CN110526879B - 一种小粒度非布司他的结晶制备方法 - Google Patents
一种小粒度非布司他的结晶制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种小粒度非布司他的结晶制备方法。本发明提供了一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，首先将非布司他加入丁酮水溶液中，制备液固比为14～21 mL/g的溶液，然后在60～79℃下连续搅拌溶解，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温；再降温至40～50℃，降温速度2～10 min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2 h；再重新升温至50～65℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h。在经过一个降温、升温、降温程序，过滤，干燥滤饼，得到D50为2～5μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种小粒度非布司他的结晶制备方法，属于结晶技术领域。
背景技术
非布司他（febuxostat），化学名2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。结构式如式I所示。
原料药的粒度是固体制剂产品开发和控制的重要因素之一，可能会对最终产品的生物利用度、溶解度、均匀度、稳定性等质量指标产生较大影响，这些影响在难溶性药物中体现的更为显著。此外，原料药的粒度也会影响药物的可生产性，如流动性、总混匀均度、可压性等，最终会影响药物的安全性、有效性。固体口服制剂生产过程中的每一步，包括混合、制粒、干燥、整粒、干燥、包衣及压片等各个阶段都需要对粒度进行控制。
非布司他作为一种难溶性药物，其原料药粒径大小对最终固体制剂溶出和吸收的影响尤为显著。日本专利WO2015/063561公开了采用气流粉碎、流体研磨或湿式研磨的方式将粒径控制在100微米以内。非布司他原研公司日本帝人的专利CN1642546A，提供了一种溶出稳定的非布司他固体制剂。在其工艺描述中提出，该固体制剂需将原料药粒度优选控制在3～50 μm范围内，若粒径小于3 μm，则原料药易发生飞散，不利于操作；若粒径大于50 μm，则该制剂的溶出曲线会发生明显偏差。由此可见，原料药粒度对非布司他固体制剂的溶出情况有显著影响。
类似地，专利CN1970547A中也提供了一种药物组合物，为了保证该固体制剂的稳定性，也对非布司他原料药粒度进行了控制，将包括晶型H、I、J在内的原料药粒径限制在1～50 μm范围内。这也表明了原料药粒度对非布司他固体制剂的质量影响显著。
专利CN101474175A进一步细化考察了非布司他原料药粒度对固体制剂的影响，分别将平均粒径范围在1～3.5 μm、3.5～10 μm、10～20 μm、20～30 μm、30～50 μm的非布司他原料药样品通过湿法制粒工艺加工为固体制剂，进而利用比格犬进行生物等效性试验。结果表明，原料药粒度范围1～3.5 μm与3.5～10 μm的固体制剂生物等效，生物利用度高且稳定性佳，而其他三个原料药粒度范围的固体制剂生物不等效。该专利认为，对非布司他原料药的平均粒度进行优化和限制是十分必要的。
上述涉及非布司他原料药粒度的专利，均是通过机械粉碎或气流粉碎等方式对粒度进行控制，这也是国内外药企目前普遍采用的方式，由于受设备限制，单纯通过粉碎工序很难获得所需粒度分布的产品，还需借助筛分工序才能获得所需粒度分布产品。然而，粉碎过程中往往会存在粒度可调控能力差、批间重现性差、能量消耗多等缺陷，物料筛分容易产生大量废料及粉尘污染等问题。如果能通过结晶过程调控药物粒度分布，不仅可提高生产过程的调控能力，且批间重现性好，过程环保，能量消耗低，有利于工业化生产。
综上所述，通过合理设计与科学研究，寻找一种无需粉碎，便可获得不同粒度分布，且工艺稳定性好、重现性佳、能量消耗低的小粒度非布司他结晶制备工艺具有重要意义。
发明内容
发明目的：针对现有非布司他制剂的需求，提供一种小粒度非布司他结晶的制备方法。
本发明的技术方案是：
一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，包括以下制备步骤：
第一步：将任意固体形式的非布司他加入丁酮水溶液中，所得溶液的液固比为14～21 mL/g（体积质量比）。
第二步：第一步所得溶液在60～79℃下连续搅拌溶解，约需20～30 min，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温。
第三步：将第二步所得溶液降温至40～50℃，降温速度2～10 min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2 h。
第四步：将第三步所得溶液重新升温至50～65℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h。
第五步：将第四步所得溶液降温至20～30℃，降温速度3～6 min/℃，并于降温终点恒温养晶1～2 h。
第六步：将第五步所得溶液降温至35~45℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h。
第七步：将第六步所得溶液降温至0～10℃，降温速度3～6 min/℃，并于降温终点恒温养晶0～3 h。
第八步：过滤第七步所得，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到D50为2～5 μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。
优选的，本发明第一步所述丁酮水溶液为丁酮与水的混合溶剂，其中丁酮的质量分数介于85%～99%。
优选的，本发明第三步所述的非布司他晶种由非布司他过200目筛获得，加入量为非布司他起始投料量的5‰ ～1%。
优选的，本发明第八步所述洗涤溶剂选自水、乙醇中的一种或乙醇与水的混合溶剂。
优选的，本发明第三步的降温速率为5～8min/℃。
优选的，本发明第四步、第六步的升温速率为3～5min/℃。
优选的，本发明第五步的降温速率为4～5min/℃。
优选的，本发明第七步将第六步所得溶液降温至4～8℃，降温终点恒温养晶2～3h。
