CN1147515A

CN1147515A - 制备2-乙氧基-1-[[2'-(1h-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯的晶体的方法

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Publication number: CN1147515A
Application number: CN96107765A
Authority: CN
Inventors: 仲建彦; 西川浩平; 加藤武司
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1996-05-23
Publication date: 1997-04-16
Anticipated expiration: 2011-04-23
Also published as: US5705517A; ES2095266T3; EP0720982B1; JPH0899960A; HK1000803A1; IE911317A1; FI982761A0; DE19875004I2; KR100200541B1; EP0459136A1; CA2204290A1; HU210871A9; PT97451B; HU911347D0; FI911936A; DE69123784D1; NO970195L; FI911936A0; HUT57736A; ATE146779T1

Abstract

本发明公开了一种制备2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯的晶体的方法。

Description

制备2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4 -基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯的晶体的方法

本发明涉及新的具有强有力的药物作用的苯并咪唑衍生物及其制备用的中间体。更具体地说，本发明涉及具有强有力的抗高血压活性和强有力的血管紧张素II拮抗活性的化合物；这类化合物可作为治疗高血压、心脏病(如冠心病，心力衰竭，心肌梗死，等等)、中风、大脑卒中、肾炎之类的循环系统疾病用的治疗剂。

肾素-血管紧张素系统与控制由醛甾酮系统伴生的全身血压、体内流体体积、电解质平衡等等的自身稳定功能有关。随着血管紧张素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)(这种转化酶得到了具有很强的收缩血管作用的血管紧张素II)的开发，已搞清楚肾素-血管紧张素和高血压之间的关系。由于血管紧张素通过细胞膜上的血管紧张素II受体收缩血管而提高血压，所以可以用血管紧张素II拮抗药(如ACE抑制剂)治疗因血管紧张素造成的高血压症。

已经报道，不同的血管紧张素II类似物，例如肌丙抗增压素，〔Sar′，Ile⁸〕AII等等具有强有力的血管紧张素II拮抗药活性。

但业已报道，当肽拮抗药肠胃外给药时，其效力不能持久；当口服时，又无效(见M.A.Ondetti and D.W.Cushman，Annual Reports in Medicinal Chemistry，13，82-91(1978)〕。

急切需要开发出一种能克服这些缺陷的非肽血管紧张素II拮抗药。在本领域最早的研究中，日本专利申请公开号71073/1981；71074/1981；92270/1982；157768/1983；USP4,355,040；4,340,598等等分别公开了具有血管紧张素II拮抗药活性的咪唑衍生物。以后，欧洲专利申请公开号0253310；0291969，0324377；日本专利申请公开号23868/1988；和117876/1989分别公开了改性的咪唑衍生物。此外，欧洲专利公开申请号0323841和日本专利申请公开号287071/1989公开了作为血管紧张素II拮抗药的吡唑、吡咯和三唑衍生物。

美国专利4,880,804公开了具有血管紧张素II受体拮抗作用的苯并咪唑衍生物，它们在患有肾高血压的大鼠体内试验时，静脉内呈活性。这类苯并咪唑衍生物的例子用下式(A)表示：

其中在5-和/或6-位取代基的例子是羟甲基，甲氧基，甲酰基，氯，或羧基。虽然在这些示例中多数化合物是口服惰性的，但据说只有6-羟甲基和6-氯化合物类是口服活性的(100mg/kg或以下)。但是，据信甚至这些公开的化合物的活性也不足以用于临床应用。

本发明提供了新的苯并咪唑衍生物，这类衍生物具有强有力的抗高血压活性和很强的血管紧张素II拮抗作用，在临床上用作治疗剂具有实用价值。

本发明人认为，用于控制肾素血管紧张素系统以及能临床用于治疗高血压、心脏病(例如冠心病，心力衰竭，心肌梗死等)、中风、大脑卒中之类的循环系统疾病的化合物，需要具有强有力的血管紧张素II受体拮抗活性和产生很强的口服长效血管紧张素II拮抗药的作用。根据这些条件做了广泛的调查。本发明人根据这方面的研究结果，成功地合成了具有很高的血管紧张素II受体拮抗活性以及产生很强的口服长效血管紧张素II拮抗作用和抗高血压作用的新的2-取代的苯并咪唑衍生物(I)，从而完成本发明。

本发明涉及具有式I的苯并咪唑衍生物及其药用盐：其中环A是苯环，除了R′基之外，该环还可带有取代基；R¹是氢或可选择取代的烃残基；R²是能形成阴离子的基团或能转化成阴离子的基团；X是一直键或在亚苯基和苯基之间具有两个或两个以下的原子长的间隔团；R′是羧基、它的酯、它的酰胺或能形成阴离子或能转化成阴离子的基团；Y是-O-，-S(O)_m-或-N(R⁴)-，其中m是整数0，1或2且R⁴是氢或可选择取代的烷基；n是整数1或2。

这些化合物是出人意料的强有力的血管紧张素II拮抗药，在治疗循环系统的疾病(例如高血压，心脏病，中风，肾炎等)方面很有价值。

本发明的另一方面涉及含有效量的式I苯并咪唑衍生物和药用载体的药物组合物，这类化合物能有效地治疗循环系统的疾病(例如高血压，心脏病，中风，肾衰竭，肾炎等等)；还涉及制备这类化合物和组合物的方法。

本发明再一方面涉及治疗动物的所述循环系统病的方法，该方法包括给所述动物服用一种有效量的式I苯并咪唑衍生物或其药物组合物。

图1绘制了在实验例1中得到的X-射线衍射图。

图2绘制了在实验例1中得到的IR光谱图。

图3绘制了在实施例1中得到的衍射扫描量热计曲线。

本发明提供了苯并咪唑衍生物(I)及其药用盐，这类物质具有很强的血管紧张素II拮抗药活性，在治疗循环系统疾病(例如高血压，心脏病，中风，大脑卒中，肾炎等)方面具有价值；提供了含有效量的式I苯并咪唑衍生物和药用载体的药物组合物，用于治疗上述循环系统病；还提供了制备这类化合物和组合物的方法。

另外，本发明提供了一种治疗动物的所述循环系统疾病的方法，该方法包括给动物服用一种有效量的苯并咪唑衍生物(I)或其药物组合物。

本发明一组重要的化合物是式I″化合物及其药用盐：

其中环A是苯环，除了R^1b基之外，该环还可含有取代基；R¹是氢或可选择取代的烃残基；R²是能形成阴离子的基团或能转变成阴离子的基团；X是一直键或在亚苯基和苯基之间具有两个或两个以下的原子长度的间隔团；R^1b是羧基，它的酯或其酰胺；Y是-O-，-S(O)_m-或-N(R⁴)-，其中m是整数0，1或2且R⁴是氢或可选择取代的烷基；n是整数1或2。

对于前式(I)，举例来说，R¹的烃基有烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基和芳烷基。其中，优选烷基，烯基和环烷基。

R¹的烷基是C₁-约C₈低级烷基，而且可以是直链或支化的，其例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等等。

R¹的烯基是C₂-约C₈低级烯基，而且可以是直链或支链的，其例子有乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基，辛烯基等等。

R¹的炔基是C₂-约C₈低级炔基，而且可以是直链或支链的，其例子有乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，2-辛炔基，等等。

R¹的环烷基是C₃-约C₆低级环烷基，其例子有环丙基，环丁基，环戊基等等。

上述烷基、烯基、炔基和环烷基可以用羟基、可选择取代的氨基(如氨基，甲氨基等等)、卤素、低级(C_1-4)烷氧基等取代。

R¹的芳烷基的例子有苯基-低级(C_1-4)烷基，例如苄基、苯乙基等等，而且芳烷基可在苯环的不同位置上用例如卤素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基，乙基，等)等取代。

R¹的芳基的例子有苯基，而且芳基可在苯环的不同位置上用卤素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低级(C_1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)，低级(C_1-4)烷基(如甲基，乙基等)等取代。

在上述R¹基中，优选的例子是可选择取代的烷基和烯基(如用羟基、氨基、卤素或低级(C_1-4)烷氧基取代的低级(C_1-5)烷基和低级(C_2-5)烯基)。

R²的能形成阴离子的基团和能转变成阴离子的基团的例子有羧基、四唑基、三氟甲烷磺酰胺(-NHSO₂CF₃)，磷酸，磺酸，氰基，低级(C_1-4)烷氧羰基，等等。举例来说，这些基团可以用可选择取代的低级烷基(如低级(C_1-4)烷氧基甲基，可选择取代的芳甲基等)或酰基(如低级(C_2-5)烷酰基，可选择取代的苄酰基等)保护。这样的基团可包括那些以化学法或在生物和/或生理条件下(例如，体内反应如氧化还原，或由体内酶催化水解)能形成阴离子或能转化成阴离子的基团。

式中R²是通过化学法(如氧化，还原或水解)能形成阴离子或能转变成阴离子的基团〔如可选择保护的四唑基(如式

的基团，其中R是甲基，三苯基甲基，2-四氢吡喃基，叔丁基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，或可选择取代的苄基，如对甲氧基苄基和对硝基苄基)，氰基等等〕的化合物可用作合成的中间体。

在R²的上述基团中，优选的例子是可选择地用可取代的低级烷基或酰基保护的四唑基，可选择地用可取代的低级烷基保护的羧基，和三氟甲烷磺酰胺。

R¹和R^1b的羧基、它的酯或其酰胺的例子有式-CO-D′的基团，其中D ′为羟基，可选择取代的氨基(如氨基，N-低级(C_1-4)烷氨基，N，N-二低级(C_1-4)烷基氨基等)或可选择取代的烷氧基〔如在烷基部分上可选择取代有羟基、可取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，哌啶子基，吗啉代等)、卤素、低级(C_1-6)烷氧基、低级(C_1～6)烷硫基或可取代的间二氧杂环戊烯基(如5-甲基-2-氧-1，3，-间二氧杂环戊烯-4-基等)的低级(C_1-6)烷氧基，和式-OCH(R⁷)OCOR⁸的基团，其中R⁷是氢，直链或支链的C_1-6低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等)或C_5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基，等)且R⁸是直链或支链的C_1-6低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等)，直链或支链的C₂-约C₈低级烯基(如乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，异丁烯基，辛烯基，等)，C_5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基等)，被可取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基之类的(C_1-3)低级烷基(如苄基，对氯苄基，苯乙基，环戊基甲基，环己基甲基等)，被可取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基之类的低级(C_2-3)烯基(如肉桂酰基)，可取代的芳基(如苯基，对甲苯基，萘基，等)，直链或支链的C_1-6低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，等)，直链或支链的C₂-约C₈低级链烯氧基(如烯丙氧基，异丁烯氧基，等)，C_5-7环烷氧基(如环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，等)，被可选择取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基之类的(C_1-3)低级烷氧基(如苄氧基，苯乙氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，等)，被可选择取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如乙烯基氧，丙烯基氧，烯丙氧基，异丙烯氧基之类的(C_2-3)低级烯氧基(如肉桂酰氧基等)，可选择取代的芳基氧基(如苯氧基，对硝基苯氧基，萘氧基等)〕。R¹的能形成阴离子的基团和转化成阴离子的基团的例子有用可选择取代的低级烷基(如C_1-4烷基和C_1-4烷氧基低级烷基)或酰基(如C_2-5低级烷酰基和可选择取代的苯甲酰基)选择保护的四唑基，三氟甲烷磺酰胺，磷酸，磺酸，等等。R′的取代基的例子有-COOH及其盐类，-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COPr，新戊酰氧甲氧基羰基，1-(环己基氧基羰氧基)乙氧基羰基，5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基，乙酰基甲氧羰基，丙酰甲氧羰基，正丁酰甲氧羰基，异丁酰甲氧羰基，1-(乙氧羰基氧基)乙氧基羰基，1-(乙酰氧基)乙氧羰基，1-(异丁酰氧)乙氧基羰基，环己基羰氧基甲氧羰基，苯甲酰氧基甲氧羰基，肉桂酰氧基羰基，环戊基羰氧基甲氧羰基，等等。这类基团可包括那些以化学法或在生物和/或生理条件下(例如，体内反应如氧化还原反应或由体内酶催化水解)能形成阴离子(如-COO-，或其衍生物等等)或转化成阴离子的基团。

除了R基之外，苯环A可选含取代基，这样的取代基有卤素(如F，Cl，Br，等)；硝基；氰基；可选择取代的氨基〔例如：氨基，N-(C_1-4)低级烷基如甲氨基和乙氨基，N，N-二(C_1-4)低级烷氨基如二甲氨基和二乙氨基，N-芳氨基如苯氨基和萘氨基，N-芳烷氨基如苄氨基和萘甲氨基，以及脂环氨基如吗啉代、哌啶子基、哌嗪基和N-苯基-哌嗪基〕；式-W-R¹³基团，其中W是一化学键、-O-、-S-或

且R¹³是氢或可选择取代的低级烷基(如可用羟基、可取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，哌啶子基，吗啉代等)、卤素或(C_1-4)低级烷氧基，等)取代的(C_1-4)低级烷基)；式-(CH₂)p-CO-D基团，其中D是氢，羟基，可选择取代的氨基(如氨基，N-(C_1-4)低级烷氨基，N，N-二(C_1-4)低级烷氨基等等)或可选择取代的烷氧基(如在烷基部分上可用羟基、可选择取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，哌啶子基，吗啉代等)、卤素、(C_1-6)低级烷氧基、(C_1-6)低级烷硫基或可选择取代的间二氧杂环戊烯基(如5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基，等)取代的(C_1-6)低级烷氧基〕和式-OCH(R⁹)OCOR¹⁰的基团，其中R⁹是氢，直链或支链的C_1-6低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，等)或C_5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基等)且R¹⁰是直链或支链的C_1-6低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，等)，直链或支链的C₂-约C₈低级链烯基(如乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，异丁烯基，辛烯基等)，C_5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基等)，被可选择取代的芳基或C_5-7环烷基取代的诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基之类的(C_1-3)低级烷基(如苄基，对氯苄基，苯乙基，环戊甲基，环己甲基，等)，被可选择取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基之类的(C_2-3)低级烯基(如肉桂酰基等)，可选择取代的芳基(如苯基，对甲苯基，萘基，等)，直链或支链的C_1-6低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，等)，直链或支链的C₂-约C₈低级链烯氧基，被可选择取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基之类的C_5-7环烷氧基(苄氧基，苯乙氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基等)，被可选择取代的芳基或C_5-7环烷基取代了的诸如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基之类的C_2-3低级链烯氧基(如肉桂酰氧基)，可选择取代的芳基氧基(如苯氧基，对硝基苯氧基，萘氧基等)〕，P是0或1；可以用可选择取代的低级烷基(如C_1-4低级烷氧基甲基，可选择取代的芳甲基等)或酰基(如C_2-5低级烷酰基，可选择取代的苯甲酰基等)保护的四唑基；三氟甲烷磺酰胺；磷酸；磺酸；等等。

