CN108822080A - 琥珀酸曲格列汀的制备方法 - Google Patents

琥珀酸曲格列汀的制备方法 Download PDF

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杜丰
白晓
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Abstract

本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：以2‑氰基‑5‑氟溴苄、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶和(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐为起始原料，通过两步亲核取代，成盐得到琥珀酸曲格列汀，该反应路线具有反应路线短，工艺稳定，原料易得，成本低，收率高等优势。

Description

琥珀酸曲格列汀的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin Succinate)，化学名为2(-{[6-(3R)-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基]-4-氟苄氰琥珀酸盐，由日本武田公司研发，于2015年3月26日在日本被批准用于2型糖尿病治疗，是首个可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物，具有良好的疗效，无耐药性并显示高安全性。
现有的琥珀酸曲格列汀的合成路线如下：
该方法是以6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄为起始原料，先合成中间体1，然后将(R)-3-氨基哌啶的伯胺基进行保护，再与中间体1对接，最终脱保护得到曲格列汀，曲格列汀与琥珀酸成盐得到最终成品。该过程要用到高危品钠氢，不利于放大工业化生产，且合成路线步骤较长，收率低，成本较高。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，该方法中所用原料易得，成本低，反应时间短，收率高。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向甲苯中依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺，于80-100℃保温反应6-8h，反应完全后，析晶，打浆，干燥，得中间体1；其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1-1.5:1.3-1.9；
(2)将异丙醇和纯化水按体积比为7-9:1混合作为溶剂，向溶剂中加入中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠，于70-90℃保温反应12-20h，反应完全后加入乙酸乙酯，降温至15-25℃，搅拌0.5-1h，过滤，得滤液和滤饼，向滤液中加入浓盐酸，使其pH值为3-4，搅拌过滤，收集固体，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷和滤饼，再次混合均匀，用NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，分离有机相，向有机相中加入浓盐酸，调节溶液pH值为3-4，继续重复上述萃取过程，接着用异丙醇打浆精制，最后干燥，得中间体2；其中，中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.3-1.9:3.5-4.5；
(3)向无水乙醇中加入中间体2，升温至60-80℃，再分批加入琥珀酸，保温反应4-8h，然后降温至15-25℃，搅拌1-2h，过滤，洗涤，干燥，制得琥珀酸曲格列汀；其中，中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:0.9-1.2。
进一步地，步骤(1)中6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1.1:1.5。
进一步地，步骤(1)中反应温度为80℃，反应时间为6h。
进一步地，步骤(1)中用纯化水进行析晶，用异丙醇进行打浆。
进一步地，步骤(2)中中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.5:3.5。
进一步地，步骤(2)中反应温度为70℃，反应时间为16h。
进一步地，步骤(3)中中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:1.05。
进一步地，步骤(3)中反应温度为80℃，反应时间为6h。
本发明提供的琥珀酸曲格列汀的制备方法，具有以下有益效果：
(1)本发明以2-氰基-5-氟溴苄、6-氯-3-甲基尿嘧啶和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐为起始原料，通过两步亲核取代，成盐得到琥珀酸曲格列汀，该反应路线具有反应路线短，工艺稳定，原料易得，成本低，收率高等优势。
(2)在步骤(1)中选取2-氰基-5-氟溴苄和6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，该原料易得价格便宜，该反应在无水条件下进行，且通过特定的反应温度和反应时间来制备中间产物，反应过程中用三正丁胺作为缚酸剂，三正丁胺的沸点较高，高达216.5度，在反应时不会产生其他物理变化，能够保证试剂的稳定性，使得反应稳定进行；反应过程中以单一甲苯作为溶剂，其节约了成本，缩短了反应时间，此外，中间体1的后处理和纯化过程操作简单，收率高，将此反应制得的中间体1用于下一步的反应，其能够提高最终产物的收率和纯度。
(3)在步骤(2)中采用无水碳酸钠作为缚酸剂，并将通过特定条件反应得到的中间体1作为原料在特定的反应条件下进行反应，可有利于产物的形成，提高其收率，反应完全后通过两次调酸，两次调碱，然后用二氯甲烷进行萃取，使得杂质和产品更易分离，萃取效果更佳，萃取后再用异丙醇精制得到中间体2，该步骤操作简单，所得产品纯度高，异构体杂质可控制在0.2％以下。
(4)步骤(3)中以乙醇作为溶剂，将步骤(2)制得的中间体2作为原料之一进行反应，在特定温度下进行反应，使得反应原料中的有效成分更多的参加反应，而杂质对其影响较小，反应最终不仅制备出了具有A晶型的产品，且单一溶剂易于回收，节约成本。
附图说明
图1为本发明所制得的目标产物的质谱图。
具体实施方式
一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其反应路线如下：
具体的反应过程见以下实施例：
实施例1
一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入甲苯，开启搅拌，然后依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺，搅拌条件下将混合物升温至80℃，保温反应6h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)监测反应，当6-氯-3-甲基尿嘧啶消耗完视为反应终点，反应完全后，向反应釜中加入纯化水，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，收集滤饼，于50℃干燥12h，得棕黄色固体中间体，即中间体1；其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1.1:1.5；
(2)向反应釜中加入异丙醇和纯化水以体积比为10:1.4混合的混合物，开启搅拌，然后依次加入中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠，搅拌条件下将混合物升温至70℃，保温反应16h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)监测反应，当中间体1消耗完视为反应终点，反应完全后加入乙酸乙酯，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，得滤液和滤饼，向滤液中加入浓盐酸，使滤液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，收集固体，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷和滤饼，再次混合均匀，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相；
向合并的有机相中加入浓盐酸，调节溶液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相，然后用饱和食盐水洗涤有机相，静置，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，减压浓缩滤液，蒸发出大部分二氯甲烷后加入异丙醇，析晶，直至二氯甲烷蒸发完全，然后降温至20℃，将所得悬浊液在该温度下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，收集滤饼，于50℃干燥，得类白色固体中间体2；其中，中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.5:3.5；
(3)向反应釜中加入无水乙醇，搅拌条件下加入中间体2，升温至80℃，再分批加入琥珀酸，保温反应6h，然后降温至20℃，搅拌1-2h，过滤，用无水乙醇洗涤，抽干，收集滤饼，于50℃干燥，制得琥珀酸曲格列汀；其中，中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:1.05。
实施例2
