CN1048039A - 咪唑基-链烯酸 - Google Patents

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Abstract

具有下式的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，该类拮抗剂可用于治疗高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼。本发明还叙述了含有上述拮抗剂的药物组合物、使用上述化合物在哺乳动物体内产生血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的方法。

Description

本发明是关于新的咪唑基-链烯酸，它们是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于调节由血管紧张素Ⅱ所引起或加重的高血压，并可用于治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼。本发明还涉及含有咪唑基-链烯酸的药物组合物，应用上述化合物作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂、作为抗高血压剂以及作为治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼药剂的方法。
称为血管紧张素的肽加压激素是引起与人高血压病因学有关的血管收缩作用的主要原因。肾素血管紧张素系统的不适当的作用看来是本质性高血压、充血性心力衰竭和某些形式肾病的关键要素。除了对动脉和小动脉直接作用之外，血管紧张素Ⅱ（AⅡ）（它是已知最有效的内原性血管收缩剂）还对肾上腺皮质释放醛甾酮具有促进作用。由于肾素-血管紧张素系统可以参与肾钠的控制，因此肾素-血管紧张素在心血管止血方面起着重要的作用。
用转化酶抑制剂（如甲巯丙脯酸）阻断肾素-血管紧张素系统，临床上已经证明对治疗高血压和充血性心力衰竭是有效的（Abrams，W.B.，等：Federation        Proc.，43，1314，（1984））。抑制肾素-血管紧张素系统最直接的方法是阻断在受体上AⅡ的作用。有力的证据表明，AⅡ还对许多疾病（如心力衰竭、硬变和妊娠并发症）特有的肾血管收缩和钠潴留产生影响（Hollenberg，N.K.，J.Cardioves.Pharmacol.，6，S176（1984））。此外，新近动物研究结果表明，肾素-血管紧张素系统的抑制可以有利于防止或延缓慢性肾衰竭的发展（Anderson，S.等：J.Clin.Invest.，76，612（1985））。另外，最近的专利申请（南非专利申请87/01653）提出。AⅡ拮抗剂作为减低或控制在哺乳动物中升高的眼内压剂是有效的，尤其对青光眼更有效。
本发明化合物可以抑制、阻断和拮抗激素AⅡ的作用，因此可用于调节或缓和由血管紧张素所引起的高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭和由于AⅡ作用所引起的其他疾症。当将本发明化合物给哺乳动物服用时，可以使由于AⅡ引起的升高的血压降下来，并可以使AⅡ所引起的其他病症减至最轻或得到控制。予计本发明化合物还具有利尿作用。
对于阻断和抑制AⅡ作用的重要性的认识，促进努力合成AⅡ的拮抗剂。下述参考文献已经公开了具有阻断AⅡ作用并可用作为抗高血压剂的咪唑衍生物。
Furukawa等（USP        4，340，598）公开了咪唑-5-基乙酸、咪唑-5-基丙酸类化合物。更具体地说，包括1-苄基-2-正丁基-5-氯咪唑-4-乙酸和1-苄基-2-苯基-5-氯咪唑-4-丙酸。
Furukawa等（USP        4，355，040）公开了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。具体地说，公开的一个化合物是1-（2-氯苄基）-2-正丁基-4-氯咪唑-5-乙酸。
Carini等（EP        253，310）公开了某些咪唑基丙烯酸类化合物。在该专利申请中所述的两个中间体为3-〔1-（4-硝基苄基）-2-丁基-4-氯咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯和3-〔2-丁基-4-氯-1-（4-氨基苄基）咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯。
Wareing（PCT/EP        86/00297）还公开了作为中间体的某些咪唑基丙烯酸酯类化合物。在62页上，式（CX）是3-〔1-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。
作为血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的本发明化合物或其可药用的盐可以用下式（Ⅰ）表示，
式中R1为苯基、联苯基、萘基或金刚烷基甲基，它们可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羟基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n为1～3;
R2为C2～10烷基，C3～10链烯基，C3～10炔基，C3～6环烷基，或者为未被取代的（CH2）0～8苯基，或者是由1～3个取代基取代的（CH2）0～8苯基，取代基系选自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羟基、C1～4烷氧基或NR7R7;
X为单键、硫或氧;
R3为H、Cl、Br、F、I、CHO、羟甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n为1～3;
R4和R5独立地为氢、C1～6烷基、苯基-Y-、萘基-Y-或联苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羟基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亚甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都选自氢或C1～6烷基;
Y为单键、氧、硫，或者为直链或支链的或由苯基或苄基任意取代的C1～6烷基，其中每个芳基可以是未被取代的，或者是由卤素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6为-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z为单键，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2个苄基、噻吩甲基或喃呋甲基任意取代的亚甲基，或
-C（O）NHCHR9-，其中R9为氢、C1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各个R7独立地为氢、C1～4烷基或（CH2）m苯基，其中m为0～4;
R8为氢、C1～6烷基或2-二（C1～4烷基）氨基-2-氧代乙基;或
R5和R6均为氢，R4为-Z-COOR8，Z不是单键。
R4和R5中之一为氢或C1～6烷基较好。
本发明较好的化合物或其可药用的盐以式（Ⅰ）表示，其中
R1为未取代的苯基，或者是由1～3个取代基取代的苯基，取代基系选自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羟基、氨磺酰（sulfonamido）、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基或四唑-5-基;
X为单键;
R2为C2～8烷基;
R3为氢、氯、氟或三氟甲基;
R4为氢或C1～4烷基;
R5为未被取代的苄基，或者是由1～3个取代基取代的苄基，取代基系选自Cl、Br、F、NO2、OCH3、OH、CF3、NR7R7、CH3、CO2R7或亚甲二氧基;
R6为COOH;
各个R7独立地为氢或CH3。
E异构体（羧基和咪唑基的反式立体化学）一般活性较高，因此E异构体比Z异构体（顺式）要好。
本发明所用的术语烷基、链烯基、烷氧基和炔基是指具有一定链长的直链或支链的碳链，链长决定于该术语前的描述符。
本发明的具体化合物包括下述化合物或其可药用的盐，但不限于这些化合物：
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-6-氟苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基）-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-氯-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二羟基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（2-硝基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-N，N-二甲氨基苯基）甲基-2-丙烯酸，以及
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-氨基苯基）甲基-2-丙烯酸。
本发明还涉及包含药用载体和有效量的下述式（ⅠA）化合物或其可药用的盐的药物组合物，
式中R1为苯基、联苯基、萘基或金刚烷基甲基，它们可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羟基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n为1～3;
R2为C2～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～6环烷基，或者为未被取代的（CH2）0～8苯基，或者是由1～3个取代基取代的（CH2）0～8苯基，取代基系选自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羟基、C1～4烷氧基或NR7R7;
X为单键、硫或氧;
R3为氢、Cl、Br、F、I、CHO、羟甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n为1～3;
R4和R5独立地为氢、C1～6烷基、苯基-Y-、萘基-Y-或联苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羟基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亚甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都选自氢;
Y为单键、氧、硫，或者为直链或支链或由苯基或苄基任意取代的C1～6烷基，其中每个芳基可以是未被取代的，或者是由卤素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6为-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z为单键，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2个苄基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亚甲基，或-C（O）NHCHR9-，其中R9为氢、C1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各个R7独立地为氢、C1～4烷基或（CH2）m苯基，其中m为0～4;
R8为氢、C1～6烷基或2-二（C1～4烷基）氨基-2-氧代乙基;或
R5和R6均为氢，R4为-Z-COOR8，Z不是单键。
本发明还包括拮抗血管紧张素Ⅱ受体的方法，该方法包括给需要的主体服用有效量的式（ⅠA）化合物。服用本发明化合物产生抗高血压作用的方法和治疗充血性心力衰竭、青光眼和肾衰竭的方法也包括在本发明中。
下面叙述本发明化合物和药物组合物的制备，并以实例详细叙述。试剂、保护基、咪唑与其他分子碎片上的官能度必须与所提出的化学变化相协调。合成步骤必须与咪唑及分子其他部分的官能团和保护基相适合。
起始原料2-R2X-咪唑在该技术领域内是已知的（J.Org.Chem.45：4038，1980），或者可按已知的方法合成。例如，通过下述反应可以将咪唑转变为2-正丁基咪唑：使咪唑与原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸反应，得到1-二乙氧基原酰胺咪唑，然后再用正丁基锂处理，得到原酰胺的2-锂衍生物，并在合适的溶剂（如四氢呋喃（THF））中用正丁基碘进行烷基化。
下述方法尤其可用于制备其中R1为2-氯苯基，R2为正丁基，R3为氢、氯或CF3，R4为氢，R5如上述式（Ⅰ）或（ⅠA）中所述，R6为COOR8，R8为氢、甲基或乙基的式（Ⅰ）化合物和式（ⅠA）化合物。
按已知的方法可以将基团1-R1CH2-结合到2-R2X-咪唑上，例如在合适的溶剂（如二甲基甲酰胺（DMF））中，在合适的酸接受剂（如烷基钠，碳酸钾，碳酸钠，或金属氢化物，最好为氢化钠）存在下，于25～100℃（最好为50℃）的反应温度下，与R1-CH2卤化物、甲磺酸酯或乙酸酯反应，例如与2-氯苄基溴反应。使生成的1-R1CH2-2-R2X咪唑在5位进行羟甲基化，例如在乙酸钠存在下，在乙酸中与甲醛反应，得到1-R1CH2-2-R2X-5-羟甲基咪唑中间体。
另外，中间体1-R1CH2-2-R2-5-羟甲基咪唑中间体可以由下法制备：使亚氨基醚R2-C（＝NH）-O-烷基（如戊脒甲基醚）与二羟基丙酮于液氨中在压力下进行反应，得到2-R2-5-羟甲基咪唑。使该中间体与乙酐反应，得到1-乙酰基-5-乙酰氧基甲基-2-R2-咪唑。将中间体二乙酸酯进行N-烷基化（例如用2-氯苄基三氟甲磺酸酯），生成的1-R1CH2-2-R2-5-乙酰氧基甲基咪唑用碱的水溶液（如10%氢氧化钠溶液）处理，得到中间体1-R1CH2-2-R2-5-羟甲基咪唑。
此外，2-R1S-咪唑类化合物可以按下法制备。于合适的溶剂（如二甲基甲酰胺）中，在碱（如三乙胺）存在下，将由1～3个取代基取代的苄基胺用C1～6烷基氯乙酸酯（如氯乙酸甲酯）进行烷基化，取代基系选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN、NO2、CF3、CO2C1～6烷基、SC1～4烷基或SO2C1～4烷基。生成的烷氨基烷基酯类化合物在合适的溶剂（如二甲苯）存在下用甲酸进行N-甲酰化，接着使氨基和酯基共同的α-碳甲酰化。在惰性有机溶剂（如C1～4烷基醇）中使上述中间体与酸性硫氰酸盐（最好为硫氰酸钾）反应，得到1-RCH2-2-巯基-5-链烷酸酯咪唑类化合物。在合适的碱（如碳酸钠）存在下，于适当的溶剂（如乙酸乙酯）中，使酯咪唑中游离的巯基与卤素-R10化合物反应〔其中R10为C2～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～6环烷基或任意取代的（CH2）0～8Ph〕，最好与丙基溴反应。在适当的溶剂（如四氢呋喃）中，于-78℃～25℃，最好低于-10℃，用合适的试剂，最好为氢化二异丁基铝，将上述酯还原为中间体羟甲基咪唑。
将上面制得的中间体中的羟甲基用合适的试剂（如无水铬酸-硅胶）在四氢呋喃中氧化为醛，或者最好用活化的二氧化锰在合适溶剂（如苯、甲苯，最好为二氯甲烷）中进行氧化，反应温度为25℃～140℃，最好为25℃。使1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛与合适的膦酸酯（如表Ⅰ所述的膦酸酯）进行反应。膦酸酯可按下法制备：例如在合适的碱（如氢化钠）存在下，于适当溶剂（最好为甘醇二甲醚）中，于25℃～110℃（最好为55℃）的反应温度下，以三烷基膦酰基乙酸酯为原料，用合适的卤化物、甲磺酸酯或乙酸酯进行烷基化，得到表Ⅰ所示的膦酸酯。使咪唑-5-甲醛与膦酸酯的反应在合适的碱（如金属烷氧化物、氢化锂，最好为氢化钠）存在下，于适当溶剂（如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氢呋喃或最好为甘醇二甲醚）中，在10℃～50℃，最好为25℃的反应温度下进行，得到不同反式和顺式（即（E）和（Z））的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C（R5）（COO-烷基）咪唑的混合物。这些异构体以硅胶层析，经合适的溶剂系统（最好为己烷和乙酸乙酯混合液）洗脱，可以容易地进行分离。用碱，如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠，在合适的溶剂系统（如稀醇或二甘醇二甲醚）中，将上述酯水解成酸1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C（R5）COOH-咪唑。通过核磁共振（NMR）（核极化效应（NOE））以及生物活性，可以容易地确定上述酸的反式和顺式结构，一般说来反式（E）异构酸比顺式的活性更高。
