CN101845066A

CN101845066A - 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法

Info

Publication number: CN101845066A
Application number: CN 201010185764
Authority: CN
Inventors: 张红雨; 叶乾堂; 于振艳; 陈蕴
Original assignee: HENAN HEALTH ALBERT MED-TECH Co Ltd
Current assignee: HENAN HEALTH ALBERT MED-TECH Co Ltd
Priority date: 2010-05-28
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2010-09-29

Abstract

本发明属药物化学技术领域，公开了一类卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，即以D-核糖为原料，通过保护脱保护，还原合成5-脱氧-D-呋喃核糖。该方法收率高，操作简便，条件温和，无污染，经济效益高，可工业化生产。通过该方法合成卡培他滨，收率提高30％以上，成本降低30％以上，将为癌症患者减轻极大的经济负担。

Description

卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卡培他滨中间体的制备方法，即卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法。

背景技术

卡培他滨(结构式1)由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发，于1998年以商品名希罗达(Xeloda)在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准进口该产品，临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗。希罗达的副反应较少，一般的不良反应常有疲乏，但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。

结构式1卡培他滨的化学结构式

卡培他滨在国内目前的市场每年销售达10个亿人民币，而且还在增长，在代谢类癌症治疗药物中排第二，但是卡培他滨的成本一直很高，为了降低成本，给更多的癌症患者减轻负担，带来福音，一直以来其合成路线收到很多科研工作者的重视，为了进一步创新改造卡培他滨的合成路线，大幅度降低其合成成本，开发新的技术方法以提高卡培他滨的中间体的合成收率，大大降低成本，具有重要的应用价值和产业化价值。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种条件温和、高收率、低成本的合成卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的方法。

为了实现上述研究目的，本发明以D-核糖为原料合成中间体5-脱氧-D-呋喃核糖，5-脱氧-D-呋喃核糖如结构式2所示。

结构式2 5-脱氧-D-呋喃核糖

其合成路线如图所示：

具体方法如下：

将D-核糖溶于有机溶剂中，加入酸，在一定温度下搅拌，反应完用碱中和，过滤，蒸干溶剂，重结晶，得到1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖。

在1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮和甲醇；酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等中的一种；重结晶用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷等中的一种。

将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖以吡啶作溶剂，加入对甲苯磺酰氯，蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂，重结晶得到1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖。

将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶解于乙醇中，加入硼氢化钠，反应后蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂即得1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖。

将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入溶剂，加入酸，在一定温度下搅拌，反应一段时间后，过滤，蒸干溶剂，即得到5-脱氧-D-呋喃核糖。其所用的溶剂为水，所用的酸为阳离子树脂。

本发明优点在于：1、合成1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖的过程中选用氯化锌做催化剂和脱水剂，代替氯化锡避免了在药物合成中使用重金属，代替无机酸避免使用大量的碱中和，后处理简单，收率高的特点；2、在5-脱氧-D-呋喃核糖合成中我们采用水做溶剂，绿色无污染，以阳离子树脂做催化剂，收率高达99％以上，同时阳离子树脂还可以重复使用，绿色环保。通过本发明使卡培他滨的总收率能达30％以上，而卡培他滨的合成成本降低30％以上，具有重要的应用前景和产业化市场。

具体实施方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1以D-核糖为原料制备1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖

将50gD-核糖(0.33mol)加入到300ml无水丙酮和100ml无水甲醇的混合溶剂中，加入45无水氯化锌(0.33mol)和0.5ml浓硫酸，在室温至50℃反应24h，过滤后，在滤液中加入1mol/L的碳酸氢钠中和至pH至7.0，减压蒸去丙酮和甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干有机相，得到浅黄色液体1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖62.0g(0.30mol)，收率92％。

¹H NMR((CD₃)₂SO，400MHz)：δ5.41(d，1H，1-H)，4.65(m，1H，4-H)，4.53(m，1H，2-H)，4.23(m，1H，3-H)，3.78(d，J＝2.6Hz，1H，5-H)，3.52(d，J＝2.6Hz，1H，5-H)，3.47(s，3H，CH₃)，1.27(s，6H，CH₃)；ESI MS(C₉H₁₆O₅)：205.1(MH⁺)

实施例2以1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖为原料合成5-脱氧-D-呋喃核糖

将50g1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(0.27mol)溶于水中，加入30g阳离子树脂，室温下搅拌24h，反应完以后滤除阳离子树脂，减压浓缩，得到淡黄色粘稠液体5-脱氧-D-呋喃核糖35.6g(0.27ml)，收率99.9％。

¹H NMR((CD₃)₂SO，400MHz)：δ5.57(d，1H，1-H)，4.53(m，1H，3-H)，4.01(m，1H，4-H)，3.72(m，1H，3-H)，1.17(d，J＝3.6Hz 3H，CH₃)；ESI MS(C₅H₁₀O₄)：135.7(MH⁺)。

Claims

1.具有结构式2所示的卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成：

a)将D-核糖悬浮于有机溶剂中，加入酸，一定温度下搅拌，用碱中和，过滤，萃取，蒸除溶剂，得到淡黄色1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖；

b)将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖以吡啶作溶剂，加入对甲苯磺酰氯，蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂，重结晶得到1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖；

c)将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶解于乙醇中，加入硼氢化钠，反应后蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂即得1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖；

d)将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入溶剂，加入酸，搅拌，反应后，过滤，蒸干溶剂，即得到淡黄色5-脱氧-D-呋喃核糖粘稠液体

结构式2 5-脱氧-D-呋喃核糖。

2.如权利要求1所述5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于，a)步骤中所用的有机溶剂为丙酮和甲醇，其摩尔比比例为3∶1-2∶1；温度为20-30℃；酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或环己烷中的一种。

3.如权利要求1所述5-脱氧-D-呋喃核糖化合物的方法，其特征在于，d)步骤中使用的酸为阳离子交换树脂，投料质量比5-脱氧-D-呋喃核糖：阳离子树脂＝1∶0.5-1∶5，溶剂为水，温度为20-50℃。