CN101052402A - 肾小球疾病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐为有效成分的肾小球疾病的预防和/或治疗剂。本发明的药物对肾小球疾病的预防和/或治疗发挥优异效果。

Description

肾小球疾病治疗剂
技术领域
本发明涉及肾小球疾病的预防和/或治疗剂。
背景技术
肾脏的肾小球发生病变的肾小球疾病(原发性肾小球肾炎)在临床上分为溶链菌感染后急性肾炎、半月体形成性肾炎(快速进行性肾炎)、IgA肾病、膜性肾病、膜性增生性肾炎、局灶性肾小球硬化症(focalglomerulosclerosis)以及微小病变型肾病综合症(minimal changenephrotic syndrome)七类。其中，除溶链菌感染后急性肾炎、半月体形成性肾炎以及微小病变型肾病综合症之外，各疾病通常被称为慢性肾小球肾炎，其发病原因、时期在多数情况下较不明确，且其中大多数的病理过程为进行性，多数情况下，最终会演变成肾衰竭或转向透析治疗。
根本治愈所述肾小球疾病的药剂尚未发现，出于采用药物疗法抑制或延迟转向透析治疗的目的，使用类固醇剂、抗血小板剂、抗凝固剂、免疫抑制剂等药剂，且在近年，采用的是肾素-血管紧张素系抑制剂的血管紧张素II受体拮抗药(ARB)等。
其中，有报告表明，ARB除了对因阻碍血管紧张素II(1型)受体导致的全身血压上升具有抑制作用之外，还具有在肾脏中，由肾小球输出小动脉的扩张而产生的肾小球内压上升的矫正效果以及抑制肾小球膜细胞增殖的作用等，发明人认为，使用本药剂，能够抑制肾小球疾病的进展恶化(参照非专利文献1、2)。
另外，有报告表明，在肾疾病中，高脂血症的恶化程度与蛋白尿、肾功能恶化的程度在统计学方面是相关的，现状是，出于除去高脂血症等肾疾病的恶化因素的目的，在肾疾病的治疗中，也使用辛伐他汀(simvastatin)等高脂血症治疗剂。
然而，在分别单独使用ARB、高脂血症治疗剂的情况下，对肾疾病的治疗效果是有限的，这显然是远远不够的。
非专利文献1：Lassila M et al.：Antiproteinuric Effect of RASBlockade：New Mechanisms.Curr Hypertens Rep.6(5)：383～92页，2004
非专利文献2：Weiss RH et al.：TGF-beta-and angiotensin-II-inducedmesangial matrix protein secretion is mediated by protein kinase C.Nephrol Dial Transplant.13(11)：2804～13页，1998
发明内容
本发明的目的在于提供一种对肾小球疾病的预防和/或治疗发挥优异效果的药剂。
本发明人等考虑到上述实际情况并深入研究后，结果发现，在将ARB与高脂血症治疗剂组合使用的情况下，其中，在将坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)或其盐与匹伐他汀(Pitavastatin)或其盐(HMG-CoA还原酶抑制剂)组合使用的情况下，与将它们单独使用时相比，显示出明显的肾疾病治疗效果，可有效用作肾小球疾病的预防和/或治疗剂。
即，本发明提供含有匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐的肾小球疾病的预防和/或治疗剂。
另外，本发明提供匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐在制造肾小球疾病的预防和/或治疗剂中的使用。
并且，本发明还提供肾小球疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，给药有效量的匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐。
发明效果
本发明的肾小球疾病的预防和/或治疗剂对以IgA肾病、局灶性肾小球硬化症、膜性肾病、膜性增生性肾炎等慢性肾小球肾炎、急性肾炎和快速进行性肾小球肾炎等急性肾小球肾炎为代表的各种肾小球疾病的预防和/或治疗很有效果。
附图说明
图1是在两周内反复经口给药各药剂的情况下，尿液中总蛋白质排泄量的示意图。图中各值表示个别值和平均值。
具体实施方式
已知本发明所用的匹伐他汀((3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)可作为具有强效的HMG-CoA还原酶抑制作用的抗高脂血症治疗剂(日本专利第2569746号、美国专利第5102888号、欧洲专利第304063号)。并且，已知匹伐他汀也可作为有效的肾小球疾病治疗剂(WO02/85363)。
作为匹伐他汀可举出游离酸、其盐或内酯体等。作为盐优选为钠盐或钾盐。
另外，已知，用于本发明的坎地沙坦酯(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯)通过对血管紧张素II受体的拮抗，显示出降血压作用、改善心力衰竭作用等(日本特开平4-364171号公报、美国专利第5196444号)。作为坎地沙坦酯的盐可举出盐酸盐、甲磺酸盐、钾盐等。
上述匹伐他汀和坎地沙坦酯除上述公开专利公报和专利公报所述的方法之外，还可以利用公知的方法制造。
本发明的药剂是将匹伐他汀或其盐与坎地沙坦酯或其盐组合使用的药剂。如后述实施例所示，在使用肾小球疾病的病态模型的大鼠肾小球基底膜(大鼠GBM)抗体所引发的大鼠中，与分别单独给药匹伐他汀钙和坎地沙坦酯时相比，在并用两药剂的情况下，尿液中的总蛋白质排泄量明显降低。
因此，本发明的药剂有效用于动物的肾小球疾病的预防和/或治疗，尤其是包括人类在内的哺乳动物的肾小球疾病的预防和/或治疗。这类肾小球疾病的例子可举出IgA肾病、局灶性肾小球硬化症、膜性肾病、膜性增生性肾炎等慢性肾小球肾炎，急性肾炎和快速进行性肾小球肾炎等急性肾小球肾炎。
本发明的肾小球疾病的预防和/或治疗剂中的匹伐他汀或其盐与坎地沙坦酯或其盐的使用方式没有特别限制，可以同时或间隔时间投药各药剂，也可以作为配合剂给药。
即，匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐可以与制剂学能够允许的稀释剂、赋形剂等一起混合，制成单一试剂，也可以分别制成两种药剂，形成套装(Kit)。并且，两种药剂分别制成制剂的情况下，还可以是互不相同的剂型。
本发明的药剂可以根据用法形成各种剂型的医药品制剂，所述剂型可以举出例如散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、胶囊、干糖浆剂等经口给药或注射剂、栓剂等非经口给药。
