CN101492413B - 卡洛芬的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体为卡洛芬的精制方法。该发明的技术方案是，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于80％乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至pH＝3-4，然后用纯化水洗涤至pH＝6.5-7.5，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。该方法得到的卡洛芬成品杂质含量降低，药物质量提高，产品外观得到改善。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体为卡洛芬的精制方法。
背景技术
卡洛芬作为一种新消炎镇痛药，八十年代由Roche(罗氏)公司开发研制成功，其镇痛消炎效果明显好于布洛芬、双氯芬酸钠、保泰松等传统消炎镇痛药。由于副作用小，而在美国、加拿大和欧洲多个国家已获得广泛应用，该产品制剂主要有三种，片剂、针剂、喷雾剂。
卡洛芬的化学名称为6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式为C15H12ClNO2，分子量为273.72，熔点207～208℃，外观为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙酸等有机溶剂。
该药通常采用的生产路线是，由1，1-二甲氧基-1-(6-氯-9H-咔唑基)-2异丙醇，其结构式如下图所示：
与吡啶、甲烷磺酰氯在二氯甲烷中反应，再加入甲醇、自来水、碳酸钙回流反应过滤，滤液与25％的氢氧化钠水溶液回流，蒸除甲醇得到粗卡洛芬。该方法得到的产品杂质含量比较高，杂质主要为无氯卡洛芬、3-氯卡洛芬、3，6-二氯卡洛芬、6，8-二氯卡洛芬，杂质总含量3％以上，不能达到国家的标准，产品的外观呈淡黄色，不能满足客户的要求。
发明内容
为了降低卡洛芬中杂质含量，改善产品的外观，得到高纯度的，外观合格的产品，本发明提供了一种卡洛芬的精制方法。
本发明的技术方案是，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于80％乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至PH＝3-4，然后用纯化水洗涤至PH＝6.5-7.5，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。
本发明的详细的步骤和条件是，在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2～4小时，甩滤，以30-40kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至50～60℃，于50～60℃在1-1.5小时内加入5％试剂盐酸中和至PH＝3-4，自来水降温至40～50℃，甩滤，以纯化水洗至PH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于100～105℃烘干20-22小时，过40目筛，得卡洛芬精品。
本发明的有益效果是，利用上述方法得到的卡洛芬产品按以上工艺精制后，无氯卡洛芬＜0.2％，其他杂质都分别＜0.1％，符合ICH指南中，对原料药中单个已知有机杂质＜0.2％的要求，本精制方法得到的卡洛芬的收率按粗品计为80-85％。由此可见，本发明具备突出的实质性特点和显著性进步。
具体实施方式
实施例1
在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2小时，甩滤，以30kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至50℃，于50℃在1小时内加入5％试剂盐酸中和至PH＝3-4，自来水降温至40℃，甩滤，以纯化水洗至PH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于100℃烘干20小时，过40目筛，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中杂质的含量为无氯卡洛芬＝0.15％、3-氯卡洛芬＝0.07％、3，6-二氯卡洛芬＝0.03％、6，8-二氯卡洛芬＝0.05％，杂质总含量0.3％，成品卡洛芬的收率按粗品计为84％。
实施例2
在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置4小时，甩滤，以40kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至60℃，于60℃在1.5小时内加入5％试剂盐酸中和至PH-3-4，自来水降温至50℃，甩滤，以纯化水洗至PH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于105℃烘干22小时，过40目筛，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中杂质的含量为卡洛芬＝0.11％、3-氯卡洛芬＝0.08％、3，6-二氯卡洛芬＝0.05％、6，8-二氯卡洛芬＝0.04％，杂质总含量0.28％，成品卡洛芬的收率按粗品计为81％。
实施例3
在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置3小时，甩滤，以35kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至55℃，于55℃在1.3小时内加入5％试剂盐酸中和至PH＝3-4，自来水降温至45℃，甩滤，以纯化水洗至PH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于102℃烘干21小时，过40目筛，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中杂质的含量为卡洛芬＝0.16％、3-氯卡洛芬＝0.05％、3，6-二氯卡洛芬＝0.06％、6，8-二氯卡洛芬＝0.08％，杂质总含量0.35％，成品卡洛芬的收率按粗品计为83％。
Claims (5)
1.一种卡洛芬的精制方法，其特征在于，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于80％乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至pH＝3-4，然后用纯化水洗涤至pH＝6.5-7.5，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。
2.根据权利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的具体的操作步骤和条件是：在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2～4小时，甩滤，以30-40kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至50～60℃，于50～60℃在1-1.5小时内加入5％试剂盐酸中和至pH＝3-4，自来水降温至40～50℃，甩滤，以纯化水洗至pH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于100～105℃烘干20-22小时，过40目筛，得卡洛芬精品。
3.根据权利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的具体的操作步骤和条件是：在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2小时，甩滤，以30kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至50℃，于50℃在1小时内加入5％试剂盐酸中和至pH＝3-4，自来水降温至40℃，甩滤，以纯化水洗至pH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于100℃烘干20小时，过40目筛，得卡洛芬精品。
4.根据权利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的具体的操作步骤和条件是：在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置4小时，甩滤，以40kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至60℃，于60℃在1.5小时内加入5％试剂盐酸中和至pH＝3-4，自来水降温至50℃，甩滤，以纯化水洗至pH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于105℃烘干22小时，过40目筛，得卡洛芬精品。
5.根据权利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的具体的操作步骤和条件是：在反应罐中加入丙酮200kg、60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置3小时，甩滤，以35kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80％乙醇重量比为1∶6的配比量加入80％乙醇，加热至55℃，于55℃在1.3小时内加入5％试剂盐酸中和至pH＝3-4，自来水降温至45℃，甩滤，以纯化水洗至pH＝6.5-7.5，充分甩干，出料，于102℃烘干21小时，过40目筛，得卡洛芬精品。
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