PT94374A - Processo de preparacao de acidos imidazolilalcenoicos e de composicooes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de acidos imidazolilalcenoicos e de composicooes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

71 016 SBC CASE 14453-1 -4-
MEMÚRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de novos ácidos imidazolilalcenóicos que são antagonistas do receptor da angiotensina II e que são úteis na regulação da hipertensão induzida ou exacerbada pela angiotensina II e no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma. 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo ácidos imidazolilalcenóicos e a métodos de utilização destes compostos como antagonistas da angiotensina II, como agentes anti-hipertensivos e como agentes para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma.
Antecedentes do Invento A classe de hormona peptídica pressora conhecida como angiotensina é responsável por uma acção vasopressora que está implicada na etiologia da hipertensão no homem. A actividade inadequada dos sistemas renina-angiotensina parece ser oelemento chave na hipertensão essencial, insuficiência cardíaca congestiva e em algumas formas de doença renal. Em adição a uma acção directa sobre as artérias e arteríolas, a angiotensina II (AII), sendo um dos mais potentes vasoconstritores endógenos conhecidos, exerce estimulação na libertação de aldosterona a partir do córtex adrenal. Assim, o sistema renina-angiotensina, em virtude da sua participação no controlo do processamento renal do sódio, desempenha um papel importante na hemostase cardiovascular. A interrupção do sistema renina-angiotensina com inibidores de enzimas de conversão, como captopril, provou ser clinicamente útil no tratamento de hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva (Abrams, W.B., et al., (1984), Federation Proc., 43, 1314). A abordagem mais directa para a inibição do sistema renina-angiotensina seria bloquear a acção de AII no receptor. A evidência sugere que AII contribui, também, para a vasoconstrição renal e retenção de sódio que é característica de uma série de desordens como -5- 71 016 SBC CASE 14453-1 insuficiência cardíaca, cirrose e complicações na gravidez (Hollenberg, N.K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S176). Adicionalmente, estudos recentes em animais, sugerem que a inibição do sistema renina-angiotensina pode ser benéfica para a paragem ou abrandamento da progressão da insuficiência renal crónica (Anderson, S., et al.. (1985), J. Clin. Invest.. 76, 612). Da mesma forma, um pedido de patente recente (Pedido de Patente Sul Africana N2. 87/01653) reivindica que os antagonistas da AII são úteis como agentes para a redução e controlo da pressão intraocular elevada, especialmente glaucoma, em mamíferos.
Os compostos do presente invento inibem, bloqueiam e antagonizam a acção da hormona AII e são, portanto úteis para regular e moderar a hipertensão induzida pela angiotensina, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e outras desordens atribuídas às acções da AII. Quando os compostos do presente invento são administrados a mamíferos, a pressão sanguínea elevada, devido à AII, é reduzida e outras manifestações baseadas na intercessão da AII são minimizadas e controladas. Espera-se, também, que os compostos deste/lnvento, exibiam actividade diurética. 0 reconhecimento da importância do bloqueamento e inibição das acções da AII estimulou outros esforços para se sintetizar antagonistas de AII. As referências que se seguem revelaram derivados de imidazol que são descritos como possuindo actividade bloqueadora de AII e sendo úteis como agentes hipotensivos.
Furukawa et al,. Patente dos E.U.A. 4 340 598 descrevem ácidos imidazol-5-ilacéticos e ácidos imidazol-5—ilpropanóicos. Especificamente, a descrição inclui ácido l-benzil-2-n-butil-5--cloroimidazol-4-acético e ácido l-benzi3-2-fenil-5-cloroimida-zol-4-propanóico.
Furukawa et al.. Patente dos E.U.A 4 355 040 descrevem derivados substituídos do ácido imidazol-5-acético. Um composto especificamente descrito é o ácido l-(2-clorobenzil)-2-n-butil-4--cloroimidazol~5-acético.
71 016 SBC CASE 14453-1 -6-
Carini et al.. na EP 253 310 descrevem certos ácidos imidazolilpropenóicos. Dois intermediários descritos nesta patente são o 3-[l-(4~nitrobenzil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-il]-propenoato de etilo e o 3-[2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)imi-dazol-5~il]propenoato de etilo.
Também, Wareing, na PCT/EP 86/00297 descreve, como intermediários, certos compostos imidazolilpropenoato. Na página 62, Fórmula (CX), é 3-[l-(4-fluorofenil)-4-isopropil-2-fenil-lH- -imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo.
Descrição do Invento
Os compostos do presente invento, que são bloqueadores dos receptores da angiotensina II, são representados pela seguinte Fórmula (I):
2 R-X
R6 R5 (I) em que: r! é fenilo, bifenilo, naftilo ou adamantilmetilo, que estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro, C02R7, tetrazol-5-ilo, alcoxi Ci~C4, hidroxi, S -alquilo C^-C4, S02NHR7, NHS02R7, SO3H, C0NR7R7, CN, S02 alquilo Cj-C4, ou CnF2n+i, em que n é 1-3; r2 é alquilo C2~^10> alcenilo C3-C10, alcinilo C3-C10, cicloalquilo ¢3.^, ou (CH2)o-8 fenilo não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo Ci~C4, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi Ci~C4, ou NR7R7; X é uma ligação simples, S ou 0; é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CH0, hidroximetil , C00R7, CQNR7R7, N02, ou CnF2n+lj em que n é 1-3;
71 016 SBC CftSE 14453-1 -7- R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo Cj-C^, fenil-Y, naftil-Y ou bifenil-Y, em que os grupos arilo estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alcoxi C1-C4, hidroxi CO2R7, CN, NO2, tetrazol-5-ilo, SO3H, CF3, C0NR7R7, SO2NHR7, alquilo C1-C4 ou NR7R7 ou por metilenodioxi, fenoxi ou fenilo, com a excepção de R4 e R8 não serem ambos seleccionados entre hidrogénio e alquilo Cj-C^; Y é uma ligação simples, 0, S ou alquilo C^-C^ que é linear ou ramificado ou, opcionalmente, substituído por fenilo ou benzilo, em que cada um dos grupos arilo está não substituido ou substituído por halo, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi CJ-C4, CN ou co2r7; R6 é -Z-C00R8 ou -z-conr7r7; Z é uma ligação simples, vinilo, -CH2-O-CH2-, metileno, opcionalmente, substituído por alquilo CJ-C4, um ou dois grupos benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo ou -C(0)NHCHR^-, em que R^ é H, alquilo C1-C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo; cada R7, independentemente, é hidrogénio, alquilo C^-C4, ou (CH2)m fenilo, em que m é 0-4; e R8 é hidrogénio, alquilo C^-C^, ou 2-di(alquil Ci-C4)-amino--2-oxoetilo; ou r5 e r6 sgQ ambos hidrogénio, R4 é -Z-C00R8 e Z não é uma ligação simples; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado.
Preferivelmente, um de R4 e R8 é hidrogénio ou alquilo
Ci-c6.
Os compostos preferidos do presente invento são representados pela Fórmula (I) quando: R* é fenilo não substituido ou substituído por um a três substituintes seleccionados entre cloro, fluoro, trifluorometi-lo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, carboxi, car-boalcoxi C1-C4, carbamoilo, ciano ou tetrazol-5-ilo; -8— 71 016 SBC CASE 14453-1 X é uma ligação simples; F?2 é alquilo C2~Cg; R·^ é hidrogénio, cloro, fluoro ou trifluorometilo; r4 e hidrogénio ou alquilo C1-C4; é benzilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, NO2, OCH3, OH, CF3, NR7R7, CH3 ou CO2R7 ou metilenodioxi; R6 é C00H; cada R7, independentemente, é H ou CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado;
Os isómeros E (estereoquimica trans dos grupos carboxilo e imidazol) são geralmente mais activos e, portanto, são preferidos em relação aos isómeros Z (cis).
Tal como aqui são utilizados, os termos alquilo, alcenilo, alcoxi e alcinilo significam cadeias de carbono lineares ou ramificadas,sendo o comprimento da cadeia determinado pela condição que sucede o termo.
Compostos particulares do presente invento, incluem, mas não se limitam,aos seguintes: ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH~imidazol--5-il]-2-benzil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-cloro-6-fluorofenil )metil>-lH--imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(3,4-dimetoxifenil)metil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(3,4-metilenodioxifenil)metil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-i1]-2-(4-metoxifenil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorof enil )metil>-4-cloro-lH- -9- -9- Jk?~~ 71 016 SBC CASE 14453-1 -imidazol-5-il]-2-benzi1-2-propenóico, ácido (E)~3-[2-n-butil-l-^(2-clorofenil)metil}-lH-imida-zol-5-il]-2-(3,4-di-hidroxifenil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil )metil)-lH-imida-zol-5-il]-2-(2-nitrofenil)metil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil )metil}-lH-imida-zol-5-i1]-2-(4-N,N-dimetilami nofeni1)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n~butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imida-zol-5-il]-2-(4-aminofenil )metil-2-propenóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado. 0 presente invento refere-se, também, ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade eficaz de um composto com a seguinte Fórmula (IA):
(IA) em que: r! é fenilo, bifenilo, naftilo ou adarnantilmetilo, que estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro, C02R7, tetrazol-5-ilo, alcoxi C1-C4, hidroxi, S alquilo CJ-C4, S02NHR7, NHS02R7, S03H, C0NR7R7, CN, S02 alquilo C3-C4, ou CnF2n+l, em que n é 1-3; é alquilo C2-C^g, alcenilo C3-C1Q, alcinilo C3-C10, cicloalquilo C3--6, ou (CH2)q_s fenilo não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C1-C4, ou NR7R7;
71 016 SBC CASE 14453-1 X é uma ligação simples, S ou 0; r3 é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, C00R7, CONR^R7, N02, ou CnF2n+i, em que n é 1-3; R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-C^, fenil-Y-, naftil-Y- ou bifenil-Y, em que os grupos arilo estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alcoxi C^-C^, hidroxi C02R7, CN, N02, tetrazol-5-ilo, S03H, CF3, C0NR7R7, S02NHR7, alquilo C^-C4 ou NR7R7 ou por metilenodioxi, fenoxi ou fenilo, com a excepção de R4 e R8 não serem ambos seleccionados de hidrogénio; Y é uma ligação simples, 0, S ou alquilo C^-C^ que é linear ou ramificado, ou, opcionalmente, substituído por fenilo ou benzilo, em que cada um dos grupos arilo está não substituído ou substituído por halo, N02, CF3. alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN ou co2r7; r6 é -z-coOR8 ou -Z-C0NR7R7; Z é uma ligação simples, vinilo, -CH2-0-CH2-, metileno, opcionalmente, substituído por alquilo C1-C4, um ou dois grupos benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo ou -C(0)NHCHR9-, em que R9 é H, alquilo C1-C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo; cada R7, independentemente, é hidrogénio, alquilo C1-C4, ou (CH2)m fenilo, em que m é 0-4; e R8 é hidrogénio, alquilo C^-C^ ou 2-di(alquil C^-C4)-amino--2-oxoetilo; ou r5 e R^ são ambos hidrogénio, R4 é -Z-C00R8 e Z não é uma ligação simples; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado.
Também incluídos no presente invento encontram-se os processos paraantagonizar os receptores da angiotensina II, por compreendem a administração a um sujeito necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (IA). Os processos de produção de actividade anti-hipertensiva e os processos de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insufi- 71 .016 SBC CASE 14453-1 -11-
ciência renal por administração destes compostos estão também incluídos no presente invento.
Os compostos do presente invento e as composições e processos farmacêuticos do presente invento são preparados por métodos aqui descritos e ilustrados pelos exemplos. Os reagentes, grupos protectores e a funcionalidade nos fragmentos imidazol ou outros da molécula, devem ser consistentes com as transformações químicas pretendidas. Os passos de síntese devem ser compatíveis com os grupos funcionais e com os grupos protectores na parte imidazol e outras partes da molécula.
Os materiais de partida, 2-R2x-imidazol, são conhecidos na arte (J. Org. Chem. 45:4038, 1980) ou são sintetizados por processos conhecidos. Por exemplo, o imidazol é convertido em 2-n--butilimidazol por reacção do imidazol com ortoformato de trieti-lo e ácido p-tolueno-sulfónico para originar 1-dietoxiortoamida-imidazol, seguida de tratamento com n-butil-lítio, para originar o derivado 2-lítio da ortoamida e alquilação com iodeto de n--butilo num solvente adequado, como tetra-hidrofurano (THF). 0 processo que se segue é útil para a preparação doscompostos de Fórmula (I) e (IA), particularmente nos casos em que Rl é 2-clorofenilo, R^ é n-butilo, R^ é hidrogénio, cloro ou CF3, R^ é hidrogénio, R5 é como descrito na Fórmula (I) ou (IA), r6 é C00R® e R® é hidrogénio, metilo ou etilo. 0 grupo 1-R*CH2- é incorporado no 2-R2x-imidazol por processos conhecidos, por exemplo, por reacção com um haleto, mesilato ou acetato de RI-CH2, como brometo de 2—clorobenzilo, num solvente adequado como dimetilformamida (DMF), na presença de um aceitador de ácido adequado, como alquilato de sódio, carbonato de potássio ou sódio, ou um hidreto de metal, preferivelmente, hidreto de sódio, a uma temperatura reaccional de 252C a 1002C, preferivelmente, 502C. 0 l-RlcH2~2-R2-imidazol resultante é hidroximetilado na posição 5, por exemplo, por reacção com for-maldeído na presença de acetato de sódio c;m ácido acético, para proporcionar os intermediários l-R^CH2-2-R2x-5-hidroximetilimidazol .