一个或两个这类取代基可在苯环的各个位置取代。两个取代基处于环A的4和5位或5和6位时，则一起形成环(如苯等)。可用环A所用相同基团取代这些环。

X表明相邻亚苯基直接连到苯基上或通过带有2个或2个以下原子链的间隔基连接。作为间隔基，可举出任何一个例子，只要二价链就行，其中构成直链的原子数为1或2并可有侧链。这些间隔基例子包括1-4碳亚烷基，

，-O-，-S-，

等。最优选X为亚苯基和苯基之间的化学键。

Y代表R¹通过杂原子与苯并咪唑的2-位相连。Y的例子包括-O-，-S(O)_m-，其中m为0，1或2，-N(R⁴)-，其中R⁴为氢或视情取代的低级1-4碳烷基等，优选-O-，-S-和-NH-，更优选-O-和-S-，特别是-O-。R¹和R⁴可与其连接的N原子一起形成杂环(如哌啶子基，吗啉代等)。

R¹＝H时，式(I)化合物〔化合物(I)〕可以两个互变异构形式存在。

本发明化合物有几个非对称碳原子时，就可以几种立体化学形式存在。本发明包括异构体和各立体异构体的混合物。本发明还包括几何异构体，内旋异构体，对映体，内消旋物和非对映体。

本发明化合物可以其任何前药形式存在，其中R′为羧基或其阴离子。

在式(I)所示化合物中，优选本发明方案为下式化合物：其中R^1c为1-5碳低级烷基，必要时可用羟基，氨基，卤素取代或1-4碳低级烷氧基(特别是2-3碳低级烷基)；R^1c为-CO-D^1c，其中D^1c为羟基，氨基，N-(1-4)碳低级烷基氨基，N，N-二(1-4)碳低级烷基氨基或1-4碳低级烷氧基，必要时可用羟基，氨基，卤素，1-4碳低级烷氧基，2-6碳低级烷酰氧基(如乙酰氧基，新戊酰氧基等)或1-(1-6)碳低级烷氧羰氧基(如甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，环己氧羰氧基等)在烷基上取代，或四唑基，必要时可用视情取代的1-4碳低级烷基或酰基(如2-5碳低级烷酰基，苯甲酰基等)保护；R^2c为四唑基，必要时可用视情取代的1-4碳低级烷基(如甲基，三苯基甲基(三苯甲基)，甲氧甲基，乙氧甲基，对甲氧苄基，对硝基苄基等)或酰基(如2-5碳烷酰基，苯甲酰基等)保护，或羧基，必要时可用视情取代的1-4碳低级烷基(如甲基，三苯基甲基(三苯甲基)，甲氧甲基，乙氧甲基，对甲氧苄基，对硝基苄基等)保护；R^11c为氢，卤素，1-4碳低级烷基，1-4碳低级烷氧基，硝基或-CO-D^11c，其中D^11c为羟基或1-2碳低级烷氧基，必要时可用羟基，1-4碳低级烷氧基，2-6碳低级烷酰氧基(如乙酰氧基，新戊酰氧基等)或1-(1-6)碳低级烷氧羰氧基(如甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，环己氧羰氧基等)在烷基上取代，或氨基，必要时用1-4碳低级烷基(特别是氢，1-4碳低级烷基或卤素，更优选氢)取代；而Y为-O-，-S-或-N(R^4c)-，其中R^4c为氢或1-4碳低级烷基；及其药用盐。

本发明化合物可按几种反应流程制得，如按下法制取优选化合物。

流程A其中R¹、R²、R¹，A，X，Y和n如上述，Z为卤素。

流程B其中每一基团如上述。

流程C其中R¹、R¹、A、X、Y和n如上述，R⁵为视情取代的1-6碳低级烷基。

流程D

其中每一基团如上述。

流程E

Scheme E其中每一基团如上述。

流程F

Scheme F

其中每一基团如上述。

流程G

其中每一基团如上述。

流程H

其中每一基团如上述。流程I其中每一基团如上述。

流程I′其中每一基团如上述。

流程I″

其中每一基团如上述。

流程J

其中每一基团如上述。

流程K

其中每一基团如上述。

流程L其中A，R，R¹，X，Y和n如上述，R⁶为1-6碳低级烷基，必要时可用如同对R′定义的2-6碳低级烷酰氧基，1-(1-6)碳低级烷氧羰氧基等取代。

流程A的反应为在碱存在下用烷基化剂进行烷基化。1mol化合物(II)用约1-3mol碱和1-3mol烷基化剂。反应在溶剂中用常规方法进行，溶剂用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜。乙腈，四氢呋喃，丙酮，乙基甲基酮等。这些碱的例子包括氢化钠，叔丁氧钾，碳酸钾，碳酸钠等。这些烷基化剂例子包括取代卤化物(如氯化物，溴化物，碘化物等)，取代磺酸酯(如对甲苯磺酸酯等)。反应条件可根据碱和烷基化剂的综合情况变化。反应在冰冷却至室温条件下进行1-10小时比较有利。

在所说的烷基化中，根据待烷基化N原子位置的不同，通常可得到(I)和(I)两种异构体的混合物。虽然化合物(I)和(I)的产量比率随所用反应条件和苯并咪唑环上的取代基而变化，但这两种化合物很容易按常规分离和/或提纯法分别制成纯产品(如用重结晶法，柱色谱等)。

如流程B所示，腈化合物(Ia)与各种叠氮化物反应而形成四唑化合物(Ib)。1mol化合物(Ia)用1-5mol叠氮化物。反应在溶剂中按常规方法进行，溶剂用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲苯，苯等。这样的叠氮化物的例子包括叠氮化三烷基锡(如叠氮化三甲基锡，叠氮化三丁基锡，叠氮化三苯基锡等)，叠氮化氢及其铵盐等。在应用有机锡叠氮化合物时，按化合物(Ia)计，用1-4mol叠氮化物，反应在甲苯或苯中回流加热条件下进行1-4天。应用叠氮化氢及其铵盐时，按化合物(Ia)计，用1-5mol叠氮化钠和氯化铵或叔胺(如三乙胺，三丁胺等)，反应在二甲基甲酰胺中约100-120℃进行1-4天。反应过程中，优选加适量叠氮化钠和氯化铵促进反应。在这种情况下，加适量叠氮化合物有时可观察到反应时间和产量方面的改进。

如流程C所示，酯(Ic)在碱存在下水解成羧酸(Id)。这一反应通常在溶剂，如醇水溶液中进行(如用甲醇，乙醇，甲基纤维素等)，碱用量约为1-3mol/1mol化合物(Ic)。这些碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾等。反应在室温至约100℃进行约1-10小时，优选约在溶剂沸点下进行约2-5小时。

如流程D所示，将苯二胺(IV)与原碳酸烷基酯反应可得2-烷氧基衍生物(Ie)。反应在酸存在下相对化合物(IV)用约1-3mol原碳酸烷基酯进行。这些原碳酸烷基酯例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等的原碳酸酯。用乙酸或对甲苯磺酸等可促进反应而使闭环化合物产量提高。作为反应溶剂，可用卤代烃和醚，但通常不用溶剂进行反应更方便。反应通常在约70-100℃进行约1-5小时。在该反应中，生成二烷氧亚氨基化合物中间产物，然后可在反应体系中的酸存在下将其闭环成2-烷氧基化合物(Ie)。还可分出反应中间产物后在酸存在下将其闭环反应成2-烷氧基化合物(Ie)。

如流程E所示，苯二氨基化合物(IV)与各种反应剂反应成2-酮化合物(或2-羟基化合物)(If)。该反应中1mol化合物(IV)用约1-5mol羰基化剂(如脲，碳酸二乙酯，双(1-咪唑基)酮等)进行，通常用卤代烃(如二氯甲烷，氯仿等)，醇(如甲醇，乙醇等)或酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)。

如流程F所示，2-羟基化合物(If)可选择性地用米尔文试剂0-烷基化而成2-烷氧基化合物(Ig)。反应中米尔文试剂用量以化合物(If)计为约1-3mol，溶剂通常用卤代烃(如二氯甲烷，氯仿等)或醚(如甲醚，乙醚等)。这类米尔文试剂例子包括三甲基氧鎓氟硼酸盐(Me₃O+BF₄-)，三乙基氧鎓氟硼酸盐(Et₃O+BF₄ ^-)等。优选按文献〔H.Meerwein，Org.Syn.46，113和120(1966)〕所述方法就地制得后应用。反应优选于约室温至所用溶剂沸点下进行约2-20小时。

如流程G所示，苯二氨基化合物(IV)与各种反应试剂在有机溶剂中反应而得2-巯基化合物(Ih)。以1mol苯二氨基化合物(IV)计，可用约1-3mol硫代羰基化剂(如二硫化碳，硫脲，黄原酸钾等)或异硫氰酸酯(如异硫氰酸甲酯，异硫氰酸乙酯等)。作为反应溶剂，可用醇(如甲醇，乙醇等)，酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)等。反应优选从室温至所用溶剂沸点温度下进行约5-20小时。

如流程H所示，2-巯基化合物(Ih)在有机溶剂中于碱存在下反应成烷基硫代化合物(Ii)。反应中相对于1mol化合物(Ih)，应用约1-3mol碱和约1-3mol烷基化剂，反应通常在溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈，丙酮，甲基乙基酮，乙醇，甲醇和水中进行。作为碱，可用氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁氧钾，氢氧化钾等。作为烷基化剂，可用如卤化物(如甲基碘，乙基碘，丙基碘，丁基碘及其溴化物或氯化物)。反应通常在冰冷却至所用溶剂沸点温度下进行，当然，反应条件可随所用碱，烷基化剂和溶剂而变化。

如流程I所示，苯二胺(IV)可与异硫氰酸酯反应成硫脲化合物(V)后，脱硫环化成2-取代氨基化合物(Ij)。反应中相对于1mol化合物(IV)，应用约1-3mol异硫氰酸酯，反应通常在卤代烃(如氯仿，二氯甲烷等)，醚(如四氢呋喃，二噁烷等)，芳烃(如苯，甲苯等)，醇(如甲醇，乙醇等)，乙腈，二甲基甲酰胺或其它溶剂中进行。也可不用这些溶剂进行反应。这些异硫氰酸酯例子包括异硫氰酸甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯等。反应优选在室温至约50℃下进行约10-60小时。脱硫-环化可按下述方式进行。

在卤代烃中相对于1mol上述得到的硫脲(V)应用约1-3mol金属卤化物(如HgCl₂)进行。反应优选在室温至所用溶剂沸点温度下进行约3-10小时。反应也可相对于1mol硫脲(V)在醇(如甲醇或乙醇)中用约1-3mol甲基碘进行，优选在室温至约溶剂沸点温度下进行约3-15小时。

如流程I′所示，易于用化合物(If)制得的2-卤代化合物(V′)可与各种亲核反应试剂反应成化合物(I)。反应可按已知文献(如D.Harrison和J.J.Ralph，J.Chem.Soc，1965，236)所述方法进行。化合物(If)与卤化剂(如氧氯化磷，三氯化磷等)反应成2-卤代化合物(V′)，然后与各种亲核试剂(如醇，硫醇，胺等)在适宜有机溶剂中反应成化合物(I)′。反应条件可随所用亲核反应试剂而变化。与醇反应时，优选用醇和钠所成之醇盐(甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠等)。作为反应溶剂，可用亲核试剂所用醇。相对于1mol化合物(V′)，可用2-5mol醇盐。反应通常在大约所用溶剂沸点下进行约1-3小时较有利。在与胺反应时，相对于1mol化合物(V′)，可用约3-10mol胺。作为反应溶剂，可用醇(如乙醇等)，但也可用过量胺。反应通常在约溶剂沸点至150℃温度下进行约1-10小时较好。在与硫醇反应时，相对于1mol化合物(V′)，可用约3-10mol胺。作为反应溶剂，可用醇(如乙醇等)，但也可用过量胺。反应通常在约溶剂沸点至150℃温度下进行约1-10小时较好。在与硫醇反应时，相对于1mol化合物(V′)可用约2-5mol硫醇。反应可优选相对于化合物(IV)约1-3mol碱(如碳酸钠，碳酸钾等)存在下进行。溶剂例子包括乙腈，醇，卤化烃(如氯仿，二氯乙烷等)，醚(如四氢呋喃，二噁烷等)或酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)。反应优选在50℃至约溶剂沸点温度下进行约1-5小时。

如流程I″所示，化合物(Ih)可与氧化剂(如间氯过苯甲酸等)反应生成亚砜或砜化合物(Ih′)后与各种亲核试剂(如醇，胺，硫醇等)反应成化合物(I)。化合物(Ih)氧化成亚砜或砜化合物(Ih′)的反应优选在溶剂包括卤化烃(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)，醚(如四氢呋喃，二噁烷等)及其它溶剂中进行。这些氧化试剂例子包括有机过酸，如间氯过苯甲酸，N-卤代琥珀酰亚胺，如N-溴琥珀酰亚胺等。一般来说，与化合物(Ih)相比，氧化试剂可用等量或稍为过量。1mol氧化试剂可制成亚砜，2mol氧化试剂可制成砜化合物(Ih′)。反应优选在约冰冷却温度至室温温度下进行约3-10小时。

化合物(Ih′)反应成化合物(I)的反应可按与流程I′所述基本相同的方式进行。

如流程J所示，羧酸(Ik)可用羧酸酯化合物(Ij)碱性水解而形成。反应相对于1mol化合物(Ij)可用约1-3mol碱，反应在溶剂，如含水醇(如甲醇，乙醇，甲基纤维素等)水溶液中进行。这些碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾等。反应在室温至约100℃温度下进行约1-10小时，优选在约所用溶剂沸点下进行约3-5小时。

如流程K所示，保护的四唑衍生物(Il)脱保护基成化合物(Im)。脱保护基条件取决于所用保护基(R)。R为三苯甲基，2-四氢吡喃基，甲氧甲基，乙氧甲基等，可在含约0.5N-2N盐酸或乙酸的醇(如甲醇，乙醇等)水溶液中于约室温下方便地进行约1-10小时反应。

如流程L所示，在碱存在下保护四唑基后保护羧基而得酯化合物(Ip)，之后在酸性条件下脱保护基而得化合物(Iq)。在用化合物(In)所得化合物(Io)的反应中，相对于1mol化合物(In)而用约1-1.5mol烷基化剂。所用反应溶剂例子包括卤代烃，如氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷，醚，如二噁烷和四氢呋喃，乙腈，吡啶等。这些碱例子包括碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶等。这些烷基化剂例子包括卤化物，如三苯甲基氯和甲氧甲基氯等。虽然反应条件可随碱和烷基化剂综合情况而变化，但优选用三苯甲基氯在二氯甲烷中于三乙胺存在下和冰冷却至室温温度下进行约1-3小时反应。在用所得化合物(Io)制取化合物(Ip)的反应中，相对于1mol化合物(Iq)，烷基化剂用量约1-3mol。反应溶剂例子包括酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亚砜，丙酮，乙基甲基酮等。碱例子包括碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁氧钾等。这些烷基化剂例子包括卤化物，如碳酸环己基1-碘乙基酯，碳酸乙基1-碘乙基酯，新戊酰氧甲基碘等。虽然反应条件可随所用碱和烷基化剂综合情况而变化，但优选让化合物(Io)在DMF中反应，其中在碳酸钾存在下加烷基化剂，反应温度约室温，时间约30分钟至1小时。