另外，1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛可以按下法制备。使起始原料2-R2X-咪唑-5-甲醛与N-烷基化保护剂（如氯甲基新戊酸酯（POM-Cl）在碱（如碳酸钾）存在下，于适当的溶剂（如二甲基甲酰胺），在20℃～50℃，最好在25℃进行反应，得到在咪唑母核的受阻最小的氮原子上的N-烷基化（例如得到POM衍生物）。在80℃～125℃，最好在100℃，使以上制得的醛用卤代甲基苯类化合物（如4-溴代甲基-3-氯苯甲酸甲酯）进行N-烷基反应，将1-R1CH2-基团连结到咪唑上。咪唑环的3位氮上的保护基通过碱（例如用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液二相混合物）水解脱去，得到1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛类化合物。式（Ⅰ）化合物可以按以上方法从这些5-甲醛类化合物制得。
其中R6为COOR8，R1、R2、R3、R4和R5同式（Ⅰ）或（ⅠA）所述，并且R8为氢、甲基或乙基的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物还可以按下法制备。
使起始原料2-R2X-咪唑与三甲基甲硅烷基乙氧基甲基（SEM）氯化物反应，得到1-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基-2-R2X-咪唑。该反应在例如氢化钠存在下，于溶剂（如二甲基甲酰胺）中进行。5-三丁基锡衍生物可以按下法制备：在合适的溶剂（最好为乙醚）中，例如用丁基锂进行锂化，接着使该锂咪唑衍生物与三丁基锡卤化物（最好为三正丁基锡氯化物）于-10℃～35℃（最好在25℃）反应。使1-SEM-2-R2X-5-三丁基锡咪唑与β位上带有离去基团（卤化物或三氟甲磺酰氧基）的α，β-不饱和酸酯〔如BrCR4＝C（R5）（COO烷基）〕进行偶合，反应条件是：在膦配位体（如双（二苯膦基）丙烷或三苯膦和钯（Ⅱ）化合物）存在下，最好在四（三苯膦）钯（O）存在下，在用碱（如三丁胺）或不用碱情况下，温度为50℃～150℃，最好为120℃。按上述方法制备烯属异构体（E）和（Z），异构的酯经硅胶层析可以容易进行分离。（E）和（Z）异构体的1-SEM基团可以在适当的醇溶剂（如甲醇或乙醇）中用酸（如盐酸水溶液）进行水解脱去，用二叔丁基二碳酸酯将1-未取代的咪唑衍生物转变为1-叔丁氧基羰基（t-BOC）咪唑（Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.，357，1651（1976））。在合适的碱，最好是二异丙基乙胺存在下，于适当溶剂，最好为二氯甲烷中，上述t-BOC酯可以用例如2-氯苄基-O-三氟甲磺酸酯进行烷基化和水解，得到1-〔（2-氯苯基）甲基〕-咪唑衍生物（酯）。按以上所述的方法，可以将酯的（E）和（Z）异构体水解成酸的（E）和（Z）异构体。
式（Ⅰ）化合物还可以按下法制备。在碱（如哌啶）存在下，于适当溶剂（如甲苯）中，在80℃～110℃，最好在110℃，使按上法制备的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛与取代的丙二酸酯的半酯、半酸衍生物（如2-羧基-3-苯基丙酸乙酯）进行反应。生成的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C（R5）COO-烷基-咪唑按上述碱水解方法经水解得到相应的式（Ⅰ）酸化合物。
其中R1为2-氯苯基，R2为正丁基，R3为H、Cl或CF3，R4为甲基，R5同式（Ⅰ）或（ⅠA）中所述，R6为COOR8其他参数同以上所述的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物可以按下法制备。用有机金属衍生物或格利雅试剂（最好用甲基锂），于适当溶剂（如四氢呋喃）中将按以上所述制得的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛转变成相应的醇。用例如二氧化锰将该醇氧化，得到酮。该酮与合适的膦酸酯反应制得的烯属酯的（E）和/或（Z）异构体可以容易地分离。按上述碱水解的方法，从该酯可以制得酸。
式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物还可以按下法制备。使1-R1（CH2）-2-R2X-咪唑-5-甲醛与取代的乙酯或甲酯的锂衍生物反应。上述锂衍生物可以这样制备：在适当溶剂（最好为四氢呋喃）中，在-78℃～-10℃，最好在-78℃，使二异丙基氨基锂与酸酯（如ROOC-CH2-Y-苯基）反应，生成α-锂衍生物，然后再使其与咪唑甲醛反应。将中间体咪唑酯的β-羟基转变为甲磺酸酯、乙酸酯，将该甲磺酸酯（最好为该乙酸酯）于合适的溶剂（如甲苯）中，在50～110℃，最好在80℃与1或2个当量的1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕+-碳-7-烯一起加热，得到式（Ⅰ）或（ⅠA）的酯化合物，如3-（咪唑-5-基）-2-苄基-2-丙烯酸酯。（E）异构体是主要的烯属异构体。按上述方法，从上述酯可以得到酸。
其中R1为2-氯苯基，R2为正丁基，R3为氢、Cl、CF3或CH2OH，R4为H，R5为芳基或为式（Ⅰ）或（ⅠA）中所述的取代芳基，R6为COOH的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物可以按下法制备：于50℃～180℃，最好在140℃将1-R1-2-R2X-咪唑-5-甲醛与适当取代的芳基乙酸、乙酐和碳酸钾加热。得到式（Ⅰ）或（ⅠA）不饱和的酸，如3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-R5-2-丙烯酸。反式烯属酸是主要产物。
其中R6为Z-COOR8（这里Z为任意取代的亚甲基）的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物可以按下法制备：用合适的氢化物试剂（最好为氢化二异丁基铝），于适当溶剂（如四氢呋喃）中，将3-（咪唑-5-基）-2-丙烯酸酯（按上述制备）的反式或（E）异构体还原，得到不饱和的醇类化合物（5-HOCH2CH＝CH-咪唑）。在适当的溶剂（如四氢呋喃）中，用碱（最好为三乙胺），使上述化合物与氯甲酸乙酯反应，得到5-EtOOCOCH2CH＝CH-咪唑，使其在膦配位体〔最好为三苯膦以及乙酸钯（Ⅱ）〕存在下，于适当溶剂（最好为四氢呋喃）中，在25℃～110℃（最好在40℃）与一氧化碳反应，得到5-EtOOCCH2CH＝CH-咪唑。按上述碱水解的方法，可以由上述乙基酯制得相应的酸。
其中Z为-CH2COOR8，并且在该羧酸酯基的α碳原子上有另外取代基的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物可以按下法制备：用二烷基氨基锂，最好为二异丙基氨基锂将5-EtOOCH2CH＝CH-咪唑转变为该酯的锂衍生物，然后与烷基化剂（如甲基卤、苄基溴、杂环甲基卤）反应，得到单烷基化的化合物或二烷基化的化合物。通过碱水解，从该酯可以得到化合物酸。
其中R6为Z-COOR8（这里Z为-CH2-O-CH2-）的式（Ⅰ）化合物可以从以上制备的不饱和的醇类化合物制备，该醇类化合物是由式（Ⅰ）丙烯酸酯经还原得到的。使该醇与适当的氢化物试剂（如氢化钠）于合适的溶剂（如甘醇二甲醚）中反应，接着与烷基化剂（如溴乙酸甲酯）反应，得到5-McOOCCH2-O-CH2CR5＝CR4-咪唑。按上述碱水解的方法，从上述酯可以制得相应的酸。
其中R6为Z-COOR8（这里Z为-C（O）NHCHR9-）的式（Ⅰ）化合物可以从式（Ⅰ）丙烯酸类化合物制备。使上述酸与适当取代的氨基酸（如甘氨酸甲酯盐酸盐或苯丙氨酸甲酯盐酸盐）在形成酰胺试剂（如N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳化二亚胺）和碱（如三乙胺）存在下，于合适溶剂（如四氢呋喃）中在20℃～50℃，最好在35℃下反应。按上述碱水解的方法，将5-C1～4烷基-OOCCHR9NH C（O）-CH2CR5＝CR4-咪唑转变为相应的酸。
其中R1取代基为被羟基取代的式（Ⅰ）化合物可以应用醚键裂解试剂（如三溴化硼或氢溴酸），从其中R1基团为被C1～4烷氧基取代的式（Ⅰ）化合物制备。
其中R1取代基为被羧基取代的式（Ⅰ）化合物可以应用碱性水解，例如用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液在甲醇或乙醇中进行水解，或者应用酸性水解，例如用稀盐酸进行水解，从其中R1基团为被CO2C1～4烷基取代的式（Ⅰ）化合物制备。
其中R1取代基为被四唑-5-基取代的式（Ⅰ）化合物可以从相应的羧基化合物制得。例如使式（Ⅰ）酸类化合物与卤化剂（如亚硫酰氯）于适当溶剂（如苯）中进行反应，得到相应的酰基卤。然后与浓氨水反应将该酰基卤转变为伯酰胺。接着在乙腈/二甲基甲酰胺中，用草酰氯/二甲基甲酰胺使酰胺脱水，得到腈类化合物，该腈类化合物是式（Ⅰ）四唑类化合物的直接前体。使该腈与叠氮化合物，最好是叠氮化铝（由叠氮化钠与氯化铝就地制备），于适当溶剂（如四氢呋喃）中反应，形成四唑。其中R6为-Z-CO2H的式（Ⅰ）化合物可以按上述碱水解的方法由上述式（Ⅰ）四唑酯类化合物制得。
按本技术领域已知的方法，通过与合适的有机或无机酸反应，可以制得式（Ⅰ）化合物的可药用的酸加成盐。例如，将碱与适当的无机酸或有机酸在水可混溶的溶剂（如乙醇）中反应，并且通过除去溶剂分离出生成的盐，或者在与水不混溶的但酸是可溶的溶剂（如乙醚或氯仿）中反应，并且将生成的盐直接分离出，或者通过除去溶剂分离出生成的盐。适当的酸的典型实例有马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
其中R8为氢的式（Ⅰ）化合物的可药用的碱加成盐，可以按已知方法从有机碱和无机碱制得，碱包括无毒的碱金属和碱土金属碱，如氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾;氢氧化铵;以及无毒的有机碱，如三乙胺、丁胺、哌嗪和（三羟甲基）甲胺。
用体内和体外试验的方法评价式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物拮抗血管紧张素Ⅱ的活性。在体外试验中，用本发明化合物与125I-血管紧张素Ⅱ竞争结合血管紧张素Ⅱ受体的能力，以及在分离的兔主动脉中拮抗血管紧张素Ⅱ的收缩反应的能力来测定其拮抗剂活性，在体内试验中，以本发明化合物抑制有意识大鼠的外源血管紧张素Ⅱ升压反应的效果，以及在依赖于肾素的大鼠高血压模型中降低血压的效果来评价其活性。
结合试验
放射配体结合测定法是以前详细叙述（Gunther等：Circ.Res.47：278，（1980））的方法的改进。将特定部位的大鼠肠系膜动脉置于三羟甲氨基甲烷缓冲液中，与80 pM125I-血管紧张素Ⅱ一起并且加入或不加入血管紧张素Ⅱ拮抗剂，然后将其于25℃保温1小时。保温结束迅速地过滤，吸收在滤器上结合125I-血管紧张素Ⅱ的受体用ν计数器进行定量测定。血管紧张素Ⅱ拮抗剂的作用以IC50表示，IC50是取代全部特定结合的血管紧张素Ⅱ的50%所需要的拮抗剂的浓度。本发明化合物（E异构体）的IC50值约为2.6～100μM。
主动脉试验
在兔主动脉中检查本发明化合物拮抗血管紧张素Ⅱ所引起的血管收缩的能力。从兔胸主动脉切下环状部分，并将其悬浮在含有生理盐水溶液的器官浴内。将环状部分固定在金属支托物上，并且与力换能器相连，该换能器与记录仪相连。记录没有拮抗剂存在下对血管紧张素Ⅱ的累积浓度反应曲线，并记录与拮抗剂一起保温30分钟后对血管紧张素Ⅱ的累积浓度反应曲线。用平均有效浓度按剂量比值方法计算拮抗剂离解常数KB。本发明化合物（E异构体）的KB值约为0.05～25μM。
有意识大鼠对血管紧张素Ⅱ升压反应的抑制作用
在大鼠体内进行手术，插入股动脉和静脉导管以及胃管（Gellai等：Kidney Int.15：419，（1979））。手术后2～3天，将大鼠置于限制笼内，从连有压力换能器的动脉导管连续地监测血压，并记录在多种波动描记器上。按250mg/kg静脉注射血管紧张素Ⅱ，并且将给予化合物之前和按3～300mg/kg剂量静脉或口服给予化合物之后所引起的平均动脉压的变化进行对比。对血管紧张素Ⅱ的反应产生50%抑制作用所需化合物的剂量以IC50表示，IC50可用来评价化合物的效果。（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸的IC50为14mg/kg（静脉注射）。
抗高血压作用
通过结扎左肾动脉引起依赖于肾素的高血压（Cangiano等：J.Pharmacol.Exp.Ther.208：310（1979）），以本发明化合物降低上述有意识大鼠的平均动脉压的能力测定其抗高血压的作用。将大鼠的肾动脉结扎，并按上述方法插入导管。肾动脉结扎后7～8天，在血浆肾素浓度达到最高时，将有意识的大鼠置于限制笼内，并且在服用化合物之前和静脉或口服给予化合物之后连续记录平均动脉压。降低动脉压30mmHg所需化合物的剂量以IC30表示，IC30可用来评价化合物的效果。（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸的IC30为10mg/kg（静脉注射）。
本发明化合物降低眼内压的效果可以按Watkins等所述的方法（J.Ocular        Pharmacol.，1（2）：161～168（1985））进行测定。
可以将式（ⅠA）化合物配制成方便的剂型，如注射制剂，或可以将口服有效的化合物配制成口服剂型（如胶囊剂或片剂）。可以应用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。同样，载体或稀释剂可以包括任何能延长释放的物质，如甘油基单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它们可以单独使用，或者与蜡一起使用。固体载体的用量可以在宽范围内变化，但是最好每个剂量单位为约25mg～1g。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆剂、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液（如安瓿剂）、水悬浮剂或非水液体悬浮剂。
对于眼科局部用药，适用的药物组合物包括溶液剂、混悬剂、软膏和固体植入剂。典型的可药用的载体有例如水、水-与水可混溶的溶剂（如低级链烷醇）的混合液、植物油、水可溶的眼科适用的无毒聚合物（例如纤维素衍生物，如甲基纤维素）。药物制剂还可以含有无毒的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、湿润剂及增稠剂，如聚乙二醇;抗菌剂成分，如季铵类化合物;缓冲剂成分，如碱金属氯化物;抗氧剂，如焦亚硫酸钠;以及其他常用的成分，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
此外，眼合适的媒液（例如常用的磷酸盐缓冲剂媒液系统）可以用作为本发明目的的载体媒介液。
药物制剂还可以是固体植入物的形式。例如，可以应用水可溶的固体聚合物作为药物载体。还可以应用水不可溶的固体植入物，如由乙烯乙酸乙烯酯类共聚物制得的水不可溶的固体植入物。
药物制剂可以按药物化学家常用的方法制得，其中包括混合、制粒、压片（当为片剂剂型时）;或者包括混合、填装、溶解配方成分的步骤（由需要而定），得到所需的口服制剂、非经胃肠道给药的制剂或局部用药的制剂。
在上述药物剂量单位中式（ⅠA）化合物的剂量是有效并无毒的，活性化合物选用的剂量范围为0.01～200mg/kg，最好为1～100mg/kg。对于需产生血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的病人所服用的剂量可以经口给药、直肠给药、局部给药、注射给药，每天1～6次，或者也可以连续地输注。人用药的口服剂量单位含10～500mg活性化合物较好。对于非经胃肠道给药，最好应用低剂量。如果对病人安全和合适，那么口服给药也可以应用较高的剂量。局部用药的制剂含有的活性化合物的量为0.0001～0.1（W/V%），最好为0.0001～0.01。作为应用于人眼的局部给药的剂量单位形式，活性化合物的用量为50ng～0.05mg，最好为50ng～5μg。
本发明拮抗哺乳动物（包括人）血管紧张素Ⅱ受体的方法包括给需要产生该拮抗作用的主体服用有效量的式（ⅠA）化合物。产生抗高血压作用的方法和治疗充血性心力衰竭、青光眼和肾衰竭的方法，包括给需要所述活性的主体服用有效量的具有活性的式（ⅠA）化合物，以便产生上述作用。
预计式（Ⅰ）和（ⅠA）的等效物是另外相应的化合物，其中在式（Ⅰ）和（ⅠA）的未取代位置上有取代基取代，条件是该化合物具有式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物的药学效用。
