CN106565627B - 一种非布司他药用晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非布司他药用晶型的制备方法，包括将非布司他溶解于乙醇水溶液中，加热搅拌溶解；热过滤，滤液缓慢降温冷却，加入晶种，搅拌析出固体，继续降温并保温析晶；过滤，滤饼置于热风干燥箱干燥即得产品。该方法操作简便、重复性好、产品收纯度及收率高、晶型稳定性好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种非布司他药用晶型的制备方法。
背景技术
非布司他的化学名为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，该化合物具有如下结构：
非布司他是由日本Teijin公司研制开发的用于治疗痛风、高尿酸血症的药物，2008年4月获欧盟批准上市，随后分别于2009年和2013年在美国和中国上市。非布司他为非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XO)的特异选择性抑制剂，与别嘌醇相比，对黄嘌呤氧化酶抑制作用具有更高的选择性和更强的活性，可快速降低血尿酸水平，对轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，且无明显不良反应。
专利CN1275126A公开了非布司他有多种晶型(A、B、C、D、G)和无定形化合物，主要是以甲醇-水或异丙醇-水为溶剂制备得到。专利CN1970547A公开了非布司他的H、I、J三种晶型及其制备方法，这些晶型主要是以乙腈或丙腈等含有氰基的二类有机溶剂重结晶制备得到。专利CN101891703B公开了非布司他N型晶型的制备方法，用于晶型制备的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺均为二类溶剂，溶剂残留限度控制要求较高。
专利CN1642546A公开的非布司他固体制剂的药用晶型为专利CN1275126A中报道的A晶型，A晶型为相对稳定的晶型。专利CN1275126A中公开的A晶型的制备方法以甲醇水为溶剂结晶制备得到，操作过程繁琐，工艺稳定性较差，且所用的甲醇溶剂为控制使用的二类有机溶剂，不宜用作原料药生产的终端溶剂。因此对于非布司他而言，开发一种重复性好、操作简便、产品纯度及收率高，适合工业化生产的药用晶型制备工艺具有重要意义。
发明内容
本发明人开发了一种非布司他药用晶型的制备方法，该方法重复性好、操作简便、产品纯度及收率高，适合工业化生产。
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的非布司他药用晶型的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种非布司他药用晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将非布司他加入乙醇水溶液中，加热回流条件下搅拌溶解；
(b)热过滤，滤液降温至60℃～70℃，向反应液中加入重量比为3‰～10‰的非布司他药用晶型晶种，搅拌并降温至30℃～40℃，保温析晶0.5～2小时；
(c)过滤，滤饼在40℃～60℃下烘干，即得产品。
在本发明中，术语“乙醇水溶液”指的是乙醇与水的混合溶液。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(a)中乙醇水溶液与非布司他的体积重量比为6L/kg～9L/kg，优选地，体积重量比为7L/kg～9L/kg，更优选地，体积重量比为7L/kg～8L/kg。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(a)中乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为80％～90％，优选地，重量百分含量为85％～90％，更优选地，重量百分含量为90％。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入非布司他药用晶型晶种的温度范围为60℃～70℃，优选地，温度范围为60℃～65℃，更优选地，温度范围为60℃～63℃。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入重量百分比为3‰～5‰的非布司他药用晶型晶种，优选地，向反应液中加入重量百分比为3‰的非布司他药用晶型晶种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入的非布司他药用晶型晶种的晶型与产物非布司他药用晶型所期望的晶型相同。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中向滤液中加入非布司他药用晶型晶种后搅拌并降温至30℃～35℃，优选地，搅拌并降温至30℃～33℃。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中向滤液中加入非布司他药用晶型晶种后搅拌并降温至30℃～40℃，保温析晶0.5～2.0小时，优选地，保温析晶0.5～1.5小时，更优选地，保温析晶0.5～1.0小时。