所得化合物(Ip)脱保护基反应优选按类似于反应(K)的方式进行。尽管用三苯甲基作四唑基的保护基，但优选在甲醇或乙醇中进行反应，其中加1N-HCl，约室温下进行约30分钟至1小时。

上述反应(A)至(L)所得反应产物很容易按常规方法，如溶剂蒸发，水或有机溶剂萃取，浓缩，中和，重结晶，蒸馏，柱色谱等法进行分离和/或提纯。可按常规方法，如重结晶和柱色谱法将反应流程A-L所得化合物(I)从反应混合物中分离和/或提纯而得结晶产品。

上述反应方法(A)至(L)所得化合物可呈药理或生理允许酸或碱的溶剂化物或盐(包括加成盐)的形式。这些盐包括，但不仅限于以下物质：无机酸(如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸)。有机酸(如乙酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，抗坏血酸，乳酸，对甲苯磺酸，甲烷磺酸，富马酸，酒石酸和马来酸)的盐。其它盐包括铵，碱金属或碱土金属，如钠，钾，钙或镁盐或有机碱(如三烷基胺，二苄基胺，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基吗啉等)的盐。

按照常规方法，可将化合物(I)与无毒，生理或药理允许的酸或碱制成盐，如无机酸盐，如盐酸盐，硫酸盐或硝酸盐，根据具体化合物，可成有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐或马来酸盐，与碱金属成盐，如钠盐或钾盐，或与碱土金属成盐，如钙盐。

为合成这些化合物(I)，可先按如以下文献中所述方法或其类似方法，即下述反应(M)，(N)，(O)和(P)合成原料化合物(II)和(IV)。(1)P.N.Preston，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.40，ed.by P.N.Preston，John Wiley&Sons Inc.，New York(1981)，pp.1-286，(2)E.S.Schipper and A.R.Day，Heterocyclic Compounds，Vol.5，ed.by R.C.Elderfield，John Wiley&Sons Inc.，New York(1965)，pp.194-297，(3)N.J.Leonard，D.Y.Curtin，&K.M.Beck，J.Am.Chem.Soc.69.2459(1947)，(4)S.Weiss，H.Michaud，H.Prietzel，&H.Kromer，Angew.Chem.85，866(1973)，(5)W.B.Wright，J.Heterocycl.Chem.，2，41(1965)，(6)A.M.E.Omar，Synthesis，1974，41，(7)D.J.Brown&R.K.Lynn，J.Chem.Soc.(Perkin I)，1974，349，(8)J.A.Van Allan&B.D.Deacon，Org.Syn.，30，56(1950)，(9)S.P.Singh，S.S.Parmar&B.R.Pandey，J.Heterocycl.Chem.，14，1093(1977)，(10)S.Nakajima，I.Tanaka，T.Seki&T.Anmo，Yakugaku Zasshi，78，1378(1959)，(11)K.Seno，S.Hagishita，T.Sato&K.Kuriyama，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1984.2013，(12)D.R.Buckle et al.，J.Med.Chem.，30，2216(1987)，(13)R.P.Gupta，C.A.Larroquette&K.C.Agrawal，J.Med.Chem.，25，1342(1982)，etc.

流程M

〔其中R²，R¹，A，X和n如上述；R³为1-4碳低级烷基〕。流程M′

其中R³，R²，R¹，A，Z，X和n如上述。

流程M和M′表明了合成本发明化合物(I)时所用重要中间产物制法。

这些化合物可按上述文献制得。化合物(VI)可用库尔提斯反应转化成氨基甲酸化合物(X)后烷基化并随之让硝基还原成二氨基化合物(IV)。在化合物(VI)至化合物(X)的重排过程中，化合物(X)可按常规的库尔提斯重排方法高产量地制得：酰氯(VII)→酸叠氮化物(VIII)→异氰酸酯(IX)→化合物(X)。化合物(VI)可方便地在DMF中三乙胺存在下用二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)加热经酸叠氮化物(VIII)而成异氰酸酯(IX)后再经醇反应成高产量化合物(X)。所得化合物(X)按流程A相同方式烷基化成化合物(XI)。

反应时，可方便地在乙腈中于作为碱的碳酸钾存在下将反应混合物回流加热约4-6小时。化合物(XI)在含无机酸(如盐酸，硫酸等)或有机酸(如三氟乙酸等)的醇中回流加热约1-2小时而形成化合物(XII)。在硝基化合物(XII)还原成二氨基化合物(IV)的过程中可用各种还原剂(如阮内镍，四氯化锡等)。其中最方便的是用氯化铁和肼水合物在醇中的混合物。而且，可按除上述而外的各种工艺制得化合物(IV)。

市售或易于按现有技术中已知方法制成的化合物(X′)优选与胺(IIIb)在有机溶剂(如醇，醚，卤代烃，酰胺等)中于碱(如碳酸钾，碳酸钠，胺等)存在和约溶剂沸点至100℃下反应约5-20小时。

易于将化合物(X)酸处理制成的化合物(X″)可在脱水条件，包括共沸除去水(或在脱水剂存在下)于有机溶剂(如醚，卤代烃，芳烃等)中缩合后与还原剂(如NaCNBH₃等)反应成化合物(XII)。用常用酸或碱催化剂可促进脱水条件下的缩合。

化合物(X″)可与酰氯(IIId)，优选在碱(如吡啶，三乙胺，二甲基氨基吡啶等)存在下于有机溶剂(如卤代烃，吡啶等)中室温至约溶剂沸点温度下反应约2-20小时成酰胺(XI′)。所得酰胺(XI′)与还原剂(如氢化钠铝，双(2-甲氧乙氧基)钠氢化铝等)反应成二氨基化合物(IV)。

流程N

〔其中每一基团如上述〕。

流程O

〔其中每一基团如上述〕。

流程

〔其中每一基团如上述〕。

原料化合物(III)中，n为1的化合物(III)即化合物(IIIa)是市售品或易于按文献如下述文献所述方法将化合物(XV)卤甲基化而制得：1)J.R.E.Hoover，A.W.Chow，R.J.Stedman，N.M.Hall，H.S.Greenberg，M.M.Dolan and R.J.Feriauto，J.Med.Chem.，7，245(1964)，2)R.J.Stedman，J.R.E.Hoover，A.W.Chow，M.M.Dolan，N.M.Hall and R.J.Feriauto，J.Med.Chem.，7，251(1964)，3)H.Gilman and R.D.Gorsich，J.Am.Chem.Soc.，78，2217(1956)，4)M.Orchin and E.Oscar Woolfolk，J.Am.Chem.Soc.，67，122(1945)，etc.Q

〔其中每一基团如上述〕。

化合物(IIIa′)也很容易按流程R所示的L.N.pridgen，L.Snyoler和J.Prol，Jr.，J.Org.Chem，54，1523(1989)中所述方法制得，然后卤化(R¹²＝Me)或卤甲基化(R¹²＝H)。

流程R

〔其中R¹²为氢或甲基〕。

而且，原料化合物(III)中，n为2的化合物(III)，即化合物(IIIb)可按反应(S)用化合物(IIIa)制得。

流程S

〔其中每一基团如上述〕。

这样制成的化合物及其盐毒性低，可极其有效地抑制血管紧张素II的血管收缩和高血压作用，对动物，特别是哺乳动物(如人类，狗，兔，鼠等)产生低血压作用，因此不仅可用作为高血压药，而且可作为循环系统疾病药，如治疗心力衰竭(心肥大，心机能不全，心机梗塞形成或其它疾病)，中风，大脑卒中，肾病和肾炎。本发明式(I)化合物及其盐可强烈抑制血管紧张素II引起的血管收缩和高血压，因此对动物，更具体地讲是哺乳动物(如人类，狗，猪，兔，鼠等)具有强有力的抗高血压活性。而且，本发明化合物(I)及其盐毒性极低，临床不仅用来治疗高血压，而且还可用来治疗循环系统疾病，如心脑疾病，中风，肾衰竭，肾炎等。

药用时，化合物(I)及其盐用药方式可有口服，肠胃外用药，喷吸，直肠用药或局部用药，且采用药物组合物或配方形式给药(如粉剂，粒剂，片剂，丸，胶囊，注射液，糖浆，乳剂，酏剂，悬浮液，溶液等)，其中可单独用至少一种这类化合物，或与药用载体、佐药、媒介物、赋形剂和/或稀释剂混用。药物组合物可按常规方法配制。所谓肠胃外给药，包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，腹膜内注射或输液。可注射制剂，如无菌注射水或油悬浮液可按已知方法用适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为无菌注射液或悬浮液，其中用肠胃外无毒稀释剂或溶剂，如水溶液。可用的合适载体或溶剂有水，林格氏溶液和等渗氯化钠液。另外，无菌不易挥发油也可作为溶剂或悬浮介质。为此可用任何牌号的不易挥发油或脂肪酸，包括天然的，合成的或半合成脂肪油或酸，以及天然的、合成的或半合成的单、双或三甘油酯。

直肠用药的栓剂可通过将药与合适非刺激性赋形剂(如用可可油和聚乙二醇)混合而制成，所述赋形剂在常温下呈固体，但在直肠温度下呈液体，因此可在肠中溶化而释放出药物。口服固体剂型包括上述粉、粒、片、丸和胶囊。在这些固体剂型中，活性化合物可混用至少一种添加剂，如蔗糖，乳糖，纤维素，甘露糖醇，麦芽糖，糊精，淀粉，琼脂，藻酸盐，几丁质，脱乙酰壳多糖，果胶，黄蓍胶，阿胶，明胶，胶原，酪蛋白，清蛋白以及合成或半合成聚合物或甘油酯。如常见的那样，这些剂型可包括惰性载体以外的其它物质，如润滑剂，如硬脂酸镁，防腐剂，如Parabens和山梨酸，抗氧化剂，如抗坏血酸，α-生育酚和半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，增甜剂，香料和增香剂。片和丸可另外加外涂层而制得。

口服液体剂型包括药用乳剂，糖浆，酏剂，悬浮剂，溶液，含现有技术中常用的稀释剂，如水。

任何特定病人的具体剂量取决于各种因素，包括所用化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，服药时间，服药方式，分泌速度，药物组合和具体病情。剂量随接受治疗的疾病，症状，对象和用药途径而变化，用作成人治疗制剂时，口服日剂量1-50mg或静脉注射1-30mg，可一次或分2-3次用药。例如，用于治疗成人的大部分高血压时，优选以适当量，如约10-100mg/天口服活性成分或静脉注射约5-50mg活性成分。优选每天分2或3次等剂量服用活性成分。

下述实例详述本发明，并不能理解为是对本发明化合物的限制。

实例

以下配方例，制备例，试验例和参考例旨在详述本发明，但决不应理解为是对本发明的任何限制。

本文所用缩写如下：

Me：甲基，Et：乙基，Tet：四唑基，cycl：环，Pr：丙基，Bu：丁基，pen：戊基，Bu：丁基，Hex：己基，Hep：庚基，ph：苯基，DMF：二甲基甲酰胺和THF：四氢呋喃。

配方例

本发明化合物用作循环系统衰竭，如高血压，心脏病，卒中，肾病等治疗用药时，可采用以下配方：

1.胶囊

(1)2-乙氧基-1-〔〔2 ′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸 10mg

(2)乳糖 90mg

(3)细晶纤维素 70mg

(4)硬脂酸镁 10mg

1个胶囊 180mg

(1)，(2)，(3)和-半的(4)混合造粒。向粒中加(4)的剩余部分，再将全部制剂填入明胶胶囊中。

2.片剂

(1)2-乙氧基-1-〔〔2 -(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸 10mg

(2)乳糖 35mg

(3)玉米淀粉 150mg

(4)细晶纤维素 30mg

(5)硬脂酸镁 5mg

1片 230mg

将(1)、(2)、(3)、三分之二的(4)和(5)的一半混合造粒。向粒中加(4)和(5)的剩余部分，再压制成粒。

3.注射液

(1)2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二钠盐 10mg

(2)肌醇 100mg

(3)苄醇 20mg

1安瓿 130mg

将(1)、(2)和(3)溶于蒸馏水中制成2ml体积的注射液，再注入安瓿中。整个工艺在无菌条件下进行。

4.胶囊

(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰氧基)乙基酯 10mg

(2)乳糖 90mg

(3)细晶纤维素 70mg

(4)硬脂酸镁 10mg

1个胶囊 180mg

将(1)、(2)、(3)和一半的(4)混合造粒。向粒中加(4)的剩余部分，再将全部制剂填入明胶胶囊中。

5.片剂

(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰氧基)乙基酯

10mg

(2)乳糖 35mg

(3)玉米淀粉 150mg

(4)细晶纤维素 30mg

(5)硬脂酸镁 5mg

1片 230mg

将(1)，(2)，(3)，三分之二的(4)和-半的(5)混合造粒。向粒中加(4)和(5)的剩余部分，再压制成粒。

6.注射液

(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二钠盐 10mg

(2)肌醇 100mg

(3)苄醇 20mg

1安瓿 130mg

将(1)、(2)和(3)溶于蒸馏水中制成2ml体积的注射液，再将其注入安瓿中。整个工艺在无菌条件下进行。

参考例1

2-丙氧苯并咪唑

向邻苯二胺(2g)的原碳酸丙酯(5ml)溶液中加乙酸(1.1ml)，溶液80℃搅拌3小时。向反应混合物中加乙酸乙酯，溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤后干燥(Na₂SO₄)，再浓缩至干。浓缩物用硅胶柱色谱提纯得到晶体。在乙酸乙酯-苯中重结晶得无色晶体(1.54g，47％)，m.p.163-164℃。

参考例2

2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯

3-硝基苯二酸(35g)的乙醇(300ml)中的混合物〔含浓硫酸(20ml)〕回流加热24小时。溶剂真空蒸发，剩余物倒入冷水(700ml)中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并用碳酸钾水溶液摇沉。水层用盐酸调成酸性，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤后干燥，再蒸出溶剂。所得固体(29g，74％)不经提纯而用于后续反应。¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t)，4.47(2H，q)，7.70(1H，t)，

8.40(2H，d)，9.87(1H，brs)IR(Nujol)cm^-1：1725，1535，1350，1300，1270

参考例3

2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯

将2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(23.9g)和亚硫酰(＝)氯(12ml)的苯(150ml)混合物回流加热3小时。反应混合物浓缩至干。所得酰氯(26g，同理论量)溶于二氯甲烷(20ml)中。溶液滴加入叠氮化钠(9.75g)在二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的混合物中，同时充分搅拌。反应混合物倒入乙醚-己烷(3∶1，20ml)和水(250ml)的混合物中，以分成两层。有机层用水洗后干燥，再蒸出溶剂。剩余物溶于叔丁醇中，溶液搅拌条件下逐渐加热，然后回流加热2小时。反应混合物真空浓缩而得油状产品(30g)¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t)，1.53(9H，s)，4.43(2H，q)