一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入甲苯，开启搅拌，然后依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺，搅拌条件下将混合物升温至80℃，保温反应8h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)监测反应，当6-氯-3-甲基尿嘧啶消耗完视为反应终点，反应完全后，向反应釜中加入纯化水，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，收集滤饼，于50℃干燥12h，得棕黄色固体中间体，即中间体1；其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1:1.3；
(2)向反应釜中加入异丙醇和纯化水以体积比为10:1.4混合的混合物，开启搅拌，然后依次加入中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠，搅拌条件下将混合物升温至70℃，保温反应20h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)监测反应，当中间体1消耗完视为反应终点，反应完全后加入乙酸乙酯，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，得滤液和滤饼，向滤液中加入浓盐酸，使滤液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，收集固体，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷和滤饼，再次混合均匀，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相；
向合并的有机相中加入浓盐酸，调节溶液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相，然后用饱和食盐水洗涤有机相，静置，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，减压浓缩滤液，蒸发出大部分二氯甲烷后加入异丙醇，析晶，直至二氯甲烷蒸发完全，然后降温至20℃，将所得悬浊液在该温度下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，收集滤饼，于50℃干燥，得类白色固体中间体2；其中，中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.3:3.5；
(3)向反应釜中加入无水乙醇，搅拌条件下加入中间体2，升温至60℃，再分批加入琥珀酸，保温反应6h，然后降温至20℃，搅拌1-2h，过滤，用无水乙醇洗涤，抽干，收集滤饼，于50℃干燥，制得琥珀酸曲格列汀；其中，中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:0.9。
实施例3
一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入甲苯，开启搅拌，然后依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺，搅拌条件下将混合物升温至100℃，保温反应6h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)监测反应，当6-氯-3-甲基尿嘧啶消耗完视为反应终点，反应完全后，向反应釜中加入纯化水，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，收集滤饼，于50℃干燥12h，得棕黄色固体中间体，即中间体1；其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1.2:1.7；
(2)向反应釜中加入异丙醇和纯化水以体积比为10:1.4混合的混合物，开启搅拌，然后依次加入中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠，搅拌条件下将混合物升温至90℃，保温反应12h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)监测反应，当中间体1消耗完视为反应终点，反应完全后加入乙酸乙酯，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，得滤液和滤饼，向滤液中加入浓盐酸，使滤液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，收集固体，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷和滤饼，再次混合均匀，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相；
向合并的有机相中加入浓盐酸，调节溶液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相，然后用饱和食盐水洗涤有机相，静置，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，减压浓缩滤液，蒸发出大部分二氯甲烷后加入异丙醇，析晶，直至二氯甲烷蒸发完全，然后降温至20℃，将所得悬浊液在该温度下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，收集滤饼，于50℃干燥，得类白色固体中间体2；其中，中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.7:4.0；
(3)向反应釜中加入无水乙醇，搅拌条件下加入中间体2，升温至60℃，再分批加入琥珀酸，保温反应8h，然后降温至20℃，搅拌1-2h，过滤，用无水乙醇洗涤，抽干，收集滤饼，于50℃干燥，制得琥珀酸曲格列汀；其中，中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:1。
实施例4
一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入甲苯，开启搅拌，然后依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺，搅拌条件下将混合物升温至100℃，保温反应8h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)监测反应，当6-氯-3-甲基尿嘧啶消耗完视为反应终点，反应完全后，向反应釜中加入纯化水，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，收集滤饼，于50℃干燥12h，得棕黄色固体中间体，即中间体1；其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1.5:1.9；
(2)向反应釜中加入异丙醇和纯化水以体积比为10:1.4混合的混合物，开启搅拌，然后依次加入中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠，搅拌条件下将混合物升温至90℃，保温反应16h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)监测反应，当中间体1消耗完视为反应终点，反应完全后加入乙酸乙酯，降温至20℃，搅拌0.5-1h，过滤，得滤液和滤饼，向滤液中加入浓盐酸，使滤液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，收集固体，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷和滤饼，再次混合均匀，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相；
向合并的有机相中加入浓盐酸，调节溶液pH值为3-4，搅拌0.5h，过滤，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷，用10wt％的NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，静置分层得有机相，水相再次用二氯甲烷萃取，分离有机相，合并两次萃取的有机相，然后用饱和食盐水洗涤有机相，静置，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，减压浓缩滤液，蒸发出大部分二氯甲烷后加入异丙醇，析晶，直至二氯甲烷蒸发完全，然后降温至20℃，将所得悬浊液在该温度下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，收集滤饼，于50℃干燥，得类白色固体中间体2；其中，中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.9:4.5；
(3)向反应釜中加入无水乙醇，搅拌条件下加入中间体2，升温至80℃，再分批加入琥珀酸，保温反应4h，然后降温至20℃，搅拌1-2h，过滤，用无水乙醇洗涤，抽干，收集滤饼，于50℃干燥，制得琥珀酸曲格列汀；其中，中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:1.2。
实施例1-4所得的目标产物的1HNMR谱图结果如图1所示。
实施例1-4中中间体1的质量收率为155-175％，摩尔收率为85-95％，中间体2的质量收率为79-97％，摩尔收率为65-80％，琥珀酸曲格列汀的质量收率为120-130％，摩尔收率为90-98％，最终成品的纯度高达99.90％，总摩尔收率为68.5％。
质量收率＝(待测物质的实际产量/上一步骤中所得产物的实际投料量)×100％；
摩尔收率＝(待测物质的实际摩尔数/上一步骤中所得产物的摩尔数)×100％。