本发明技术方案中，降温速度为关键工艺参数I，若降温速度过慢，则晶体在高温阶段生长时间过长，晶体粒度增大；若降温速度过快，则晶体易发生团聚结块，导致粒度测定结果较大且产品流动性分散性不佳。回温过程为关键工艺参数II，若无此步骤，则晶体持续生长，小粒度晶体占比过小，产品整体粒度增大。
有益效果：
本发明提供了一种D50在2～5 μm范围的非布司他的结晶制备方法，其晶形完整，粒度分布均匀，粒度分布曲线为正态单峰，流动性好，结晶过程摩尔收率在85%以上，避免了微粉化处理引起的能耗成本高、可控性差、流动性下降的问题，且适合工业化生产。
本发明对非布司他结晶工艺进行了系统研究，获得了粒度D50为2～5 μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。本发明技术所得产品粉体流动性好，容易分散，稳定性试验证明室温存放8个月各种性能稳定，没有团聚现象，可直接用于非布司他片的制备。由于是重结晶制备的小颗粒非布司他，本发明D50为2～3 μm的非布司他，不存在飞散的情况，不会对环境产生污染，更容易实现工业化生产以及方便制剂的使用。
附图说明
图1：实施例1-6所得非布司他产品的粒度分布图。
图2：非布司他显微图，左100倍，右500倍。
具体实施方式
说明：以下实施例和对照例用非布司他为同一批粗品，HPLC纯度为97.89%。
实施例1
将10 g非布司他投入210 ml，98%丁酮水溶液中，在65℃连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在65℃恒温搅拌，然后以6 min/℃的降温速度降温体系至40℃，在降温终点加入0.05 g晶种后恒温养晶1 h。将体系重新升温至50℃，升温速度2min/℃，并于升温终点恒温养晶2h。再次降温体系，以3 min/℃的速度降温体系至20℃，在降温终点恒温养晶2 h。再次升温体系，以6 min/℃的速度升温至35℃，养晶2h后以3 min/℃的速度降温至0℃，在降温终点养晶3h后过滤，用乙醇洗涤滤饼。在70℃常压干燥8 h。最终产品收率89.1%，HPLC纯度为99.95%，经XRD检测结果为晶型A，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，主粒度D50为2.079μm。所得产品不存在飞散情况。
实施例2
将10 g非布司他投入210ml，90%丁酮水溶液中，在72℃连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在72℃恒温搅拌，然后以8 min/℃的降温速度降温体系至45℃，在降温终点加入0.05 g晶种后恒温养晶1 h。将体系重新升温至55℃，升温速度4min/℃。于升温终点恒温养晶1 h。接着降温体系至20℃，降温速度5 min/℃。在降温终点恒温养晶3 h。将体系重新升温至35℃，升温速度4 min/℃，养晶1h后再次以，4min/℃的速度降温至5℃。降至目标温度后直接过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在60℃常压干燥10 h。最终产品收率90.5%，HPLC纯度为99.97%，经XRD检测结果为晶型G，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，主粒度D50为4.756 μm。
实施例3
将10 g非布司他投入140 ml，99%丁酮水溶液中，在79℃回流温度下连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在79℃恒温搅拌，然后以2 min/℃的降温速度降温体系至50℃，并于降温终点加入0.10 g晶种，然后恒温养晶2 h。将体系重新升温至65℃，升温速度3 min/℃，于升温终点恒温养晶3 h后，降温体系至25℃，降温速度6 min/℃，在降温终点恒温养晶1h。将体系重新升温至40℃，升温速度2 min/℃，养晶1h后再次以6min/℃的速度降温至10℃。降至目标温度后直接过滤，用纯化水洗涤滤饼，并在70℃常压干燥12 h。最终产品收率为90.6%，HPLC纯度为99.93%，经XRD检测结果为晶型C，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，主粒度D50为4.208 μm。
实施例4
将10 g非布司他投入180 ml，95%丁酮水溶液中，在70℃下连续搅拌溶解20 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在70℃恒温搅拌，然后以5 min/℃的降温速度降温体系至40℃，加入0.05 g晶种后恒温养晶0.5 h，接着重新升温体系至55℃，升温速度3min/℃，并于升温终点恒温养晶1 h。 接着降温体系至25℃，降温速度5 min/℃。然后在降温终点恒温养晶1 h。将体系重新升温至35℃，升温速度3 min/℃，于升温终点恒温养晶1 h后再次以5 min/℃的速度降温体系至6℃，在降温终点恒温养晶1 h后过滤用纯化水洗涤滤饼，并在70℃常压干燥12 h。最终产品收率为92.01%，HPLC纯度为99.96%，经XRD检测结果为晶型A，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，主粒度D50为4.895 μm。
实施例5
将10 g非布司他投入200 ml，90%丁酮水溶液中，在73℃连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在73℃恒温搅拌，然后以2 min/℃的降温速度降温体系至50℃，加入0.10 g晶种后恒温养晶3 h。将体系重新升温至60℃，升温速度5 min/℃。在升温终点恒温养晶2 h。接着降温体系至30℃，降温速率2 min/℃。在降温终点恒温养晶3h。将体系重新升温至40℃，升温速度5 min/℃，于升温终点恒温养晶2 h后再次以2 min/℃的速度降温体系至4℃，在降温终点恒温养晶3 h后过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在60℃常压干燥12 h。最终产品收率90.4%，HPLC纯度为99.97%，经XRD检测结果为晶型G，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，主粒度D50为3.771 μm。
实施例6