7.23(1H，t)，8.03-8.27(2H，m)，9.70(1H，brs)IR(Neat)cm^-1：3320，2980，1740，1585，1535，1500，1440，1375，

1265，1155

制备例1

2-〔〔2′-氰基联苯基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸乙酯

在冰冷搅拌的同时，向2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(20g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加氢化钠(矿物油中60％分散液，2.8g)。混合物室温搅拌20分钟，向混合物中加4-(2-氰基苯基)苄基溴(18g)和碘化钾(360mg)，然后回流加热10小时。溶剂蒸发至干，剩余物分配在水(250ml)和乙醚(200ml)中。有机层用水洗后干燥并浓缩而得黄色浆料。将浆料溶于三氟乙酸(60ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，溶液室温下搅拌1小时。反应混合物浓缩至干，向剩余物中加乙醚(200ml)而得晶体。过滤收集晶体，乙醚洗涤得浅黄色晶体(22.1g，85％)，m.p.118-119℃。¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，t)，4.23(2H，s)，4.37(2H，q)，

6.37(1H，t)，7.33-7.83(9H，m)，7.97-8.20(2H，m)IR(Nujol)cm^-1：3280，2220，1690，1575，1530，1480，1450，1255，1105，

755

制备例2

3-氨基-2-〔〔2 -氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯

向2-〔〔2 ′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕硝基苯甲酸乙酯(10.4g)的乙醇(50ml)溶液中加二氯化锡二水合物(28.1g)，混合物80℃搅拌2小时。溶剂蒸发至干。向剩余物的乙酸乙酯(300ml)冰冷混合物中滴加2N NaOH(500ml)，同时进行搅拌。水层用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。合并有机层，水洗后干燥。溶剂蒸发至干，剩余物硅胶柱色谱提纯而得晶体。乙酸乙酯-己烷重结晶而得无色晶体(7.3g，79％)，m.p.104-105℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.33(3H，t)，4.23(2H，s)，4.27(2H，q)，

6.83-6.93(2H，m)，7.35-7.55(7H，m)，7.64(1H，dt)，7.76(dd)IR(KBr)cm^-1：3445，3350，2220，1680，1470，1280，1240，1185，1160，

1070，1050，1020，805，750

制备例3

1-〔(2 ′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-甲氧苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将乙酸(0.2g)加入3-氨基-2-〔〔2 ′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯(1.1g)的原碳酸甲酯(5ml)溶液中。混合物80℃搅拌1小时。浓缩反应混合物，浓缩物再用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。真空蒸发溶剂而得晶体。

在乙酸乙酯-苯中重结晶而得无色晶体(1.09g，90％)，m.p.160-161℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.23(3H，t)，4.23(2H，q)，4.26(3H，s)，

5.72(2H，s)，7.09(2H，d)，7.20(1H，t)，7.38-7.48(4H，m)，

7.58-7.66(2H，m)，7.73-7.79(2H，m)IR(KBr)cm^-1：3000，2220，1725，1560，1465，1440，1415，1285，1250，

1220，1040，760，750，740

制备例4

1-〔(2 ′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙氧苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将乙酸(0.2g)加入3-氨基-2-N-(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基苯甲酸乙酯(1.0g)的原碳酸乙酯(5ml)溶液中。混合物80℃搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将浓缩物溶于乙酸乙酯中。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。溶剂蒸发而得晶体。乙酸乙酯-苯重结晶而得晶体(0.79g，69％)，m.p.131-132℃。

元素分析：C₂₆H₂₃N₃O₃：

C(％) H(％)N(％)计算值： 73.39 5.45 9.88分析值： 73.36 5.42 9.83¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.24(3H，t)，1.49(3H，t)，4.24(2H，q)，

4.68(2H，q)，5.72(2H，s)，7.10(2H，d)，7.19(1H，t)，7.38-7.46(4H，m)，

7.56-7.66(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)IR(KBr)cm^-1：2220，1720，1550，1480，1430，1280，1245，1215，1040，

760，740

制备例5

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-丙氧苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将乙酸(0.2g)加入3-氨基-2-N-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯的原碳酸丙酯(5ml)溶液中。混合物80℃搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将浓缩物溶于乙酸乙酯中。溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发溶剂得到晶体。用乙酸乙酯-苯重结晶得到无色晶体(0.72g，68％)，m.p.90-92℃。

元素分析：C₂₇H₂₅N₃O₃

C(％) H(％)N(％)计算值： 73.79 5.73 9.56分析值： 73.84 5.79 9.54¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.01(3H，t)，1.25(3H，t)，1.80-1.97(2H，m)，

4.24(2H，q)，4.57(2H，q)，5.72(2H，s)，7.11(2H，d)，7.19(1H，t)，

7.38-7.46(4H，m)，7.56-7.66(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)IR(KBr)cm^-1：2220，1725，1550，1480，1460，1430，1370，1280，1245，

1210，1115，1040，760，750，740制备例6

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-巯基苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将乙醇(50ml)、3-氨基-2-N-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)-甲基〕氨基〕-苯甲酸乙酯(5.6g)和氧乙基二硫代碳酸钠的混合物在回流下加热8小时。浓缩反应混合物，将残余物溶在水中。用盐酸调节溶液至PH＝3-4。过滤收集析出的晶体，随后在乙醇中重结晶得黄色晶体(5.0g，80％)，m.p.225～227℃。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.08(3H，t)，4.12(2H，q)，5.90(2H，brs)，

7.08(2H，d)，7.27(1H，t)，7.38-7.59(6H，m)，7.76(1H，dt)，

7.92(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2210，1720，1460，1440，1420，1375，1335，1265，1180，

1135，1115，1100，985，760，740参考例4

2-〔〔(2′-氰基联苯-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯

将甲醇(50ml)、2-〔〔(2 ′-氰基联苯基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酸乙酯(5g)和氢化钠(60％分散在矿物油中，1.62g)的混合物在室温下搅拌1天。浓缩反应混合物，将残余物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)中，随后用氯仿萃取。有机层用水洗涤，干燥并浓缩至干得晶体。在乙酸乙酯-己烷中重结晶得浅黄色晶体(3.98g，83％)，m.p.106～108℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.81(3H，s)，3.97(2H，brs)，4.23(2H，s)，

6.40(1H，brs)，6.88-6.91(2H，m)，7.34-7.55(7H，m)，

7.65(1H，dt，J＝1.2，7.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)IR(KBr)cm^-1：3410，3350，2225，1695，1485，1470，1290，1200，780，

760制备例7

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将乙酸(0.37g加到由原碳酸乙酯(5ml)和3-氨基-2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯(2.03g)组成的溶液中，混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，残余物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该溶液。在真空下蒸发溶剂得晶体。在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色晶体(2.01g，86％)，m.p.168.5～169.5℃。

元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值 72.98； 5.14； 10.21分析值 72.71； 5.12； 9.97¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，

4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，

7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45-7.59(5H，m)，7.69-7.80(2H，m)，

7.92(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)IR(KBr)cm^-1：2225，1725，1550，1480，1430，1350，1280，1250，1040，

760，750参考例5

2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-乙基硫脲基)苯甲酸乙酯

将由3-氨基-2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氯基〕苯甲酸乙酯(1.61g)、异硫氰酸乙酯(1.5ml)和乙醇(1ml)组成的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤溶液，干燥，浓缩至干得晶体。在乙酸乙酯-己烷中重结晶得浅黄色晶体(1.92g，91％)，m.p.108～110℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.15(3H，t)，1.40(3H，t)，3.50-3.70(2H，brs)，

4.37(2H，q)，4.56(2H，d)，6.07(1H，t)，6.78(1H，t)，7.19-7.24(1H，m)，

7.38-7.53(6H，m)，7.63(1H，dt)，7.72-7.76(1H，m)，7.99(1H，dd)，

8.29(1H，brs)IR(KBr)cm^-1：3375，3320，3150，2975，2220，1740，1680，1540，1510，

1450，1300，1225，1180，1150，760，750参考例6

2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-丙基硫脲基)苯甲酸乙酯

按与参考例5基本相同的方法，由3-氨基-2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯(1.6g)、异硫氰酸丙酯(1.5ml)和乙醇(1ml)得到所需标题化合物，为一浅黄色浆状物(2.0g，98％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.88(3H，t)，1.40(3H，t)，1.48-1.67(2H，m)，

3.42-3.68(2H，brs)，4.37(2H，q)，4.56(2H，d)，6.13(1H，t)，

6.78(1H，t)，7.21-7.25(1H，m)，7.36-7.53(6H，m)，7.64(1H，dt)，

7.73-7.77(1H，m)，7.99(1H，dd)，8.20-8.40(1H，brs)IR(Neat)cm^-1：3325，3175，2960，2930，2875，2220，1710，1690，1590，

1475，1360，1175，1140，1090，1020，760制备例8

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙基氨基-苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将甲基碘(4.5g)加到由乙醇(50ml)和2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(乙基硫脲基)苯甲酸乙酯(1.8g)组成的溶液中。将混合物在回流下加热12小时。向反应混合物加1N-HCl(60ml)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干并将浓缩物溶于乙酸乙酯中。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤并干燥。蒸发溶剂至干，残余物用硅胶柱色谱纯化得浅黄色浆状物(0.96g，58％)。¹H-NNR(200MHz，CDCl₃)δ：1.23(6H，t)，3.48-3.62(2H，m)，4.09(1H，t)，

4.23(2H，q)，5.57(2H，s)，7.15(1H，t)，7.25(2H，d)，7.40-7.77(8H，m)IR(Neat)cm^-1：3400，3225，2975，2930，2210，1710，1610，1570，1480，

1425，1365，1320，1270，1250，1210，11.30，1100，1060，

770，750制备例9

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-丙基氨基-苯并咪唑-7-羧酸乙酯

按与制备例8基本相同的方法，由在乙醇(50ml)中的2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-丙基硫脲基)苯甲酸乙酯(2.0g)和甲基碘(4.8g)的溶液得到所需标题化合物，为一浅黄色浆状物(1.2g，65％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.87(3H，t)，1.25(6H，t)，1.52-1.70(2H，m)，

3.42-3.52(2H，m)，4.12(1H，t)，4.25(2H，q)，5.58(2H，s)，7.16(1H，t)，

7.29(2H，d)，7.41-7.78(8H，m)IR(Neat)cm^-1：3400，3250，2975，2950，2890，2225，1715，1620，1590，

1570，1480，1430，1370，1285，1220，1135，1070，760制备例10

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将在甲醇(0.5ml)中的5.2M甲醇钠溶液加到由甲醇(50ml)和1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.3g)组成的溶液中。在回流下将混合物加热4小时。浓缩反应混合物，将滤收集析出的晶体。在甲醇中重结晶得无色棱晶(1.19g，85％)，m.p.149～150℃。C₂₄H₁₉N₃O₃的元素分析：

C(％) H(％)N(％)

计算值： 72.53；4.82；10.57

分析值： 72.38；4.93；10.44¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.75(3H，s)，4.26(3H，s)，5.69(2H，s)，

7.09(2H，d)，7.23(1H，t)，7.37-7.46(3H，m)，7.55-7.65(2H，m)，

7.72-7.78(2H，m)参考例7

2-〔〔(2′氰基联苯-4-基〕氨基-3-(3-甲基硫脲基)苯甲酸甲酯

按与参考例5基本相同的方法合成上述化合物(产率86％)，m.p.152～155℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.05-3.07(3H，brs)，3.92(3H，s)，4.58(2H，d)，

6.04-6.08(1H，brs)，6.77(1H，t)，7.22-7.26(1H，m)，7.39-7.52(6H，m

7.63(1H，dt)，7.75(1H，dd)，7.97(1H，dd)，8.28(1H，brs)IR(KBr)cm^-1：3375，3325，3175，2220，1680，1590，1540，1500，1480，

1450，1435，1265，1230，1190，1145，1050，830，760，

740制备例11

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-甲基氨基苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例8基本相同的方法合成上述化合物，为一浆状物(产率为42％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.11(3H，d)，3.73(3H，s)，4.22(1H，q)，

5.54(2H，s)，7.17(1H，t)，7.27(2H，d)，7.41-7.79(8H，m)IR(Neat)cm^-1：3400，3250，3025，2950，2220，1720，1625，1610，1580，

1480，1410，1340，1280，1240，1210，1130，1060，750参考例8

2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑

在冰冷却下，将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.24g)加到搅拌的由DMF(10ml)和2-丙氧基苯并咪唑(0.71g)组成的溶液中。将混合物搅拌20分钟，向其中加入N-三苯甲基-5-〔2-(4-溴甲基联苯基〕四唑(2.3g)，随后在室温下搅拌5小时。向反应混合物加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，干燥并浓缩至干。将浓缩物溶在甲醇(50ml)中，向其中加入1N-HCl(15ml)，随后在60℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，向其中加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。用1NN₉OH将混合物碱化并摇匀。将水层用1N-HCl调节至PH为3～4，然后用氯仿萃取。用水洗涤有机层，干燥并浓缩至干。浓缩物用硅胶柱色谱纯化得晶体。在乙酸乙酯-甲醇中重结晶得无色晶体(0.58g，35％)，m.p.177～179℃(分解)。对C₂₄H₂₂N₆O元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 70.23； 5.40； 20.47分析值： 69.93； 5.43； 20.22¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：0.95(3H，t)，1.70-1.88(2H，m)，4.46(2H，t)，

5.23(2H，s)，7.04-7.10(4H，m)，7.20(2H，d)，7.38-7.43(2H，m)，

7.48-7.70(4H，m)IR(KBr)cm^-1：1540，1535，1485，1475，1450，1425，1385，1285，1270，

1040，980，755，745制备例12

2-丁基氨基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例8基本相同的方法，用〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(丁脲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。产率与理论产率相同。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.89(3H，t)，1.21-1.39(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，

3.50-3.65(3H，brs)，3.92(3H，s)，4.56(2H，d)，6.08(1H，t)，

6.78(1H，t)，7.21-7.30(1H，m)，7.39-7.54(6H，m)，7.64(1H，dt)，

7.75(1H，dd)，7.98(1H，dd)，8.26(1H，brs)制备例13

2-(N-乙基甲基氨基)-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.13g)和DMF(5ml)的混合物在冰冷下搅拌5分钟，向其中加入2-乙基氨基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.95g)，随后搅拌10分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.2ml)，将混合物再搅拌20分钟。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发至干。残余物用硅胶柱色谱纯化，得到的粗晶体在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色针状晶体(0.88g，82％)，m.p.66～69℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.25(3H，t)，3.03(3H，s)，3.36(2H，q)，

