得2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(3)：2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将上述制得的2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖经过2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖酸催化选择性水解反应制得2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(4)：2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将上述制备的2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖经过重氮化脱氨基及氯代反应，选择性地脱除氨基葡萄糖盐酸盐氨基，合成葡萄糖氯化衍生物；即2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(5)：2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备：将合成的葡萄糖氯化衍生物经硼氢化物还原去氯反应，脱除2位氯，制得2-脱氧-全乙酰葡萄糖；即2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；
(6)：2-脱氧-D-葡萄糖的制备：将上述制备的2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖经碱催化水解反应脱除乙酰基，分离、纯化后制得2-脱氧-D-葡萄糖。
2、根据权利要求1所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠中的一种；所述的溶剂是水、甲醇、乙醇中的一种或多种混合物；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐∶碱∶苯甲醛＝1∶(1.0-4.0)∶(1.0-3.0)；反应温度为0～50℃。
3、根据权利要求1所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备为：在乙酸中加入步骤(1)中反应的氨基亚胺化产物、乙酸酐和碱，在0～60℃反应2～5h；除去溶剂，得到2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖；溶剂回收套用。
4、根据权利要求3所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱为乙酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或多种；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-D-葡萄糖∶碱∶酸酐＝1∶(1.0～5.0)∶(2.0～8.0)，反应温度20～50℃。
5、根据权利要求1所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备为：将2-脱氧-2-亚苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖加入至酸性溶液中进行水解；反应结束后，过滤，得到2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
6、根据权利要求5所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种；所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸中的一种；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-苯甲基氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶酸＝1∶(0.5～0.2)；反应温度为0～40℃。
7、根据权利要求1所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备为：将2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、亚硝酸盐溶液和氯化亚铜溶液加入至盐酸中反应，反应结束后，过滤，用混合溶剂重结晶，得到2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
8、根据权利要求7所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾的一种或两种，所述盐酸溶液的浓度为1.5～2.0mol/L；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-氨基-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶亚硝酸盐∶氯化亚铜＝1∶(1.5～2.0)∶(1.5～1.8)；反应温度为-5～5℃。
9、根据权利要求1所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖的制备为：碱性溶液中，加入2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖溶和硼氢化物反应1～2h，得到2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
10、根据权利要求9所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的碱性溶剂是指用氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值至8.0～10.0的水、甲醇、乙醇、四氢呋喃的溶液或其混合溶液；所述的硼氢化物是指硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或多种；反应的温度为0～10℃；其中各反应物的摩尔比为：2-脱氧-2-氯-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶硼氢化物＝1∶(0.50～1.50)。
11、根据权利要求1所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的2-脱氧-D-葡萄糖的制备为：2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖加入至碱性水溶液，反应结束后加入酸中和；反应液蒸干，有机溶剂提取，提取液合并，减压蒸干，所得固体用混合溶剂重结晶、过滤，减压真空干燥，得到2-脱氧-D-葡萄糖。
12、根据权利要求11所述的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的碱性水溶液为30％～60％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；反应温度为30～120℃，所述的提取用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮中的一种或多种混合，所述的重结晶过程中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、石油醚中的一种或多种混合；其中各反应物的投料比为：2-脱氧-3，4，5，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖∶碱性水溶液＝1g∶2～20毫升。
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