CN106432201B - 一种坎地沙坦酯结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种坎地沙坦酯的结晶制备方法。本发明的技术方案是：第一步将坎地沙坦酯加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.01g/g～0.1g/g，在25～45℃下连续搅拌溶解30～60分钟；第二步过滤，将滤液移入结晶器中并保温在25～45℃，并向结晶器中流加初始溶液中水量1～3倍的水，流加速率为0.5～2g/min；之后向结晶器加入晶种，并养晶1～2小时；接着向结晶器中流加初始溶液中水量10～20倍的水，流加速率为0.5～5g/min，并养晶2～4h；第三步过滤。本发明提供了一种粒度可控的坎地沙坦酯晶型I的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种坎地沙坦酯结晶的制备方法，属于结晶技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil），化学名为(±)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式为C33H34N6O6，分子量为610.66，CAS号为145040-37-5，为白色或类白色结晶性粉末，在三氯甲烷中易溶，在无水乙醇中微溶，在水中几乎不溶。其化学结构式如下式所示。
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，是理想的高血压治疗药物中的一种，最早由日本武田公司与瑞典阿斯特拉公司联合开发，是一种长效血管紧张素II亚型I受体(AT1)的拮抗剂，被广泛用于治疗各类轻中度高血压。由于坎地沙坦酯在降低动脉血压的同时并不会伴有心动过速等不良反应，患者停药后无血压反跳现象，特别适用于高血压患者与老年患者。
坎地沙坦酯已有文献报道的晶型约有二十多种，其中晶型I（Type C）为其药用晶型。由于坎地沙坦酯晶型I受到摩擦挤压之后容易转变为热稳定不高的无定型坎地沙坦酯，在工业生产过程中往往避免对其最终产品进行粉碎操作。这虽然保证了坎地沙坦酯晶型I的稳定性，但却严重影响了坎地沙坦酯晶型I产品粒度分布的均一性。目前，很多企业的生产中都采用结晶的方法来得到性质稳定的坎地沙坦酯晶型I产品，但却很少关注产品的粉体性质（如粒度分布、流动性等）的控制。结晶过程中的溶剂、温度等参数的变化会导致产品晶型及粉体性质的改变，如何合理地调控上述参数使得产品的粒度分布达到均一是目前行业内的一大难题。虽然CN201310340686中采用低级醇与水的混合溶剂通过冷却结晶方式可以制备出粒度小于20微米坎地沙坦酯，但其产品有静电吸附问题，导致其流动性不好，影响制剂的含量均匀度。此外，该方法获得的产品粒度分布单一，不能有效满足客户对于粒度分布的不同需求。因此，寻找一种产品无需粉碎、流动性好、可获取不同粒度分布并适合工业化生产的坎地沙坦酯结晶制备方法显得尤为重要。
发明内容
发明目的：提供一种坎地沙坦酯结晶的制备方法。
本发明为得到无需粉碎、粉体流动性能好且粒度分布可控的坎地沙坦酯晶型I产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I产品，颗粒间无静电吸附，粉体流动性能好。
技术方案
本发明的技术方案是：一种主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I的制备方法，其特征在于：
第一步将坎地沙坦酯加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.01 g/g～0.1 g/g，在25～45℃下连续搅拌溶解30～60分钟；
第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中并保温在25～45℃，并向结晶器中流加初始溶液中水量1～3倍的水，流加速率为0.5～2 g/min；之后向结晶器加入晶种，并养晶1～2小时；接着向结晶器中流加初始溶液中水量10～20倍的水，流加速率为0.5～5 g/min，并养晶2～4h；
第三步过滤，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到粒度分布均匀的坎地沙坦酯产品。
所述的醇类水溶液为水与甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种所组成的溶液,其中水在混合溶剂中的质量分数为8%～12%。
所述的加入晶种用量为原料重量的5‰～1%。
所述洗涤溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
所述的干燥条件是40～50℃温度，常压，干燥时间7～12小时。
本发明提供的坎地沙坦酯晶体，其晶形完整，粒度均匀且可控，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低。
有益效果：
本发明提供了一种粒度可控的坎地沙坦酯晶型I的制备方法，其产品HPLC含量达到99.9%以上，晶体不聚集，主粒度介于2～15微米以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程摩尔收率在85%以上，适合工业化生产。
附图说明
图1：实施例1坎地沙坦酯粒度分布；
图2：实施例3坎地沙坦酯粒度分布；
图3：实施例5坎地沙坦酯粒度分布；
图4：实施例7坎地沙坦酯粒度分布。
具体实施方式
实施例1
将1g坎地沙坦酯加入盛有100 g甲醇和水混合溶剂（质量比为23:2）的三口瓶中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在30℃下向结晶器中流加8 g水，流加速率为0.8g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.01 g晶种，并在此温度下养晶1小时；随后再向结晶器中流加80 g水，流加速率为0.8g/min，之后再养晶2小时。抽滤，并用水洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为86.4%，HPLC纯度为99.91%，产品主粒度为14.70微米（如图1所示），产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例2
将3g坎地沙坦酯加入盛有100 g甲醇和水混合溶剂（质量比为23:2）的三口瓶中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在45℃下向结晶器中流加8 g水，流加速率为0.5g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.02 g晶种，并在此温度下养晶1小时；随后再向结晶器中流加80 g水，流加速率为0.5g/min，之后再养晶2小时。抽滤，并用甲醇洗涤滤饼，在45℃常压条件下进行干燥7小时。最终产品收率为85.2%，HPLC纯度为99.92%，产品主粒度为13.82微米，产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例3