3.73(3H，s)，5.60(2H，s)，6.88(2H，d)，7.16(1H，t)，7.34-7.49(5H，m)，

7.59(1H，dt)，7.73(1H，dd)，7.78(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2210，1710，1540，1530，1435，1420，1385，1300，1275，

1250，1005，760参考例9

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-7-羧酸甲酯

向由甲醇(100ml)和2-〔(2′-氰基联苯-4-基)-甲基氨基〕-3-甲氧羰基氨基苯甲酸甲酯(10.5g)组成的溶液中加入NaOMe(10g)，将混合物在回流下加热20小时。用1N-HCl中和反应混合物并浓缩至干。残余物用氯仿-水萃取。有机层用水洗涤，干燥并蒸发至干。将所得晶体在氯仿-甲醇中重结晶得无色针状晶体(8.67g，89％)，m.p.250～253℃。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：3.65(3H，s)，5.35(2H，s)，7.04-7.16(3H，m)，

7.24-7.28(2H，m)，7.48-7.59(4H，m)，7.76(1H，dt)，7.92(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2210，1720，1690，1635，1430，1390，1270，1255，760，

750，730，690参考例10

2-氯-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将由1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-7-羧酸甲酯(8.02g)和磷酰氯(30ml)组成的混合物在回流下加热8小时。浓缩反应混合物，将所得残余物倒入冰水中。用氯仿萃取该混合物。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱纯化得晶体，将其在氯仿-甲醇中重结晶得无色针状晶体(2.2g，28％)，m.p.154～157℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.78(3H，s)，5.95(2H，s)，7.06(2H，d)，

7.31(1H，t)，7.39-7.48(4H，m)，7.58-7.66(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，

7.93(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2240，1720，1480，

1450，1440，1425，1370，1350，1290，

1270，1200，1150，1120，1000，775，760，750参考例11

2-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基〕-3-甲氧羰基氨基苯甲酸甲酯

向由3-氨基-2-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基氨基〕苯甲酸甲酯(10g)和吡啶(50ml)组成的溶液中，在搅拌和冰冷下滴加氯甲酸甲酯(9.0ml)。混合物在室温下搅拌3小时并浓缩，用乙酸乙酯萃取残余物，用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。将残余物在乙酸乙酯-己烷中重结晶得浅黄色针状晶体(10.5g，90％)，m.p.113～115℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.11(2H，d)，

6.29(1H，brs)，7.09(1H，t)，7.40-7.80(10H，m)，8.19(1H，d)制备例14

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-吗啉代苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将2-氯-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.8g)和吗啉(15ml)的混合物在100℃下搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。用乙酸乙酯萃取残余物，用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。将所得晶体在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色棱晶(0.69g，77％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.38(4H，t)，3.72(3H，s)，3.90(4H，t)，

5.63(2H，s)，6.89(2H，d)，7.20(1H，t)，7.37-7.65(6H，m)，

7.74(1H，dd)，7.82(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2225，1715，1520，1440，1415，1280，1260，1220，1130，

1120，1010，860，770，760，750制备例15

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲酯

标题化合物按与制备例14基本相同的方法制备。产率为81％，m.p.119-121℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.62-1.77(6H，m)，3.31-3.36(4H，m)，3.73(3H，s)，

5.58(2H，s)，6.88(2H，d)，7.15(1H，t)，7.35-7.49(5H，m)，

7.56-7.64(1H，m)，7.73(1H，dd)，7.79(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2225，1720，1530，1445，1410，1385，1305，1285，1265，

1250，1130，1110，770，750参考例12

2-〔(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲基氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯

向由乙腈(10ml)和2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.84g)组成的溶液中加入由4-(2′-甲氧羰基联苯-4-基)溴代甲烷(1.9g)、乙腈(5ml)和碳酸钾(0.86g)组成的溶液，反应混合物在回流下加热20小时。浓缩反应混合物至干，所得的残余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化得浅黄色浆状物。将该浆状物溶在乙醇(10ml)中，将在乙醇(4ml)中的20％盐酸加到溶液中。反应混合物在室温下搅拌22小时并浓缩至干。将残余物溶在乙酸乙酯中，溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并蒸发得黄色浆状物(1.39g，53％)。¹H-NMR(200MHz，CHCl₃)δ：3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.21(2H，d)，

6.72(1H，t)， 7.30(4H，d)， 7.36(1H，dd)，7.42(1H，dd)，7.53(1H，dd)，

7.82(1H，dd)，8.00(1H，dd)，8.10(1H，dd)参考例13

3-氨基-2-〔(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲氨基〕苯甲酸甲酯

按与制备例2基本相同的方法，由2-〔(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯制得标题化合物，为浅黄色浆状物，产率为79％。¹H-NMR(200MHz，CHCl₃)δ：3.63(3H，s)，3.80(3H，s)，3.97(2H，brs)，

4.22(2H，d)，6.40(1H，brs)，6.82-6.92(2H，m)，7.23-7.44(7H，m)，

7.53(1H，dt)，7.79-7.83(1H，m)IR(Neat)cm^-1：3450，3360，2970，1730，1700，1470，1460，1450，1440，

1290，1250，1200，770，750制备例16

2-乙氧基-1-〔(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羰酸甲酯

按与制备例4基本相同的方法，由3-氨基-2-〔(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲氨基〕苯甲酸甲酯制备标题化合物，为无色片状晶体，产率为72％，m.p.112～113℃。¹H-NMR(200MHz，CHCl₃)δ：1.50(3H，t)，3.55(3H，s)，3.77(3H，s)，

4.68(2H，q)，5.65(2H，s)，6.99(2H，d)，7.17(2H，d)，7.17(1H，t)，

7.31-7.55(4H，m)，7.73(1H，dd)，7.77(1H，dd)IR(Neat)cm^-1：1730，1710，1545，1470，1430，1380，1340，1320，1270，

1250，1235，1210，1120，1080，1030，750，740，710制备例17

2-丁氧基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例7类似的方法制备标题化合物，为无色针状晶体，产率为75％，m.p.74～75℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.95(3H，t)，1.35-1.54(2H，m)，1.77-1.90(2H，m)，

3.76(3H，s)，4.60(2H，t)，5.69(2H，s)，7.10(2H，d)，7.17(1H，t)，

7.43(4H，d)， 7.54-7.65(2H，m)，7.74(2H，dd)IR(KBr)cm^-1：2220，1725，1560，1490，1470，1440，1395，1320，1295，

1265，1245，1120，1050，1020，770制备例18

2-烯丙氧基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例7相同的方法制备标题化合物，为无色片状晶体，产率为73％，m.p.118～119℃。制备例19

2-乙氨基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与参考例5基本相同的方法，用3-氨基-2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯制备2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-乙硫脲基)苯甲酸甲酯，再用该化合物，按照制备例8的方法制备标题化合物，为无色晶体(3.2g，32％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.24(3H，t)，3.49-3.63(2H，m)，4.06(1H，t)，

5.55(2H，s)，7.16(1H，t)，7.27(2H，d)，7.41-7.79(8H，m)IR(KBr)cm^-1：3275，2225，1720，1620，1610，1580，1570，1480，1350，

1275，1240，1215，1100，1070，770，760制备例20

2-氰基-4′-甲基联苯20a)N-(2-甲氧基苯基)亚甲基环己胺

将由茴香醛(21g)、环己胺(15g)和氯仿(100ml)组成的溶液在室温下搅拌2小时并蒸发得棕色浆状物(35g，理论产量)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.21-1.87(10H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.86(3H，s)，6.88-7.00(2H，m)，7.36(1H，m)，7.95(2H，dd)，8.75(1H，s)20b)4-甲基-2-联苯基醛

在轻微回流下，向由镁(1.1g)和THF(3ml)组成的悬浮液中滴加由4-溴甲苯(7.5g)和THF(10ml)组成的溶液。将形成的格利雅试剂(Grignard reagent溶液滴加到冰冷的由N-(2-甲氧苯基)亚甲基环己胺(4.3g)和THF(30ml)组成的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，随后在回流下加热7小时。加入冰水后，用浓盐酸酸化反应混合物。用乙酸乙酯萃取反应混合物并用1N盐酸和水洗涤萃取液，干燥并蒸发至干。将残余物用硅胶柱色谱纯化得浅黄色浆状物(2.0g，51％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：2.43(3H，s)，7.28(4H，s)，7.42-7.51(2H，m)，

7.63(1H，t)，8.02(1H，d)，10.00(1H，s)20c)2-氰基-4-甲基联苯

将吡啶(10ml)、4′-甲基-2-联苯醛(2.0g)和羟基胺盐酸盐(1.0g)的混合物在室温搅拌15分钟，然后加入乙酸酐(4.1g)。将反应混合物在90～100℃下搅拌1小时并浓缩至干。将水加到残余物中后，析出的晶体用过滤法收集，并将其在己烷中重结晶得无色针状晶体(1.5g，79％)，¹H-NMR(90MHZ，CDCl₃)δ：2.40(3H，S)，7.2-7.8(8H，m)

按照上述的文献，很容易将标题化合物转化为化合物(IIIa′)。制备例21

2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯

向由甲醇(420ml)、3-硝基间苯二甲酸(211g)和原甲酸甲酯(127g)组成的悬浮液中，在搅拌下滴加浓硫酸(20ml)。将反应混合物在回流下加热18小时并浓缩至干。将水(30ml)加至残余物中后，将混合物在3～10℃下搅拌1小时。析出的晶体在乙酸乙酯-己烷中重结晶得浅黄色棱晶(185g，82％)，m.p.166～168℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：4.03(3H，s)，7.74(1H，t)，8.39(1H，dd)，

8.42(1H，dd)制备例52

2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯

在室温下，将联苯磷酰基叠氮化物(11.3g)加到由2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.23g)和DMF(50ml)组成的溶液中，然后滴加三乙胺(6.7ml)到搅拌的混合物中。在室温下搅拌3小时后，将叔丁醇(54ml)加到搅拌的反应混合物中。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物缓缓温热，然后在回流下加热1小时并蒸发至干。将得到的残余物溶在乙酸乙酯中，并用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥。经蒸发溶剂后，将甲醇加到得到的残余物中并冷却混合物得无色晶体(6.7g，70％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，3.96(3H，s)，7.23(1H，t)，

8.10(1H，dd)，8.17(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：3360，1730，1705，1580，1520，1490，1440，1365，1355，

1310，1270，1240，1150，870，835，770，725，705制备例23

2-〔〔N-叔丁氧基羧基-N-(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯

将由乙腈(10ml)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(0.6g)、2-(4-溴甲基苯基)苄腈(0.54g)和K₂CO₃(0.2g)组成的溶液在回流下加热4小时并浓缩至干。将水加到得到的残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发至干。用硅胶柱色谱纯化残余物得晶体，将其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色棱晶(0.83g，85％)，m.p.153～154℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.35(9H，s)，3.70(3H，s)，4.63(1H，d)，

4.80(1H，d)，7.23-7.29(3H，m)，7.39-7.53(6H，m)，7.59-7.67(1H，m)，

7.75(1H，dd)，7.93(1H，dd)，7.99(1H，dd)，8.05(1H，dd)，8.11(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：2220，1700，1530，1390，1360，1315，1290，1160，765制备例24

2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯

将由2-〔〔N-叔丁氧羰基-N-(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯(0.49g)、20％Hcl-乙醇(3ml)和乙酸乙酯(3ml)组成的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，向残余物中加入甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液得晶体。用过滤法收集该晶体并将其在氯仿-甲醇中重结晶得浅黄色晶体(6.3g，77％)，m.p.140～141℃。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：3.84(3H，s)，4.26(2H，m)，6.86(1H，t)，

7.46(2H，d)，7.54-7.65(4H，m)，7.79(1H，d)，7.95(dd)，

8.05-8.11(2H，m)，8.67(1H，t)制备例25

3-氨基-2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯

将在甲醇(100ml)和THF(50ml)的混合物中的由2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯(10g)、Fecl₃·6H₂₀(0.1g)和活性碳(1g)组成的混合物在回流下加热30分钟。将水合肼(7.2ml)滴加到反应混合物中，然后将该混合物在回流下加热14小时。不溶性物质用过滤法从反应混合物中除去，滤液浓缩至干。将碳酸氢钠水溶液加到形成的残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液用水洗涤、干燥并蒸发至干。残余物用硅胶柱色谱纯化得晶体.将其在异丙基醚中重结晶得浅黄色针状晶体(6.0g，64％)，m.p.110～111℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.81(3H，s)，3.97(2H，brs)，4.23(2H，d)，

6.39(1H，t)，6.84-6.93(2H，m)，7.26-7.55(8H，m)，7.64(1H，dt)，

7.77(1H，dd)制备例26

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按照制备例3的方法，用3-氨基-2-〔〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯和2，2，2-三氟乙基原碳酸酯制备标题化合物，为浅黄色晶体。产率为25％，m.p.143～145℃。对C₂₅H₁₈F₃N₃O₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.52； 3.90； 9.03分析值： 64.35； 3.95； 8.98¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.80(3H，s)，5.01(2H，q)，5.74(2H，s)，

7.13(2H，d)，7.23(1H，t)，7.38-7.47(4H，m)，7.58-7.66(2H，m)，

7.72-7.78(2H，m)IR(KBr)cm^-1：2225，1735，1550，1465，1430，1305，1280，1270，1250，

1170，1060，770，750，745制备例27

1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯

向在乙醇(30ml)中的2-氯-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.0g)的溶液中加入乙醇钠(0.17g)，将混合物在回流下加热1小时，反应混合物浓缩至干。将得到的残余物溶在乙酸乙酯中，溶液用水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化得标题化合物，为无色晶体(0.73g，70％)。¹H-NMR和IR光谱表明本制备例的产品同在制备例4中获得的产品完全相同。参考例14

2-(4-甲酰苯基)苄腈

将二甲基亚砜(150ml)、2-(4-溴甲基苯基)苄腈(12g)和碳酸氢钠(26g)的混合物在120℃和搅拌下加热5小时。加水后，用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取液用水洗涤、干燥并浓缩至干。残余物用硅胶柱色谱纯化得晶体，将其在氯仿-异丙醚中重结晶得无色针状晶体(5.77g，63％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：7.49-7.58(2H，m)，7.67-7.84(4H，m)，

8.00-8.05(2H，m)，10.10(1H，s)参考例15

2-(4-氨甲基苯基)苄腈

将DMF(200ml)、2-(4-溴甲基苯基)苄腈(12g)和邻苯二甲酰亚胺钾(15g)混合物在70℃下搅拌5小时。加水后，用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤萃取液，干燥并浓缩至干得晶体，将其在乙酸乙酯-异丙醚中重结晶得无色晶体。将水合肼(10ml)加到在甲醇(500ml)中的该晶体悬浮液中，将混合物回流12小时。蒸发溶剂后，将残余物溶在乙酸乙酯中并用1N-NaOH和水洗涤溶液。将有机层干燥、浓缩至干得晶体(14.2g，93％)。¹H-NNR(200MHz，CDCl₃)δ：1.56(2H，brs)，3.88(2H，s)，7.27-7.78(8H，m)制备例28