以下述实例详细叙述本发明化合物及其药物组合物的制备方法。这些实例并不限制本发明上述定义的和下述权利要求的范围。
实例1
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸
（ⅰ）2-正丁基-1-（2-氯苯基）-甲基-1H-咪唑
用Curtis和Brown在J.Org.Chem.，（1980），45，20，4038中所述的方法，将咪唑转变成1-二乙氧基原酰胺衍生物。咪唑（12.8g，0.19mol）和118.4g（0.8mol）原甲酸三乙酯在1g对甲苯磺酸存在下进行反应，得到20.6g（61%）1-二乙氧基原酰胺咪唑，bp为65～70℃（0.1mm）。该产物（24.0g，0.14mol）溶于无水四氢呋喃（250ml）中，并冷却至-40℃，在-40℃～-35℃加入正丁基锂（0.14mol，56.4ml        5M己烷溶液）。15分钟后在-40℃加入正丁基碘（31.1g，0.169mol），在室温下将反应液搅拌过夜。反应液在乙醚和0.3N盐酸之间进行分配，用稀盐酸重复地萃取有机层。合并的水萃取液用碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。于kugelrohr仪上进行急骤蒸馏，得到14.8g（85%）2-正丁基咪唑。
将2-正丁基咪唑（9.7g，0.078mol）溶于甲醇（50ml）中，并滴入甲醇钠溶液（从2.31g，0.0934mol氢化钠的甲醇（250ml）溶液得到）中。1小时后将溶液蒸发至干，钠盐溶于无水二甲基甲酰胺（150ml）中，加入2-氯苄基溴（16.3g，0.079mol）。混合物在氩气下于50℃加热17小时，倒入冰水中，将产物萃取到乙酸乙酯中。萃取液经洗涤、干燥和浓缩，得18.5g粗产物，该粗产物经硅胶层析，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得11.9g（61%）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑，为油状物。经硅胶薄层层析，用4∶1乙酸乙酯/己烷展开，Rf值为0.59。
（ⅱ）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑
方法A
在氩气下，将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑（95.5g，0.384mol）、37%甲醛（500ml）、乙酸钠（80g）和乙酸（60ml）的混合物加热回流40小时。反应液在真空下浓缩，残余物和500ml20%氢氧化钠溶液一起搅拌4小时，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。萃取液经洗涤、干燥和浓缩。粗产物（117g）经600g硅胶快速层析，用乙酸乙酯～10%甲醇的乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱，得8.3g起始原料，24.5g起始原料和产物的混合物，和44g（41%）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑;mp86～88℃（用乙酸乙酯重结晶）。进一步洗脱得到二（4，5-羟甲基）衍生物;mp138～140℃（用乙酸乙酯重结晶）。
方法B
将溶于液氨的戊脒甲基醚盐酸盐（250g，1.66mol）和二羟基丙酮（150g，0.83mol）的混合物于室温下在压力容器中静置过夜，然后于65℃在375psi（磅/平方英寸）下加热4小时。使氨蒸发，残余物溶于甲醇（3l）中。所得浆状物和加入的乙腈（1l）一起进行回流。趁热溶液经倾析与固体氯化铵分离。重复该步骤，合并的乙腈萃取液用活性炭处理，趁热过滤，滤液在真空下浓缩，得2-正丁基-5-羟甲基咪唑（253g，1.63mol，98%），为褐色油状物。
于-15℃将该粗制醇（253g）与乙酐（400ml）反应，然后在搅拌下使其温热至室温，再另外搅拌19小时。在减压下蒸除乙酐，残余物溶于二氯甲烷中，有机相用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤。萃取液经硫酸钠干燥、浓缩，得到323g（83%）1-乙酰基-4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。
该二乙酸酯按以下步骤进行N-烷基化。在氩气下于-78℃将二异丙基乙胺（128ml，0.73mol）和2-氯苄醇（104g，0.72mol）的二氯甲烷（350ml）溶液在20分钟内加入三氟甲磺酸酐（120ml，0.71mol）的二氯甲烷（200ml）溶液中。于-78℃再搅拌20分钟后，该溶液再与1-乙酰基-4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑（146g，0.61mol）的二氯甲烷（300ml）溶液反应20分钟。于室温下再将混合物搅拌18小时，并蒸除溶剂。
残余物2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑不需纯化即可用于水解乙酸酯基。
2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑（250g）粗品的甲醇（200ml）溶液与10%氢氧化钠溶液（700ml）反应，混合物于蒸汽浴上加热4小时。冷却后加入二氯甲烷，分出有机相，用水洗涤、干燥、浓缩。残余物溶于乙醚中，冷却并加入晶种，得粗产物。用乙酸乙酯重结晶得176g        2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑，mp138～140℃。该物质在各方面与按方法A制备的产物均一致。
（ⅲ）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛
将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑（5.4g，0.0194mol）在二氯甲烷（25ml）中的溶液加到活化的二氧化锰（27g）在二氯甲烷（325ml）的悬浮液中。悬浮液于室温搅拌17小时。滤出固体，滤液经浓缩并经硅胶快速层析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脱，得4.16g（78%）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛，为油状物。NMR和IR与结构相符。
（ⅳ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯
用金属钠（0.101g，0.0044克原子）与乙醇（5ml）反应，然后加入三乙基2-膦酰基丙酸酯（0.953g，0.004mol）的乙醇（2ml）溶液。5分钟后加入2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛（1.1g，0.004mol）的乙醇（2ml）溶液，反应开始放热。反应混合物在氩气下于室温搅拌2小时，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。萃取液经洗涤、干燥和浓缩。粗产物经硅胶快速层析，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯（0.85g，59%），为油状物。NMR（NOE）与结构相符。
（ⅴ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸
在室温下将乙基酯（实例1（ⅳ））（850mg，2.36mmol）的乙醇（10ml）溶液与氢氧化钠（283mg，颗粒状氢氧化钠溶于2ml水中）溶液反应2小时。在冷却下反应液用稀盐酸溶液酸化至pH3.5，析出白色沉淀。过滤出产物，用水洗涤，于40℃干燥18小时，得（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸（539mg），mp228～229℃。NMR（NOE）与羧酸和咪唑基之间的反式立体结构关系相符。
实例2～10
按实例1（ⅳ～ⅴ）所述方法，由2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备的链烯酸的其他实例列在表Ⅰ中，试剂和产物均列于表Ⅰ中。
Figure 901044377_IMG11
Figure 901044377_IMG12
实例11
（E和Z）-3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸
方法A
应用实例1（ⅳ～ⅴ）的改良方法。在氩气下向氢化钠（0.429g，0.0205mol）的甘醇二甲醚（30ml）悬浮液中滴加三甲基膦酰基乙酸酯（3.73g，0.0205mol）。1小时后于室温下加入2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛（3.78g，0.0137mol），混合物于40℃搅拌1小时。用冰水将反应液骤冷，产物萃取到乙醚中，经洗涤、干燥和浓缩，缓慢地结晶出产物，得到3.39g（83%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸甲酯，为低熔点固体。用TLC或NMR检测在纯化的产物中没有Z异构体。将（E）酯（132mg）溶于乙醇（4ml）中，并加入10%氢氧化钠溶液（0.5ml）。在氩气下于25℃将溶液搅拌17小时，加入10%盐酸溶液使pH为3.5，滤出白色固体，用水洗涤并于40℃真空干燥，得71mg（59%）E-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸，mp178～179℃。
方法B
（ⅰ）2-正丁基-1-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基咪唑
在氩气下于25℃将用己烷洗涤过的80%氢化钠（1.45g，0.0483mol）的二甲基甲酰胺（80ml）溶液滴加2-正丁基咪唑（5.45g，0.0439mol）的二甲基甲酰胺（14ml）溶液进行处理，反应液再另外搅拌1小时。然后加入2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基氯（SEM-Cl）（7.68g，0.0461mol），混合物于室温下搅拌18小时，随后在冰水和乙酸乙酯之间进行分配。有机溶液经洗涤、干燥和浓缩后通过硅胶层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到10.8g（96%）2-正丁基-1-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基咪唑。
（ⅱ）2-正丁基-5-三丁基锡-1-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基咪唑
在氩气下于室温将正丁基锂（0.0255mol，10.2ml，2.5M己烷溶液）滴加到2-正丁基-1-SEM咪唑（以上制得）（6.37g，0.025mol）的乙醚（125ml）溶液中。再另外搅拌45分钟后滴加氯化三丁基锡（8.83g，7.4ml，0.026mol）。将悬浮液搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液并分出乙醚层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶快速层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到11.3g（83%）2-正丁基-5-三丁基锡-1-（三甲基甲硅烷基）-乙氧基甲基咪唑。
（ⅲ）（E和Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯
向正丁基-5-三丁基锡-1-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基咪唑（11.3g，0.0208mol）的间二甲苯（150ml）溶液中加入3-溴代丙烯酸乙酯（4.17g，0.0233mol），随后再加入四（三苯膦）钯（O）（0.48g，0.416mmol）。在氩气下于120℃将反应混合物加热18小时。冷却后的混合物用水、10%氢氧化铵溶液和盐水洗涤。溶液用活性炭和硫酸钠处理，过滤，浓缩并经硅胶层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得1.96g（27%）（Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，为油状物。再用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得E-异构体（1.98g，27%），为油状物。
（ⅳ）（E和Z）-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯
将（Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯（1.24g，3.52mmol）的乙醇（10ml）溶液和5N盐酸溶液（20ml）于60℃加热3.5小时。经冷却的反应液用10%氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经干燥和浓缩，得0.644g（82%）油状物。将油状物溶于甲醇（15ml）和三乙胺（1.5ml，10.6mmol）中，加入二叔丁基二碳酸酯（2.3g，10.5mmol），混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空下浓缩并经硅胶层析。用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得0.402g（36%）（Z）-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基〕-2-丙烯酸乙酯，为油状物。用制备（Z）-异构体相同的方法制得（E）-异构体。从1.02g（2.9mmol）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯制得334mg（36%）（E）-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，为油状物。
（ⅴ）（E和Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯
在氩气和搅拌下，向保持在-75℃的三氟甲磺酸酐（387mg，1.37mmol）的二氯甲烷（1ml）溶液中加入2-氯苄醇（196mg，1.37mmol）和二异丙基乙胺（177mg，1.37mmol）的二氯甲烷（4ml）溶液。在-75℃搅拌20分钟后，在10分钟内滴加（Z）-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯的二氯甲烷（2ml）溶液，并将混合物于25℃搅拌过夜。在搅拌下加入5%碳酸氢钠溶液，分层，洗涤和干燥。将反应混合物蒸发至干，残余物和1∶1己烷/乙酸乙酯一起研制，滤去固体，浓缩滤液并经硅胶层析，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（Z）-异构体（184mg，43%），为油状物。用制备（Z）-异构体相同的方法制得标题化合物（E）-异构体。从334mg（1.04mmol）（E）-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯制得132mg（37%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，该产物与按方法A制备的产物在各方面均一致。
（ⅵ）（Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸
按实例11方法A所述步骤，用（Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸甲酯制备标题化合物。标题化合物的mp183～184℃。NMR与咪唑和羧基的顺式或（Z）结构关系相符。
实例12
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸
（ⅰ）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-（α-羟基）乙基-1H-咪唑
在氩气下将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛（实例1（ⅱ）（1.1g，3.97mmol）溶于无水四氢呋喃（15ml）中，冷却至-78℃，滴加甲基锂溶液（3.64ml，1.2M乙醚溶液，4.57mmol）。将混合物搅拌1.5小时，用氯化铵溶液骤冷，并使其温热至室温，用乙酸乙酯萃取。经洗涤、干燥、浓缩的产物通过硅胶快速层析，用乙酸乙酯洗脱，得1.07g（92%）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-（α-羟基）乙基-1H-咪唑。