将5g坎地沙坦酯加入盛有100 g乙醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的三口瓶中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在30℃下向结晶器中流加15 g水，流加速率为1 g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.03 g晶种，并在此温度下养晶1.5小时；随后再向结晶器中流加200 g水，流加速率为2 g/min，之后再养晶3小时。抽滤，并用水洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为87.1%，HPLC纯度为99.92%，产品主粒度为9.523微米（如图2所示），产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例4
将5g坎地沙坦酯加入盛有100 g乙醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的三口瓶中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在40℃下向结晶器中流加15 g水，流加速率为2 g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.03 g晶种，并在此温度下养晶1.5小时；随后再向结晶器中流加200 g水，流加速率为4 g/min，之后再养晶3小时。抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，在45℃常压条件下进行干燥8小时。最终产品收率为86.8%，HPLC纯度为99.93%，产品主粒度为11.2微米，产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例5
将10g坎地沙坦酯加入盛有100 g正丙醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的三口瓶中，在25℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在25℃下向结晶器中流加30 g水，流加速率为1.5 g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.05 g晶种，并在此温度下养晶2小时；随后再向结晶器中流加200 g水，流加速率为5 g/min，之后再养晶4小时。抽滤，并用水洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为88.5%，HPLC纯度为99.92%，产品主粒度为5.00微米（如图3所示），产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例6
将10g坎地沙坦酯加入盛有100 g正丙醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的三口瓶中，在25℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在25℃下向结晶器中流加30 g水，流加速率为1.5 g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.05 g晶种，并在此温度下养晶2小时；随后再向结晶器中流加200 g水，流加速率为5 g/min，之后再养晶4小时。抽滤，并用正丙醇洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为86.9%，HPLC纯度为99.92%，产品主粒度为4.6微米，产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例7
将8g坎地沙坦酯加入盛有100 g异丙醇和水混合溶剂（质量比为22:3）的三口瓶中，在35℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在35℃下向结晶器中流加30 g水，流加速率为2 g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.006 g晶种，并在此温度下养晶2小时；随后再向结晶器中流加120 g水，流加速率为4 g/min，之后再养晶4小时。抽滤，并用水洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为89.1%，HPLC纯度为99.93%，产品主粒度为2.72微米（如图4所示），产品颗粒间无静电吸附现象。
实施例8
将8g坎地沙坦酯加入盛有100 g异丙醇和水混合溶剂（质量比为22:3）的三口瓶中，在35℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，在35℃下向结晶器中流加30 g水，流加速率为2 g/min；加水完毕后，向澄清溶液中加入0.006 g晶种，并在此温度下养晶2小时；随后再向结晶器中流加120 g水，流加速率为4 g/min，之后再养晶4小时。抽滤，并用异丙醇洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为87.6%，HPLC纯度为99.93%，产品主粒度为3.7微米，产品颗粒间无静电吸附现象。
本发明公开和提出的坎地沙坦酯结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (3)
1.一种主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I的制备方法，其特征在于，
第一步 将坎地沙坦酯加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.01 g/g～0.1 g/g，在25～45℃下连续搅拌溶解30～60分钟；所述醇类水溶液为水与甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种所组成的溶液,其中水在混合溶剂中的质量分数为8%～12%；
第二步 过滤，脱色；将滤液移入结晶器中并保温在25～45℃，并向结晶器中流加初始溶液中水量1～3倍的水，流加速率为0.5～2 g/min；之后向结晶器加入晶种，并养晶1～2小时；接着向结晶器中流加初始溶液中水量10～20倍的水，流加速率为0.5～5 g/min，并养晶2～4h；
第三步 过滤，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，干燥，得到粒度分布均匀的坎地沙坦酯晶型I产品；所述的干燥条件是：40-50℃、常压、干燥7-12小时。
2.如权利要求1所述一种主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I的制备方法，其特征在于，第二步所述的加入晶种用量为原料重量的5‰～1%。
3.如权利要求1所述一种主粒度介于2～15微米的坎地沙坦酯晶型I的制备方法，其特征在于，第三步所述洗涤溶剂选自水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
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