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将在甲苯(15ml)中的1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.7g)和叠氮化三甲基锡(0.7g)的混合物在回流下加热4天。将反应混合物浓缩至干，在残余物中加入甲醇(20ml)和1N-HCl(10ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟并用1NNaOH调节其PH至3～4。除去溶剂后，将残余物在氯仿和水之间分配。用水洗涤有机层，干燥，蒸发溶剂至干得浆状物。用硅胶柱色谱纯化得晶体，将其在乙酸乙酯-苯中重结晶得无色晶体(0.35g，45％)。m.p.158～159℃。对C₂₆H₂₄N₆O₃元素分析：

C(％) H(％) N(％)

计算值： 66.65； 5.16； 17.94

分析值： 66.61； 5.05； 17.84¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.09(3H，t)，1.43(3H，t)，4.02(2H，q)，

4.30(2H，q)，5.57(2H，s)，6.71(2H，d)，6.83-6.96(4H，m)，

7.27-7.31(1H，m)，7.40(1H，dd)，7.55-7.66(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1605，1540，1470，1430，1250，1040，750制备例29

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑7-羧酸

将由乙醇(4ml)、2-乙氧基-1-〔〔2 ′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.24g)和1N-NaOH(1.5ml)组成的溶液在80℃下搅拌1小时。浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯萃取浓缩物。用1N-HCl调节水层至PH3～4得晶体，将其在乙酸乙酯-甲醇中重结晶得无色晶体(0.15g，67％)，m.p.183～185℃。对

C_{24} H_{20} N_{8} O_{3} \cdot \frac{1}{5} H_{2} O

元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.91；4.63； 18.93分析值： 65.04；4.51； 18.77¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.38(3H，t)，4.58(2H，q)，5.63(2H，s)，6.97(4H，q)，7.17(1H，t)，7.47-7.68(6H，m)IR(KBr)cm^-1：1710，1550，1480，1430，1280，1240，1040，760制备例30

2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将由1-〔〔21-氰基联苯-4-基〕-2-丙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.69g)、叠氮化三甲基锡(0.7g)和甲基(15ml)组成的混合物在回流下加热4天。浓缩反应混合物至干，向残余物中加入甲醇(20ml)和1N-HCl(10ml)。在室温下搅拌30分钟后，用1N-NaOH调节混合物PH至3～4。除去溶剂后，用氯仿-水萃取残余物。用水洗涤有机层，干燥，蒸发溶剂至干得浆状物。用硅胶柱色谱纯化该浆状物得晶体，将其在乙酸乙酯-苯中重结晶得无色晶体(0.31g，43％)，m.P.157～159℃。对C₂₇H₂₆N₆O₃元素分析：

C(％) H(％)N(％)

计算值：67.21；5.43；17.41

计算值：67.26；5.45；17.28¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)5：1.03(3H，t)，1.13(3H，t)，1.75-1.92(2H，m)，

4.05(2H，q)，4.23(2H，q)，5.57(2H，s)，6.75(2H，d)，6.90(2H，d)，

6.96(2H，d)，7.28-7.33(1H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.57-7.62(2H，m)，

8.07-8.11(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1540，1470，1430，1280，1250，1130，1020，750制备例31

2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

将由2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.23g)、乙醇(4ml)和1N-NaOH 1.5ml)组成的溶液在80℃下加热2小时。浓缩反应混合物至干，用水和乙酸乙酯萃取残余物。用1N-HCl调节水层PH至3～4得晶体，将其在乙酸乙酯-甲醇中重结晶得无色晶体(0.15g，69％)，m.P.174～175℃。对C₂₅H₂₂N₆O₃.0.3H₂₀元素分析：

C(％) H(％)N(％)

计算机：65.29；4.95；18.27

分析值：65.41；4.92；18.20¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：0.92(3H，t)，1.70-1.87(2H，m)，4.47(2H，q)，

5.63(2H，s)，6.96(4H，dd)，7.16(1H，t)，7.42-7.67(6H，m)IR(KBr)cm^-1：1700，1550，1430，1290，1240，765制备例32

2-巯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将由1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-2-巯基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(4.1g)、叠氮化三甲基锡(8.0g)和甲苯(100ml)组成的混合物在回流下加热4天。蒸发溶剂至干，将残余物在浓盐酸(2ml)和甲醇(20ml)的混合物中于室温下搅拌20分钟。加入1N-NaOH到反应混合物中调节其PH约为4，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层、干燥并蒸发至干得晶体，将其在氯仿中重结晶得无色晶体(5.0g，89％)，m.P.263～264℃(分解)。元素分析：

C(％) H(％)N(％)计算值：61.92；4.55；18.05计算值：61.99；4.30；17.86¹H-NHR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.10(3H，t)，4.09(2H，q)，5.82(2H，brs)，

6.87(2H，d)，7.00(2H，d)，7.26(1H，t)，7.37-7.69(6H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1460，1420，1365，1340，1260，1180，1145，1150，

1110，990，745制备例33

2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

向由2-巯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.68g)、乙醇(10ml)和1N-NaOH(3.0ml)组成的溶液中加入甲基碘(0.24g)，将混合物在室温下搅拌2小时。用稀盐酸中和反应混合物得晶体。用硅胶柱色谱法纯化该晶体，并将其在乙酸乙酯中重结晶得无色棱晶(0.31g，44％)，m.P：207～208℃(分解)。对C₂₅H₂₂N₆O₂S元素分析：

C(％) H(％)N(％)计算值：63.81；4.71；17.86计算值：63.55；4.81；17.50¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.13(3H，t)，2.77(3H，s)，4.14(2H，q)，

5.62(2H，s)，6.84(2H，d)，7.26(1H，t)，7.46-7.70(5H，m)IR(KBr)cm^-1：1705，1480，1450，1420，1360，1340，1275，1255，1190，

1140，1100，1025，990，770，750制备例34

2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

向由2-巯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.91g)、乙醇(13ml)和1N-NaOH(4ml)组成的溶液中加入乙基碘(0.34g)，在室温下将混合物搅拌4小时。用稀盐酸调节反应混合物至PH为4得晶体。过滤收集该晶体并用硅胶柱色谱纯化，将其在乙酸乙酯中重结晶得无色棱晶(0.55g，57％)，m.P：153～154℃(分解)。对C₂₆H₂₄N₆O₂S元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.44；4.99； 17.34分析值： 64.37；5.05； 17.20¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.19(3H，t)，1.37(3H，t)，3.20(2H，q)，

4.12(2H，q)，5.67(2H，s)，6.75(2H，d)，6.92(2H，d)，7.05(1H，t)，

7.26-7.34(2H，m)，7.50(1H，dd)，7.53-7.63(2H，m)，8.05-8.11(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1715，1450，1420，1365，1345，1280，1195，1145，1110，

1035，1015，990，760，745制备例35

2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将丙基碘(0.37g)加到由2-巯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.91g)、乙醇(13ml)和1N-NaOH(4.0ml)组成的溶液中，在室温下搅拌混合物5小时。用稀盐酸调节反应混合物至PH约4得晶体，过滤收集该晶体并用硅胶柱色谱纯化，将其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色棱晶(0.4g，40％)，m.P.177～178℃(分解)。对C₂₇H₂₇N₆O₂S元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 65.04； 5.26； 16.85分析值： 64.88； 5.26； 16.78¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.04(3H，t)，1.19(3H，t)，1.76(2H，m)，

3.18(2H，t)，4.12(2H，q)，5.69(2H，s)，6.75(2H，d)，6.93(2H，d)，

7.05(1H，t)，7.27-7.34(2H，m)，7.50(1H，dd)，7.54-7.63(2H，m)，

8.07-8.12(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1715，1450，1420，1380，1365，1350，1280，1260，1190，

1145，1035，1020，990，760，745制备例36

2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

将由2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.2g)、甲醇(5ml)和1N-NaOH(1.3ml)组成的溶液在回流下加热2小时。用稀盐酸调节反应混合物至PH4左右得晶体，过滤收集该晶体，将其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色晶体(0.17g，81％)，m.P.223～225℃(分解)。对

C_{23} H_{18} N_{8} O_{2} S \cdot \frac{1}{2} C_{4} H_{8} O_{2}

元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 61.72；4.56； 17.27分析值： 61.59；4.54； 17.52¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：2.75(3H，s)，5.76(2H，s)，6.88(2H，d)，

7.01(2H，d)，7.25(1H，t)，7.47-7.66(5H，m)，7.82(1H，d)IR(KBr)cm^-1：1710，1485，1450，1420，1370，1345，1320，1280，1245，

1195，1150，990，780，760制备例37

2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

将由2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.35g)、甲醇(7ml)和1N-NaOH(2.2ml)组成的溶液在回流下加热2小时。蒸发溶剂后，用1N-HCl将含水残余物调节至PH为3～4左右得晶体，过滤收集该晶体并在乙酸乙酯-甲醇中重结晶得无色晶体(0.21g，64％)，m.P.209～210℃(分解)。对C₂₄H₂₀N₆O₂S元素分析：计算值： 63.14；4.42；18.41分析值： 62.89；4.35；18.15¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(3H，t)，3.36(2H，q)，5.76(2H，s)，

6.87(2H，d)，7.01(2H，d)，7.25(1H，t)，7.47-7.69(5H，m)，

7.82(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：1695，1450，1415，1350，1275，1225，1190，1180，1145，

755，740制备例38

2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

将由2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.25g)、甲醇(5ml)和1N-NaOH(1.5ml)组成的溶液在回流下加然2小时。除去溶剂后，用1N-HCl调节含水残余物至PH为3～4左右得晶体，过滤收集该晶体，并在乙酸乙酯-己烷中重结晶得无色晶体(0.21g，91％)，m.P.223～223℃(分解)。对C₂₅H₂₂N₆O₂S元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 63.95；4.51； 17.90分析值： 63.78；4.85； 17.59¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：0.99(3H，t)，1.67-1.85(2H，m)，3.35(2H，t)，

5.77(2H，s)，6.87(2H，d)，7.01(2H，d)，7.25(1H，t)，7.46-7.70(5H，m)，

7.82(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：1700，1450，1280，1240，1195，1145，755，740制备例39

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将由1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.85g)、叠氮化三甲基锡(2.89g)和甲苯(15ml)组成的混合物在回流下加热1天。将反应混合物浓缩至干，向残余物中加入甲醇(50ml)和1N-HCl(2(20ml)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。用1N-NaOH将反应混合物调节至PH为3～4左右。除去溶剂后，残余浆状物用硅胶柱色谱纯化得晶体，将其在乙酸乙酯-苯中重结晶得无色晶体(1.16g，56％)，m.P.191～193℃(分解)。对

C_{25} H_{22} N_{8} O_{3} \cdot \frac{1}{5} H_{20}

元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 65.58；4.75； 18.53分析值： 65.55；4.93； 18.35¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.0Hz))，3.57(3H，s)，

4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.54(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.2)，

6.84-6.97(4H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.8，7.0Hz)，

7.57-7.62(2H，m)，8.03-8.07(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1550，1475，1430，1280，1250，1040，755，735制备例40

2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将由1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙基氨基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.23g)、叠氮三甲基锡(2.80g)和甲苯(15ml)组成的混合物回流加热40小时。过滤收集析出物，将其悬浮于甲醇(50ml)中。向悬浮液中加入1N-HCl(15ml)，并将混合物于室温下搅拌10分钟。用1N-NaOH将反应混合物的PH值调至5左右，然后用氯仿萃取。用水洗涤有机层，干燥并浓缩至干。用硅胶柱色谱提纯残余物，得到晶体。在甲醇-乙酸乙酯中重结晶，得到无色晶体(0.83g，61％)，m.p.166-168℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.13(3H，t)，1.21(3H，t)，343(2H，q)，4.13(2H，q)，5.48(2H，s)，6.78(2H，d)，6.99(2H，d)，7.07(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.42-7.49(2H，m)，7.54-7.69(3H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1650，1310，1285，765，755，750制备例41

2-丙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯

将由1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-丙基氨基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.20g)、叠氮三甲基锡(2.7g)和甲苯(15ml)组成的溶液回流加热50小时。过滤收集析出物，将其悬浮于甲醇(20ml)中。加入1N-HCl(15ml)后，将反应混合物于室温下搅拌10分钟。用1N-NaOH将混合物的PH值调节至5左右，然后用氯仿萃取。用水洗涤有机相，干燥并浓缩至干。用硅胶柱色谱提纯浓缩物，得到晶体。在甲醇-乙酸乙酯中重结晶，得到无色晶体(10g，77％)，m.p.170-172℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.89(3H，t)，1.14(3H，t)，1.52-1.70(2H，m)，

3.35(2H，t)，4.14(2H，q)，5.49(2H，s)，6.77(2H，d)，6.99(2H，d)，

7.05(1H，t)，7.21(1H，dd)，7.39-7.47(2H，m)，7.50-7.65(3H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1670，1660，1290，1270，760制备例42

2-乙氧基-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

向由2-乙氧基-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(2.07g)和二氯甲烷(10ml)组成的溶液中加入三苯甲基氯(1.59g)和三乙胺(0.8ml)。将混合物于室温下搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，干燥并浓缩至干。用硅胶柱色谱提纯残余物，得到结晶。将由此得的粗结晶于乙酸乙酯-苯中重晶体，得到无色晶体(2.12g，66％)，m.p.168-170℃。

C₄₃H₃₄N₆O₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 75.64；5.02； 12.31分析值： 75.37；4.96； 12.20¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t)，4.61(2H，q)，5.58(2H，s)，

6.76(2H，d)，6.91-6.96(8H，m)，7.12(1H，t)，7.17-7.41(12H，m)，

7.60(1H，dd)，7.73-7.82(2H，m)制备例43

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸三甲基乙酰氧基甲酯

向由2-乙氧基-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(2.2g)和DMF(10ml)组成的溶液中加入碳酸钾(0.53g)和三甲基乙酰氧甲基碘(0.94g)，并将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，再用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，干燥。除去溶剂后，将残余物溶于甲醇(30ml)和1N-HCl(6ml)中。将混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并将残余物分配于水和乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，干燥。除去溶剂后，用硅胶柱色谱提纯残余物，得到晶体。将该结晶于乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到无色晶体(1.13g，63％)，m.p.104-106℃。

C₃₀H₃₀N₆O₅·1/5C₄H₈O₂.1/5C₆H₁₄的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 65.06； 5.90； 14.32分析值： 64.79； 5.85； 14.43¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.13(9H，s)，1.44(3H，t)，4.37(2H，q)，