（ⅱ）〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮
将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-（α-羟基）乙基-1H-咪唑（1.07g，3.65mmol）、活化的二氧化锰（6g）和甲苯（75ml）的混合物在轻微真空下用带有迪安-斯达克分水器的装置于90～100℃加热17小时。无机物经过滤，浓缩的滤液用硅胶柱快速层析，产物用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脱，得0.628g（59%）〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸乙酯
向无水乙醇（3ml）中加入新切割的金属钠（55mg）。然后加入三乙基膦酰基乙酸酯（0.504g，2.16mmol）和〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮（0.628g，2.16mmol），混合物于70℃搅拌17小时。反应液经浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机层用水洗涤，干燥，浓缩并层析，得214mg（27%）标题化合物。NMR与咪唑和羧基的反式结构关系相符。
（ⅳ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸
按实例1（Ⅴ）的方法，用（E）-3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯制备标题化合物。标题化合物为白色固体，将其转变成盐酸盐，得82mg（41%），mp198～199.5℃（用乙酸乙酯/甲醇重结晶）。
实例13
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-6-氟苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
（ⅰ）2-正丁基-1-（2-氯-6-氟苯基）甲基-1H-咪唑
将2-正丁基咪唑（3.75g，0.03mol）的无水二甲基甲酰胺（4ml）溶液加到氢化钠（0.95g）的二甲基甲酰胺（18ml）溶液中。待逸出的气体减少后，在氩气下将混合物搅拌1小时，加入2-氯-6-氟苄基氯（5.5g，0.031mol）的二甲基甲酰胺（7ml）溶液，产生放热。在室温下混合物搅拌17小时，用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经洗涤、干燥、浓缩，得7.63g（94%）标题化合物，其NMR与结构相符。该物质不需要进一步纯化即可应用。
（ⅱ）2-正丁基-1-（2-氯-6-氟苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛
按实例1（ⅱ～ⅲ）的方法，用7.63g2-正丁基-1-（2-氯-6-氟苯基）甲基-1H-咪唑粗制品和按比例量的其他试剂制得2.8g2-正丁基-1-（2-氯-6-氟苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑，经硅胶层析，用3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，mp106～108℃（用乙酸乙酯重结晶）。该物质用二氧化锰氧化，并按上述方法处理，得0.88g（63%）2-正丁基-1-（2-氯-6-氟苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛，mp88～90℃（用乙酸乙酯重结晶）。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-6-氟苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1（ⅳ～ⅴ）的方法，将0.9g（3.05mmol）2-正丁基-1-（2-氯-6-氟苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛、3g（11mol）三甲基苄基膦酰基乙酸酯、0.28g氢化钠和甘醇二甲醚（12ml）在60℃保持1小时，经硅胶层析，用50%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到0.44g（33%）反式异构体（E）-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-6-氟苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸甲酯和0.01g（8%）相应的顺式或（Z）-异构体。将（E）-异构体（0.43g，0.98mmol）进行水解得到酸，然后用甲醇结晶，得0.38g（91%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-6-氟苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸，mp204～206℃。
实例14
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苯基-2-丙烯酸
将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛（554mg，2mmol）、苯基乙酸（310mg，2.3mmol）、碳酸钾（126mg，0.91mmol）和乙酐（1ml）的混合物逐渐加热至140℃，并在该温度保持6小时。冷却的反应液用水稀释，分出油状的固体，加乙醚研磨数次，固体用甲醇/乙酸乙酯结晶数次，得143mg（18%）标题化合物，mp210～212℃。NMR与反式烯属产物结构相符。
实例15
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（2-萘基）-2-丙烯酸
按实例14的方法，用2-萘基乙酸代替苯基乙酸制备。标题化合物为固体，mp271～273℃（分解）。
实例16
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸
（ⅰ）3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯
在氩气下将3-酮庚酸乙酯（2.07g，12mmol）溶于二甲基甲酰胺（60ml）中，加入氢化钠（357mg，14.4mmol）。30分钟后在室温下加入固体N-苯基三氟甲磺酰亚胺（Tetra.Letters，（1983），24，979）（4.97g，13.8mmol）。反应液搅拌2小时，用乙醚/水稀释，经用5∶95乙醚/己烷洗脱层析后，按常法处理得到3.45g（94%）3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯
（ⅱ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸乙酯
将2-正丁基-5-三丁基锡-1-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基咪唑（实例11，方法B（ⅱ））（1.973g，3.63mmol）和3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯（1.1g，3.62mmol）在四氢呋喃（5ml）中的溶液加到由氯化锂（4.70mg，11.1mmol）、四（三苯膦）钯（O）（88mg，0.076mmol）和四氢呋喃（10ml）组成的混合物中。在氩气下反应液加热回流5小时，冷却，用乙醚稀释，乙醚层用水、10%氢氧化铵溶液和盐水洗涤。萃取液经硫酸钠干燥，浓缩。粗产物（2.58g）经硅胶层析，用己烷的乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱，得1.09g（74%）标题化合物。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸乙酯
按实例11方法B（ⅳ，ⅴ）的步骤，用（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。依次进行上述三步反应后，经层析分离得到标题化合物，为油状物，产率40%。
（ⅳ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸
将乙基酯（149mg）溶于乙醇（2ml）中，加入10%氢氧化钠溶液（0.5ml）。在数小时内以递增的速度加入另外的1ml碱，混合物在室温下搅拌过夜。冷却的反应液用稀盐酸溶液酸化至pH5，用二氯甲烷萃取，所得的残余物和乙醚/己烷一起研制。得56mg标题化合物，mp131～132℃。
实例17
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸
（ⅰ）4-苯基-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯
按实例16（ⅰ）的方法，用4-苯基-3-酮丁酸乙酯代替3-酮庚酸乙酯，制得标题化合物。
（ⅱ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯
向2-正丁基-1-SEM-咪唑（实例11，方法B（ⅰ））（1.8g，5.32mmol）的乙醚（16ml）溶液中以缓慢的速度加入正丁基锂的己烷（6.5mmol）溶液。于25℃再搅拌1小时后，依次加入氯化锌乙醚溶液（6.5ml，1.0M的溶液）和四氢呋喃（15ml）。另外搅拌75分钟后，在氩气下将该氯化锌咪唑加合物溶液转移到4-苯基-3-三氟甲磺酰氧基丁烯酸乙酯（1.63g，6.41mmol）和四（三苯膦）钯（O）（317mg）的四氢呋喃（30ml）溶液中。反应混合物于25℃搅拌20小时，并按实例16（ⅱ）方法处理，得1.77g（75%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯
按实例11方法B（ⅳ，ⅴ）的步骤，用（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯制备标题化合物。标题化合物为油状物。
（ⅳ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸
将上述乙基酯（520mg）溶于乙醇（5ml）和5N盐酸溶液（40ml）中，溶液于100℃缓慢地加热并蒸除乙醇。于100℃加热6小时后，反应液经冷却，收集白色沉淀，空气干燥，然后与乙醚/甲醇一起研制，得345mg（65%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸盐酸盐，mp92～94℃。
实例18
（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸
（ⅰ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯醇
在氩气下将氢化二异丁基铝的甲苯溶液（3.30mmol，2.2ml，1.5M）滴加到保持在-78℃的（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸甲酯（实例11，方法A）（0.5g，1.5mmol）的无水四氢呋喃（10ml）溶液中。使混合物温热至室温并再搅拌17小时。过量的还原剂用甲醇和水使其失活，加入稀盐酸和二氯甲烷，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥和浓缩，得0.507g标题化合物，为油状物。
（ⅱ）乙基（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯基碳酸酯
在氩气下向冷却至0℃的由（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯醇（2.09g，6.86mmol）、二氯甲烷（20ml）和三乙胺（1.25ml，12.4mmol）组成的溶液中滴加氯代甲酸乙酯（1.34g，1.18ml，12mmol）。然后反应液于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，过滤沉淀，滤液经浓缩并通过硅胶快速层析，用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脱，得1.67g（65%）标题化合物碳酸酯，为油状物。产物的NMR和IR与结构相符。
（ⅲ）（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸乙酯
在一氧化碳气氛下乙基（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯基碳酸酯（1.42g，3.77mmol）的四氢呋喃（12ml）溶液用三苯膦（49mg，0.188mmol）和二乙酸钯处理，混合物于40℃加热2.5小时。反应混合物经浓缩并通过硅胶快速层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得355mg（26%）标题化合物，为油状物。
（ⅳ）（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸
按实例1（ⅴ）的方法，用（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯制备标题化合物。标题化合物为白色固体，mp135～137℃，盐酸盐mp为176～178℃。
实例19
（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二（苄基）-3-丁烯酸
（ⅰ）（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二（苄基）-3-丁烯酸乙酯
在氩气下将（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸乙酯（256mg，0.709mmol）的四氢呋喃（5ml）溶液冷却至-78℃，加入二异丙基氨基锂（0.85mmol，1M四氢呋喃溶液）。10分钟后加入苄基溴（243mg，1.42mmol）。然后混合物于室温下搅拌过夜，用10%氯化铵稀释，用乙酸乙酯萃取。经干燥和浓缩的产物通过硅胶层析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脱，得128mg（33%）标题化合物，为油状物。NMR与二（苄基）取代物相符。
（ⅱ）（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二（苄基）-3-丁烯酸
将（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二（苄基）-3-丁烯酸乙酯（121mg）的乙醇（5ml）溶液与10%氢氧化钠溶液（3ml）一起加热回流2小时。蒸除乙醇，加入水，水层用乙醚萃取。水层用稀盐酸溶液酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取，经干燥和浓缩至固体。加乙醚进行研制，得75mg标题化合物的盐酸盐，为白色固体，mp184～185℃。
实例20
（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基和-2，2-二甲基-3-丁烯酸
按实例19（ⅰ，ⅱ）的方法，用1或2当量的碘甲烷代替苄基溴制备标题化合物。
实例21
（E）-4-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-3-丁烯酸
按实例19（ⅰ，ⅱ）的方法，但用少于1当量的苄基溴在较稀溶剂稀释液的条件下制备标题化合物。
实例22
（E，E）-5-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸
（ⅰ）（E，E）-5-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸乙酯
按实例1（ⅳ）的方法制备标题化合物。从0.83g（3mmol）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛，0.78g（3.75mmol）三乙基4-膦酰基丁烯酸酯，0.108g（4.5mmol）氢化钠和10ml甘醇二甲醚制得，经快速层析后得到511mg（38%）（E，E）-5-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸乙酯，为低熔点固体。