71 016 SBC CASE 14453-1 -12- A1ternativamente, os intermediários l-RlcH2-2-R2-5~hidroxi-metilimidazol são preparados por reacção de um imido-éter, R2-C(=NH)-0~alquilo, como éter valeramidinametílico, com di-hidroxiacetona em amónia liquida sob pressão, para originar 2-R2-5-hidroximetilimidazol. Este intermediário faz-se reagir com anidrido acético para originar l-acetil-5-acetoximetil-2-R2--imidazol. 0 intermediário de diacetato é N-alquilado, por exemplo, usando triflato de 2-clorobenzilo e o l-R:lCH2~2-R2-5-ace-toximetilimidazol resultante é tratado com uma base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio a 10%, para originar o intermediário l-R^CH2~2-R2-5-hidroximetilimidazol.
Em alternativa, os compostos de 2-R1S-imidazol são preparados pelo processo seguinte. Benzilaminas, substituídas por um a três substituintes seleccionados de entre halo, alquilo C^_4, alcoxi C^_4, CN, N02, CF3, CO2 alquilo Cj_^, S alquilo Cj_4 ou SO2 alquilo C^_4, são alquiladas com um cloroacetato de alquilo cl-6> P°r exemplo, cloroacetato de metilo, na presença de uma base, como trietilamina, num solvente adequado como dimetilforma-mida. Os compostos ésteres alquilaminoalquílicos resultantes são N-formilados com ácido fórmico na presença de um solvente adequado, como xilenos, seguida de C-formilação do carbono alfa dos grupos amino e éster. A reacção deste intermediário com tiociana-to ácido, preferivelmente, tiocianato de potássio, num solvente orgânico inerte, como álcool alquílico Ci_4, produz compostos éster l-RCH2-2-mercapto-5-alcanoato imidazol. 0 grupo tio livre do éster imidazol é feito reagir com um composto halo-R^·®, em que R*° é alquilo C2-10, alcenilo 03..40, alcinilo C3-C1Q, cicloalqui-lo C3-C5 ou um opcionalmente, substituído, preferi velmente, brometo de propilo, na presença de uma base adequada, como carbonato de sódio, num solvente apropriado como acetato de etilo. 0 éster é reduzido no intermediário hidroximetilimidazol, por redução com um reagente adequado, preferivelmente, hidreto de diisobutilaluminio, num solvente apropriado, como tetra-hidrofu-rano, a uma temperatura de -789C a 252C, preferivelmente a menos de -10ÔC. 0 grupo hidroximetilo do intermediário acima preparado é
71 016 SBC CASE 14453-1 oxidado a um aldeído por tratamento com um reagente adequado,como ácido crómico anidro-sílica gel em tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, com dióxido de manganês activado, num solvente adequado, como benzeno ou tolueno, ou, preferivelmente, cloreto de metileno, a uma temperatura de 252C a 1402C, preferivelmente a 252C. Os l-RlcH2~2-R2x-imidazol-5-carbaldeidos são . feitos reagir com um fosfonato apropriado, como os listados na Tabela I. Os fosfonatos são preparados, por exemplo, a partir de fosfono-acetatos de trialquilo, por alquilação com um haleto, mesilato ou acetato apropriado, na presença de uma base adequada, como hidre-to de sódio, num solvente adequado, preferivelmente glima, a uma temperatura reaccional de 252C a 1102C, preferivelmente, a 552C, para proporcionar, por exemplo, os fosfonatos listados na Tabela I. A reacção dos imidazol-5-carbaldeidos com os fosfonatos é efectuada na presença de uma base adequada, como um alcóxido de metal, hidreto de lítio ou, preferivelmente, hidreto de sódio, num solvente adequado como etanol, metanol, éter, dioxano, tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, glima, a uma temperatura reaccional de 102C a 502C, preferivelmente, a 252C, para proporcionar uma mistura variável de trans e cis, isto é (E) e (2), l-RlcH2~2-R2x-5-CH=C(R5)(C00-alquil)-imidazoles. Estes isómeros são prontamente separados por cromatografia sobre sílica gel em sistemas solventes adequados, preferivelmente, misturas de hexano em acetato de etilo. Os ésteres são hidrolisados aos ácidos, l-Rl-CH2-2-R2x-5-CH=C(R5)C0QH-imidazoles, usando uma base, como hidróxido de potássio, hidróxido de litio ou hidróxido de sódio, num sistema solvente adequado, como, por exemplo, álcoois aquosos ou diglima, As estruturas trans e cis dos ácidos são prontamente determinadas por RMN pelo protocolo de NOE, bem como pelas actividades biológicas uma vez que, geralmente, os isomeros trans (E) dos ácidos são os isómeros mais potentes.
Em alternativa, os l-RlcH2-2-R2x-imidazol-5-carbaldeídos são preparados pelo processo seguinte. Os 2-R2x-imidazol-5--carbaldeidos de partida são feitos reagir com um reagente N-alquilante protector, corno pivalato de clorometilo -14- SBC CASE 14453-1 (P0M-C1), na presença de uma base, como carbonato de potássio, num solvente adequado, como dimetíIformamida, a uma temperatura de 209C a 502C, preferivelmente, a 252C, para originar N-alquila-ção (isto é, POM-derivação) no átomo de azoto menos impedido do núcleo imidazol. 0 grupo 1-R^CH2~ é incorporado no imidazol por N-alquilação do aldeído preparado acima com um composto de ha-lometilbenzeno, tal como 4-bromometil-4-clorobenzoato de metilo, a uma temperatura de 809C a 1252C, preferivelmente, a 100SC. 0 grupo protector do azoto 3 do anel imidazol é removido por hidrólise com base, usando, por exemplo, uma mistura bifásica de acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso, para originar compostos de l-RlcH2-2-R^X-imidazol-5-carboxaldeído. Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir destes compostos de 5-carboxaldeido, pelos processos descritos acima.
Os compostos de Fórmula (I) e (IA) em que R^ é COOR^, r1, R?, R^, r4 e r5 sg0 como descritos na Fórmula (I) ou (IA) e R® é H, metilo ou etilo, são também preparados pelo processo seguinte.
Os materiais de partida 2-R^X—imidazol são feitos reagir com cloreto de trimetilsililetoximetilo (SEM) para originar l-(trimetilsilil)etoximetil-2-R2-imidazol. A reacção é realizada, por exemplo, na presença de hidreto de sódio num solvente como dimetilformamida. Os derivados 5-tributilestanho são preparados por litiação com, por exemplo, butil-lítio num solvente adequado, preferivelmente éter dietilico, seguido de tratamento do derivado litio-imidazol com um haleto de tributilestanho, preferivelmente, cloreto de tri-N-butilestanho, a -102C a 352C, preferivelmente, a 252C. 0 l-SEM-2-R2x-5-tributilestanho-imidazol é acoplado a um éster de ácido α,β-insaturado possuindo um grupo que se despede na posição ¢, tal como um haleto ou um grupo trifluorometano-sulfoniloxilo, por exemplo, BrCR4=C(R^)(C00 al~ quil), na presença de um ligando fosfina, como bis(difenilfos-fino)propano ou trifenilfosfina e um composto de paládio (II), ou, preferivelmente, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O), e com ou sem uma base, como tributilamina, a uma temperatura de 509C a 1502C, preferivelmente, a 1209C. Ambos os isómeros olefinicos (E) -15- -15- fí/ - 77 71 016 SBC CASE 14453-1 e (2) são preparados por este processo e os ésteres isoméricos são prontamente separados por cromatografia sobre sílica gel. 0 grupo l-SEM dos isómeros (E) e (Z) é hidrolisado com ácido, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, num solve:nte alcoólico adequado, como metanol ou etanol. e os derivados imidazol não substituídos na posição 1, são convertidos nos 3-t-butoxicarbonil (t--B0C) imidazoles com dicarbonato de di-t-butilo (Hoppe-Seyler’s 2. Physiol. Chem., (1976), 357, 1651). Os ésteres de t-BOC são alquilados e hidrolisados com, por exemplo, 2-clorobenzil-0--triflato na presença de uma base adequada, preferivelmente, diisopropiletilamina, num solvente adequado, preferivelmente, cloreto de metileno, para originar os derivados l-[(2-clorofe-nil)metil]imidazol (ésteres). Os isómeros (E) e (Z) dos ésteres são hidrolisados nos ácidos (E) e (Z) pelo método descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) são também preparados pelo processo seguinte. Os l-RlCH2~2-R^X-imidazol-5-carboxaldeídos, preparados como descrito acima, são feitos reagir com um derivado substituído meio éster, meio ácido, de um malonato, como 2-car-boxi-3-fenilpropionato de etilo, na presença de uma base como piperidina num solvente adequado, como tolueno a uma temperatura de 802C a 1102C, preferivelmente, a 1002C. Os 1-r1cH2~2-R^X-5--CH=C(R^)COOalquilimidazoles resultantes, são hidrolisados nos compostos ácidos de Fórmula (I) correspondentes, por hidrólise alcalina como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) e (IA) em que R^ é 2-clorofeni-lo, R^ é n~butilo, R^ é H, Cl ou CF3, R^ é metilo, R^ é como descrito na Fórmula (I) ou (IA), é COOR® e os outros parâmetros são como descritos acima, são preparados como se segue. Os l-RlCH2~2-R2x-imidazol-5-carboxaldeidos, preparados como descrito acima, são convertidos nos álcoois correspondentes, com um derivado organometálico ou reagente de Grignard, preferivelmente, metil-lítio, num solvente adequado como tetra-hidrofurano. 0 álcool é oxidado, usando, por exemplo, dióxido de manganês para originar a cetona. Os ésteres olefinicos são preparados a partir da cetona por reacção com fosfonatos apropriados para originar os isómeros (E) e/ou (Z) que são prontamente separados. Os ácidos
71 016 SBC CASE 14453-1 -16- são preparados a partir dos ésteres por hidrólise alcalina como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) e (IA) são, também, preparados como se segue. Os l-Rl-CH2-2-R2X-imidazo3-5-carboxaldeídos são tratados com o derivado de litio de um éster de etilo ou metilo substituído. Estes derivados de litio são preparados por reacção de diisopropilamida de litio num solvente adequado, pre ferivelmente, tetra-hidrofurano, com um éster ácido, como R00C--CH2~Y-fenilo, para gerar os derivados α-lítio de -782C a -102C, preferivelmente, a -782C, que são, então, tratados com o imida-zol-carboxaldeído. 0 grupo intermediário β-hidroxido éster de imidazol é convertido num mesilato ou num acetato e o mesilato, ou preferivelmente, o acetato é aquecido num solvente adequado, como tolueno, com um a dois equivalentes de 1,8- -diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno, de 502C até 1102C, preferivelmente, a 802C, para originar compostos ésteres de Fórmula (I) ou (IA) tais como ésteres de ácido 3-(imidazol-5~il)-2-ben-zil-2-propenóico. 0 isómero (E) é o isómero olefínico predominante. Os ácidos são preparados a partir dos ésteres pelo processo descrito acima.
Os compostos de Fórmulas (I) e (IA) em que R^ é 2-clorofeni— lo, R2 é n-butil, R3 é H, Cl, CF3 ou CH2OH, R4 é H, R5 é um grupo arilo ou um grupo arilo substituído, como descrito nas Fórmulas (I) ou (IA) e R6 é C00H, podem ser preparados por aquecimento de l-Rl-2-R2x-imidazol-5-carboxaldeídos, de 502C a 1802C, preferivelmente, a 1402C, com um ácido arilacético substituído, apropriado, e com anidrido acético e carbonato de potássio, para proporcionar ácidos insaturados de Fórmu3as (I) ou (IA), como ácido 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH~imidazol-5-il]-2-R5--2-propenóico. O ácido trans-olefínico ê o produto principal.
Os compostos de Fórmulas (I) e (IA) em que R^ é Z-C00R^ em que Z é um grupo metileno opcionalmente substituído, são preparados por redução dos isómeros trans ou (E) de ésteres de ácido 3-(imidazol-5-il)-2-propenõico (preparados como descrito acima) com um reagente de hidreto apropriado, preferivelmente, hidreto de diisobutilalumínio, num solvente adequado, como tetra-hidro-
71 016 SBC CASE 14453-1 furano, para proporcionar os compostos álcool insaturados (5-H0CH2CH=CH-imidazoles). Estes compostos são feitos reagir com cloroformato de etilo, por exemplo, com uma base, preferivelmente, trietilamina, num solvente adequado, como tetra-hidrofurano, para originar 5-Et00C0CH2CR=CR-imidazoles que são feitos reagir com monóxido de carbono na presença de um ligando fosfina, preferivelmente, trifenilfosfina com acetato de paládio (II), num solvente adequado, preferivelmente, tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 252C a 1002C, preferivelmente, a 402C, para originar os 5-Et00CCH2CR=CR-imidazoles. Os ácidos correspondentes são preparados a partir destes ésteres etílicos por hidrólise básica, como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) e (IA) em que Z é -CH2COOR®, possuindo substituição adicional no carbono cc do grupo carboxila-to, são preparados por conversão dos 5-Et0QCH2CR=CH-imidazoles no derivado de lítio do éster, com uma dialquilamida de lítio, preferivelmente diisopropilamida de lítio, seguida de tratamento com um agente alquilação como haleto de metilo, brometo de benzi-lo ou haleto heterocíclico de metilo, para proporcionar os compostos produto mono-alquilados ou os compostos produto dialquila-dos. Os compostos ácidos são preparados a partir dos ésteres por hidrólise básica.