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述步骤(c)中滤饼烘干的温度为50℃～60℃，优选地，滤饼烘干的温度为55℃～60℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非布司他药用晶型的制备方法，其中，所述的非布司他药用晶型为结晶型，其粉末X-射线衍射图谱和红外图谱与专利CN1275126A中公开的非布司他A晶型的X-射线衍射图谱和红外图谱一致。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法可操作性强，所用溶剂为三类有机溶剂利于药品质量控制，且工艺成本低。所制得的非布司他药用晶型产品的收率为80％～85％，且具有99.5％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种非布司他药用晶型的制备方法，该方法具有重复性好、操作简单、产品收率及纯度高，适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为实施例1制得的非布司他药用晶型的粉末X-射线衍射图谱。
图2为实施例1制得的非布司他药用晶型的红外图谱。
图3为对比例1制得的非布司他药用晶型的粉末X-射线衍射图谱。
图4为对比例1制得的非布司他药用晶型的红外图谱。
图5为对比例2制得的非布司他药用晶型的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
在以下制备本发明非布司他药用晶型时，使用的非布司他可以直接参考文献(Chinese Journal of Pharmaceuticals,2016,47,22-24)中的方法来制备并确保其色谱纯度大于98.5％。
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：Bruker TENSOR 27；测试方法：采用Cu靶波长为1.54nmde Ka X-射线，波长扫描范围为3°～40°，40kV,40mA，0.02°/step，0.5sec/step检测环境温度为26℃，湿度为56％RH。所涉及的红外光谱测试仪器为：Bruker D8Advance；测试方法为KBr压片法。
实施例1(按本发明方法，乙醇水溶液与非布司他的体积重量比为7L/kg)
向500ml三颈瓶中加入50.0g非布司他，加入350ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min。反应体系缓慢降温至63℃时，加入0.15g非布司他药用晶型晶种(A晶型)，反应体系中有固体析出。继续搅拌降温至35℃，保温搅拌1h，抽滤至无液体流出，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体41.0g，收率82％，色谱纯度99.96％。取样检测，粉末X-射线衍射图谱及红外图谱与专利申请CN1275126A中公开的图谱一致，因此确认样品为A晶型，见附图1和附图2。
实施例2(按本发明方法，乙醇水溶液与非布司他的体积重量比为8L/kg)
向250ml三颈瓶中加入10.0g非布司他，加入80ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min。反应体系缓慢降温至63℃时，加入30mg非布司他药用晶型晶种(A晶型)，反应体系析出固体。继续搅拌降温至35℃，保温搅拌1h，抽滤至无液体流出，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体6.7g,收率67％。取样检测，粉末X-射线衍射图谱及红外图谱与专利申请CN1275126A中公开的图谱一致，因此确认样品为A晶型。
对比例1(按本发明方法，不加晶种结晶)
向250ml三颈瓶中加入10.0g非布司他，加入70ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min。反应体系缓慢降温，降至55℃时，有大量固体析出，降至35℃保温搅拌1h，抽滤至无液体流出，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体7.3g,收率73％。取样检测，粉末X-射线衍射图谱及红外图谱显示样品非A晶型，见附图3和附图4。
对比例2(按本发明方法，保温30℃以下析晶)
向250ml三颈瓶中加入10.0g非布司他，加入70ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min。反应体系缓慢降温至63℃时，加入30mg非布司他药用晶型晶种(A晶型)，反应体系析出固体。继续搅拌降温至25℃，保温搅拌1h，抽滤至无液体流出，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体8.0g,收率80％。取样检测，粉末X-射线衍射图谱显示样品非A晶型，见附图5。
对比例3(按本发明方法，保温析晶3h)
向250ml三颈瓶中加入20.0g非布司他，加入140ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min。反应体系缓慢降温至65℃时，加入60mg非布司他药用晶型晶种(A晶型)，反应体系析出固体。继续搅拌降温至33℃，保温搅拌3h,其中0.5h/1h/1.5h/2h/2.5h/3h分别取样检测，红外图谱显示保温搅拌0.5h/1h/1.5h/2h的样品与附图2一致为A晶型，保温搅拌2.5h/3h的样品红外图谱与附图2不一致，非A晶型。
对比例4(按专利申请CN1275126A方法制备)