（ⅱ）（E，E）-5-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸
按实例1（ⅴ）的方法，用（E，E）-5-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯制备标题化合物。标题化合物为白色固体，产率为75%，mp219～220℃。
实例23
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸
（ⅰ）2-苄基-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯
按实例16（ⅰ）的方法，用2-苄基-乙酰乙酸乙酯代替3-酮庚酸乙酯制备标题化合物。制得标题化合物的产率为86%，NMR（NOE）表明是苄基与甲基之间的结构关系为反式的异构体。
（ⅱ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸乙酯
按实例16（ⅱ）的方法，用2-苄基-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯代替3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯制备标题化合物。制得标题化合物的产率为28%，为油状物。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸乙酯
按实例11方法B（ⅳ，ⅴ）的步骤，用（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸乙酯代替（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸苄酯，制备标题化合物。从SEM-衍生物制备标题化合物的总产率为57%。
（ⅳ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸
在氩气下将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸乙酯（623mg，1.38mmol）的乙醇（25ml）溶液用10%氢氧化钠溶液（20ml）处理，然后于室温搅拌1小时。加入另外的25ml        10%氢氧化钠溶液，混合物于室温搅拌过夜。用稀盐酸溶液酸化至pH4，随后用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经干燥和处理后得到630mg粗产物。与乙酸乙酯/乙醚一起研制得到标题化合物（302mg，52%），mp206～207℃，为白色盐酸盐。
实例24
2-正丁基-1-〔（2-氯苯基）甲基〕-β-亚甲基-α-（苄基）-1H-咪唑-5-丙酸
将（Z）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丁烯酸（200mg）的乙醇（15ml）溶液用氢氧化钠溶液处理。粗产物与甲醇/乙醚一起研制，得0.115g去共轭的酸，2-正丁基-1-〔（2-氯苯基）甲基〕-β-亚甲基-α-（苄基）-1H-咪唑-5-丙酸，mp169～171℃。
实例25
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（苄基）-2-丙烯酸，2-（N，N-二乙氨基）-2-氧代乙基酯
将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（苄基）-2-丙烯酸（实例2）（2.05g，5mmol）的无水二甲基甲酰胺（10ml）的溶液用2-氯-N，N-二乙基乙酰胺（0.825g，5.51mmol）处理，然后用粉末状碳酸钾处理。该混合物于70℃加热7小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤，干燥，浓缩，产物固化，与乙醚/己烷一起研制后得到2.04g（78%）标题酯，mp76～77℃。
实例26
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-羟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
（ⅰ）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛
将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-4，5-二（羟基）甲基-1H-咪唑（实例1（ⅱ））（310mg，1mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液用4-二甲氨基吡啶（5.2mg），三乙胺（1.5mmol）和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物（192mg，1.24mmol）处理。混合物于25℃搅拌20小时，用水稀释，有机层用水充分洗涤，干燥，浓缩，并经硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，得127mg（24%）二（4，5-叔丁基二甲基甲硅烷基）醚和252mg（59%）2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羟甲基-1H-咪唑。按实例1（ⅲ）所述方法，用二氧化锰将上述单醚（252mg）氧化成5-甲醛，得170mg2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛，为油状物。
（ⅱ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯
向四氢呋喃（80ml）中加入正丁基锂（15.5mmol，己烷溶液），然后在氩气下于-78℃加入二异丙基胺（2.4ml，17.1mmol）。在5～6分钟内加入3-苯基丙酸乙酯（2.7ml，15.3mmol），混合物于-78℃再搅拌30分钟。2-正丁基-1-（2-氯苯基甲基-4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛（4.29g，10.2mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液经插管加入，将反应混合物搅拌15分钟。反应液在饱和氯化铵和乙醚之间进行分配，乙醚层用水洗涤，干燥和浓缩，得7.4g粗产物。该产物经硅胶层析，用20～50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得5.52g（90%）β-羟基酯产物的异构体混合物。5.12g（8.54mmol）该混合物的二氯甲烷（100ml）溶液用4-二甲氨基吡啶（371mg，3mmol）处理，随后用乙酐（8ml，84mmol）处理，溶液于室温下搅拌5小时。将反应液倒入水中，搅拌20分钟，产物萃取到乙醚中。乙醚萃取液用稀盐酸溶液、水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经干燥、浓缩的β-乙酰氧基酯产物的混合物直接应用于消除反应。向2.9g（4.5mmol）β-乙酰氧基酯产物的甲苯（60ml）溶液中加入1.7ml（10.9mmol）1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-+-碳-7-烯（DBU），混合物于90℃加热24小时。将反应液浓缩至10ml，用乙醚稀释，通过14×3cm硅胶柱快速过滤，用乙醚洗涤，得2.6g（99%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯。用DBU消除乙酸酯，主要得到反式（E）异构体。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-羟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
以6小时间隔向（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯（167mg，0.287mmol）的无水乙醇（3ml）溶液中分批加入10%氢氧化钠溶液（3×1ml）进行处理。于25℃搅拌过夜后，将反应液加热至50℃并保持4小时，然后真空浓缩。残余物溶于水中，酸化至pH5～6，并用二氯甲烷萃取。经分离，干燥，浓缩，产物与甲醇/乙醚一起研制，得78mg（62%）标题化合物，mp176～179℃（分解）。
实例27
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
（ⅰ）3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基丙酸甲酯
将二异丙胺（1.41ml，10.0mmol）加入四氢呋喃（20ml）中。在氩气下混合物冷却至0℃，并加入正丁基锂（4ml，2.5M甲苯溶液，10.08mmol）。反应液于0℃搅拌0.5小时，然后冷却至-78℃。加入3-（3，4-亚甲基二氧基苯基）丙酸甲酯（2g，9.6mmol）（在氢化钠存在下，在乙二醇二甲醚中由3，4-亚甲二氧基苯甲醛与三甲基膦酰基乙酸酯反应，随后在3个大气压的氢气下，在乙酸乙酯溶液中用10%钯-炭催化氢化而制得）的四氢呋喃（15ml）溶液，混合物于-78℃搅拌1小时。加入2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛（2.49g，9mmol）的四氢呋喃溶液，混合物于-78℃搅拌30分钟。反应液用氯化铵溶液骤冷，将产物萃取到乙酸乙酯中。经浓缩，产物通过快速层析，用6∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.33g（31%）标题化合物，为油状物。
（ⅱ）3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基丙酸甲酯
将3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基丙酸甲酯（1.33g，2.7mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液用4-二甲氨基吡啶（91mg，0.9mmol）和乙酐（2.5ml）进行处理，混合物于25℃搅拌4小时。加入水（5ml），混合物搅拌1小时，用碳酸氢钠溶液稀释，有机层用水洗涤，干燥和浓缩，得1.36g（96%）标题的乙酰氧基衍生物，为油状物。
（ⅲ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基）-2-丙烯酸甲酯
在氩气下于90℃将3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基丙酸甲酯（1.36g，2.58mmol）、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕+-碳-7-烯（1ml，6.48mmol）和甲苯（10ml）组成的溶液加热18小时。经冷却的反应混合物用乙醚稀释，过滤溶液并且将滤液浓缩。产物经硅胶层析，用乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱，得1.1g（87%）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸甲酯，为低熔点固体，NMR表明，酯基与咪唑环之间为E或反式关系。
（ⅳ）（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
按上述方法制备标题化合物，由1.1g酯通过酯的碱性水解得0.6g（51%）标题化合物，mp160～165℃。
实例28～31
按实例27（ⅰ～ⅳ）所述方法制备的链烯酸的其他实例列于表Ⅱ中，起始原料和产物见表Ⅱ。
实例32
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）｝甲基-4-氟-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例29（ⅰ～ⅳ）的方法，用2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-4-氟-1H-咪唑-5-甲醛和3-（苄基）丙酸甲酯为起始原料制备标题化合物。
在用稀酸中和之前，从碱的（10%氢氧化钠）反应混合物中分离出酸的钠盐。粗制的反应液经用水平衡的柱反相快速层析，用水（3倍空体积）将无机物从柱上洗脱下来，然后用50∶50乙腈和水的混合液洗脱产物。在真空下除去乙腈，经冷冻干燥后得到所需的钠盐。
实例33
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-溴-1H-咪唑-5-基〕-2-（苄基）甲基-2-丙烯酸
按实例34的方法，用相应的4-溴起始原料制备标题化合物。
实例34
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
按实例27的方法，用2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-4-三氟乙基-1H-咪唑-5-甲醛（由相应的4-溴化合物与三氟甲基碘和铜反应制得）制备标题化合物。
实例35
按实例1的方法，用以下物质代替2-氯苄基溴：
2-甲基苄基溴，
3-甲氧基苄基溴，
4-苯基苄基溴，和
4-甲氧基-3-甲基苄基溴;
用实例6的膦酰基丙酸酯，（MeO）2P（O）CH（CH2C6H4-P-OMe）-COOMe，制得以下产物：
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-甲基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（3-甲氧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-苯基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，和
（E）-3-〔2-正丁基-1-〔（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸。
实例36
按实例1的方法，用以下物质代替2-氯苄基溴：
4-甲氧基苄基溴，和
4-甲氧基-3-甲基苄基溴;
用实例2的膦酰基丙酸酯，（MeO）2P（O）CH-（CH2C6H5）COOMe，制得以下产物：
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-甲氧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸，和
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸。
实例37
（E）-3-〔2-（1-丁烯基）-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
将2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛和N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中的混合物用光照射，得到2-（1-溴丁基）咪唑，该产物用1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕+-碳-1-烯的四氢呋喃溶液处理脱去溴化氢，得到2-（1-丁烯基）-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛。
按实例1的方法，用上面制得的中间体和实例6的膦酰基丙酸酯制备标题化合物。
实例38
（E）-3-〔2-苯基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
按实例1（ⅱ）方法B的步骤，用苄脒甲基醚代替戊脒甲基醚，制得2-苯基-5-羟甲基咪唑，并将其转变成2-苯基-1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑。按实例1（ⅲ）的方法用二氧化锰将5-羟甲基氧化。按实例27的方法用上述得到的2-苯基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛与3-（3，4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯反应，制得标题化合物。
实例39
按实例38的方法，用以下脒甲基醚：
C10H21C＝NH（OCH3）和
C2H5C＝NH（OCH3），
得到如下产物：
（E）-3-〔2-癸基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸，和
（E）-3-〔2-乙基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸。