Os compostos de Fórmula (I) em que R& é Z-COOR^ em que Z é -CH2“0-CH2~, são preparados a partir dos compostos álcool insaturados, acima preparados e que foram obtidos pela redução dos ésteres de ácido propenóico de Fórmula (I). Faz-se reagir o álcool com um reagente de hidreto apropriado, como hidreto de sódio, num solvente adequado como glima, seguida de reacção com um reagente de alquilação, como bromoacetato de metilo, para originar os 5-Me00CCH2-0-CH2CR^=CR^-imidazoles. Os ácidos correspondentes são preparados a partir destes ésteres por hidrólise básica como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) em que R^ é Z-C00R^ em que 2 é -C(0)NHCHR^~, são preparados a partir dos compostos ácido propenóico de Fórmula (I). Estes ácidos, fazem-se reagir com um ami-
71 016 SBC CASE 14453-1 noácido apropriadamente substituído, como hidrocloreto do éster metílico de glicina ou hidrocloreto do éster metilico de fenil-alanina, na presença de um reagente de formação de amida, como N--hidroxisuccinimida e diciclo-hexilcarbodiimida, na presença de uma base, por exemplo trietilamina, num solvente adequado, como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 20PC até 502C, preferivelmente, a 352C. Os 5-alquil C1_400CCHR9NHC(0)CH2CR5=CR4-imida-zois são convertidos nos seus ácidos correspondentes por hidrólise básica, como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) em que o substituinte está substituído por hidroxilo, são formados a partir dos compostos de Fórmula (I) em que o grupo R* está substituído por alcoxi Ci~C4 usando um reagente de clivagem éter, como tribrometo de boro ou ácido bromídrico.
Os compostos de Fórmula (I) em que o substituinte R* está substituído por carboxi são formados a partir dos compostos de Fórmula (I) em que o grupo R* está substituído por C02 alquilo C1-C4, usando hidrólise básica, como hidróxido de sódio ou potássio aquoso, em metanol ou etanol, ou usando hidrólise ácida, como ácido clorídrico aquoso.
Os compostos de Fórmula (I) em que o substituinte R* está substituído por um grupo tetrazol-5-ilo, são preparados a partir dos compostos de carboxi correspondentes. Por exemplo, os compostos ácidos de Fórmula (I) são feitos reagir com um agente haloge-nação, como cloreto de tionilo, num solvente adequado, por exemplo, benzeno, para originar os compostos haleto de ácido correspondentes. Os haletos de ácido são então convertidos em compostos amidas primárias numa reacção com amónia concentrada. A desidratação subsequente das amidas, com cloreto de oxalilo/dimetilfor-mamida em acetonitrilo/dimetilformamida, or igina os compostos de nitrilo que são os precursores imediatos dos compostos tetrazol de Fórmula (I). A formação de tetrazol é alcançada por reacção dos nitrilos com azida, preferivelmente, azida de alumínio, preparado in situ pela reacção da azida de sódio com cloreto de alumínio, num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano.
Os compostos de Fórmula (I) em que R^' é -Z-CO2H são preparados a partir destes compostos éster de tetrazol de Fórmula (I), por hidrólise básica, como descrito acima.
Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, apropriados, por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir a base com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, num solvente miscivel com água, como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente, ou num solvente imiscível com água quando o ácido é solúvel no solvente, como éter etílico ou clorofórmio, sendo o sal desejado separado directamente ou isolado por remoção do solvente. Exemplos representativos de ácidos adequados são os ácidos maleíco, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenosalicilico, metanosul-fónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, sali-cilico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfõ-nico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ciclo-hexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.
Os sais de adição básica, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmula (I) em que é H, são preparados por processos conhecidos, a partir de bases orgânicas e inorgânicas, incluindo bases não tóxicas de metais alcalinos e alcalino--terrosos, por exemplo, hidróxido de cálcio, lítio, sódio e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas como trietilamina, butilamina, piperazina e (tri-hidroximetil)me-tilamina. A actdvidade antagonista da angiotensina II dos compostos de Fórmula (I) e (IA) é estabelecida por processos in vitro e ;íq vivo. A actividade antagonista in vitro é determinada pela capacidade dos compostos para competir com 125j_angi0-f;ensina u na ligação aos receptores vasculares da angiotensina II vascular e pela sua capacidade para antagonizar a resposta contráctil à angiotensina II na aorta isolada de coelhos. A actividade in vivo é avaliada pela eficácia dos compostos para inibir a resposta
71 016 SBC CASE 14453-1 pressora à angiotensina II exógena em ratazanas conscientes e para diminuir a pressão sanguínea num modelo de ratazana com hipertensão dependente da renina.
Ligação 0 ensaio de ligação de radioligando é uma modificação de um método previamente descrito em detalhe (Gunther et al.m Circ. Bes. 47^278, 1980). Uma fracção particular de artérias mesen-téricas de ratazana é incubada em tampão Tris com 125i_angi0j-en_ sina II 80 pli, com ou sem antagonistas da angiotensina II, durante 1 hora a 25QC. A incubação é terminada por filtração rápida, e a 125j_angi0tens-^na ji ligada a receptor retida no filtro ê quantificada com um contador gama. A potência dos antagonistas da angiotensina II é expressa como o ICsq, que é a concentração de antagonista necessária para deslocar 50¾ da totalidade de angiotensina II especificamente ligada. 0 IC50 exemplar dos compostos do invento (isómeros E) é de cerca 2,6 a cerca de 100 WM.
Aorta A capacidade dos compostos para antagonizarem a vasocons-trição induzida pela angiotensina II é examinada na aorta de coelhos. Segmentos anelares são cortados da aorta torácica de coelhos e suspendidos em banhos orgânicos contendo solução salina fisiológica. Os segmentos anelares são montados em suportes metálicos e ligados a transductores de deslocamento-for-ça que estão ligados a um registador. As curvas de resposta de concentração cumulativa, para a angiotensina II são traçadas na ausência de antagonista ou após uma incubação de 30 minutos com antagonista. As constantes de dissociação de antagonista (Kg) são calculadas pelo método da razão de doses, usando as concentrações médias eficazes. Exemplos do Kg dos compostos do invento (isómeros E) são cerca de 0,05 a cerca de 25 μΜ.
Inibição da resposta pressora à angiotensina II em ratazanas conscientes nas
As ratazanas são preparadas com catéteres internos/fernorais
71 016 85C CASE 14453-1 -21- artsrial e venosa s um tubo no estômago (Gellai et al. , Kidney Int. 15:419, 1979). Dois a três dias após a cirurgia, as ratazanas são colocadas num imobilizador e a prsssão sanguínea é continua-mente avaliada no cateter arterial cor um transductor de pressão, e registada num polígrafo. A variação na pressão arterial média 3«t resposta a injecções intravenosas de angiotensina II de 250 mg/kg é comparada em diversos tempos, antes e depois da administração dos compostos por via intravenosa ou oral, em doses de 3 a 300 mg/kg, A dose de composto necessária para produzir 50¾ de inibição da resposta do controlo ã angiotensina II (IC50), é utilizada para estimar a potência dos compostos. 0 IC5Q do ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}— lH-imidazol-5-il]-2-ben-zil-2-propenóico é de 14 mg/kg i.v..
Actividade anti-hi&erténsiva A actividade anti-hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a pressão arterial média em ratazanas conscientes tornadas hipertensas dependentes -da renina, por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 208=310. 1979). As ratazanas com a artéria renal ligada, são preparadas com catéterss internos como descrito acima. Sete a oito dias após a ligação das artérias renais, tempo ao fim do qual os níveis de renina no plasma são máximos, as ratazanas conscientes são colocadas em imobilizadores e a pressão arterial média é continuamente registada, antes s após a administração dos compostos por via intravenosa ou oral. A dose de composto necessária para reduzir a pressão arterial média em 30 mm Hg (IC30) é usada como uma estimativa da potência. 0 IC30 de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]--2-benzil-2-propenóico é 10 mg/kg i.v.. O,- neste i Hatkins, efeito de diminui nvento po dem ser et al. J. Ocular ção da pressão inti aocular, empregues medidos pelo processo descrito por Pharmacol.. 1 (2)=161-163 (1985).
Os compostos de Fórmula (IA) são incorporados em formas de dosagem convenientes, tais como preparações injectáveis ou, para compostos oralments activos, cápsulas ou comprimidos, Empregam-se
71 016 SBC CASE 14453-1 -22- veiculos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sacarose,talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Da mesma forma, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, como monoestearato de glicerilo ou dies-tearato de glicerilo, isolados ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido é muito variável mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando é utilizado um veículo liquido, a preparação encontra-se na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina macia, líquido injectável estéril, como uma ampola, ou suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
Para administração oftalmológica tópica, as composições farmacêuticas adaptadas incluem soluções, suspensões, unguentos e componentes sólidos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis típicos são, por exemplo, água, misturas de água e solventes miscí-veis com água, como alcanóis inferiores ou óleos vegetais, e polímeros não tóxicos solúveis em água e oftalmologicamente aceitáveis, por exemplo derivados da celulose como metilcelulose. A preparação farmacêutica pode também conter substâncias auxiliares não tóxicas como agentes emulsionantes, conservantes, molhantes e encorpantes como, por exemplo, polietileno-glicóis; componentes antibacterianos como compostos de amónio quaternári-o ; ingredientes tamponantes, como cloreto de metal alcalino; antioxidantes como metabissulfito de sódio e outros ingredientes convencionais como monolaurato de sorbitano.
Adicionalmente, podem usar-se veículos oftálmicos adequados como meio portador para o fim em vista, incluindo sistemas portadores convencionais de tampão fosfato. A preparação farmacêutica pode, também, encontrar-se na forma de um componente sólido. Por exemplo, pode utilizar-se um polímero sólido solúvel em água, como veículo para o medicamento. Podem também usar-se componentes sólidos insolúveis em água, como
71 016 SBC CASE 14453-1 os preparados a partir do copolimero acetato de vinilo-etileno.
As preparações farmacêuticas são feitas seguindo técnicas convencionais de química farmacêutica, envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessário, para as formas de comprimido, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para originar os produtos orais, parentéricos ou tópicos desejados.
As doses dos compostos de Fórmula (IA), numa unidade de dosagem farmacêutica, como descrito acima, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionadas no intervalo de 0,01-200 mg/kg de composto activo, preferivelmente, 1-100 mg/kg. A dose selecci-onada é administrada a um paciente humano necessitado de antagonismo para o receptor da angiotensina II de 1-6 vezes por dia oralmente, rectalmente, topicamente, por injecção ou, continua-mente, por infusão. As unidades de dosagem oral para administração humana.contêm, preferivelmente, 10 a 500 mg de composto activo. Preferivelmente, para administração parentérica, usam-se doses inferiores. A administração oral, em doses mais elevadas pode, no entanto, ser, também, usada quando for segura e conveniente para o paciente. As formulações tópicas contêm o composto activo numa quantidade seleccionada de entre 0,0001 a 0,1 (% w/v), preferivelmente, entre 0,0001 e 0,01. Como uma forma de dosagem unitária tópica, aplica-se no olho humano uma quantidade de composto activo compreendida entre 50 ng a 0,05 mg, preferivelmente, entre 50 ng a 5 ng. 0 método do presente invento para antagonizar os receptores da angiotensina II em mamíferos, incluindo humanos, compreende a administração a um sujeito necessitado desse antagonismo, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (IA). 0 método do presente invento para produzir actividade hipertensiva e os métodos de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal, compreendem a administração de um composto de Fórmula (IA) a um sujeito necessitado da actividade indicada, numa quantidade eficaz para produzir a referida actividade.
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J
Os compostos equivalentes aos de Fórmula (I) e (IA) contemplados, são, compostos correspondentes em que foram adicionados substituintes a qualquer uma das posições não substituídas dos compostos de Fórmula (I) e (IA), desde que esses compostos tenham a utilidade farmacêutica dos compostos de Fórmula (I) e (IA).
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos e composições farmacêuticas do presente invento. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito do presente invento tal como é definido acima e reivindicado abaixo.
Exemplo 1 Ácido (E)-3-r2-n-butil-l—T(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-in~ -2-metil-2-propenóico (i) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol 0 imidazol foi convertido no derivado de 1-dietoxiortoamida pelo método de Curtis e Brown, J. Org. Chem., (1980), 45, 20.
Fez-se reagir o imidazol (12,8 g, 0,19 mol) e 118,4 g (0,8 mol) de trietilortoformato na presença de 1 g de ácido p-toluenosul-fónico, para originar 20,6 g (61%), p.e. 65-702C (0,1 mol) de 1--dietoxiortoamidaimidazol. Este produto (24,0 g, 0,14 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (250 ml), arrefecido a -402C e adicionou-se n-butil-lítio (0,14 mol, 56,4 ml de 2,5 M em hexano) a -402C até -359C. Após 15 minutos, adicionou-se iodeto de n-butilo (31,1 g, 0,169 mol), a -40QC, e a mistura reaccional foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura reaccional sofreu partição entre éter e ácido clorídrico 0,3 N, e a fase orgânica foi repetidamente extractada com ácido clorídrico diluído. Os extractos aquosos combinados foram neutralizados com solução de bicarbonato de sódio, extractados com cloreto de metileno, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Uma destilação flash num aparelho Kugelrohr proporcionou 14,8 (85%) de 2-n-butilimidazol. 0 2-n-butilimidazol (9,7 g, 0,078 mol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e adicionado, gota-a-gota, a uma solução de metóxido de sódio (a partir de hidreto de sódio (2,31 g, 0,0934
-25- 71 Olé SBC CASE 14453-1 rnol) em metanol (250 ml)). Após uma hora, a solução foi evaporada até à secura e o sal de sódio foi tomado em dirnetilfor-mamida seca (150 ml) e adicionou-se brometo de 2—clorobenzilo (16,3 g, 0,079 mol). A mistura foi aquecida a 502C durante 17 horas, sob argon, vertida sobre água gelada e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado para originar 18,5 g de produto bruto, que foi croma-tografado sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano 2:1, para originar 11,9 g (61¾) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH--imidazol como um óleo. A cromatografia em camada fina sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano 4:1 originou um valor de Rf de 0,59. (ii) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH--imidazol
Método A
Uma mistura de 2-n-butil~l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), 37¾ de formaldeído (500 ml), acetato de sódio (80 g) e ácido acético (60 ml) foi aquecida ao refluxo durante 40 horas sob argon. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi agitado com 500 ml de solução de hidróxido de sódio a 20¾ durante 4 horas, diluído com água e ex-tractado com cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado. 0 produto bruto (117 g) foi submetido a cromatogra-fia flash sobre 600 g de sílica gel, com um gradiente de acetato de etilo até 10¾ de metanol em acetato de etilo, para originar 8,3 g de material de partida, 24,5 g de uma mistura de material de partida e produto e 44 g (41¾) de 2-n-butil~l-(2-clorofenil)--metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 86-882C (em acetato de etilo). A eluição adicional proporcionou o derivado de bis(4,5--hidroximetilo); p.f. 138-1402C (em acetato de etilo).
