CN107434800A - 一种琥珀酸曲格列汀晶型a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,属于化学技术领域。本发明的技术方案是:首先制备曲格列汀精品,然后再制备琥珀酸曲格列汀原料药。本发明提供了一种适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀晶型A的制备方法,通过该方法制备的产品纯度达99.95%以上。而且使用无水乙醇单一溶剂可以回收套用,是制备A晶型的最合适溶剂,且无水乙醇是ICH推荐在原料药精制中使用的溶剂,具有价格便宜,绿色环保的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,属于化学技术领域。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂,通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一种酶,能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活,而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌,从而控制血糖水平。
琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市,用于控制血糖,每周用药一次。是目前每周服用一次的化药中,仅有的两个品种之一。琥珀酸曲格列汀A晶型具有性质稳定、生物利用度高的特点。中国专利200780049086.5公开了晶型A、B、C、D、E、F、G及制备方法,该专利公开的乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、己烷、四氢呋喃、甲苯和三氟乙醇等溶剂,多数为ICH Q3c中第二类溶剂,动物试验证明ICH Q3c中第二类溶剂毒性较大,部分具有致癌性,不适合用于原料药的最后工序。
现有方法制备曲格列汀,溶剂选择不当的话,导致曲格列汀杂质含量超标,曲格列汀含量仅有80%左右,若该纯度的曲格列汀直接与琥珀酸盐成盐,将导致后续分离纯化难度增大,纯化次数增多,收率下降,溶剂用量增多等问题。
中国专利201510700761.2、201510163699.8公开了曲格列汀的制备方法。试验发现, 琥珀酸曲格列汀含量不容易达标,三类溶剂丙酮、乙酸乙酯、乙醚、和乙醇(95:5)水溶液,所制备的曲格列汀存在着形成溶剂化物、收率不高、不容易提纯的问题。若为提高纯度增加精制次数,收率会有所降低。
中国专利CN104829590A公开了用异丙醇与乙酸甲酯、乙腈、乙醇之一的混合溶剂制备晶型A,收率在77-88%之间,纯度可达99.8%。实际工作中,这些混合溶剂不利于溶剂回收,不利于环保,而且所得产品纯度也不是太理想。
发明内容:
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀晶型A的制备方法。
我们在研究中发现曲格列汀粗品的精制,缺少工业化精制方法。直接成琥珀酸曲格列汀后,再精制没有合适的溶剂。如果用含水的醇类溶剂重结晶,需要高温回流,产品收率低,而且同分异构体杂质会超过限度。
通过试验,我们发现了一种适合工业化的琥珀酸曲格列汀晶型A制备方法。
实验发现:采取将曲格列汀粗品在乙醇中成盐、然后再游离的方法精制后,再制备琥珀酸曲格列汀的方法简单可行,适合工业化生产,且制备的琥珀酸曲格列汀原料药产品纯度高。
本发明的技术方案是:一种琥珀酸曲格列汀A晶型的绿色制备方法,其特征在于,
第一步 制备曲格列汀精品:
A、粗品曲格列汀与琥珀酸反应,得琥珀酸曲格列汀。
其中,溶剂为无水乙醇。
本步骤优选的技术方案,反应温度控制在10-40℃,更优选20-30℃。
B、游离曲格列汀,得曲格列汀精品。
将琥珀酸曲格列汀溶解于水中,用二氯甲烷萃取,水相中加入氯化钠,调节PH值至9~10范围,分离固体,得曲格列汀精品。
本步骤优选的技术方案,pH值为9.5.