实例40
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-甲酰基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
经二步制得标题化合物，首先用稀盐酸使如实例28那样制得的3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯中的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基进行水解，然后用二氧化锰将4-羟甲基氧化成甲醛。mp187～188℃。
实例41
3-〔1-（2-（1-金刚烷基）乙基-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
在氩气下于-78℃，向三氟甲磺酸酐（16.75g）的70ml二氯甲烷溶液中加入2-（1-金刚烷基）-乙醇（10.7g）和二异丙基乙胺（11ml）在二氯甲烷（70ml）中的混合物。于-78℃搅拌混合物45分钟后，加入1-乙酰基-2-正丁基-5-（乙酰氧基甲基）咪唑的二氯甲烷（50ml）溶液，混合物于室温放置4天，然后浓缩并在蒸汽浴上与10%氢氧化钠（250ml）一起加热，用300ml水稀释，用二氯甲烷萃取，经干燥，过滤和浓缩，得到油状物。经硅胶层析，用甲醇-氯仿洗脱，得到5-乙酰氧基甲基-1-〔2-（1-金刚烷基）乙基〕-2-正丁基咪唑。
将上面制得的化合物（5.4g）和氢氧化钾（5.2g）的乙醇（200ml）溶液于室温搅拌1小时。混合物经浓缩并倒入水中，搅拌和过滤，得到1-〔2-（1-金刚烷基）乙基〕-2-正丁基-5-羟甲基咪唑。
将咪唑化合物和二氧化锰的甲苯溶液加热回流，使羟甲基氧化，得到1-〔2-（1-金刚烷基）乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛。
将二异丙基胺（0.563g）置于5ml四氢呋喃中，加入2ml2.5M正丁基锂的己烷溶液。将混合物搅拌15分钟，加入3-（4-甲氧基苯基）丙酸甲酯（0.97g）在3ml四氢呋喃中的溶液。20分钟后加入1.04g1-〔2-（1-金刚烷基）乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛在3ml四氢呋喃中的溶液，混合物于-78℃搅拌30分钟。混合物倒入40ml饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，干燥，过滤，浓缩并经硅胶层析，用70%乙酸乙酯-30%己烷溶液洗脱，得到3-〔1-（2-（1-金刚烷基）乙基）-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）甲基丙酸甲酯。该化合物与乙酐的二氯甲烷溶液、4-二甲氨基吡啶在室温下反应，得相应的3-乙酰氧基化合物。按实例29（ⅲ）的方法，将上面制得的3-乙酰氧基化合物的甲苯溶液和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕+-碳-7-烯一起加热，制得3-〔1-（2-（1-金刚烷基）乙基）-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸甲酯。
在乙醇中将酯用氢氧化钾进行水解，制得标题化合物。
实例42
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例28方法制得的（E）-3-〔2-正丁基-1-〔（2-氯苯基）甲基〕-4-羟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸用对甲氧基苄基醇进行酯化，制得所述丙烯酸的对甲氧基苄基酯。用琼斯试剂在丙酮中将4-羟甲基氧化，用10%氢氧化钠将酯水解，制得标题化合物。
实例43
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-氨甲酰基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例42的方法制得的（E）-3-〔2-正丁基-1-〔（2-氯苯基）甲基〕-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸的对甲氧基苄基酯与草酰氯一起在二氯甲烷中于0℃进行反应，得到4-氯甲酰咪唑，该化合物与氢氧化铵进行反应并将酯水解得到标题化合物。
实例44
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基-2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
在氩气和室温下将2-丁基咪唑-5-醛（16.92g，0.111mmol，按实例1的方法用二氧化锰使醇氧化制得）、新戊酸氯甲基酯（21.77g，0.145mmol）和碳酸钾（20.07g，0.145mmol）在200ml二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌4天。滤去固体并用乙醚洗涤。合并的滤液在乙醚和水之间进行分配。乙醚相依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和减压浓缩，得到23.6g2-正丁基-1-新戊酰氧基-甲基咪唑-5-醛。
在氩气下于100℃将4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯（5.28g，0.020mmol，美国专利4，837，333）和2-正丁基-1-新戊酰氧基甲基-咪唑-5-醛（4.45g，0.0167mol）的混合物加热18小时。与乙醚一起反复研制得到6.38g结晶状的盐。该盐在100ml乙酸乙酯中的悬浮液和100ml5%碳酸钠水溶液一起搅拌0.5小时。分离有机层，水层用乙酸乙酯洗涤，合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩得到油状物。该油状物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷（1∶1）洗脱，得1.02g2-正丁基-1-〔（4-乙氧羰基-2-氯苯基）甲基〕咪唑-5-醛。
在氩气下于室温将2-苄基丙二酸二乙基酯和氢氧化钾在乙醇中的溶液搅拌12天，制得2-羧基-3-苯基丙酸乙酯，然后通过减压除去溶剂进行纯化，将残余物溶于水中，依次用盐酸水溶液和乙醚洗涤水层。
将2-正丁基-1-（4-乙氧羰基-2-氯苄基）咪唑-5-醛和哌啶的甲苯溶液加热回流，向其中加入上述半酸-半酯的甲苯溶液。以1小时间隔再加入2次半酸半酯，然后将溶液回流17小时。蒸除甲苯，残余物经硅胶层析，用2∶3乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物的二酯。该二酯用5当量氢氧化钾在2∶1乙醇-水中水解18小时，用常规方法处理，得到最后的产物。
实例45
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基苯甲酸甲酯代替4-溴甲基-2-氯苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实例46
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-氨磺酰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基苯磺酰胺（Braselton等，Anal.Chem.48，1386（1976））代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯制备标题化合物。
实例47
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基-2-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（由4-甲基-3-硝基苯甲酸用气体氯化氢-甲醇进行酯化，随后用N-溴代琥珀酰亚胺使甲基溴化制得）制备标题化合物。
实例48
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基-3-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基-2-氯苯甲酸乙酸（美国专利No.4，837，333）代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实例49
（E）-3-〔1-｛（2-氯苯基）甲基｝-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
（ⅰ）5-羧甲基-1-（2-氯苯基）甲基-2-硫代-1H-咪唑
将2-氯苄胺（14.2g，0.1mol）和三乙胺（13.9ml，0.1mol）的二甲基甲酰胺（100ml）溶液用氯代乙酸甲酯（10.9g，0.1mol）处理，混合物于50℃加热3.5小时。经冷却的反应混合物用乙醚稀释，过滤固体，浓缩的滤液经硅胶快速层析，用6∶5己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到15.3g（71%）纯的2-〔N-（2-氯苯基）甲基〕-氨基乙酸甲酯。在混合二甲苯（100ml）中的上述产物（15.2g，0.071mol）用98%甲酸（2.74ml，0.0711mol）处理，混合物用带有迪安-斯达克分水器的回流装置回流2.5小时。经蒸发得到17.1g（99%）2-〔N-（2-氯苯基）甲基-N-甲酰基）氨基乙酸甲酯。该甲酰化的产物（17.0g，0.071mol）溶于甲酸甲酯（13.3ml，0.216mol）中，并滴加到甲醇钠混合物〔将金属钠（1.79g，0.0778克原子）加到四氢呋喃（325ml）中，随后缓慢地加甲醇（3.15ml，0.0778mol）制得〕中。合并的混合物于室温搅拌18小时，然后蒸发至干。将该粗产物溶于50%甲醇水溶液（200ml）中，并用活性炭处理，过滤，溶液用冰冷却。依次加入浓盐酸和硫氰酸钾（8.6g，0.0885mol）的水（20ml）溶液。混合物在90℃的油浴上加热2.5小时，然后冷却至-10℃。过滤析出的固体，用冷乙醇-水溶液洗涤，于60℃干燥，得14.7g（74%）5-羧甲基-1-（2-氯苯基）甲基-2-硫代-1H-咪唑，mp72～74℃。
（ⅱ）1-（2-氯苯基）甲基-5-羧甲基-2-丙硫基-1H-咪唑
将5-羧甲基-1-（2-氯苯基）甲基-2-硫代-1H-咪唑（2g，7.08mmol）、乙酸乙酯（20ml）、5%碳酸钠溶液（40ml）和丙基溴（4ml，44mmol）的混合物于60℃加热18小时。分离有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，得2.33g粗产物。与乙醚一起研制得1.63g（71%）5-羧甲基-1-（2-氯苯基）甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp68～71℃（用己烷重结晶）。
（ⅲ）（E）-3-〔1-（2-氯苯基）甲基-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
在氩气下将5-羧甲基-1-（2-氯苯基）甲基-2-丙硫基-1H-咪唑（3.74g，11.5mmol）的无水四氢呋喃（50ml）溶液冷却至-78℃，滴加氢化二异丁基铝的甲苯溶液（30ml，1M）。混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后慢慢地温至室温。将反应液倒入用冰冷却的稀乙酸中骤冷，产物萃取到二氯甲烷中，有机萃取液依次用水、5%碳酸钠溶液和盐水洗涤。经干燥，浓缩，产物为淡褐色固体（3.32g）。用乙醇/水重结晶得到1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp98～101℃。
按实例1（ⅲ和ⅳ）的方法，用1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-2-丙硫基-1H-咪唑代替2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-5-羟甲基-1H-咪唑制备标题化合物。
实例50
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-2-丙烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用烯丙基溴代替丙基溴制备标题化合物。
实例51
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-2-戊硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用1-溴戊烷代替丙基溴制备标题化合物。
实例52
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-2-苄硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用苄基溴代替丙基溴制备标题化合物。
实例53
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-2-环己基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用环己基溴代替丙基溴制备标题化合物。
实例54
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-2-庚硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用1-溴庚烷代替丙基溴制备标题化合物。
实例55
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-2-己烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用6-溴-1-己烯代替丙基溴制备标题化合物。
实例56
（E）-3-〔｛1-（2-氯苯基）甲基｝-环丙基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例49的方法，用环丙基溴代替丙基溴制备标题化合物。
实例57
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例42的方法，用4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯（在浓硫酸存在下由3-氯-4-甲基苯甲酸用2-甲基丙烯进行酯化，随后用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化而制得）代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯，制得（E）-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-（叔丁氧羰基）苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯。用三氟乙酸脱去叔丁基酯。
向（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-4-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯的苯悬浮液中加入亚硫酰氯。所得的混合物于50℃加热90分钟，然后蒸发得油状残余物。将残余物溶于己烷中并再蒸发。使酰基氯与浓氢氧化铵反应，然后反应混合物于室温搅拌16小时。滤出固体，用水洗涤并于50℃真空干燥，得到伯酰胺衍生物。
在氩气下于0℃向二甲基甲酰胺的乙腈溶液中加入草酰氯。3分钟后经插管加入上述制得的酰胺在二甲基甲酰胺中的溶液。5分钟后加入吡啶，反应混合物于0℃再搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯和50%氯化铵水溶液之间分配。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到相应的腈衍生物。
在氩气和搅拌下向上面制得的腈和氯化铝的混合物中加入四氢呋喃。立刻一次加入叠氮化钠，随后用四氢呋喃洗涤，反应液于65℃加热22小时，然后冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10%盐酸溶液处理，同时剧烈搅拌5分钟。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到（E）-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸乙酯。
上述乙基酯用含水碱的甲醇溶液进行碱性水解，制得标题的丙烯酸化合物。
实例58