Método B
Uma mistura de hidrocloreto de éter metílico de valeramidina (250 g, 1,66 mol) e di-hidroxiacetona (150 g, 0,83 mol) dissolvida em «amónia líquida, foi deixada em repouso durante a noite, á temperatura ambiente, num vaso pressurizado e, então, aquecida a
71 016 SBC CASE 14453-1 652C durante 4 horas a 375 psi. Permitiu-se a evaporação da amónia e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 1), A lama resultante foi submetida a refluxo com adição de acetonitrilo (1 1). A solução foi separada por decantação do cloreto de amónio sólido, enquanto ainda quente. Este procedimento foi repetido e os ex-tractos combinados de acetonitrilo foram tratados com carvão, filtrados quentes e o filtrado foi concentrado em vácuo para originar o óleo escuro, 2-n~butil-5-hidroximetilimidazol (253 g, 1,63 mol., 98¾).
Este álcool bruto (253 g) foi tratado com anidrido acético (400 ml) a -152C e, então, deixado aquecer até à temperatura ambiente com agitação, e agitado, depois, durante 19 horas O anidrido acético foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi tomado em cloreto de metileno, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e água. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para originar 323 g (83¾) de l-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol.
Este diacetato foi N-alquilado pelo procedimento seguinte. A uma solução de anidrido triflico (120 ml, 0,71 mol) em cloreto de metileno (200 ml) a -782C, sob argon, foi adicionada uma solução de diisopropiletilamina (128 ml, 0,73 mol) e álcool 2- -clorobenzílico (104 g, 0,72 mol) em cloreto de metileno (350 ml) durante um período de 20 minutos. Após ter sido agitada durante 20 minutos adicionais a -782C, esta solução foi, então, tratada com l-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol (146 g, 0,61 mol) dissolvido em cloreto de metileno (300 ml), durante um período de 20 minutos. A mistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e os solventes foram evaporados. 0 2-n-butil-5-acetoximetil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol foi utilizado sem purificação para a hidrólise do grupo acetato.
Uma solução de 2-n-butil-5-acetoximetil-l-(2~clorofenil)me-til-lH-imidazol bruto (250 g) em metanol (200 ml), foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10¾ (700 ml) e a mistura foi aquecida num banho de vapor durante 4 horas. Após arrefecimento, adicionou-se cloreto de metileno, a fase orgânica foi separada, -27- SBC CASE 14453-1 lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido ern éter, arrefecido e "semeado" para originar o produto bruto. A recristalização em acetato de etilo originou 176 g de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p. f. 138-1402C. Este material era idêntico em todos os aspectos ao produto preparado pelo Método A. (iii) 2-n-butil-l-(2~clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carbo-xaldeído
Uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroxime-til-lH-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) em cloreto de metileno (25 ml) foi adicionada a uma suspensão de dióxido de manganês activa-do (27 g) em cloreto de metileno (325 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado e submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 6:4, para originar 4,16 g (78¾) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH--imidazol-5-carboxaldeído, como um óleo. Os espectros de RMN e IV revelaram consistência com a estrutura. (iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5- -il]-2-metil-2-propenóico de etilo
Tratou-se etanol (5 ml) com sódio metálico (0,101 g, 0,0044 g-átomo), e, em seguida, adicionou-se 2-fosfonopropionato de trietilo (0,953 g, 0,004 mol) em etanol (2 ml). Após 5 minutos, adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH--imidazol-5-carboxaldeído (1,1 g, 0,004 mol) em etanol (2 ml), para originar uma reacção inicial exotérmica. A mistura reaccional foi agitada ã temperatura ambiente, sob argon, durante 2 horas, concentrada em vácuo e o resíduo sofreu partição entre água e acetato de etilo. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com um gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar ( E )-3-[ 2-n-bu ti 1-1--(( 2-clor of eni 1 )metil}-lH-imida- zol-5-il]-2-metil-2-propenoato de etilo (0,85 g, 59¾) como um óleo; o espectro RMNi (N0E) mostrou-se consistente com a estrutura. 71 016 SBC CASE 14453-1 28-
(v) Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imi-dazol-5-il]-2-metil-2-propenóico
Uma solução de éster etílico (Exemplo 1 (iv) (850 mg, 2,36 mmol) em etanol (10 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (283 mg de pelotas de hidróxido de sódio em 2 ml de água) à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi acidificada a frio até pH 3,5, com solução diluída de ácido clorídrico, para depositar um precipitado branco. 0 produto foi filtrado, lavado com água e seco a 402C durante 18 horas para originar ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)me-til>-lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propenóico; 539 mg, p.f. 228--2292C. 0 espectro RMN (NOE) suporta a estereoquimica trans dos grupos ácido carboxilico e imidazol.
Exemplos 2-10
Na tabela 1 encontram-se listados outros exemplos de ácidos alcenóicos, preparados a partir de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)me-til-lH-imidazol-5-carboxaldeido pelos métodos descritos no Exemplo 1 (iv-v). Os reagentes e produtos são mostrados na Tabela I. 71 016 SBC CASE 14453-1 -29
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-32- J 71 016 SBC CASE 14453-1
Exemplo 11 4/~ Ácido (E e Z)-3-r2-n-butil-l-r(2-clorofenil)metil>-lH-imidazoI--5-il~i-2-propenóico
Método A
Usou-se a modificação do processo do Exemplo 1 (iv-v). A uma suspensão de hidreto de sódio (0,492 g, 0,0205 mol) em glima (30 ml) foi adicionada, gota-a-gota, sob argon, fosfonoacetato de trimetilo (3,373 g, 0,0205 mol). Após uma hora à temperatura ambiente, adicionou-se 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imida-ZOl-5-carboxaldeído (3,78 g, 0,0137 mol) e a mistura foi agitada a 402C durante uma hora. A reacção foi terminada com água gelada, o produto foi extraído com éter e o produto lavado, seco e concentrado, cristalizou lentamente no sólido de baixo ponto de fusão (3,39 g, 83¾) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH~ -imidazol-5-il]-2-propenoato de metilo. Não foi detectado por TLC ou RMN no produto purificado qualquer isómero Z. 0 éster (E) (132 mg) foi dissolvido em etanol (4 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio a 10¾ (0,5 ml). A solução foi agitada a 252C sob argon, durante 17 horas, adicionou-se solução de ácido clorídrico a 10¾ até pH 3,5, e o sólido branco foi filtrado, lavado com água e seco a 402C em vácuo para dar 71 mg (59¾) de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-5-il]--2-propenôico; p.f. 178-1792C.
Método B (i) 2-n~butil-l-(trimetilsilil)etoximetilimidazol
Tratou-se hidreto de sódio a 80¾ (1,45 g, 0,0483 mol), lavado com hexano, em dimetilformamida (80 ml), sob argon, com uma solução de 2-n-butilimidazol (5,45 g, 0,043 g mol) em dimetilformamida (14 ml), gota-a-gota, a 252C, e a mistura reaccional foi agitada durante uma hora adicional. Adicionou-se, então, cloreto de 2-( trimetilsilil )etoximetilo (SF-M-C1) (7,68 g, 0,0461 mol), a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e, então, sofreu partição entre água gelada e acetato de etilo. A solução orgânica lavada, seca e concentrada foi cromato-grafada sobre sílica gel com hexano em acetato de etilo 1:1, para
71 016 SBC CASE 14453-1 originar 10,8 g (96¾) de 2-n-butil-l-(trimetilsilil)etoximetil-imidazol. (ii ) 2-n-butil-5-tributilestanho-1-(tr imetilsilil)etoxime-tilimidazol
Uma solução de 2-n-butil-l-SEM imidazol (preparada acima) (6,37 g, 0,025 rnol) em éter etílico (125 ml), foi tratada, gota-a-gota, com n--butil-litio (0,0255 mol, 10,2 ml de 2,5 M em hexano) sob argon à temperatura ambiente. Após agitação durante um período adicional de 45 minutos, adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de tributilo (8,83 g, 7,4 ml, 0,026 mol). A suspensão foi agitada durante a noite, adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio e a fase etérea foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e submetida a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 3=1 para proporcionar 11,3 g (83¾) de 2-n-butil-5-tributilestanho-l--(trimetilsilil)etoximetilimidazol. (iii) (E e Z)-3-[2-n-butil-l—((trimetilsilil)etoximetil}-lH--imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo A urna solução de n-butil-5-tributilestanho-l-(trirnetilsi-lil)etoximetilimidazol (11,3 g, 0,0208 mol) em m-xileno (150 ml), adicionou-se 3-bromopropenoato de etilo (4,17 g, 0,0233 mol), seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,48 g, 0,416 mol). A mistura reaccional foi aquecida a 1202C durante 18 horas, sob argon. A mistura arrefecida foi lavada com água, solução de hidróxido de amónio a 10¾ e salmoura. A solução foi tratada com carvão e sulfato de sódio, filtrada, concentrada e cromatografada sobre sílica gel com hexano em acetato de etilo 9:1 para originar 1,96 g (27¾) de (Z)-3-[2-n~butil-l—((trímetil-silil )etoxirneiil}-lH-irnidazol-5~il]-2-propenoato de etilo corno um óleo. A eluição posterior com hexano:acetato de etilo, 4:1, originou o isómero E (1,98 g, 27¾) como um óleo. (iv) (E e Z)-3-[2-n-butil-l-t-butoxicarbonil-lH-imidazol-5--il]-2-propenoato de etilo
Urna solução de (E)-3-[2-n-butil-l-((trimetilsilil)etoxime-til}-lH-imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo (1,24 g, 3,52 inmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 6Q2C durante 3,5 horas corn solução de ácido clorídrico a 5 N (20 ml). A solução arrefecida
71 016 SBC CASE 14453-1 -34- foi basificada com solução de hidróxido de sódio a 10¾^ extracta-da com acetato de etilo, lavada com água, seca e concentrada a 0,644 g (82¾) de um óleo. Este foi dissolvido em metanol (15 ml), adicionou-se trietilamina (1,5 ml, 10,6 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 g, 10,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas ã temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vacuo e cromatografada sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 4:1, para originar 0,402 g (36¾) de (Z)-3-[2-n-butil-l-t--butoxicarbonil-lH-imidazol-4-il]-2-propenoato de etilo, como um óleo. 0 isómero (E) foi preparado pelo mesmo processo descrito para o isómero (Z). A partir de 1,02 g (2,9 mmol) de (E)-3-[2-n--buti1-1—{(trimetilsilil)etoximetil}-lH-imidazol-5~il]-2-propeno-ato de etilo, obtiveram-se 334 mg (36¾) de (E)-3-[2-n-butil-l-t--butoxicarbonil-lH-imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo como um óleo. (v) (E e Z)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imida-zol-5-il]-2-propenoato de etilo A uma solução agitada de anidrido trifluorometanossulfónico (387 mg, 1,37 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) mantida a -752C, sob argon, adicionou-se uma solução de álcool 2—cloroben-zilico (196 mg, 1,37 mmol) e diisopropiletilamina (177 mg, 1,37 mmol) em cloreto de metilemo (4 ml). Após ser agitada durante 20 minutos a -752C, adicionou-se uma solução de (Z)-3-[2-n-butil-l--t-butoxicarbonil-lH—imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo em cloreto de metileno (2 ml), gota-a-gota, durante 10 minutos e a mistura foi agitada durante a noite a 252C. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 5%7 com agitação e as fases foram separadas, lavadas e secas, A mistura reaccional foi evaporada até à secura, o resíduo foi triturado com hexano/acetato de etilo 1:1, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e cromatografado sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 7:3 para dar o isómero (Z) do título (184 mg, 43¾) como um óleo. 0 isómero (E) do titulo foi preparado pelo processo descrito para o isómero (Z). A partir de 334 mg (1,04 mmol) de (E)-[2-n-butil~l-t-butoxicarbonil-lH-imidazol-5--il)-2-propenoato de etilo, obtiveram-se 132 mg (37¾) de
71 016 SBC CASE 14453-1 -35- (E)-3-[2-n-butl1-1—{(2-clorofenil)}-lH-imidazol-5-il]-2-propeno-ato de etilo que era idêntico em todos os aspectos ao produto obtido pelo Método A. (vi) ácido (Z)-3-[2-n-butil-l—C(2-clorofenil)metil>-lH-imi-dazol-5-il]-2-propenóico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 11, Método A, usando (2)-3-[2-n-butil-l-((2--clorofenil)metil>~lH-imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo em lugar de (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5--il]-2-propenoato de metilo. 0 composto do título possuía um p.f. de 183-1842C. 0 espectro de RMN revelou-se consistente com uma relação cis ou (Z) entre os grupos imidazol e carboxilo.