这些制剂可以根据其剂型与在制剂学上能够允许的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等张化剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等医药品添加物适当混合、稀释或溶解，按照常规方法制造。
例如，在散剂的情况下，可根据需要，将有效成分(匹伐他汀或其盐和/或坎地沙坦酯或其盐)添加适当的赋形剂、润滑剂等，充分混合，进行调制；在片剂的情况下，可根据需要添加适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，按照常规方法制片，进行调制。并且片剂可根据需要实施涂敷，制成薄膜衣药片、糖衣药片等。
另外，在注射剂的情况下，可采用液剂(无菌水或非水溶液)、乳剂、悬浊剂的形态。用于该注射剂的非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂(vehicle)，可举出例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、油酸乙酯等可注射有机酸酯。另外，该组合物中可酌情配合防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂等助剂。
本发明的药剂中匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐的含量可根据制剂酌情选择，例如，关于匹伐他汀或其盐，含量约为0.1～10质量％，优选约为0.5～5质量％；关于坎地沙坦酯或其盐，含量约为1～50质量％，优选约为10～50质量％。
在本发明中，如上所述，匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐另行制成的制剂可以同时或间隔时间给药，在此情况下，各组分的给药次数可以不相同。
本发明的药剂的给药量可根据患者的体重、年龄、性别、肾小球疾病的种类和症状酌情决定，例如，在匹伐他汀或其盐的情况下，每天的给药0.1～40mg，优选1～20mg，而在坎地沙坦酯或其盐的情况下，每天的给药0.1～100mg，优选1～20mg。其剂量可按照每日一次或分成数次给药。
实施例
下面，利用实施例对本发明作出更详细的说明。但本发明并非受限于这些实施例。
实施例1：大鼠肾小球基底膜(GBM)肾炎模型的药理试验
在将Wistar系雄性大鼠(6周龄，购自日本医科学动物资材研究所)进行四天检疫驯养后，用于试验。首先，制作大鼠GBM兔IgG抗体，然后，用生理食盐水调制抗体溶液(31mg，IgG抗体/mL生理食盐水)，用时调制。然后，在无麻醉下，将大鼠固定，以1mL/kg的比例，向尾静脉内给药抗体溶液，由此引发进行性的肾病，将模型分为四组(N＝7)，直接实施下述试验。
按照悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中的匹伐他汀钙(30mg/kg，N＝7)给药组、坎地沙坦酯(3mg/kg，N＝7)给药组、以及悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中的匹伐他汀钙(30mg/kg)与坎地沙坦酯(3mg/kg)的并用给药组(N＝7)，分别将药剂在两周内反复经口给药。另外，设置未给药组(N＝7)作为对照组。
各试验均在给药两周后，用代谢盒(metabolic cage)(杉山元社制)采集18小时的尿液，测量尿液中总蛋白质排泄量。结果如图1所示。
如图1所示，对照组的未给药组的18小时的尿液中总蛋白质排泄量显示出316mg/18h/Kg的高值。匹伐他汀给药组显示出138mg/18h/Kg的低值，然而与对照组相比，并非是可认为有效抑制的组，而坎地沙坦酯给药组显示出92mg/18h/Kg的低值，然而与对照组相比，并非是可认为有效抑制的组。
反之，匹伐他汀和坎地沙坦酯并用组显示出54mg/18h/Kg的非常低的值，与对照组相比，可认为实现了有效抑制(图1)。

Claims (9)

1.一种肾小球疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：
含有匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐。
2.如权利要求1所述的肾小球疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：在单一制剂中含有匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐。
3.如权利要求1所述的肾小球疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于：其是含有匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐作为各自的制剂的套装。
4.匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐在制造肾小球疾病的预防和/或治疗剂中的使用。
5.如权利要求1所述的使用，其特征在于：
肾小球疾病的预防和/或治疗剂，在单一制剂中含有匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐。
6.如权利要求1所述的使用，其特征在于：
肾小球疾病的预防和/或治疗剂是含有匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐作为各自的制剂的套装。
7.一种肾小球疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于：
投药有效量的匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐。
8.如权利要求7所述的预防和/或治疗方法，其特征在于：
使匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐含于单一制剂中进行给药。
9.如权利要求7所述的预防和/或治疗方法，其特征在于：
使匹伐他汀或其盐和坎地沙坦酯或其盐作为各自的制剂进行给药。
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