JPWO2006046528A1 - 糸球体疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を有効成分とする糸球体疾患の予防及び/又は治療剤に関する。本発明の医薬は、糸球体疾患の予防及び/又は治療に優れた効果を発揮する。
Description
本発明は糸球体疾患の予防及び/又は治療剤に関する。
腎臓の糸球体に病変を起こした糸球体疾患(原発性糸球体腎炎)は、臨床的に溶連菌感染後急性腎炎、半月体形成性腎炎(急速進行性腎炎)、IgA腎症、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症及び微小変化型ネフロ−ゼの7つに分類される。これらのうち、溶連菌感染後急性腎炎、半月体形成性腎炎及び微小変化型ネフロ−ゼを除く各疾患は一般的に慢性糸球体腎炎と呼ばれ、その発症の原因や時期は比較的不明瞭な場合が多く、またその多くの障害過程は進行性で最終的には腎不全又は透析移行に至るものが多い。
斯かる糸球体疾患を根本的に治癒する薬剤は未だ見出されておらず、薬物療法による透析移行への抑制又は遅延を目的として、ステロイド剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤等の薬剤が、そして近年ではレニン−アンジオテンシン系抑制剤のアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)等が使用されている。
このうちARBは、アンジオテンシンII(1型)受容体を阻害することによる全身血圧の上昇に対する抑制作用に加えて、腎臓においては、糸球体輸出細動脈の拡張によって生じた糸球体内圧上昇の是正効果及びメサンギウム細胞の増殖抑制作用などが報告されており、本薬剤を用いることで糸球体疾患の進展増悪が抑制できるものと考えられている(非特許文献1、2参照)。
また、腎疾患においては、高脂血症の悪化の程度とタンパク尿や腎機能の悪化の程度とは統計学的に相関することが報告されており、高脂血症という腎疾患の増悪因子を除外する目的から、シンバスタチン等の高脂血症治療剤も腎疾患の治療に使用されているのが現状である。
しかしながら、ARBや高脂血症治療剤をそれぞれ単独で使用した場合の腎疾患治療効果には限界があり、それは決して十分なものではなかった。
Lassila M et al.:Antiproteinuric Effect of RAS Blockade:New Mechanisms.Curr Hypertens Rep.6(5):383−92頁,2004 Weiss RH et al.:TGF−beta− and angiotensin−II−induced mesangial matrix protein secretion is mediated by protein kinase C.Nephrol Dial Transplant.13(11):2804−13頁,1998
Lassila M et al.:Antiproteinuric Effect of RAS Blockade:New Mechanisms.Curr Hypertens Rep.6(5):383−92頁,2004 Weiss RH et al.:TGF−beta− and angiotensin−II−induced mesangial matrix protein secretion is mediated by protein kinase C.Nephrol Dial Transplant.13(11):2804−13頁,1998
本発明は、糸球体疾患の予防及び/又は治療に優れた効果を発揮する薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、ARBと高脂血症治療剤とを組み合わせて使用した場合、その中でもカンデサルタンシレキセチル又はその塩とピタバスタチン又はその塩(HMG−CoA還元酵素阻害剤)とを組み合わせて使用した場合に、それぞれを単独で使用した場合と比べて顕著な腎疾患治療効果を示し、糸球体疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることを見出した。
すなわち本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を含有する糸球体疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
また本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩、糸球体疾患の予防及び/又は治療剤製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩の有効量を投与することを特徴とする糸球体疾患の予防及び/又は治療方法を提供するものである。
すなわち本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を含有する糸球体疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
また本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩、糸球体疾患の予防及び/又は治療剤製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩の有効量を投与することを特徴とする糸球体疾患の予防及び/又は治療方法を提供するものである。
本発明の糸球体疾患の予防及び/又は治療剤は、IgA腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症及び膜性増殖性腎炎等の慢性糸球体腎炎や、急性腎炎及び急速進行性糸球体腎炎等の急性糸球体腎炎を始め、各種糸球体疾患の予防及び/又は治療に有用である。
本発明に用いられるピタバスタチン((3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸)は、強いHMG−CoA還元酵素阻害作用を有する抗高脂血症治療剤として知られている(日本特許第2569746号、米国特許第5102888号、欧州特許第304063号)。また、ピタバスタチンは有用な糸球体疾患治療剤としても知られている(WO02/85363)。