Exemplo 12
Acido CE)-5-r2~n-butil-l—(Ύ2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-in--3-metil-2-bropenóico (i) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-fg-hidroxi)etil-lH--imidazol
Urna solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol--5-carbaldeído (Exemplo l(ii) (1,1 g, 3,97 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (15 ml), arrefecida a -782C sob argon e adicionada, gota-a-gota, uma solução de metil-litio (3,64 ml de 1,2 M em éter etílico, 4,57 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5 horas, a reacção parada com solução de cloreto de amónio, aquecida até ã temperatura ambiente e extractada com acetato de etilo. 0 produto lavado, seco e concentrado foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel, com acetato de etilo, para proporcionar 1,07 g (92¾) de 2-n-butil-l-(2-clorofe-nil)metil-5-(a- -hidroxi)etil-lH-imidazol. (ii ) [2-n-butil-l-{(2-clorofenil )metil>-H-i-imidazol-5-il]~ metilcetona
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofeni1)metil-5-(a-hidro-xi)etil-lH-imidazol (1,07 g, 3,65 mmol), dióxido de manganês activado (6 g) e tolueno (75 ml), foi aquecido a 90-1009C sob vácuo ligeiro, com um separador de água de Dean Stark, durante 17
71 016 S8C CASE 14453-1 horas. As fases inorgânicas foram filtrados, o filtrado concentrado foi aplicado numa coluna de sílica gel de cromatografia flash e o produto foi eluído com hexano/acetato de etilo 3=7 para originar 0,628 g (59¾) de [2-n-butil-l—((2-clorofenil)fnetil>-lH--imidazol-5-il]metilcetona. (iii) (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol--5-il]-3-metil-2-propenoato de etilo A etanol absoluto (3 ml) adicionou-se sódio cortado de fresco (55 mg). Seguidamente, adicionou-se fosfonoacetato de trietilo (0,504g, 2,16 mmol) e [2-n-buti1-1—((2-clorofenil)me- til}-lH-imidazol-5-il]metilcetona (0,628 g, 2,16 mmol) e a mistura foi agitada a 702C durante 17 horas. A mistura reaccional foi concentrada, sobre partição entre acetato de etilo e água e a fase orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e cromato-grafada para originar 214 mg (27¾) do composto do titulo. 0 espectro de RMN revelou-se consistente com uma relação trans entre os grupos imidazol e carboxilato. (iv) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imi-dazol-5-il]-3-metil-2-propenóico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v), usando (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-3-metil-2-propenoato de etilo em vez de (E)-3-[2-n-butil--1—((2-clorofenil)metil>-lH—imidazol-5-il]-2-metil-2-propenoato de etilo. 0 composto do título era um sólido branco e foi convertido no sal hidrocloreto para originar 82 mg (41%); p.f. 198-199,52C (em acetato de etilo/metanol).
Exemplo 13 Ácido (E)-3~r2-n-butil-l— f(2-cloro-6-fluorofenil)metil>-lH-imida-zol-5-in-2-benzil-2-propenóico (i) 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol
Uma solução de. 2-n-butilimidazol (3,75 g, 0,03 mol) em dimetilformamida seca (4 ml), foi adicionada a hidreto de sódio (0,95 g) em dimetilformamida (18 ml). Após cessar a libertação do gás, a mistura foi agitada durante uma hor a sob argon e adicio- -37- 71 016 SBC CASE 14453-1 nou-se cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzilo (5,5 g, 0,031 mol) em dimetilformamida (7 ml) para produzir uma reacção exotérmica. A mistura foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente, diluída com água gelada e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica lavada, seca e concentrada proporcionou 7,63 g (94¾) do composto do título, cujo espectro de RMN revelou ser consistente com a estrutura. Este material foi utilizado sem purificação adicional. (ii ) 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol-5~ -carboxaldeído
Usaram-se os processos do Exemplo 1 (ii-iii). A partir de 7,63 g de 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofeni1)metil-lH-imidazol bruto e de quantidades proporcionais doutros reagentes, obtiveram-se 2,8 g de 2-n-butil-l-(2~cloro-6-fluorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol, após cromatografia sobre sílica gel com 3¾ de metanol em cloreto de metileno; p.f. 106- 1089C (de acetato de etilo). Este material foi oxidado com diõxido de manganês e processado como descrito acima para originar 0,88 g (63¾) de 2-n--buti1-2-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeí-do; p.f. 88-902C (de acetato de etilo). (iii) ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-cloro-6-fluorofenil)me-til>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico
Usou-se o processo do Exemplo 1 (iv-v). A partir de 0,9 g (3,05 mol) de 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imida-zol-5-carboxaldeído, 3 g (11 mol) de benzilfosfomoacetato de trimetilo, 0,28 g de hidreto de sódio e glima (12 ml), mantidos a 6020 durante 1 hora, obtiveram-se, após cromatografia sobre sílica gel com 50¾ de hexano em acetato de etilo, 0,44 g (33¾) do isómero trans (E)-[2-n-butil-l—((2-cloro-6-fluorofenil)metil}-lH--imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenoato de metilo e 0,01 g (8¾) do correspondente isómero cis ou (Z). 0 isómero (E) (0,43 g, 0,98 mmol) foi hidrolisado no ácido e o produto foi cristalizado de metanol para originar 0,38 g (91¾) de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-~C(2-cloro-6-fluorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-pro-penóico; p.f. 204-2062C
71 016 SBC CASE 14453-1 -38-
Exemplo 14 Ácido CE~)-3-r2-n-butil-l—r(,2-clorofenil ‘)metil>-lH-ifnidazol-5-ill--2-fenil)-2-propenóico
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofeni3)metil-lH-imidazol--5-carboxaldeído (554 mg, 2 mmol), ácido fenilacético (310 mg, 2,3 mmol), carbonato de potássio (126 mg, 0,91 mmol) e anidrido acético (1 ml) foi aquecida gradualmente até 1402C e mantida a esta temperatura durante 6 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com água e o sólido foi separado, triturado várias vezes com éter e o sólido foi cristalizado várias vezes em metanol /acetato de etilo para originar 143 mg (18¾) do composto do título; p.f. 210-2122C. 0 espectro de RMN revelou-se consistente com o produto trans-olefínico.
Exemplo 15 Ácido (E~>-5-r2-n-butil-l-f(2-clorofenillmetil>-lH-imidazol-5-ill--2-(2-naftil)-2-propenóico 0 composto foi preparado de acordo com o Exemplo 14, usando ácido 2-naftilacético em vez de ácido fenilacético. 0 composto de titulo era um sólido; p.f. 271-2732C (d).
Exemplo 16 Ácido (E)-3-r2-n-butil-l-f(2-clorofenil')metil>-lH-imidazol-5-ill--2-heptenóico (i) 3-trifluorometano-sulfoniloxi-2-heptenoato de etilo
Dissolveu-se 3-ceto-heptanoato de etilo (2,07 g, 12 mmol) em dimetilformamida (60 ml), sob argon e adicionou-se hidreto de sódio (357 mg, 14,4 mmol). Após 30 minutos à temperatura ambiente adicionou-se a N-feniltrifluorometano-sulfonamida sólida (Tetra. Letters, (1983), 24, 979) (4,97 g, 13,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, diluída com éter/água e o procedimento habitual originou, após cromatografia com éter/ /hexano 5:95, 3,45 g (94¾) de 3-trifluorometano-sulfoniloxi-2--heptenoato de etilo
71 016 SBC CASE 14453-1 (ii) (E)-3-[2-n-buti1-1—((trimetilsilil)etoximetil>-lH-imi-dazol-5-il]-2-heptenoato de etilo
Urna solução de 2-n-butil-5-tributilestanho-l-(trimetilsilil )etoximetilimidazol (Exemplo 11, Método B (ii)) (1,973 g, 3,63 mmol) e 3-trifluorometano-sulfoniloxi-2-heptenoato de etilo (1,1 g, 3,62 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionada a uma mistura de cloreto de lítio (4,70 mg, 11,1 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (88 mg, 0,076 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo sobre argon durante 5 horas, arrefecida, diluída com éter e a fase etérea foi lavada com água, solução de hidróxido de amónio a 10¾ e salmoura. 0 extracto foi seco com sulfato de sódio e concentrado. 0 produto bruto (2,58 g) foi cromatografado sobre silica gel com um gradiente de hexano em acetato de etilo, para originar 1,09 g (74¾) do composto do título. (iii) (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-IH-imidazol--5-il]-2-heptenoato de etilo
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 11, Método B (iv, v), usando (E)-3-[2-n~buti1-1-((trimetilsilil)etoximetil}—lH-imida- zol-5-il]-2— heptenoato de etilo em vez do (E)- -3~[2-n-butil~l—{(trimetilsilil)etoximetil}-lH-imidazol-5-il]-2--propenoato de etilo. 0 composto do título foi isolado como um óleo, após esta sequência reaccional em três passos, com um rendimento de 40¾ após cromatografia. (iv) ácido (E)-3-[2-n~butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imi-dazol-5-il]-2~heptenóico 0 éster de etilo (149 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml) e adicionou-se solução de hidroxido de sódio a 10¾ (0,5 ml). Adicionou-se uma quantidade adicional de 3 ml de base em incrementos, durante várias horas e a mistura foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. A mistura reaccional arrefecida foi adicificada a pH 5 com solução diluída de ácido clorídrico, extractada com cloreto de metileno e o resíduo resultante foitriturado com éter/hexano para proporcionar 56 mg do composto do título; p.f. 131-1322C. -40- 71 016 SBC CASE 14453-1
Lxemplo 17 Ácido (E)-3~r2-n-butil-l—r(2-clorofenil )metilT-IH-imidazol-S-ill--4-fenil-2-butenóico (i) Etil 4-fenil-3-trifluorometanosulfoniloxi-2-butenoato
Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 16 (i), usando 4-fenil-3-cetobutanoato de etilo em vez de 3-ceto-hepta-noato de etilo. (ii) (E)-3-[2-n-butil-l-((trimetilsilil)etoximetil)—lH-imi-dazol-5-il]-4-fenil-2-butenoato de etilo A uma solução de 2-n-butil-l-SEM-imidazol (Exemplo 11, Método B (i)) (1,8 g, 5,32 mmol) em éter etílico (16 ml), adicionou-se n-butil-litio em hexano (6,5 mmol), a uma velocidade lenta. Após uma hora adicional de agitação a 25QC, adicionou-se uma solução de cloreto de zinco em éter (6,5 ml de 1,0 M), seguida de tetra-hidrofurano (15 ml). Após um período adicional de 75 minutos de agitação, a solução de aducto cloreto de zinco-imida-zol, foi transferida sob argon, para uma solução de 4-fenil-3-tri-fluorometanosulfoniloxibutenoato de etilo (1,63 g, 6,41 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(Q) (317 mg) em tetra-hidrofurano (30 ml). A mistura reaccional foi agitada a 252C durante 20 horas e processada como no Exemplo 16 (ii) para proporcionar 1,77 g (75¾) de(E)-3-[2-n-butil-l-{(trimetilsilil)-etoximetil>-lH-imidazol-5-il]—4-fenil-2-butenoato de etilo. (iii) (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil)—lH-imidazol--5-il]-4-fenil-2-butenoato de etilo 0 composto foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 11, Método B (iv, v) usando (E)-3-[2-n-butil-l-((trimetilsilil)~ etoximetil>-lH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-butenoato de etilo em vez de (E)-3-[2-n-buti1-1-((tri-metilsilil)etoximetil}— lH-imidazol-5--il3-2-propenoato de etilo. 0 composto do título era um óleo. (iv) ácido (E)-3-[2~n-butil-l--{2“Clorofenil)metil>-lH-irriida-zol-5-il]-4-fenil-2-butenóico 0 éster etílico acima (520 mg) foi dissolvido em etanol (5
71 016 SBC CASE 14453-1 ml) e em solução ds ácido clorídrico 5 N (40 ml), e a solução foi, lentamente, aquecida a 10Q2C, com evaporação do álcool. Após ter sido aquecida a 1002C durante 6 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e o precipitado branco foi recolhido, seco ao ar e triturado com éter/metanol para originar 345 mg (65¾) de hidro-cloreto de ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}— 1H- -imidazol-5-il]-4-fenil)-2-butenóico; p.f. 92-942C.