向250ml三颈瓶中加入20.0g非布司他，加入228ml甲醇，搅拌，加热回流至完全溶解。向反应体系缓慢滴加40mg非布司他的228ml水溶液，滴加过程耗时2小时，反应体系析出固体。继续搅拌降温至35℃，过滤，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体13.0g，收率65％，取样检测，粉末X-射线衍射图谱及红外图谱与专利申请CN1275126A中公开的图谱一致，确认样品为A晶型。专利申请CN1275126A的操作方法所用溶剂甲醇为二类溶剂，不利于产品残留溶剂的质量控制；反应溶剂当量要求高，导致产品收率低，且不利于后期生产批量的增加；滴加晶种水溶液的过程要求速度缓慢，操作耗时较长导致工艺效率低。
本发明基于实验研究发现非布司他在体积重量比为7L/Kg～9L/Kg的乙醇的重量百分比为90％的乙醇溶剂体系中结晶的介稳区为60～70℃，在该区域内加入3g/Kg～10g/Kg的非布司他药用晶型晶种均能诱导溶液体系析出所需制备的晶型。当溶液体系温度高于70℃为稳定区，在该区域内向体系中加入晶种呈溶解状态，不能诱导析晶；当溶液体系温度低于60℃为不稳定区域，体系进入该区域将自发析晶，析出的晶体晶型不可控。本发明经研究发现非布司他的药用晶型在乙醇的重量百分比为90％的乙醇溶剂体系中，保温析晶的温度范围为30℃～40℃，优选范围为30℃～33℃，温度低于30℃体系中的晶型将发生转变，温度高出该范围结晶收率降低。同时保温析晶的时间为0.5～2.0小时，超出2.0小时体系中的晶型将发生转变。因此在本发明提供的参数控制条件下，能够重复稳定地制备高纯度的非布司他药用晶型。
Claims (15)
1.一种非布司他药用晶型的制备方法，包括下列步骤：
(a)将非布司他加入乙醇水溶液中，加热回流条件下搅拌溶解；
(b)热过滤，滤液降温至60℃～70℃，向反应液中加入重量百分比为3‰～10‰的非布司他药用晶型晶种，搅拌并降温至30℃～40℃，保温析晶0.5～2小时；
(c)过滤，滤饼在40℃～60℃下烘干，即得产品；
其中，所述步骤(a)中乙醇水溶液与非布司他的体积重量比为7L/kg～9L/kg；
所述步骤(a)中乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为85％～90％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中乙醇水溶液与非布司他的体积重量比为7L/kg～8L/kg。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为90％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入晶种的温度范围为60℃～65℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入晶种的温度范围为60℃～63℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入重量百分比为3‰～5‰的非布司他药用晶型晶种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中向反应液中加入重量百分比为3‰的非布司他药用晶型晶种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中向滤液中加入非布司他药用晶型晶种后搅拌并降温至30℃～35℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中向滤液中加入非布司他药用晶型晶种后搅拌并降温至30℃～33℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中保温析晶0.5～1.5小时。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中保温析晶0.5～1.0小时。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(c)中滤饼烘干的温度为50℃～60℃。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述步骤(c)中滤饼烘干的温度为55℃～60℃。
14.一种非布司他药用晶型的制备方法，包括下列步骤：
向三颈瓶中加入50.0g非布司他，加入350ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min；反应体系缓慢降温至63℃时，加入0.15g A晶型非布司他药用晶型晶种，反应体系中有固体析出；继续搅拌降温至35℃，保温搅拌1h，抽滤至无液体流出，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体。
15.一种非布司他药用晶型的制备方法，包括下列步骤：
向三颈瓶中加入10.0g非布司他，加入80ml乙醇的重量百分比为90％的乙醇水溶液，搅拌，加热回流至完全溶解后搅拌30min；反应体系缓慢降温至63℃时，加入30mg A晶型非布司他药用晶型晶种，反应体系析出固体；继续搅拌降温至35℃，保温搅拌1h，抽滤至无液体流出，收集滤饼至热风干燥箱中控制温度55～60℃干燥6h得白色固体。
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