ピタバスタチンとしては、遊離酸、その塩又はラクトン体等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩又はカルシウム塩が好ましい。
ピタバスタチンとしては、遊離酸、その塩又はラクトン体等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩又はカルシウム塩が好ましい。
また、本発明に用いられるカンデサルタンシレキセチル(2−エトキシ−1−[[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル)は、アンジオテンシンIIの受容体に拮抗することで、血圧降下作用、心不全改善作用等を示すことが知られている(特開平4−364171号、米国特許第5196444号)。カンデサルタンシレキセチルの塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、カリウム塩等が挙げられる。
上記ピタバスタチン及びカンデサルタンシレキセチルは、上記の公開特許公報及び特許公報に記載の方法他、公知の方法により製造することができる。
本発明の薬剤は、ピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩とを組み合わせて用いるものである。後記実施例に示すように、糸球体疾患の病態モデルであるラット腎糸球体基底膜(ラットGBM)抗体を用いて惹起したラットにおいて、ピタバスタチンカルシウムとカンデサルタンシレキセチルとをそれぞれ単独で投与した場合と比較して、両薬剤を併用した場合は尿中総タンパク排泄量が顕著に低下する。
従って、本発明の薬剤は、動物の糸球体疾患の予防及び/又は治療、とりわけヒトを含む哺乳動物の糸球体疾患の予防及び/又は治療に有効である。そのような糸球体疾患の例としては、IgA腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症及び膜性増殖性腎炎等の慢性糸球体腎炎や、急性腎炎及び急速進行性糸球体腎炎等の急性糸球体腎炎が挙げられる。
従って、本発明の薬剤は、動物の糸球体疾患の予防及び/又は治療、とりわけヒトを含む哺乳動物の糸球体疾患の予防及び/又は治療に有効である。そのような糸球体疾患の例としては、IgA腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症及び膜性増殖性腎炎等の慢性糸球体腎炎や、急性腎炎及び急速進行性糸球体腎炎等の急性糸球体腎炎が挙げられる。
本発明の糸球体疾患の予防及び/又は治療剤におけるピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩との使用形態は特に限定されるものではなく、それぞれの薬剤を同時又は間隔を置いて投与しても良いし、配合剤として投与しても良い。
すなわち、ピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩とを製剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤等と共に混合して単一製剤としても良く、或いは両薬剤を別々に製剤化し、セット(キット)としても良い。尚、両薬剤を別々の製剤とする場合にはそれぞれ異なった剤形としてもよい。
すなわち、ピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩とを製剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤等と共に混合して単一製剤としても良く、或いは両薬剤を別々に製剤化し、セット(キット)としても良い。尚、両薬剤を別々の製剤とする場合にはそれぞれ異なった剤形としてもよい。
本発明の薬剤は、用法に応じ種々の剤形の医薬品製剤とすることができ、斯かる剤形としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等の経口投与又は注射剤、坐剤等の非経口投与が挙げられる。
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分(ピタバスタチン又はその塩及び/又はカンデサルタンシレキセチル又はその塩)を必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよく、錠剤は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
また注射剤は、液剤(無菌水又は非水溶液)、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができ、これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油;オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
また注射剤は、液剤(無菌水又は非水溶液)、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができ、これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油;オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
本発明の薬剤におけるピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩との含量は製剤により適宜選択すればよいが、例えばピタバスタチン又はその塩については、約0.1〜10質量%、好ましくは約0.5〜5質量%、カンデサルタンシレキセチル又はその塩については、約1〜50質量%、好ましくは約10〜50質量%である。