Exemplo 18 Ácido (EV4-r2-n-butil-l-f(2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-5-ill--5-butenóico (i) (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5--i1]-2-propenol
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH--imidazol-5-il]~2-propenoato de metilo (Exemplo 11, Método A) (0,5 g, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml), mantida a -782C sob argon, foi tratada, gota-a-gota, com uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (3,30 mmol, 2,2 ml de 1,5 M). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante um período adicional de 37 horas. 0 excesso de agente redutor foi desactivado com metanol e água, adicionou-se ácido acético diluído e cloreto de metileno, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca e concentrada a 0,507 g do composto do titulo, como um óleo. (ii) (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5--il]-2-propenilcarbonato de etilo A uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}--lH-imidazol-5-il]-2-propenol (2,09 g, 6,86 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) e trietilamina (1,25 ml, 12,4 mmol), arrefecida a 02C sob argon, adicionou-se, gota-a-gota cloroformato de etilo (1,34 g, 1,18 ml, 12 mmol). A mistura reaccional foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se acetato de etilo, o precipitado foi filtrado e o filtrado concentrado foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:7, para proporcionar 1,67 g, rendimento -42- -42- 71 016 SBC CASE 14453-1 £/ jás?^ * (65%), do carbonato em título, como um óleo. Os espectros de RMN e I.V. do produto revelararn~se consistentes com a estrutura. (iii) (E)-4-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol--5-il]-3-butenoato de etilo
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l—{(2-clorofenil)metil>-lH--imidazol-5~il]-2-propenilcarbonato de etilo (1,41 g, 3,77 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml), sob uma atmosfera de monóxido de carbono, foi tratada com trifenilfosfina (49 mg, 0,188 mmol) e diacetato de paládio, e a mistura foi aquecida a 402C durante 2 % horas. A mistura reaccional concentrada foi aplicada numa coluna de cromatografia flash de sílica gel e eluida com hexano/acetato de etilo 1:1 para originar 355 mg (26%) do composto do título, como um óleo (iv) ácido (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imi-dazol-5-il]-3-butenóico 0 composto foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 (v) usando (E)-4-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imida-zol-5-il]-3-butenoato de etilo em vez de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2--clorofenil)metil}—lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propenoato de etilo. 0 composto do título é um sólido branco; p.f. 135-1372C, sal hidrocloreto p.f. 176~178°C,
Exemplo 19
Acido ( E)-4-f2-n-buti 1-1—T( 2-clorof enil )metil~>-lH-imidazol-5-i 11- -2,2-bisfbenzil)-5-butenóico (i) (E)-4-[2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)metil}—lH-imidazol-5- -il]-2,2-bis(benzil)-3-butenoato de etilo
Urna solução de (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH--imidazol-5-il]-2,2-bis(benzil)-3-butenoato de etilo (256 mg, 0,709 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi arrefecida a -782C sob argon, e adicionado diisopropilamideto de lítio (0,85 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano). Após 10 minutos, adicionou-se brometo de benzilo (243 mg, 1,42 mmol). A mistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com cloreto de 71 016 SBC CASE 14453-1 -43-
J
amónio a 10¾ e extractada com acetato de etilo. 0 produto concentrado, seco foi cromatogratado sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 6:4 para originar 128 mg (33¾) do composto do título como um óleo. 0 espectro de RMN indicou a substituição bis(benzilo). (ii) ácido (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH~imi-dazol-5-il]-2,2-bis(benzil)-3~butenóico
Uma solução de (E)-4-[2-n~butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH--imidazol-5-il]-2,2-bis(benzil)-3-butenoato de etilo (121 mg) em etanol (5 ml) foi aquecida ao refluxo com solução de hidróxido de sódio a 10¾ (3 ml), durante 2 horas. 0 etanol foi evaporado, adicionou-se água e a fase aquosa foi extractada com éter. A fase aquosa foi acidificada até pH 1 com solução diluída de ácido clorídrico, extractada com acetato de etilo, seca e concentrada a um sólido. A trituração com éter originou 75 mg do sal hidro-cloreto do composto em titulo, como um sólido branco; p.f. 184--1852C.
Exemplo 20 Ácido (E)-4-f2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>~lH~imidazol-5-ill--2-metil e 2,2-dimetil1-3-butenóico
Estes compostos são preparados de acordo com o processo do Exemplo 19 (i, ii) usando um ou dois equivalentes de iodeto de metilo em vez de brometo de benzilo
Exemplo 21 Ácido (E )-4~r2-n-buti 1-1-((2-clorof enil )roetil>-lH-imidazol-5-il~|--2-benzil-3-butenóico
Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 19 (i, ii) mas usando menos de um equivalente de brometo de benzilo, a maior diluição em solvente.
71 016 SBC CASE 14453-1 -44- F.xemplo 22 Ácido (E.E)-5-T2-n-butil-l-f (2-clorofenil )metil~y-lH-imidazol-5--ill-2,4-pentadienóico (i) (E,E)-5-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5--il]-2,4-pentadienoato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 (iv). A partir de 0,83 g (3 mmol) de 2-n-butil-l-(2~ -clorofenil)metil-lH-imidazol-5~carboxaldeido, 0,78 g (3,75 mmol) de 4-fosfonocrotonatfo de trietilo, 0,108 g (4,5 mmol) de hidreto de sódio e 10 ml de glima, obtiveram-se, após cromatografia flash, 511 mg (38¾) do sólido de baixo ponto de fusão (E,E)-5-[2--n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5~il]-2,4-pentadie-noato de etilo. (ii) ácido (E,E)-5-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH- -imidazol-5-il]-2,4-pentadienóico ,
C
Este composto foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 (v), usando (E,E)-5-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>--lH-imidazol-5-il]-2,4-pentadienoato de etilo em vez de (E)-3-[2--n-butil-1—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-pro-penoato de etilo. 0 composto do titulo era um sólido branco, obtido com um rendimento de 75%; p.f. 219-2202C.
Exemplo 23 Ácido (E)-3-r2-n-butil-l—f(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-ill--2-benzil-2~butenóico (i) 2-benzil-3-trifluorometanosulfoniloxi-2-butenoato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 16 (i) usando 2-benzilacetoacetato de etilo em vez de 3--ceto-heptanoato de etilo. 0 composto do titulo foi obtido com um rendimento de 86% e o espectro de RMN (N0E) mostrou um isómero numa relação trans entre os grupos benzilico e metílico.
71 016 SBC CASE 14453-1 (ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(trimetilsilil)etoximetil}-lH--imidazol-5-il]-2-benzil-2-butenoato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 16 (ii), usando 2-benzil-3-trifluorometanosulfoniloxi-2--butenoato de etilo em vez de 3-trifluorometanosulfoniloxi-2--heptenoato de etilo. 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 28¾ e é um óleo. (iii) (E)-3-[2-n-butil-l~((2-clorofenil)fnetil>-IH-imidazol--5-il]-2-benzil-2-butenoato de etilo
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 11, Método B (iv, v), usando (E)-3-[2-n-butil-l—((trimetilsilil)etoximetil}—lH-imida- zol-5-il]-2-benzil-2-butenoato de etilo, em vez de (E)-3-[2-n--butil-l-{(trimetilsilil)etoximetil>-lH-imidazol-5-il]-2-prope-noato de benzilo. 0 composto do titulo foi obtido com um rendimento .global de 57^ a partir do derivado SEM. (iv) ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH--imidazol-5-il]-2-benzil-2-butenóico
Uma solução de (E )-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}—1H--imidazol-5-il]-2-benzil-2-butenoato de etilo (623 mg, 1,38 mmol) em etanol (25 ml), sob argon, foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10¾ (20 ml) e, seguidamente, agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se uma quantidade adicional de 25 ml de hidróxido de sódio a 10¾ e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A acidificação a pH 4 com solução diluída de ácido clorídrico, seguida de extracção com cloreto de metileno e lavagern com água, originou após secagem e processamento, 630 mg de produto bruto. A trituração com acetato de etilo/éter originou o composto em título (302 mg, 52¾), p.f. 206-2072C, na forma de sal hidrocloreto branco.
71 016 SBC CASE 14453-1 -46-
Exemplo 24 Ácido 2-n-butil-l-r (2-clorofenil )metill-B-ffletileno-c<-(benzil )-lH--imidazol-5-propanóico
Uma solução de ácido (Z)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)me-til>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-butenóico (200 mg) em etanol (15 ml), foi tratada com solução de hidróxido de sódio. 0 produto bruto foi triturado com metanol/éter para originar 0,115 g do ácido não conjugado, ácido 2-n~butil-l-[(2-clorofenil)metil]-£--metileno-a-(benzil)-lH-imidazol-5-propanóico; p.f. 169-1712C.
Exemplo 25 Éster de 2-(N.N-dietilamino)-2-oxoetilico do ácido (Ε)-5-Γ2-η--butil-1—f(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-( benzil )--2-propenóico
Uma solução de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)me-til}-lH-imidazol-5-il]-2-(benzil)-2-propenóico (Exemplo 2) (2,05 g, 5 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml), foi tratada com 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0,825 g, 5,51 mmol), seguida de carbonato de potássio em pó. Esta mistura foi aquecida a 702C durante 7 horas, diluída com água e extractada com acetato de etilo. 0 produto concentrado, lavado com água, seco, solidificou e, após trituração, com éter/hexano originou 2,04 g (78%) do éster do titulo; p.f. 76-772C.
Exemplo 26 Ácido (E)-5~r2-n-butil-l—f (2-clorofenil)metil-4-hidroximetil)—lH--imidazol-5-il1-2-benzil-2-propenóico (i) 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti1-4-(t-butildimetilsilil-oxi)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido
Uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-4,5- bis(hidroxi)metil-lH-imidazol (Exemplo 1 (ii)) (310 mg, 1 mmol) em cloreto de metileno (5 ml), foi tratada com 4-dimetilaminopi~ ridina (5,2 mg), trietilamina (1,5 mmol) e cloreto de t--butildimetilsililo (192 mg, 1,24 mmol). A mistura foi agitada a 2520 durante 20 horas, diluída com água e a fase orgânica foi bem -47- 71 016 SBC CASE 14453-1 lavada com água, seca, concentrada e cromatografada sobre sílica gel corn um gradiente de acetato de etilo/metanol para originar 127 mg (24¾) do bís(4,5-t-butildimetilsilil)éter e 252 mg (59¾) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-4~t- -butildimetilsililoximetil-5-hidroximetil-lH-imidazol. Este mono-éter (252 mg) foi oxidado no 5-carboxaldeido usando dióxido de manganês como descrito no Exemplo 1 (iii), para proporcionar 170 mg de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-4-(t- butildimetilsililoxi)-metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído como um óleo. (ii) (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-4-(t-butil-dimetilsililoxi)metil-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2--propenoato de etilo A tetra-hidrofurano (80 ml) adicionou-se n-butil-lítio (15,5 mmol em hexano) e, a -782C sob argon, adicionou-se, então, diiso-propilamina (2,4 ml, 17,1 mmol). Adicionou-se 3-fenilpropanoato de etilo (2,7 ml, 15,3 mmol) como tal durante 5-6 minutos e a mistura foi agitada durante um período adicional de 30 minutos a -782C. Adicionou-se por meio de uma cânula uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-4-(t-butildimetilsililoxi)metil--lH-imidazol-5-carboxaldeído (4,29 g, 10,2 mmol) em tetra-hidro-furano (10 ml), e a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos. A mistura reaccional sofreu partição entre cloreto de amónio saturado e éter, e a fase etérea foi lavada com água, seca e concentrada a 7,4 g de produto bruto. Este é cromatografado sobre sílica gel com 20-50¾ de acetato de etilo em hexano para originar 5,52 g (90¾) de uma mistura de produtos β-hidroxiésteres isoméricos. Uma solução de 5,12 g (8,54 mmol) desta mistura em cloreto de metileno (100 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiri-dina (371 mg, 3 mmol), seguida de anidrido acético (8 ml, 84 mmol) e a solução foi agitada ã temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi vertida em água, agitada durante 20 minutos e o produto foi extractado com éter. Os extractos etéreos foram lavados com solução diluída de ácido clorídrico, água, solução de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura concentrada, seca de produtos β-acetoxiéster foi usada directa-mente na reacção de eliminação. A uma solução de 2,9 g (4,5 mmol)
do produto de J3-acetoxiéster em tolueno (60 mmol), adicionaram--se 1,7 ml (10,9 mmol) de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 902C durante 24 horas. A mistura reaccional foi concentrada a 10 ml, diluída com éter e submetida a filtração flash através de um obturador de 14 x 3 cm de sílica gel, com passagens de éter para originar 2,6 g (99¾) de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-4-t-butil-dimetilsililoximetil>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenoato de etilo. A eliminação do acetato com DBU produziu, predominantemente, o isomero trans (E). (iii) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-4-hi-droximetil-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico
Uma solução de (E)-3~[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-4-t--butildimetilsililoximetil-lH-imidazol-5-il3-2-benzil-2-propenoa-to de etilo (167 mg, 0,287 mmol) em etanol absoluto (3 ml), foi tratada em porções, a intervalos de 6 horas, com solução de hidróxido de sódio a 10¾ (3 x 1 ml). Após ser agitada a 252c durante a noite, a mistura reaccional foi aquecida a 502C durante 4 horas e, em seguida, concentrada em vacuo. 0 produto residual foi tomado em água, acidificado a pH 5-6 e extractado com cloreto de metileno. 0 produto concentrado, isolado e seco foi triturado com metanol/éter para proporcionar 78 mg (62¾) do composto do título; p.f. 176-1792C (d).
Exemplo 27 Ácido (E)-3~r2-n-butil-l—T(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il~l--2-(3,4-metilenodioxifenil)metil-2-propenóico (i) 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]-3--hidroxi-2-(3,4-metilenodioxifenil)metilpropanoato de metilo
Em tetra-hidrofurano (20 ml colocou-se diisopropilamina (1,41 ml, 10,0 mmol). A mistura foi arrefecida a 02C sob argon e adicionou-se n-butil-lítio (4 ml de 2,5 M em tolueno 10,08 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 02C durante 0,5 horas e, seguidamente, arrefecida a -782C. Adicionou-se uma solução de
J 71 016 SBC CASE 14453-1 -49-
3-(3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo (2 g, 9,6 mmol) (preparado por reacção de 3,4-metilenodioxibenzaldeído com fosfonoacetato de trimetilo, na presença de hidreto de sódio em éter etilenoglicol-dimetílico, seguida de hidrogenação catalítica com 10¾ de paládio em carbono a 3 atmosferas de hidrogénio numa solução de acetato de etilo), em tetra-hidrofurano (15 ml), e a mistura foi agitada a -782C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metjl-lH-imidazol-5-carbo-xaldeido (2,49 g, 9 mmol) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -782C. A reacção foi parada com solução de cloreto de amónio, e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 produto concentrado foi submetido a cromatografia flash com acetato de etilo/hexano 6:4, para originar 1,33 g (31¾) do composto do título como um óleo. (ii) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imida-zol-5-il]-2-(3,4-metilenodioxifenil)metilpropanoato de metilo
Uma solução de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH- -imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(3,4-metilenodioxifenil)metilpropano-ato de metilo (1,33 g, 2,7 mmol) em cloreto de rnetileno (20 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (91 mg, 0,9 mmol) e anidrido acético (2,5 ml) e a mistura foi agitada durante 4 horas a 252C. Adicionou-se água (5 ml), a mistura foi agitada durante 1 hora, diluída com solução de bicarbonato de sódio e a fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada a 1,36 g (96¾) do derivado acetoxi do titulo, como um óleo. (iii) (E)-3-[2-n-butil-l-l—{(2-clorofenil)rnetil}~lH-imida-zol-5-il]-2-(3,4-metilenodioxifenil)mstil~2~propenoato de metilo
Uma solução de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil--lH-imidazol-5-i1)-2-(3,4-metilenodioxifenil)metilpropanoato de
metilo (1,36 g, 2,58 mmol), l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 ml, 6,48 mmol) e tolueno (10 ml) foi aquecida a 902C durante 18 horas sob argon. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter, a solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado. A
71 016 SBC CASE 14453-1 -50- crornatografia do produto sobre sílica gel, com um gradiente de acetato de etilo em hexano originou 1,1 g (87¾) de (E)-3-[2-n--butil-1—((2-clorofenil)metil}—lH-imidazol-5-il]-2-(3,4-metileno-dioxifenil)metil-2-propenoato de metilo, como um sólido de baixo ponto de fusão, cujo espectro de RMN mostrou a relação E ou trans entre o grupo éster e o anel imidazol. (iv) ácido (E)-3-[2-n-butil~l-{X2-clorofenil)metil}— lH-imida-zol-5-il]-2-(3,4-metilenodioxifenil)metil-2-propenóico 0 composto do titulo foi preparado pelos métodos descritos acima, por hidrólise básica aquosa do éster, para originar, a partir de 1,1 g do éster, 0,6 g (51%), p.f. 160-1652C.