本步骤调节PH值的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等无机碱或有机碱。
第二步 制备琥珀酸曲格列汀。
曲格列汀精品溶解于无水乙醇中,加入琥珀酸的乙醇液,室温成盐,析晶,分离得琥珀酸曲格列汀原料药。
本步骤优选的技术方案,其特征在于,反应温度为20-30℃。
本发明的有益效果:本发明提供了一种适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀晶型A的制备方法,通过该方法制备的产品纯度达99.95%以上。而且使用无水乙醇单一溶剂可以回收套用,是制备A晶型的最合适溶剂,且无水乙醇是ICH推荐在原料药精制中使用的溶剂,具有价格便宜,绿色环保的特点。
附图说明:
图1 实施例2产品的XRD图谱。
具体实施方式:
实施例1、制备曲格列汀精品:
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇,琥珀酸1.49kg,搅拌加热(40-50℃)至全溶,降温至20-30℃;待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg,4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶;将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中,10℃下搅拌2.0h,离心,得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品,搅拌溶解,加入二氯甲烷55.1kg,搅拌15min,静置15min,分液;向反应釜中水相加入氯化钠14kg、用1mol/l氢氧化钠溶液调节PH值至9,搅拌0.5h,离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品,HPLC法含量99.5%,收率93.3%
实施例2、制备曲格列汀精品:
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇,琥珀酸1.49kg,搅拌加热(40-50℃)至全溶,降温至20-30℃;待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg,4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶;将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中,40℃下搅拌2.0h,离心,得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品,搅拌溶解,加入二氯甲烷55.1kg,搅拌15min,静置15min,分液;向反应釜中水相加入氯化钠14kg,加氨水调节PH值至10,搅拌0.5h,离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品,HPLC法含量99.8%,收率94.8%
实施例3、制备曲格列汀精品:
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇,琥珀酸1.49kg,搅拌加热(40-50℃)至全溶,降温至20-30℃;待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg,4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶;将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中,20℃下搅拌2.0h,离心,得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品,搅拌溶解,加入二氯甲烷55.1kg,搅拌15min,静置15min,分液;向反应釜中水相加入氯化钠14kg、加氨水调节PH值至9.5,搅拌0.5h,离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品,HPLC法含量99.8%,收率95.6%
实施例4、制备曲格列汀精品:
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇,琥珀酸1.49kg,搅拌加热(40-50℃)至全溶,降温至20-30℃;待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg,4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶;将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中,20℃下搅拌2.0h,离心,得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品,搅拌溶解,加入二氯甲烷55.1kg,搅拌15min,静置15min,分液;向反应釜中水相加入氯化钠14kg,加1mol/l氢氧化钾溶液调节PH值至9.5,搅拌0.5h,离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品,HPLC法含量99.7%,收率95.4%
实施例5、制备琥珀酸曲格列汀
向反应釜中加入无水乙醇31kg,开启搅拌,加入3.1kg曲格列汀精品,升温至60~75℃溶解,板框过滤,滤液转移至结晶釜中,降温至20-30℃;开启搅拌,向反应釜中加入琥珀酸1.1kg,控温30℃,加入 31kg无水乙醇,搅拌溶解,板框过滤,滤液转移至盛有曲格列汀精品溶液的结晶釜中,降温至15-25℃搅拌析晶2h,离心,用无水乙醇淋洗,干燥得琥珀酸曲格列汀精品,HPLC法含量>99.97%,收率: 95.3%,经XRD检测为A晶型。
实施例6:制备琥珀酸曲格列汀
向反应釜中加入无水乙醇15kg,开启搅拌,加入3.1kg曲格列汀精品,升温至60~75℃溶解,板框过滤,滤液转移至结晶釜中,降温至20-30℃;开启搅拌,向反应釜中加入琥珀酸1.1kg,控温20℃,加入 15kg无水乙醇,搅拌溶解,板框过滤,滤液转移至盛有曲格列汀精品溶液的结晶釜中,降温至15-25℃搅拌析晶2h,离心,用无水乙醇淋洗,干燥得琥珀酸曲格列汀精品,HPLC法含量>99.95%,收率: 95.6%,经XRD检测为A晶型。
Claims (6)
1.一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,其特征在于,
第一步 制备曲格列汀精品:
A粗品曲格列汀与琥珀酸反应,得琥珀酸曲格列汀,溶剂为无水乙醇;
B游离曲格列汀,得曲格列汀精品:
将琥珀酸曲格列汀溶解于水中,用二氯甲烷萃取,水相中加入氯化钠,并调节PH值至9~10范围,分离固体,得曲格列汀精品;
第二步 制备琥珀酸曲格列汀:
曲格列汀精品溶解于无水乙醇中,加入琥珀酸的乙醇液,室温成盐,析晶,分离得琥珀酸曲格列汀原料药,
。
2.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,其特征在于,第一步步骤A反应温度在10-40℃范围。
3.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,其特征在于,第一步步骤A反应温度在20-30℃范围。
4.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,其特征在于,第一步步骤B用氨水调节pH值。
5.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,其特征在于,第一步步骤B加氨水调节PH值至9.5。
6.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法,其特征在于,第一步步骤B调节PH值的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或氨水。
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