（E）-〔2-正丁基-1-｛（2-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用2-硝基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例59
（E）-〔2-正丁基-1-｛（3-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用3-硝基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例60
（E）-〔2-正丁基-1-｛（4-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（2-苄基）-2-丙烯酸
按实例1的方法，用4-硝基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例61
（E）-〔2-正丁基-1-｛（2-三氟甲基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用2-三氟甲基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例62
（E）-〔2-正丁基-1-｛（2，3-二氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用2，3-二氯苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例63
（E）-〔2-正丁基-1-｛（3-甲氧基-2-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用3-甲氧基-2-硝基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例64
（E）-〔2-正丁基-1-｛（2-氰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用2-氰基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例65
（E）-〔2-正丁基-1-｛（4-甲氧基-3-甲基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用4-甲氧基-3-甲基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例66
（E）-〔2-正丁基-1-｛（3-甲氧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用3-甲氧基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例67
（E）-〔2-正丁基-1-｛（2-甲氧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用2-甲氧基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物。
实例68
（E）-〔2-正丁基-1-｛（2-羟基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
从2-甲氧基化合物（由实例67制得）用三溴化硼的二氯甲烷溶液制备标题化合物。
实例69
（E）-3-〔2-正己基-1-｛（4-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用正己基碘代替正丁基碘，并用4-甲氧羰基苄基醇代替2-氯苄基醇制备标题化合物。
实例70
（E）-3-〔2-正丙基-1-｛（2-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用正丙基碘代替正丁基碘，并用2-硝基苄基醇代替2-氯苄基醇制备标题化合物。
实例71
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-苯基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用4-苯基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物，mp198～200℃。
实例72
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-苯基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用2-苯基苄基溴代替2-氯苄基溴制备标题化合物，mp221～224℃。
实例73
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸
按实例27的方法，用3-（3-甲氧基苯基）-丙酸甲酯代替3-（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸甲酯制备标题化合物，mp.173～174℃。
实例74
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二羟基苯基）甲基-2-丙烯酸
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸（由实例28制得）用三溴化硼的二氯甲烷溶液处理制得标题化合物，mp129～133℃。
实例75
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-硝基苯基）甲基-2-丙烯酸
按实例27的方法，用（4-硝基苯基）丙酸甲酯代替（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸甲酯制备标题化合物，mp207～208℃。
实例76
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-二甲氨基苯基）甲基-2-丙烯酸
按实例27的方法，用（4-二甲氨基苯基）丙酸甲酯代替（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸甲酯制备标题化合物，mp171～172℃。
实例77
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-氨基苯基）甲基-2-丙烯酸
按实例27的方法，用（4-氨基苯基）丙酸甲酯代替（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸甲酯制备标题化合物，mp191～192℃。
实例78
（E）-3-〔1-｛（2-氯苯基）甲基｝-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用苯基溴代替正丁基碘制备标题化合物。
实例79
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-〔1-苯基-1-苯基甲基〕-2-丙烯酸
按实例27的方法，用3-苯基-3-苯基-丙酸甲酯〔按Tetra.，44（7）2055（1988）所述方法制备〕代替3-（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸甲酯制备标题化合物。
实例80
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基-2-〔2-苯基-2-苯基乙基〕-2-丙烯酸
按实例27的方法，用3-苯基-4-苯基丙酸甲酯〔按Tatra.，44（7）2055（1988）所述方法制得〕代替3-（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸甲酯制备标题化合物。
实例81
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-｛1-苯基戊基｝-2-丙烯酸
按实例27的方法，用3-苯基庚酸甲酯代替3-（3，4-亚甲二氧基苯基）丙酸酯制备标题化合物。
实例82
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用2-溴甲基苯甲酸乙酯代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实例83
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（3-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例27的方法，用2-正丁基-1-〔4-甲氧羰基苯基）甲基〕-咪唑-5-醛（按实例44中制备2-正丁基-1-〔（4-乙氧羰基-2-氯苯基）甲基〕咪唑-5-醛的方法制得）和3-苯基丙酸甲酯制备标题化合物。
实例84
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羟基-3-甲基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
在室温下用三溴化硼的二氯甲烷溶液使（E）-2-正丁基-1-｛（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸（由实例36制得）脱甲基制得标题化合物。
实例85
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-甲氧羰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
用2-正丁基-1-〔（4-甲氧羰基苯基）甲基〕咪唑-5-醛（按实例44中制备2-正丁基-1-〔（4-乙氧羰基-2-氯苯基）甲基〕咪唑-5-醛的方法制得）和3-苯基丙酸叔丁酯按实例27的方法制备标题化合物，但是用三氟乙酸而不是用碱进行叔丁基酯的水解。
实例86
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-氰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
用2-正丁基-〔（4-氰基苯基）甲基〕咪唑-5-醛（按实例42制备2-正丁基-1-〔（4-乙氧羰基-2-氯苯基）甲基〕咪唑-5-醛的方法制得）和3-苯基丙酸甲酯按实例27的方法制备标题化合物，但是用碳酸钾而不是用氢氧化钠进行酯的碱性水解。
实例87
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-氨基甲酰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-氰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙酸甲酯（按实例86的方法制得）用浓盐酸进行水解制得标题化合物。
实例88
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛〔4-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例57所述的方法，从（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-氨基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙酸甲酯（按实例86的方法制得）制备标题化合物。
实例89
（E）-3-〔2-正丙基-1-｛（4-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用丁脒甲基醚盐酸盐代替戊脒甲基醚盐酸盐，并用4-甲氧羰基苄基醇代替2-氯苄基醇制备标题化合物。
实例90
（E）-3-〔2-正丙基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用丁脒甲基醚盐酸盐代替戊脒甲基醚盐酸盐制备标题化合物。
实例91
（E）-2-〔2-正己基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例1的方法，用己酰脒甲基醚盐酸盐代替戊脒甲基醚盐酸盐制备标题化合物。
实例92
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基-2，3-二氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基-2，3-二氯苯甲酸甲酯（用硝酸使2，3-二氯-对二甲苯氧化，然后用甲醇/盐酸进行酯化，并用N-溴代琥珀酰亚胺使其甲基溴化而制得）代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实例93
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基-2，5-二氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基-3，6-二氯苯甲酸甲酯（用硝酸使2，5-二氯-对二甲苯氧化，然后用甲醇/盐酸进行酯化，并用N-溴代琥珀酰亚胺使其甲基溴化而制得）代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实例94
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（3-羧基萘基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
按实例44的方法，用4-溴甲基甲氧羰基萘（用硝酸使1，4-二甲基萘氧化，然后用甲醇/盐酸进行酯化，并用N-溴代琥珀酰亚胺使其甲基溴化而制得）代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实例95
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（3-羧基萘基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酰胺
按实例57所述的方法，将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2，3-二氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸（由实例62制得）与亚硫酰氯反应，然后与氢氧化铵反应制得标题化合物。
实例96
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-氨甲酰基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（2-苄基）-2-丙烯酰胺
按实例57所述方法，将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-羧基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基
-2-丙烯酸（按实例44方法制得）与三氟乙酸、亚硫酰氯反应，然后与氢氧化铵反应制得标题化合物。
实例97
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酰胺
按实例57所述方法，将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-硝基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸（由实例58制得）与亚硫酰氯反应，然后与氢氧化铵反应制得标题化合物。
实例98
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯氧基乙酸
向氢化钠（2.3mmol）的5ml甘醇二甲醚悬浮液中分批加入（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯醇（从实例2化合物的甲基酯按实例18（ⅰ）的方法制得）。搅拌30分钟后滴加溴代乙酸甲酯（2.2mmol）。反应液在室温下搅拌过夜，然后将混合物倒入冰/水中。产物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在真空下蒸除溶剂。残余物经硅胶层析得到标题化合物的酯，为油状物。
该酯用碱按实例1所述方法进行皂化。
实例99
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸
向（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸（1.2mmol）（由实例1制得）的四氢呋喃（12ml）溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺（1.33mmol），随后加入二环己基碳化二亚胺（1.2mmol）的5ml四氢呋喃溶液。反应混合物于35℃加热1小时，然后加入甘氨酸甲酯盐酸盐（1.57mmol）和三乙胺（1.57mmol）。反应液于室温下搅拌过夜。混合物用20ml乙酸乙酯稀释，过滤出固体。将滤液浓缩至干，残余物经硅胶层析，得到酯-酰胺，为油状物。