Exemplos 28-51
Na tabela II encontram-se listados outros exemplos de ácidos alcenóicos preparados pelos métodos descritos no Exemplo 27 (i- -iv). Os materiais de partida e produtos são apresentados na Tabela II.
SEGUE TABELA II
preparado pela via de síntese em 4 passos descrita no Exemplo 27. 0 penúltimo éster olefinico é purificado, se o, por cromatografia sobre silica gel, com misturas de acetato de etilo/hexano ou metanol/acetato de etilo.
71 016 SBC CASE 14453-1 -52-
Lxemplo 32 Ácido (E)-5-r2-n-butil-l~f (2-clorofenil )>metil-4-fluoro-lH-imida-zol-5-in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado pelo processo do Exemplo 29 (i-iv), usando 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-4-fluoro-lH-imida-zol-5-carboxaldeído e 3-(benzil)propanoato de metilo como materiais de partida. O sal de sódio do ácido é isolado da mistura reaccional básica (10¾) de hidróxido de sódio), antes da neutralização com ácido diluído. A solução reaccional bruta é aplicada a uma coluna de cromatografia flash de fase inversa, equilibrada com água. Os componentes inorgânicos são arrastados da coluna com água (3 volumes vazios) e, seguidamente, o produto é eluido com uma mistura 50:50 de acetonitrilo em água. 0 acetonitrilo é removido sob vácuo . e obtém-se, então, o sal de sódio desejado, após liofilização.
Exemplo 33
Acido (E)-5-r2-n-butil-l—f(2-clorofenil)metil>-4-bromo-lH-imida-zol-5-ill-2-(benzillmetil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado pelo processo do Exemplo 34, usando o material de partida 4~bromo, correspondente.
Exemplo 54 Ácido (E)-5-r2-n-butil-l—T(2-clorofenil)metil>-4-trifluorometil--lH-imidazol-5-ill-2-(3.4-metilenodioxifeni1)metil-2-propenóico Usando 2-n~butil-l-(2-clorofenil)metil-4-trifluoroetil-lH--imidazol-5-carboxaldeído (preparado por tratamento do composto 4-bromo correspondente com iodeto de trifluorometilo e cobre) no procedimento do Exemplo 27, obtém-se o composto em título. -53- 71 016 SBC CASE 14453-1
Exemplo 35
Pelo processo do Exemplo 1, usando em lugar de brometo de 2-clorobenzilo os seguintes compostos: brometo de 2-metilbenzilo, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-fenilbenzilo; e brometo de 4-metoxi-3-metilbenzilo; e usando o fosfonopropionato do Exemplo 6, (MeO)2P(0)CH(CH2C£- H4-p-pOMe)-COOMe, obtêm-se os seguintes produtos: ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-metilfenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(4-metoxifenil)metil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(3-metoxifenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(4-metoxifenil)metil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((4-fenilfenil)metil}—lH-imidazol--5~il]-2-(4-metoxifenil)metil-2-propenóico, e ácido (E)-3-[2-n-butil-l-[(4-metoxi-3~metilfenil)metil]-lH--imidazol-5-il]-2-(4-metoxifenil)metil-2-propenóico.
Exemplo 56
Pelo procedimento do Exemplo 1, usando em vez de brometo de 2-clorobenzilo os seguintes compostos: brometo de 4-metoxibenzilo, e brometo de 4-metoxi-3-metilbenzilo e usando o fosfonopropionato do Exemplo 2, (Me02P(0)CH(CH2CgHi; )-COOMe, obtêm-se os seguintes produtos: ácido (E)-3-[2-n-butil-l—{(4-metoxifenil)metil}-lH-imidazol--5-il]-2-benzil-2-propenóico, e ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metilfenil)metil}-lH--imidazol-5-i1]-2-benzil-2-propenóico.
SBC CASE 14453-1 -54-
Exemplo 37 Ácido (E ’)-5-Γ2-Γ 1-butenil ’)-l—r('2-clorofenil'imetil>-lH-imidazol-5--ill-2-f5.4-dimetoxifenil)metil-2-propenóico
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol--5-carboxaldeído e N-brornosuccinimida em tetracloreto de carbono é irradiada para originar o 2-(l-bromobutil)imidazol que é desidrobrominado tratando l,8-diazabiciclo[4.5.0]undec-l-eno em tetra-hidrofurano para originar 2-(l-butenil)-l-(2-clorofenil)-metil-lH~imidazol-5-carboxaldeído.
Usando o intermediário acima preparado e o fosfonopropionato do Exemplo 6 no procedimento do Exemplo 1, obtém-se o composto do titulo.
Exemplo 58 Ácido (E')-5-r2-fenil-l-^(2-clorofenil ~)metil>-lH-ifnidazol-5-ill-2--(3.4-dimetoxifenil^metil—2-propenóico
Pelo procedimento do Exemplo 1 (ii) Método B, usando éter metílico de benzamidina em vez de éter metálico de valeramidina, o composto 2-fenil-5-hidroximetilimidazol é preparado e convertido em 2-fenil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol. 0 grupo 5-hidroximetilo é oxidado, usando dióxido de manganês, pelo processo do Exemplo 1 (iii). 0 2-fenil-l-(2-clorofenil)metil-lH--imidazol-5-carboxaldeído é usado no procedimento do Exemplo 27 com 3-(3,4-dimetoxifenil)propanoato de metilo, para originar o composto do titulo.
Exemplo 59
Pelo processo do Exemplo 38, usando os seguintes éteres amidi nameti1icos: C10H21C=NH(0CH3) e C2H5C=NH(0CH3); obtêm-se os seguintes produtos: ácido (E)-3-[2-decil-l—((2-clorof enil )metíl} ll-i-irnidazol-5--il]-2-(3,4-dimetoxifenil)metil-2-propenóico e
71 016 SBC CASE 14453-1 -55- ácido (E)-3-[2-etil-l—((2-clorofenil)mctil>-lH-imidazol-5--il)-2-(3,4-dimetoxifenil)meti1-2-propenóico.
Exemplo 40
Acido (E)-5-r2-n-butil-l-f(2-clorofenil)metil>-4-formil-lH-imida-zol-5-in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo foi preparado em dois passos a partir de hidrólise com HC1 diluído do grupo 4-t-butil-dimetilsililoxi do 3-(2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil-4-(t-butildimetil-sili- loxi)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenoato de etilo,
preparado como no Exemplo 28, seguida por oxidação com dióxido de manganês do grupo 4-hidroximetilo no carboxaldeído; p.f. 187--188QC
Exemplo 41 Ácido 3-Γ1-(2-(1-adamantil)etil)-2-n-butil-lH-imidazol-5-in-2--(4-rnetoxifenil )metil-2-propenòico
Uma mistura de 2-(1-adamantil)etanol (10,7 g) e de diisopropiletilamina (11 ml) em cloreto de metileno (70 ml) foi adicionada a anidrido triflico (16,75 g) em 70 ml de cloreto de metileno a -782C sob argon. Após se agitar a mistura a -782C durante 45 minutos, adicionou-se l-acetil-2-n-butil-5-(acetoxime-til)imidazol em 50 ml de cloreto de metileno e deixou-se a mistura repousar à temperatura ambiente durante 4 dias, sendo, seguidamente, concentrada e aquecida num banho de vapor com hidróxido de sódio 10¾ (250 ml), diluída com 300 ml de água, extractada com cloreto de metileno, seca, filtrada e concentrada para originar um óleo. A cromatografia (silica-gel) em metanol-clorofórmio originou 5-acetoximetil-l-[2-(1-adamantil)etil]-2-n-butilimida- zol. 0 composto acima preparado (5,4 g) foi agitado à temperatura ambiente com hidróxido de potássio (5,2 g) em etanol (200 ml) durante uma hora. A mistura foi concentrada, vertida em água, agitada e filtrada, para originar l-[2-(1-adamantil)etil]-2-n--butil-5-hidroximetílimidazol.
71 016 SBC CASE 14453-1 -56- 0 grupo hidroximetilo é oxidado submetendo ao refluxo o composto imidazol com dióxido de manganês em tolueno, para originar l-[2-(l-adamantil)etil]-2-n-butilimidazol-5-carboxaldeído.
Cobre-se a diisopropilamina (0,563 g) com 5 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se 2 ml de n-butil-litio 2,5 M em hexano. A mistura é agitada durante 15 minutos e adiciona-se 3-(4-metoxifenil)propenoato de metilo (0,97 g) em 3 ml de tetra--hidrofurano. Após 20 minutos adiciona-se 1,04 g de l-[2-(l-ada-rnantil)etil]-2-n-butilimidazol-5-carboxaldeido em 3 ml de tetra-hidrofurano e a mistura é agitada durante 30 minutos a -782C. A mistura é vertida em 40 ml de cloreto de amónio saturado em água, extractada com éter, seca, filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluíndo com 70¾ de acetato de etilo-30% de hexano, para originar 3-[1-(2-(1-adamantil)etil)-2--n-butil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)metilpropa-noato de metilo. Este composto é feito reagir com anidrido acético em cloreto de metileno com 4-dimetilaminopiridina à temperatura ambiente, para originar o composto 3-acetoxi correspondente. O composto 3-acetoxi, acima preparado, em tolueno é aquecido com l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno pelo processo do Exemplo 29 (iii) para originar 3-[l-(2-(l-adamantil)etil)-2-n--butil-lH-imidazol-5-il]-2-(4-metoxifenil)metil-2-propenoato de metilo. 0 éster é hidrolisado em etanol usando hidróxido de potássio, para originar o composto do titulo.
Exemplo 42 Ácido (EV3-r2-n-butil-l-f(2-clorofenil)metil>-4-carboxi-lH-imi-dazol-5-ill-2-benzil-2-propenóico 0 ácido (E)-3-[2-n-butil-l-[(2-clorofenil)metil]-4~hidroxi-metil-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico, preparado como no Exemplo 28, é esterifiçado com álcool p-metoxibenzílico para originar o propenoato de p-metoxibenzilo. O grupo 4-hidroximeti-lo é oxidado usando reagente de Jones em acetona, e o éster é hidrolisado usando hidróxido de sódio a 10%, para originar o composto do título. -57- 71 016 SBC CASE 14453-1
Exemplo 45 Ácido (Έ ~)-3-r2-n-butil-l—((2-clorof enil ^metil>-4-carbamoil-lH--iinidazol-S-il 1-2-benzil-2-propenóico (E)-3-[2-n-butil~l-[(2-clorofenil)metil]-4-carboxi-lH--imidazol-5-il)-2-benzil-propenoato de p-metoxibenzilo, preparado como no Exemplo 42, é tratado com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno a Q2C, para originar o 4-cloroformilimidazol que é tratado com hidróxido de amónio e o éster é hidrolisado para originar o composto do titulo.
Exemplo 44 Ácido_(E)-3-Γ 2-n-butil-l-f(4-carboxi-2-clorofenil)metil>-lH- -imidazol-5-in-2-benzil-2-propenóico
Uma suspensão de 2-butilimidazol-5-aldeído (16,92 g, 0,111 mmol, preparada por oxidação com dióxido de manganês do álcool preparado no Exemplo 1), pivalato de clorometilo (21,77 g, 0,145 mmol) e carbonato de potássio (20,07 g, 0,145 mmol) em 200 ml de dimetilformamida, foi agitada ã temperatura ambiente sob argon durante quatro dias. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com éter. Os filtrados combinados sofreram partição entre éter etílico e água. A fase etérea foi lavada, sucessivamente, com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para originar 23,6 g de 2-n-butil-l-pivaliloximetil-imidazol-5-aldeido.