将10 g非布司他投入180 ml，95%丁酮水溶液中，在70℃下连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在70℃恒温搅拌，然后以10 min/℃的降温速度降温体系至50℃，在降温终点加入0.10 g晶种后养晶2 h。将体系重新升温至55℃，升温速度4min/℃，并于升温终点恒温养晶2.5 h。接着降温体系至30℃，降温速度6 min/℃，并于降温终点养晶2h。将体系重新升温至40℃，升温速度2 min/℃，于升温终点恒温养晶2.5 h后再次以6 min/℃的速度降温体系至5℃，在降温终点恒温养晶3 h后过滤，用纯化水洗涤滤饼，并在60℃常压干燥8 h。最终产品收率91.03%，HPLC纯度为99.98%，经XRD检测结果为晶型G，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，主粒度D50为3.226 μm。所得产品不存在飞散情况。
对比例1
将10 g非布司他投入210 ml，95%丁酮水溶液中，在70℃连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在70℃恒温搅拌，然后以15 min/℃的降温速度降温体系至40℃，在降温终点加入0.05 g晶种后恒温养晶1 h。将体系重新升温至50℃，升温速度2min/℃，并于升温终点恒温养晶2h。再次降温体系，以15 min/℃的速度降温体系至30℃，在降温终点恒温养晶2 h。再次升温体系，以2 min/℃的速度升温至35℃，养晶2h后以15 min/℃的速度降温至10℃，达到降温终点后直接过滤，用乙醇洗涤滤饼。在70℃常压干燥8 h后获得产品，经马尔文粒度分布仪测定其主粒度D50为15.327μm。
对比例2
将10 g非布司他投入210 ml，95%丁酮水溶液中，在70℃连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在70℃恒温搅拌，然后以1 min/℃的降温速度降温体系至40℃，在降温终点加入0.05 g晶种后恒温养晶2 h。将体系重新升温至50℃，升温速度2min/℃，并于升温终点恒温养晶2h。再次降温体系，以1 min/℃的速度降温体系至30℃，在降温终点恒温养晶2 h。再次升温体系，以2 min/℃的速度升温至35℃，养晶2h后以1 min/℃的速度降温至10℃，达到降温终点后产品呈糊状，持续搅拌3h无改变，过滤，用乙醇洗涤滤饼。在70℃常压干燥8 h后获得产品，结块严重，无法测定准确粒度。
对比例3
将10 g非布司他投入210 ml，95%丁酮水溶液中，在70℃连续搅拌溶解30 min；趁热保温过滤；将滤液移入结晶器内并在70℃恒温搅拌，然后以5 min/℃的降温速度降温体系至50℃，在降温终点加入0.05 g晶种后恒温养晶1 h。然后继续以5 min/℃的降温速度降温体系至10℃，在降温终点恒温养晶3 h后过滤，用乙醇洗涤滤饼。在70℃常压干燥8 h后获得产品，经马尔文粒度分布仪测定其主粒度D50为13.233μm。
本发明公开和提出的非布司他结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (9)
1.一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
第一步：将任意固体形式的非布司他加入丁酮水溶液中，所得溶液的液固比为14～21mL/g；
第二步：第一步所得溶液在60～79℃下连续搅拌溶解，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温；
第三步：将第二步所得溶液降温至40～50℃，降温速度2～10 min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2 h；
第四步：将第三步所得溶液重新升温至50～65℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h；
第五步：将第四步所得溶液降温至20～30℃，降温速度3～6 min/℃，并于降温终点恒温养晶1～2 h；
第六步：将第五步所得溶液升温至35~45℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h；
第七步：将第六步所得溶液降温至0～10℃，降温速度3～6 min/℃，并于降温终点恒温养晶0～3 h；
第八步：过滤第七步所得，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到D50为2～5 μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。
2.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第一步所述丁酮水溶液为丁酮与水的混合溶剂中，丁酮的质量分数介于85%～99%。
3.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第三步所述的非布司他晶种由非布司他过200目筛获得。
4.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第三步所述的非布司他晶种加入量为非布司他起始投料量的5‰ ～1%。
5.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第八步所述洗涤溶剂选自水、乙醇中的一种或乙醇与水的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第三步所述降温速度为5～8min/℃。
7.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第四步、第六步所述升温速度为3～5min/℃。
8.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第五步所述降温速度为4～5min/℃。
9.根据权利要求1所述D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，其特征在于，第七步将第六步所得溶液降温至4～8℃，降温终点恒温养晶2～3 h。
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