5.61(2H，s)，5.68(2H，s)，6.80(2H，d)，6.93(2H，d)，

6.99-7.11(2H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，

7.59-7.62(2H，m)，8.03-8.07(1H，m)制备例44

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰氧基)乙酯

向由2-乙氧基-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(0.5g)和DMF(5ml)组成的溶液中加入碳酸钾(0.12g)和1-碘乙基碳酸环己酯(0.26g)。将混合物于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，再用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机相，干燥。除去溶剂后，将残余物溶于甲醇(10ml)中，再向溶液中加入1N-HCl(2ml)。将混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，将残余物分配于乙酸乙酯和水中。用水洗涤有机层，干燥。除去溶剂后，用硅胶柱色谱提纯残余物，得到无色粉末(0.21g，47％)，m.p.103-106℃。

C₃₃N₃₄N₆O₆的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.91； 5.61； 13.76分析值： 64.94 ； 5.71； 13.66

向由上述步骤得到的粉末(1g)中加入乙醇(6ml)。将混合物于室温下搅拌3小时，于冰冷下静置。再在不高于10℃的温度下，将混合物搅拌1小时。过滤收集得到的结晶，用冷乙醇洗涤。于25℃下，将结晶减压干燥9小时，再于35℃下干燥18小时，得到白色粉状晶体(0.94g)，m.p.158-166℃(分解)。

C₃₃H₃₄N₆O₆的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.91； 5.61； 13.76分析值： 64.73； 5.66； 13.64¹H-NMR(200MHz)δ：1.13-1.84(16H，m)，4.28-4.55(3H，m)，5.65(2H，d)，

6.72(1H，q)，6.81(2H，d)，6.93(2H，d)，7.03(1H，t)，7.22-7.23(1H，m)，

7.31-7.36(1H，m)，7.52-7.60(3H，m)，8.02-8.07(1H，m)IR(KBr)cm^-1：2942，1754，1717，1549，1476，1431，1076，1034，750MS(m/z)：611[M＋H]⁺制备例45

2-甲氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将〔1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.60g)、叠氮三甲基锡(1.5g)和甲苯(15ml)一起回流加热40小时。将析出的结晶溶于甲醇(10ml)，再向溶液中加入1N-HCl(3ml)。将混合物于室温下搅拌10分钟并蒸去甲醇。用1N-NaOH将含水残余物的PH值调节至3-4，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，干燥。除去溶剂后，用硅胶柱色谱提纯残余物，得到晶体。在乙酸乙酯中重结晶，得到无色棱晶(0.65g，65％)，m.p.165-166℃。

C₂₄H₂₀N₆O₃·1/10H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 65.18；4.60； 19.00分析值： 64.91；4.49； 18.99¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.64(3H，s)，3.93(3H，s)，5.55(2H，s)，

6.75(2H，d)，6.90-7.01(4H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.49(1H，dd)，

7.55-7.64(2H，m)，8.03-8.07(1H，m)制备例46

2-甲氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

向由2-甲氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.22g)和甲醇(10ml)组成的溶液中加入1N-NaOH(1.5ml)。将混合物回流加热6小时。将反应混合物浓缩至干，再向残余物中加入水。用1N-HCl将混合物的PH值调节至3-4，得到晶体。于甲醇-氯仿中重结晶，得到无色针状晶体(0.17g，77％)，m.p.208-209℃。

C₂₃H₁₈N₆O₃.0.7H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 62.92；4.45； 19.14分析值： 62.81；4.08； 19.19¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：4.15(3H，s)，5.63(2H，s)，6.90(2H，d)，

7.00(2H，d)，7.18(1H，t)，7.46-7.70(6H，m)制备例47

2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

向由2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.52g)与乙醇(5ml)组成的溶液中加入1N-NaOH(4ml)，并将得到的混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，再用1N-HCl将含水残余物的PH值调节至4-5，得到晶体。过滤收集晶体，于甲醇-氯仿中重结晶，得到无色晶体(0.3g，63.4％)，m.p.240-242℃。

C₂₄H₂₁N₇O₂.1.1H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 62.76； 5.09； 21.35分析值： 62.65； 5.15； 21.23¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.20(3H，t)，3.43(2H，q)，5.62(2H，s)，

6.85(2H，d)，6.99(2H，d)，7.10(1H，t)，7.34(1H，d)，7.44-7.68(5H，m)制备例48

2-丙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例47基本相同的方法制备上述化合物。产率为73％，m.p.244-246℃。

C₂₅H₂₃N₇O₂.1/2H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.92； 5.23； 21.20分析值： 64.79； 5.27； 21.08

按与制备例43基本相同的方法制备下述化合物(制备例49-53)。制备例49

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯

产率：55％，m.p.：122-125℃(分解)。

C₂₉H₂₄N₆O₆.CHCl₃的元素分析：

C(％) H(％)N(％)计算值：53.63；3.75；12.51分析值：53.32；3.58；12.24¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t)，2.11(3H，s)，4.40(2H，q)，

4.80(2H，s)，5.58(2H，s)，6.79(2H，d)，6.94(2H，d)，7.02(1H，t)，

7.15(1H，dd)，7.35-7.39(1H，m)，7.49-7.63(3H，m)，8.00-8.04(1H，m)制备例50

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酰氧基甲酯

产率：38％，m.p.：152-154℃(分解)。

C₂₇H₂₄N₆O₅的元素分析：

C(％) H(％)N(％)计算值：63.27；4.72；16.40分析值：63.55；4.70；16.18¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t)，2.01(3H，s)，4.33(2H，q)，

5.61(2H，s)，5.69(2H，s)，6.81(2H，d)，6.93(2H，d)，7.01(1H，t)，

7.13(1H，d)，7.33-7.38(1H，m)，7.53-7.62(3H，m)，8.03-8.07(1H，m)制备例51

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸丙酰氧基甲酯

产率：60％，m.p.：145-150℃(分解)。

C₂₈H₂₆N₆O₅.0.2C₇H₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.79； 5.10； 15.42分析值： 64.70； 5.10； 15.44¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.04(3H，t)，1.44(3H，t)，2.29(2H，q)，

4.40(2H，q)，5.61(2H，s)，5.71(2H，s)，6.82(2H，d)，

6.92-7.14(3H，m)，7.20(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.53-7.61(3H，m)，

8.03-8.08(1H，m)制备例52

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸丁酰氧基甲酯

产率：36％，m.p.：96-100℃。

C₂₉H₂₈N₆O₅.0.4C₇H₈的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 66.15； 5.45； 14.55分析值： 66.11； 5.44； 14.65¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.85(3H，t)，1.44(3H，t)，1.55(2H，m)，

2.24(2H，q)，4.38(2H，q)，5.61(2H，s)，5.70(2H，s)，6.81(2H，d)，

6.93(2H，d)，7.00(1H，t)，7.20(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，

7.52-7.61(3H，m)，8.01-8.10(1H，m)制备例53

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸异丁酰氧基甲酯

产率：53％，m.p.：143-145℃。

C₂₉H₂₈N₆O₅.0.1C₇H₈的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.88； 5.28； 15.29分析值： 65.04； 5.25； 15.18¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.09(6H，d)，1.44(3H，t)，2.50(1H，m)，

4.38(2H，q)，5.61(2H，s)，5.70(2H，s)，6.81(2H，d)，

6.91-7.00(3H，m)，7.19(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.51-7.63(3H，m)，

8.02-8.07(1H，m)

按与制备例44基本相同的方法制备下述化合物(制备例54-56)。制备例54

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(乙氧羰氧基)乙酯

产率：44％，m.p.：85-87℃。

C₂₉H₂₈N₆O₆.0.3H₂O的元素分析：

C(％) H(％)N(％)计算值： 61.98；5.13；14.95分析值： 62.11；5.02；14.69¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.20(3H，t)，1.30(3H，d)，1.41(3H，t)，

4.0)3-4.22(3H，m)，4.31-4.47(1H，m)，5.61(2H，s)，6.62-6.72(3H，m)，

6.80-6.95(4H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.54-7.64(2H，m)，

7.97-8.01(1H，m)制备例55

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-乙酰氧基乙酯

产率：31％，m.p.：105-107℃。

C₂₈H₂₆N₆O₅.0.5H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 62.80； 5.08； 15.69分析值： 62.77； 4.69； 15.85¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.46(3H，t)，1.49(3H，d)，4.47-4.62(2H，m)，

5.59(1H，d)，5.83(1H，d)，6.84(1H，q)，6.90(2H，d)，7.03(2H，d)，

7.11(1H，t)，7.34-7.39(1H，m)，7.49(1H，d)，7.53-7.61(3H，m)，

8.07-8.11(1H，m)制备例56

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(异丙氧羰氧基)乙酯

产率：33％，m.p.：74-76℃。

C₃₀H₃₀N₆O₅.1.5H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 61.95； 5.72； 14.45分析值： 62.02； 5.43； 14.20¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.20(3H，d)，1.21(3H，d)，1.30(3H，d)，

1.42(3H，t)，4.08-4.24(1H，m)，4.34-4.50(1H，m)，4.79(1H，m)，

5.61(2H，s)，6.62-6.75(3H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.48(1H，dd)，

7.54-7.64(2H，m)，7.98-8.03(1H，m)制备例57

2-甲基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例40和47基本相同的方法制备上述化合物。

产率：40％，m.p.：247-250℃(分解)。

C₂₃H₁₉N₇O₂.2.0H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 59.86； 5.02； 21.25分析值： 59.99； 4.89； 21.36¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：2.94(3H，s)，5.64(2H，s)，6.82(2H，d)，

6.99(2H，d)，7.02(1H，t)，7.31(1H，d)，7.42-7.63(5H，m)

按与制备例43基本相同的方法制备下述化合物(制备例58-60)。制备例58

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸环己羰氧基甲酯

产率：54％，m.p.：140-142℃。

C₃₂H₃₂N₆O₅的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 66.19； 5.55； 14.47分析值： 65.93； 5.46； 14.39¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.21-1.87(13H，m)，2.20-2.32(1H，m)，

4.47(2H，q)，5.60(2H，s)，5.73(2H，s)，6.86(2H，d)，7.07(1H，t)，

7.27-7.40(3H，m)，7.54-7.61(2H，m)，8.05-8.09(1H，m)制备例592-乙氧基-1-〔〔2′-1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸苯甲酰氧基甲酯

产率：47％，m.p.：138-142℃。

C₃₂H₂₆N₆O₅.0.5H₂O.0.1C₄H₈O₂的元素分析：计算值： 65.67；4.76；14.18分析值： 65.71；4.66；13.96¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t)，4.36(2H，q)，5.60(2H，s)，

5.98(2H，s)，6.74(4H，s)，6.99(1H，t)，7.09-7.14(1H，m)，

7.21-7.36(3H，m)，7.50-7.59(4H，m)，7.90(2H，d)，8.02-8.06(1H，m)制备例60

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(E)-肉桂酰氧基甲酯

产率：56％，m.p.：146-147℃。

C₃₄H₂₈N₆O₅.0.4C₄H₈O₂的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 67.16； 5.07； 13.20分析值： 66.97； 4.86； 13.28¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t)，4.45(2H，q)，5.61(2H，s)，

5.87(2H，s)，6.33(1H，d)，6.84(2H，d)，6.96(2H，d)，7.05(1H，t)，

7.31-7.57(10H，m)，7.65(1H，d)，8.00-8.04(1H，m)

按与制备例43和44基本相同的方法制备下述化合物(制备例61-63)。制备例61

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸环戊羰氧基甲酯

产率：54％，m.p.：136-138℃。

C₃₁H₃₀N₅O₅的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 65.71； 5.34； 14.83分析值： 65.59； 5.33； 14.67¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.84(11H，m)，2.61-2.76(1H，m)，

4.43(2H，q)，5.61(2H，s)，5.72(2H，s)，6.84(2H，d)，6.96(2H，d)，

7.05(1H，t)，7.22-7.26(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.53-7.61(3H，m)，

8.03-8.08(1H，m)制备例62

2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸三甲基乙酰氧基甲酯

产率：59％，m.p.：130-135℃。

C₃₀H₃₁N₇O₄.0.4CHCl₃.0.2H₂O

C(％) H(％) N(％)计算值： 60.36； 5.30； 16.21分析值： 60.20； 5.20； 16.08¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ5：1.12(9H，s)，1.20(3H，t)，3.43(2H，q)，

5.52(2H，s)，5.81(2H，s)，6.80(2H，d)，6.99(2H，d)，7.08(1H，t)，

7.24(1N，dd)，7.43-7.68(5H，m)制备例63

2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰氧基)乙酯

产率：76％，m.p.：149-152℃。

C₃₃H₃₅N₇O₅.0.5H₂O：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.06； 5.86； 15.85分析值： 64.27； 6.02； 15.86¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.12-1.88(16H，m)，3.38-3.47(2H，m)，

4.48-4.59(1H，m)，5.51(2H，s)，6.75-6.88(5H，m)，7.04(1H，t)，

7.29-7.40(2H，m)，7.47-7.51(3H，m)，7.91-7.95(1H，m)制备例64

2-烯丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例28相同的方法，以2-烯丙氧基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲苯〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：30％，m.p.：154-156℃。

C₂₆H₂₂N₆O₃.0.5H₂O

C(％) H(％) N(％)计算值： 65.67；4.88； 17.67分析值： 65.63；4.71； 17.68¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.75(3H，d)，4.58-4.61(1H，m)，4.92-4.95(1H，m)，

5.18-5.48(2H，m)，5.52(2H，d)，5.83-6.15(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，

7.09-7.17(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.47-7.60(3H，m)，

8.09-8.19(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1670，1550，1470，1430，1280，1250，1025，760，

735制备例65

2-丁氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例28相同的方法，以2-丁氧基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色针状晶体。

产率：91％，m.p.：146-148℃。

C₂₇H₂₆N₆O₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 67.21； 5.43； 17.42分析值： 67.00； 5.45； 17.49¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：0.99(3H，t)，1.37-1.55(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)

3.61(3H，s)，4.27(2H，t)，5.53(2H，s)，6.75(2H，d)，6.90(2H，d)，

6.97(2H，d)，7.30-7.34(1H，m)，7.41(2H，dd)，7.57-7.61(2H，m)，

8.04-8.09(1H，m)

IR(KBr)cm^-1：1720，1600，1540，1470，1430，1270，1250，1020，750制备例66

2-丁基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例41相同的方法，以2-丁基氨基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：42％，m.p.：216-218℃。

C₂₇H₂₇N₇O₂.H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.91； 5.85； 19.63分析值： 64.86； 5.68； 19.41¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：0.91(3H，t)，1.25-1.43(2H，m)，

1.52-1.67(2H，m)，3.65(3H，s)，5.47(2H，s)，6.79(2H，d)，

6.98-7.05(3H，m)，7.1 8(1H，dd)，7.42-7.64(5H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1665，1660，1650，1430，1260，745制备例67

1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕-2-吗啉代苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例41相同的方法，以1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-吗啉代苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：62％，m.p.：163-167℃。

C₂₇H₂N₇O₃.0.6CHCl₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 58.45； 4.55； 17.29分析值： 58.66； 4.36； 17.54¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.33(4H，t)，3.73(3H，s)，3.90(4H，t)，