按实例1所述方法，该酯经碱性水解得到标题所述的酸化合物。
实例100
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酰胺
按实例57所述方法，将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸（由实例2制得）与亚硫酰氯反应，然后与氢氧化铵反应，制得标题化合物。
实例101
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酰胺
按实例57所述方法，将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸（按实例61方法制得）与亚硫酰氯反应，然后与氢氧化铵反应，制得标题化合物。
实例102
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（4-甲氧羰基苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙酸乙酯
按实例27的方法，用2-正丁基-1-〔（4-甲氧羰基苯基）甲基〕咪唑-5-醛（按实例44中制备2-正丁基-1-〔（4-乙氧羰基-2-氯苯基）甲基〕咪唑-5-醛的方法制得）和3-（2-噻吩基）丙酸乙酯制备标题化合物。
实例103
通过过筛、混合、装填在硬明胶胶囊中制得供口服用的有效式（ⅠA）化合物的口服剂型，各成分的比例如下：
成分        量
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）
甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基
苯基）甲基-2-丙烯酸        100mg
硬脂酸镁        10mg
乳糖        100mg
实例104
将蔗糖、硫酸钙二水合物和口服有效的式（Ⅰ）化合物混合，与10%明胶溶液一起制成颗粒。湿颗粒经过筛，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合，通过过筛并压制成片剂。
成分        量
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）
甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基
苯基）甲基-2-丙烯酸        75mg
硫酸钙二水合物        100mg
蔗糖        15mg
淀粉        8mg
滑石        4mg
硬脂酸        2mg
实例105
将（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸（50mg）分散在25ml生理盐水中，制成可注射的制剂。
实例106
式（Ⅰ）化合物的局部眼用溶液剂可以通过无菌条件下混合例如下述比例的各成分而制得。
成分        量（mg/ml）
（E）-3-〔2-正丁基-1-〔（2-氯
苯基）甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-
（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸        1.0
磷酸氢二钠        10.4
磷酸二氢钠        2.4
氯代丁醇        5.0
羟丙醇甲基纤维素        5.0
无菌水        适量加至        1.0ml
1.0N氢氧化钠        适量加至pH74
必须认识到，本发明不限于以上所述的具体实施方案，本发明人保留在下述权利要求范围内所作出的说明性具体实施方案和所有改进的权利。

Claims (11)

1、制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法，
式中R1为苯基、联苯基、萘基或金刚烷基甲基，它们可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羟基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n为1～3；
R2为C2～10烷基，C3～10链烯基，C3～10炔基，C3～6环烷基，或者为未被取代的(CH2)0～8苯基，或者是由1～3个取代基取代的(CH2)0～8苯基，取代基系选自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羟基、C1～4烷氧基或NR7R7；
X为单键、硫或氧；
R3为氢、Cl、Br、F、I、CHO、羟甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n为1～3；
R4和R5独立地为氢、C1～6烷基、苯基-Y-、或萘基-Y-、或联苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羟基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CONR7R7、SO2NHR7、CF3、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亚甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都选自氢和C1～6烷基；
Y为单键、氧、硫，或者为直链或支链的或由苯基或苄基任意取代的C1～6烷基，其中每个芳基可以是未被取代的，或者是由卤素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的；
R6为-Z-COOR8或-Z-CONR7R7；
Z为单键，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2个苄基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亚甲基，或
-C(O)NHCHR9-，其中R9为氢、C1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基；
各个R7独立地为氢、C1～4烷基或(CH2)m苯基，其中m为0～4；
R8为氢、C1～6烷基或2-二(C1～4烷基)氨基-2-氧代乙基；或
R5和R6均为氢，R4为-Z-COOR8，Z不是单键；
该方法包括：
a)在碱存在下使式(Ⅱ)化合物与(C1～4烷氧基)2P(O)CH(R5)COOC1～6烷基(其中R5的定义同式(Ⅰ))反应，
Figure 901044377_IMG3
式中，R2、R3和X的定义同式(Ⅰ)，R11与式(Ⅰ)中R1相同，但是在R11上的取代基不包括四唑-5-基，OH或CO2H；或者
b)使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应中，
Figure 901044377_IMG4
式中,R2、R3、R4、R5和X的定义同式(Ⅰ)，
式中，W为Cl、Br、F、I、C1～4烷基、C1～4烷氧基、SC1～4烷基、CN、SO2C1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2C1～4烷基或CnF2n+1，n为1～3，P为0～3，R7为氢，C1～4烷基或(CH2)0～4苯基；或者
(c)在碱存在下使以上定义的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，
式中，R5的定义同式(Ⅰ)中；或者
d)使式(Ⅵ)化合物与碱反应，
Figure 901044377_IMG7
式中，R2、R3、R5和X的定义同式(Ⅰ)，R11为式(Ⅰ)定义的R1,但在R1′基团上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO2H，并且R11为COCH3或SO2CH3或SO2CH3；或者
e)在碱存在下使以上定义的式(Ⅱ)化合物与合适的杂环乙酸在乙酐中反应，
然后
(i)对于其中Z为-CH2-O-CH2-的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯还原，接着与C1～6烷基卤代乙酸酯反应；或者
(ii)对于其中Z为-C(O)NHCHR9-(这里R9为氢、C1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基)的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯化合物进行水解，接着在形成酰胺的试剂存在下与合适取代的氨基酸进行反应；或者
(iii)对于其中Z为亚甲基的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯化合物还原，接着与C1～6烷基氯代甲酸酯反应，然后在膦配位体存在下与一氧化碳进行反应；或者
(ⅳ)对于其中Z为被C1～4烷基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基取代的亚甲基的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的其中Z为亚甲基的式(Ⅰ)酯化合物与二烷基氨基锂反应，然后与烷基化试剂反应；然后，如果需要
(i)对于其中R1基团为被羟基取代的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R1基团由C1～4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物脱去保护基；或者
(ii)对于其中R1基团为被羧基取代的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R1基团为被CO2C1～4烷基取代的式(Ⅰ)化合物水解；或者
(iii)对于其中R1基团为被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物，可将其中R1基团被羧基取代的式(Ⅰ)化合物与卤化剂反应，接着与氨反应使其转变为伯酰胺，用草酸氨/二甲基甲酰胺脱水。并与叠氮化物反应；或者
(ⅳ)对开其中R6为-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R6为-Z-COOC1～6烷基的式(Ⅰ)化合物水解；或者
(ⅴ)对于其中R6为-Z-CONR7R7(这里R7为氢、C1～4烷基或(CH2)0～4苯基)的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R6为-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物与卤化剂反应，接着与合适取代的胺反应；
然后，如果需要，制备其可药用的盐。
2、按照权利要求1所述制备下述化合物的方法，其中
R1为未被取代的苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基系选自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羟基、氨磺酰（sulfonamido）、氰基、羧基、C1～4烷氧基羰基、氨甲酰基或四唑-5-基;
X为单键;
R2为C2～8烷基;
R3为氢、氯、氟或三氟甲基;
R4为氢或C1～4烷基;
R5为未取代的苄基或被1～3个取代基取代的苄基，取代基系选自Cl、Br、F、NO2、OCH3、OH、CF3、NR7R7、CH3或CO2R7、或亚甲二氧基;
R6为COOH;
各个R7独立地为氢或CH3。
3、按照权利要求1或2所述制备（E）（反式）异构体化合物的方法。
4、按照权利要求1所述制备化合物（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸或其可药用盐的方法。
5、按照权利要求1所述制备下述化合物或其可药用的盐的方法：
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）甲基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）甲基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯-6-氟苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-4-氯-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（3，4-二羟基苯基）甲基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（2-硝基苯基）甲基-2-丙烯酸;
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-N，N-二甲氨基苯基）甲基-2-丙烯酸;或
（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-（4-氨基苯基）甲基-2-丙烯酸。
6、制备（E）-3-〔2-正丁基-1-｛（2-氯苯基）甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苄基-2-丙烯酸的方法，该方法包括使2-正丁基-1-（2-氯苯基）甲基-1H-咪唑-5-甲醛与预先用乙醇钠处理过的三甲基3-苄基-2-膦酰基丙酸酯反应，接着进行酯水解。
7、制备药物组合物的方法，该方法包括将可药用的载体与式（ⅠA）化合物或其可药用的盐进行混合，
式中R1为苯基、联苯基、萘基或金刚烷基甲基，它们可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羟基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n为1～3;
R2为C2～10烷基，C3～10链烯基，C3～10炔基，C3～6环烷基，或者为未被取代的（CH 2 ） 0～8 苯基，或者是由1～3个取代基取代的（CH2）0～8苯基，取代基系选自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羟基、C1～4烷氧基或NR7R7;
X为单键、硫或氧;
R3为氢、Cl、Br、F、I、CHO、羟甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n为1～3;
R4和R5独立地为氢、C1～6烷基、苯基-Y-、萘基-Y-或联苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羟基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亚甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都选自氢;
Y为单键、氧、硫，或者为直链或支链的或由苯基或苄基任意取代的C1～6烷基，其中每个芳基可以是未被取代的，或者是由卤素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6为-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z为单键，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2个苄基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亚甲基，或
-C（O）NHCHR9-，其中R9为氢、C1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各个R7独立地为氢或C1～4烷基;
R8为氢、C1～6烷基或2-二（C1～4烷基）氨基-2-氧代乙基;或
R5和R6均为氢，R4为-Z-COOR8，Z不是单键。
8、权利要求7所定义的式（ⅠA）化合物或其可药用的盐在制备药物中的应用，所述药物治疗的疾病中血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用是一个要素。
9、权利要求7所定义的式（ⅠA）化合物或其可药用的盐在制备治疗高血压的药物中的应用。
10、权利要求7所定义的式（ⅠA）化合物或其可药用的盐在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的应用。
11、权利要求7所定义的式（ⅠA）化合物或其可药用的盐在制备治疗肾衰竭的药物中的应用。
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