Claims (8)

1.琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向甲苯中依次加入6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺，于80-100℃保温反应6-8h，反应完全后，析晶，打浆，干燥，得中间体1；其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1-1.5:1.3-1.9；
(2)将异丙醇和纯化水按体积比为7-9:1混合作为溶剂，向溶剂中加入中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠，于70-90℃保温反应12-20h，反应完全后加入乙酸乙酯，降温至15-25℃，搅拌0.5-1h，过滤，得滤液和滤饼，向滤液中加入浓盐酸，使其pH值为3-4，搅拌过滤，收集固体，将固体和纯化水混合均匀，加入二氯甲烷和滤饼，再次混合均匀，用NaOH溶液调节混合溶液pH值为9-10，分离有机相，向有机相中加入浓盐酸，调节溶液pH值为3-4，继续重复上述萃取过程，接着用异丙醇打浆精制，最后干燥，得中间体2；其中，中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.3-1.9:3.5-4.5；
(3)向无水乙醇中加入中间体2，升温至60-80℃，再分批加入琥珀酸，保温反应4-8h，然后降温至15-25℃，搅拌1-2h，过滤，洗涤，干燥，制得琥珀酸曲格列汀；其中，中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:0.9-1.2。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄和三正丁胺的摩尔比为1:1.1:1.5。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为80℃，反应时间为6h。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中用纯化水进行析晶，用异丙醇进行打浆。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中中间体1、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和无水碳酸钠的摩尔比为1:1.5:3.5。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为70℃，反应时间为16h。
7.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中中间体2和琥珀酸的摩尔比为1:1.05。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为80℃，反应时间为6h。
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