本発明においては、上述したようにピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩とが別途製剤化されたものを、同時に又は時間差をおいて投与することができるが、この場合、各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明においては、上述したようにピタバスタチン又はその塩とカンデサルタンシレキセチル又はその塩とが別途製剤化されたものを、同時に又は時間差をおいて投与することができるが、この場合、各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、糸球体疾患の種類及び症状によって適宜に選択されるが、例えばピタバスタチン又はその塩については、1日あたり0.1〜40mg、好ましくは1〜20mgを投与し、カンデサルタンシレキセチル又はその塩については、1日あたり0.1〜100mg、好ましくは1〜20mgを投与する。この量を1日1回から数回に分けて投与することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1 ラット腎糸球体基底膜(GBM)腎炎モデルに対する薬理試験
Wistar系雄性ラット(6週齢、日本医科学動物資材研究所から購入)を4日間検疫馴化させ実験に供した。はじめに、ラットGBMウサギIgG抗体を作製し、その後生理食塩水にて抗体溶液(31mg IgG抗体/mL 生理食塩水)を用時調製した。その後、ラットを無麻酔下で固定し、尾静脈内へ1mL/kgの割合で抗体溶液を投与することにより進行性の腎障害を惹起させ、それらを4群(N=7)に分け、直ちに下記の試験を行った。
Wistar系雄性ラット(6週齢、日本医科学動物資材研究所から購入)を4日間検疫馴化させ実験に供した。はじめに、ラットGBMウサギIgG抗体を作製し、その後生理食塩水にて抗体溶液(31mg IgG抗体/mL 生理食塩水)を用時調製した。その後、ラットを無麻酔下で固定し、尾静脈内へ1mL/kgの割合で抗体溶液を投与することにより進行性の腎障害を惹起させ、それらを4群(N=7)に分け、直ちに下記の試験を行った。
0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁したピタバスタチンカルシウム(30mg/kg、N=7)投与群、カンデサルタンシレキセチル(3mg/kg、N=7)投与群、及び0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁したピタバスタチンカルシウム(30mg/kg)とカンデサルタンシレキセチル(3mg/kg)との併用投与群(N=7)にそれぞれの薬剤を2週間反復経口投与した。また、対照群として薬物非投与群(N=7)を設けた。
各試験とも、2週間の薬剤投与後に、メタボリックケ−ジ((株)杉山元社製)で18時間採尿し、尿中総タンパク排泄量の測定を行った。その結果を図1に示す。
図1に示すとおり、18時間の尿中総タンパク排泄量は、対照群である薬物非投与群では316mg/18h/Kgの高い値を示した。ピタバスタチンカルシウム投与群では138mg/18h/Kgの低い値を示したが、対照群と比較して抑制傾向を認めたものの有意なものではなく、また、カンデサルタンシレキセチル投与群も92mg/18h/Kgの低い値を示したが、対照群と比較して抑制傾向を認めたものの有意なものではなかった。
これに対し、ピタバスタチンカルシウム及びカンデサルタンシレキセチルの併用群では54mg/18h/Kgの非常に低い値を示し、対照群と比較して、有意な抑制が認められた(図1)。
図1に示すとおり、18時間の尿中総タンパク排泄量は、対照群である薬物非投与群では316mg/18h/Kgの高い値を示した。ピタバスタチンカルシウム投与群では138mg/18h/Kgの低い値を示したが、対照群と比較して抑制傾向を認めたものの有意なものではなく、また、カンデサルタンシレキセチル投与群も92mg/18h/Kgの低い値を示したが、対照群と比較して抑制傾向を認めたものの有意なものではなかった。
これに対し、ピタバスタチンカルシウム及びカンデサルタンシレキセチルの併用群では54mg/18h/Kgの非常に低い値を示し、対照群と比較して、有意な抑制が認められた(図1)。
Claims (9)
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を含有する糸球体疾患の予防及び/又は治療剤。
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を単一製剤中に含有する請求項1記載の糸球体疾患の予防及び/又は治療剤。
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を別々の製剤として含有するキットである請求項1記載の糸球体疾患の予防及び/又は治療剤。
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩の、糸球体疾患の予防及び/又は治療剤製造のための使用。
- 糸球体疾患の予防及び/又は治療剤が、単一製剤中にピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を含有するものである請求項1記載の使用。
- 糸球体疾患の予防及び/又は治療剤が、ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を別々の製剤として含有するキットである請求項1記載の使用。
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩の有効量を投与することを特徴とする糸球体疾患の予防及び/又は治療方法。
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を単一製剤中に含有させて投与する請求項7記載の予防及び/又は治療方法。
- ピタバスタチン又はその塩及びカンデサルタンシレキセチル又はその塩を別々の製剤として投与する請求項7記載の予防及び/又は治療方法。
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