5.44(2H，s)，6.62(2H，d)，6.97(2H，d)，7.17(1H，t)，7.33-7.38(1H，m)，

7.43-7.50(2H，m)，7.55-7.61(2H，m)，8.08-8.13(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1730，1600，1530，1455，1420，1405，1280，1260，1120，

1110，1000，760，750，740制备例68

1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲基

按与制备例41相同的方法，以1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：47％，m.p.：146-150℃。

C₂₈H₂₇N₇O₂.0.8CHCl₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 58.72； 4.76； 16.64分析值： 58.69； 4.66； 16.75¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.72(6H，brs)，3.11(4H，m)，3.61(3H，s)，

5.38(2H，s)，6.45(2H，d)，6.80(2H，d)，6.89-6.96(2H，m)，

7.28-7.37(2H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.01-8.06(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1715，1600，1530，1450，1420，1415，1405，1300，1280，

1260，1240，1215，1130，770，760，750制备例69

2-乙基甲基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例41相同的方法，以2-乙基甲基氨基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：54％，m.p.：130-136℃(分解)。

C₂₆H₂₅N₇O₂.0.6H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 59.26； 4.79； 18.19分析值： 59.04； 4.95； 18.05¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.19(3H，t)，2.57(3H，s)，3.22(2H，m)，

3.62(3H，s)，5.40(2H，s)，6.43(2H，d)，6.78-6.94(4H，m)，

7.30-7.34(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.59-7.63(2H，m)，7.99-8.04(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1720，1600，1540，1435，1400，1300，1280，1255，1015，

750，740制备例70

2-哌啶子基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例29相同的方法，以1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：91％，m.p.：215-218℃(分解)。

C₂₇H₂₅N₇O₂.0.5CHCl₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 61.25；4.77； 18.18分析值： 60.95；4.70； 17.90¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.65(6H，brs)，3.24(4H，brs)，5.48(2H，s)，

6.71(2H，d)，6.92(2H，d)，7.17(1H，t)，7.42-7.48(2H，m)，

7.54-7.67(2H，m)IR(KBr)cm^-1：1685，1530，1450，1440，1420，1400，1285，1270，

1245，750，730制备例71

2-吗啉代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例29相同的方法，以2-吗啉代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：59％，m.p.：202-206℃(分解)。

C₂₆H₂₃N₇O₃.0.6CHCl₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 57.76； 4.30； 17.73分析值： 57.55； 4.25； 17.66¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：3.24(4H，brs)，3.76(4H，brs)，5.56(2H，s)，

6.72(2H，d)，6.93(2H，d)，7.16(1H，t)，7.41-7.70(6H，m)IR(KBr)cm^-1：1690，1535，1460，1450，1420，1410，1290，1260，

1245，1120，760，740制备例72

2-(N-乙基甲基氨基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例47相同的方法，以2-(N-乙基甲基氨基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：66％，m.p.：204-206℃(分解)。

C₂₅H₂₃N₇O₂.0.5H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 64.92； 5.23； 21.20分析值： 65.22； 5.31； 21.11¹H-MMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.13(3H，t)，2.93(3H，s)，3.27(2H，m)，

5.54(2H，s)，6.68(2H，d)，6.92(2H，d)，7.13(1H，t)，7.43-7.48(2H，m)，

7.53-7.67(2H，m)IR(KBr)cm^-1：1725，1620，1550，1540，1460，1440，1420，1300，1250，

775制备例73

2-丁基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例47相同的方法，以2-丁基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：67％，m.p.：213-216℃(分解)。

C₂₆H₂₅N₇O₂.H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值：64.32； 5.60； 20.19分析值：64.07； 5.77； 20.16¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：0.89(3H，t)，1.22-1.41(2H，m)，

1.51-1.66(2H，m)，3.34-3.43(2H，m)，5.65(2H，s)，6.83(2H，d)，

6.97-7.05(3H，m)，7.29(1H，dd)，7.40-7.67(5H，m)IR(KBr)cm^-1：1660，1580，1540，1485，1440，1380，1340，1215，

850，810，780，760，750制备例74

2-乙氧基-1-〔(2′-羧基联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸

向由2-乙氧基-1-〔(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.7g)和甲醇(10ml)组成的溶液中加入1N NaOH(5ml)，然后于80℃将混合物搅拌3小时。蒸去甲醇后，用1N盐酸中和含水残余物，得到晶体。于甲醇-氯仿中重结晶后，得到无色晶体(0.54g，83％)，m.p.213-215℃。

C₂₄H₂₀N₂O₅的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 69.22； 4.84； 6.73分析值： 68.98； 4.89； 6.71¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.42(3H，t)，4.61(2H，q)，5.68(2H，s)，

7.01(2H，d)，7.13-7.56(7H，m)，7.64-7.71(2H，m)IR(Neat)cm^-1：1725，1545，1460，1420，1380，1280，1260，1230，

1205，1120，1030，750制备例75

2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例41相同的方法，以2-乙基氨基-1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，制备标题化合物无色晶体。

产率：63％，m.p.：256-258℃。

C₂₅H₂₃N₇O₂.H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 63.68； 5.34； 20.79分析值： 63.99； 5.09； 20.68¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.21(3H，t)，3.40-3.60(2H，m)，3.63(3H，s)，

5.47(2H，s)，6.78(2H，d)，6.98-7.05(3H，m)，7.18(1H，dd)，

7.42-7.66(5H，m)IR(Neat)cm^-1：1710，1660，1650，1645，1430，1340，1300，1280，

1250，1050，740制备例76

1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯

按与制备例28相同的方法，以1-〔(2′-氰基联苯-4-基)甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.48g)为原料，制备标题化合物无色针状晶体(0.37g，77％)。

m.p.：210-212℃。

C₂₅H₁₉F₃N₆O₃的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 59.06； 3.77； 16.53分析值： 59.02； 3.71； 16.36¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：3.82(3H，s)，5.01(2H，q)，5.64(2H，s)，

6.99(2H，d)，7.14(2H，d)，7.25(1H，t)，7.37-7.41(1H，m)，

7.51-7.63(3H，m)，7.71(1H，dd)，8.17-8.22(1H，m)IR(KBr)cm^-1：1710，1550，1425，1275，1240，1180，1160，1055，750制备例77

1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸

按与制备例47相同的方法，以1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.27g)为原料，制备标题化合物无色晶体(0.23g，88％)。

m.p.：204-206℃。

C₂₄H₁₇F₃N₆O₃.H₂O的元素分析：

C(％) H(％) N(％)计算值： 57.26； 3.60； 16.69分析值： 57.09； 3.59； 16.72¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：5.28(2H，q)，5.66(2H，s)，6.98(4H，d)，

7.23(1H，t)，7.44-7.68(5H，m)，7.72(1H，dd)IR(KBr)cm^-1：1690，1540，1470，1430，1270，1225，1210，1160，1050，

740按与上述参考例和制备例相同的方法制备表1中所列的化合物。

表1

化合物号 R^1* R^2* R^3* R^4* R^5* R^6*78 OEt Me H H Tet COOH79 OEtO OMe H H Tet COOH80 OEt NHMe H H Tet COOH81 OEt F H H Tet COOH82 OEt Cl H H Tet COOH83 OEt Br H H Tet COOH84 OEt CF₃ H H Tet COOH85 OEt H Me H Tet COOH86 OEt H CMe H Tet COOH87 OEt H NHMe H Tet COOH88 OEt H F H Tet COOH89 OEt H Cl H Tet COOH90 OEt H Br H Tet COOH91 OEt H CF₃ H Tet COOH92 OEt H H Me Tet COOH93 OEt H H OMe Tet COOH94 OEt H H NHMe Tet COOH95 OEt H H F Tet COOH96 OEt H H Cl Tet COOH97 OEt H H Br Tet COOH98 OEt H H CF₃ Tet COOH99 OEt Me H H COOH COOH10O OEt H Me H COOH COOH1O1 OEt H H Me COOH COOH102 OEt H H H COOH COOH103 OEt Cl H H COOH COOH

表1(续)化合物号 R^1* R^2* R^3* R^4*R^5* R^6*104 OEt H Cl H COOH COOH105 OEt H Cl H COOH COOH106 SEt Me H H Tet COOH107 NHMe H Me H Tet COOH108 OMe H H Me Tet COOH109 OPr H H H Tet COOH110 SMe Me H H Tet COOH111 OMe H H H Tet Tet112 OEt H H H Tet Tet113 OEt Me H H Tet Tet114 OEt H

Tet COOH115 OEt

H Tet COOH116 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-cyclo-Pr117 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-sec-Bu118 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-n-Bu119 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-cyclo-Bu120 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-n-Pen121 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-i-Pen122 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-sec-Pen123 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-n-Hex124 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-sec-Hex125 OEt H H H Tet COOCH₂OCO-n-Hep126 OEt H H H Tet COOCH₂CCOCH₂Ph127 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCOEt128 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Pr129 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-i-Pr130 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-cyclo-Pr131 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Bu132 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-i-Bu133 OEt H H H Tet CCCCH(Me)-OCO-sec-Bu134 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-tert-Bu

表1(续)化合物号 R^1* R^2* R^3* R^4* R^5* R^6*135 OEtH H H H Tet COOCH(Me)-OCO-cyclo-Bu136 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Pen137 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-i-Pen138 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-sec-Pen139 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-cyclo-Pen140 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Hex141 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-i-Hex142 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-sec-Hex143 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-cyclo-Hex144 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-n-Hep145 OEt H H H Tet COOCH(Et)-OCO-n-Pr146 OEt H H H Tet COOCH(Pr)-OCO-n-Bu147 OEt H H H Tet COOCH(iPr)-OCO-n-Pr148 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-OMe149 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-n-Pr150 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-i-Bu151 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-sec-Bu152 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-n-Pen153 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-i-Pen154 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Pen155 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-n-Hex156 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hex157 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hep158 OMe H H H Tet COOCH₂OCO-tert-Bu159 OPr H H H Tet COOCH₂OCO-tert-Bu160 OMe H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hex161 OPr H H H Tet COOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hex162 NHEt H H H Tet COOCH₂OCO-tert-Bu163 NHEt H H H Tet COOCH₂CCO-O-cyclo-Hex实验例1

稳定的2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸-1-(环己氧羰氧基)乙酯C-型结晶及其制备

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰氧基)乙酯通常用硅胶柱色谱提纯，将洗脱液浓缩至干后得到非晶形粉末。该粉末对热不稳定，难以制备。为解决这个问题，本发明的发明人对这种化合物的结晶进行了大量的研究，发现了C-型晶形。C-型晶体具有出乎预料的对热稳定性，而且很容易制备。标题化合物的C-型晶体大约具有下述点阵间距：

3.5埃；中等

3.7埃；弱

3.8埃；中等

4.0埃；中等

4.1埃；弱

4.3埃；弱

4.4埃；中等

4.6埃；中等

4.8埃；中等

5.1埃；中等

5.2埃；弱

6.9埃；弱

7.6埃；弱

8.8埃；中等

9.0埃；强

15.9埃；弱

该C-型晶体的红外光谱(KBr片)示于附图2，于2942、1754、1717、1615、1549、1476和750Cm^-1处有显著最大吸收，其熔点为158-166℃(分解)。代表性X-射线图(粉末法)、红外光谱(KBr片)和差示扫描量热计曲线分别示于附图1-3。

2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰氧基)乙酯的C-型晶体有许多优点，例如：

1.改进了对热稳定性和实用性；

2.晶体中的残余溶剂量可减至最小；

3.具有工业和临床价值以及商业价值。

将浓缩残余物、非晶形粉末，和/或为得到标题化合物所需的除C-型晶体之外的晶体在适当的溶剂中搅拌，以形成所需的C-型晶体。如不能形成C-型晶体，可加入少许C-型晶体作为晶种，以促进结晶。上述溶剂的实例包括低级醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、低级醇与水的混合物以及低级烷基酮(如丙酮等)与水的混合物，但不限于这些，能够生成C-型晶体的溶剂都可使用。所用溶剂的量通常为晶体重量的2-30倍，但不限于此。低级醇与水和低级烷基酮与水的比通常为4∶1-1∶1，但不限于此。搅拌温度通常为-5℃至40℃，优选0℃至25℃，但不限于此。实验例2

血管紧张素II与血管紧张素受体结合的抑制作用

〔方法〕

用改进的Douglas等人〔Endocninology，102，685-696(1978)〕提出的方法进行血管紧张素II(AII)与AII受体结合的抑制实验。用牛的肾上腺皮质制备AII受体膜碎片。

将本发明的化合物(10^-6M或10^-7M)和¹²⁵I-血管紧张素II(¹²⁵I-AII)(1.85KBq/50μl)加到受体膜碎片中，然后将混合物于室温下孵化1小时。过滤(WhatmanGF/B过滤器)分离结合的受体和游离的¹²⁵I-AII，然后测量与受体结合的¹²⁵I-AII的放射性。

〔结果〕

用本发明化合物进行实验所得到的结果列于表2。实验例3

本发明化合物对AII加压作用的抑制效果

〔方法〕

使用Jcl：SD大鼠(9周龄期，雄性)。在实验的前一天，在用戊巴比妥钠麻醉的条件下，在这些大鼠的股动脉和静脉上施行套管插入术。在实验开始前，对这些大鼠禁食，但允许其自由地喝水。在进行实验的这一天，在动脉套管上连接一个血压传感器，并用多种波动描记器记录平均血压。在给药前，测量由于静脉注入AII(100ng/kg)所引起的增压作用作为对照。口服给药，然后，在测量的每个点，静脉注入AII，同时测量增压作用。通过比较给药前后的增压作用来评价药物对AII引起的增压作用的抑制率。

〔结果〕

用本发明化合物进行实验所得到的结果列于表2。

表2

表2(续)

a)+++≥70％＞++≥50％≥+＞30％＞-b)NT，床测定

可以理解，一个本领域的技术人员可以在不超出本发明范围的前提下改变上述具有代表性的实施例，但其结果基本相同。

由于在不背离本发明实质内容的前提下有许多不同的实施方案，应该认识到，本发明的范围不受上述具体实施例的限制，而仅受权利要求书的限制。

Claims

1.一种制备2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯的晶体的方法，它包括从在一个溶剂中的2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯溶液中分离该晶体。

2.按照权利要求1的方法，其中所述溶剂是一种低级醇，一种低级收醇和水的混合物或一种低级烷基酮和水的混合物。

3.按照权利要求1的方法，其中所述溶剂在-5℃到40℃的温度范围内被搅拌。

4.按照权利要求1的方法，其中进行结晶的晶种加到所述溶剂中。

5.按照权利要求1的方法，其中晶体为C-型晶体。

6.按照权利要求1的方法，其中晶体有大致如下的点阵间距：

3.5A；中等

3.7A；弱

3.8A；中等

4.0A；中等

4.1A；弱

4.3A；弱

4.4A；中等

4.6A；中等

4.8A；中等

5.1A；中等

5.2A；弱

6.9A；弱

7.6A；弱

8.8A；中等

9.0A；强

15.9A；弱