Aqueceu-se uma mistura de 4-bromometil~3-clorobenzoato de etilo (5,28 g, 0,020 mol, Patente dos E.U.A. N2. 4 837 333) e 2-n-butil-l-pivaliloximetil -imidazol-5-aldeído (4,45 g, 0,0167 mol) a 1002C sob argon, durante 18 horas. A trituração repetida, com éter originou 6,38 g de um sal cristalino. Uma suspensão deste sal em 100 ml de acetato de etilo foi agitada durante 0,5 horas com 100 ml de carbonato de sódio aquoso a 5¾. As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar um óleo. A cromatografia deste óleo sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:1) deu 1,02 g de 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-
71 016 SBC CASE 14453-1 -58- -clorofenil)metil]imidazol-5-aldeído
Prepara-se 2-carboxi-3-fenilpropionato de etilo, agitando uma solução de 2-benzilmalonato de dietilo e hidróxido de potássio em etanol sob argon à temperatura ambiente, durante 12 dias e efectuando, então, a purificação por remoção do solvente sob vácuo, dissolução do resíduo em água, lavagem defase aquosa com ácido clorídrico aquoso e com éter.
Adiciona-se uma solução deste meio ácido-meio-éster em tolueno a uma solução, ao refluxo, de 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-“2-clorobenzil)imidazol-5-aldeído e piperidina em tolueno. Adicionou-se, por duas vezes, a intervalos de 1 hora, quantidades adicionais do meio ácido-meio éster, e a solução é, então, mantida ao refluxo durante 17 horas. A evaporação do tolueno e a cromatografia do resíduo sobre sílica gel, usando acetato de etilo-hexano 2:3, para a eluição, originam o diéster do produto do título.· Este diéster é hidrolisado em etanol-água 2:1 com 5 equivalentes de hidróxido de potássio durante 18 horas e processado da forma usual para originar o produto final
Exemplo 45 Ácido (E)-3-f2-n-butil-l—((4-carboxifenillmetil>-lH-imidazol--5-in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado pelo processo do Exemplo 44, usando 4-bromometilbenzoato de metilo em vez de 4-brornometil-2-clorobenzoato de etilo.
Exemplo 46 Ácido (El-3-r2-n-butil-l— f(4-sulfonamidofenilImetilT-lH-imidazol--5-il1-2-benz i1-2-pr openóico
Segue-se o procedimento do Exemplo 44 usando 4-bromometil-benzenosulfonamida (Braselton, et al_, Anal. Chem., 48. 1386 (1976), em vez de 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo, para originar o composto em titulo.
71 016 SBC CASE 144S3-1 -59-
Exemplo 47 Ácido (E)-5-r2-n-butil-l-4'(4-carboxi~2-nitrofenil)metil>-lH- -imidazol-5-il~l-2-benzil-2-propenóico
Segue-se o procedimento do Exemplo 44, usando 4-bromornetil--3~nitrobenzoato de metilo (preparado a par tir de ácido 4-metil--3-nitrobenzóico por esterificação com ácido clorídrico aquoso--metanol, seguido de bromação do grupo metilo com N--bromosuccinimida) para originar o composto do titulo.
Exemplo 48
Acido (E)-3-F2-n-butil-l—f(4-carboxi-3-clorofenil )metil>-lH-imi-dazol-5-in-2-benzil-2-propenóico
Segue-se o procedimento do Exemplo 44, usando 4-bromome-til-2-clorobenzoato de etilo (Patente E.U.A. N2. 4 837 333) em vez do 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo, para originar o composto do titulo.
Exemplo 49 Ácido (Ε)-3-Γ 1—f (2-clorofenil )metil>-2-propiltio-lH-imidazol-5- -in-2-benzil-2-propenóico ( i ) 5-carboximetil-l-(2-clorof enil )metil-2-tio-lH-imidazol
Uma solução de 2-clorobenzilamina (14,2 g, 0,1 mol) e trie-tilamina (13,9 ml, 0,1 mol), em dimetilformamida (100 ml), foi tratada com cloroacetato de metilo (10,9 g, 0,1 mol) e a mistura foi aquecida a 502C durante 3,5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado concentrado foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel, com hexano em acetato de etilo 6:5, para proporcionar 15,3 g (71¾) de 2-[N-(2-clorofenil)metil]aminoaceta-to de metilo homogéneo. Este produto (15,2 g, 0,071 mol), em xilenos mistos (100 ml), foi tratado em ácido fórmico a 98¾ (2,74 ml, 0,0711 mol) e a mistura foi mantida ao refluxo durante 2,5 horas com um separador de água Dean-Stark. A evaporação originou 17,1 g (99¾) de 2-[N-(2-clorofenil)metil-N-formil]aminoacetato de metilo. Este produto formilado (17,0 g, 0,071 mol) foi dis-
71 016 SBC CASE 14453-1 -60 solvido em formato de metilo (13,3 ml, 0,216 mol) e adicionado, gota-a-gota, a uma mistura de metóxido de sódio, preparada por adição de sódio metálico (1,79 g, 0,0778 g-átomo) a tetra-hidro-furano (325 ml), seguida por adição lenta de metanol (3,15 ml, 0,0778 mol). A mistura combinada foi agitada â temperatura ambiente durante 18 horas e, seguidamente, evaporada até à secura. Este produto bruto foi dissolvido em metanol aquoso a 50¾ (200 ml), tratado com carvão, filtrado e a solução foi arrefecida em gelo. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado, seguido por uma solução de tiocianato de potássio (8,6 g, 0,0885 mol) em água (20 ml). A mistura foi aquecida num banho de óleo mantido a 902C durante 2,5 horas e, seguidamente, arrefecida a 102C. 0 sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol-água frios e seco a 60QC para originar 14,7 g (74¾) de 5-carboximetil~l-(2-clorofe-nil)metil-2-tio~lH-imidazol; p.f. 72-742C. (ii) l-(2-clorofenil)metil-5-carboximetil-2-propiltio-lH--imidazol
Uma mistura de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-tio--IH-imidazol (2 g, 7,08 mmol), acetato de etilo (20 ml), solução de carbonato de sódio a 5¾ (40 ml) e brometo de propilo (4 ml, 44 mmol), foi aquecida a 602C durante 18 horas. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, a 2,23 g de produto bruto. A trituração com éter originou 1,63 g (71¾) de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil )metil-2-propiltio-lH-imidazol; p.f. 68-712C (em hexano). (iii) ácido (E)-3-[l~(2-clorofenil )rnetil-2-propiltio-lH--imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico
Uma solução de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-pro-piltio-lH-imidazol (3,74 g, 11.5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml), foi arrefecida a -782C sob argon e adicionam-se, gota--a-gota, uma solução de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno (30 ml de 1 Μ). A mistura foi agitada a -78QC durante 1,5 horas deixada, então, aquecer lentamente, até â temperatura ambiente. A reacção foi parada vertendo-se a mistura sobre ácido acético diluído gelado, o produto foi extraído com cloreto de metileno e os extractos orgânicos foram lavados com água, solução de carbo-
71 016 SBC CASE 14453-1 -61- nato de sódio a 5% e salmoura. 0 produto concentrado, seco era um sólido dourado (3,32 g). A cristalização em etanol/água originou l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-2~propiltio-lH-imidazol; p.f. 98-1012C. 0 composto do titulo é preparado pelo procedimento do Exemplo 1 (iii e iv), usando l-(2-clorofenil)metil-5-hidroxime-til-2-propiltio-lH-imidazol, em vez do 2-n-butil-l-(2-clorofe-nil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol.
Exemplo 50 Ácido (E)-5-lO-(2-clorofenil)metil>-2-propeniltio-lH-imidazol-5--ill-2-benzil-propenóico O composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando brometo de alilo em vez de brometo de propilo.
Exemplo 51 Ácido (E1-3-f^l-(2-clorofenillmetil>-2-pentiltio-lH-imidazol-5--il1-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando 1-bromopentano em vez de brometo de propilo.
Exemplo 52 Ácido (Ε1-3-Γ•fl-(2-clorofenil lmetil>-2-benziltio-lH-imidazol-5--il~l~2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando brometo de benzilo em vez de brometo de propilo.
Exemplo 53 Ácido (El-S-r-Cl-^-clorofenil lmetil>-2-ciclo-hexiltio-lH-imida-zol-5-ill-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando brometo de ciclo-hexilo em vez de brometo de propilo.
71 016 SBC CASE 14453-1 -62-
Lxemplo 54 Ácido (Έ)-5~Γ (Ί-(2-ο1θΓθίenil )rnetil>~2-heptiltio-lH-imidazol-5--ii1-2~benzil-2-propenóico O composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando 1-bromo-heptano em vez de brometo de propilo.
Exemplo 55 Ácido CE^-5-r<'l-(2-clorofenil'imetil>-2-hexeniltio-lH-imidazol-5--ill-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando 6-bromo-l-hexeno em vez de brometo de propilo.
Exemplo 56 Ácido (E^-5-r-Tl-(2-clorof enil )metil>-ciclopropiltio-lH-imidazol--5-il1-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 49, usando brometo de ciclopropilo em vez de brometo de propilo.
Exemplo 57 Ácido (E)-3-r2-n~butil-l~<T2-cloro-4-(lH-tetrazol-5-il)fenil~lme-til>-lH-imidazol-5-il1-2-benzil-2-propenóico
Segue-se o procedimento do Exemplo 42 usando 4-bromome-til-3-clorobenzoato de t-butilo (preparado a partir de ácido 3-cloro-4-metilbenzóico por esterificação com 2-metilpropeno na presença de ácido sulfúrico concentrado, seguida por bromação com N-bromosuccinimida) em vez de 4-bromometil—3-clorobenzoato de etilo, para originar (E)-3-[2-n-butil-l—([2-cloro-4-(carbo-t-bu-toxi)fenil]metil}— lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenoato de etilo. 0 éster de t-butílieo é removido com ácido trifluoroacético. A uma suspensão de (E)-3-[2-n-butil-l—((2-cloro-4-carboxife-riil )rnetil}—lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenoato de etilo em benzeno, adiciona-se cloreto de tionilo. A mistura resultante é aquecida a 502C durante 90 minutos e, seguidamente, -63- 71 016 SBC CASE 14453-1 evaporada a resíduo oleoso. 0 resíduo é tornado em hexano e, novamente, evaporado. 0 cloreto ácido é tratado com hidróxido de amónio concentrado e, em seguida, a mistura reaccional é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. 0 sólido é filtrado, lavado com água, e seco a 50QC sob vácuo para originar o derivado arnida primária. A uma solução de dimetilformamida em acetonitrilo, adiciona-se cloreto de oxalilo a 02C sob argon. Após 3 minutos, adiciona-se, por meio de uma cânula, uma solução da arnida preparada acima em dimetilformamida. Cinco minutos depois adiciona-se piridina; a mistura reaccional é agitada durante um período adicional de 5 minutos e, em seguida, sofre partição entre acetato de etilo e cloreto de amónia aquoso a 50¾. A fase acetato de etilo é lavada com água e salmoura. 0 extracto de acetato de etilo é seco com sulfato de sódio anidro e evaporado para origi-• nar o derivado de nitrilo correspondente.
Adiciona-se tetra-hidrofurano, sob argon e com agitação, a uma mistura do nitrilo preparado acima e cloreto de alumínio.
Adiciona-se azida de sódio de uma só vez, segue-se uma enxaguagem com tetra-hidrofurano e a mistura reaccional é aquecida a 652C durante 22 horas e, seguidamente, arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e tratada com solução de ácido clorídrico a 10%, com agitação vigorosa durante 5 minutos. A fase de acetato de etilo é lavada com água e salmoura. A fase de acetato de etilo é seca com sulfato de sódio anidro e evaporada para originar (E)-3-[2-n-butil-l-- C[2-cloro-4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]metil}-lH-imidazol-5-il]-2~ -benzil-2-propenoato de etilo. 0 composto ácido propenóico do título é preparado a partir do éster etílico acima, por hidrólise básica usando base aquosa em metanol.
71 016 SBC CASE 14453-1 -64-
Exemplo 58 Ácido (E~)-r2-n-butil-l—T(2-ni trof enil )metil>-lH-imidazol-5-ill-2--benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 2-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 59 Ácido (E)—Γ2—n—butil—1—Ç(3-nitrofenil)metil>-lH-imidazol-5-in-2--benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 3-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 60 Ácido (E)—Γ2—n—buti1—1—T(4-nitrofenil)meti1>—lH-imidazol—5—ill—2— (2-benzil)-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando brometo de 4-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 61 Ácido (E^-r2-n-butil-l—f(2-trifluorometilfenillmetil>-lH-imida-zol-5-ill-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 2-trifluorometilbenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 62 Ácido (E W2-n-butil-l—f(2,5-diclorofenil )metil>-lH-imidazol-5~ -in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 2,3-diclorobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
71 016 SBC CASE 14453-1 -65-
Exemplo 65 Ácido (E)-r2-n-butil-l—í(5-metoxi-2-nitrofenillmetil>-lH-imida-zol-5-ill-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 3-metoxi-2-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 64 Ácido (E^-r2-n-butil-l-C(2-cianofenil~)metil>-lH-imidazol-5-il1-2--benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 2-cianobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 65 Ácido (El-f2-n-butil-l—T(4~metoxi-5-metil ~)metil>-lH-imidazol-5- -in-2-benzil-2-propenóico D composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 4-metoxi-3-metilbenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 66 Ácido (El-r2-n-butil-l~f (5-metoxifenil^metil^-lH-imidazol-S-ill--2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 3-metoxibenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
Exemplo 67
Acido ÇE)-r2-n-butil~l-f(2-metoxifenillmetil>-lH-imidazol-5-ill--2-benzil-2~propenóico 0 composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 2-metoxibenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo.
71 016 SBC CASE 14453-1 -66-
Exernplo 68 Ácido (E)-f2-n-butil-l—r(2-hidroxifenil ~)metil>-lH-imidazol-5~il 1--2-benzi1-2-propenóico 0 composto do título é preparado a partir do composto de 2-metoxilo, preparado no Exemplo 67, usando tribrometo de boro em cloreto de metileno.
Exemplo 69 Ácido (E)-5-r2-n-hexil-l—((4-carboxif enil ~)metil>-lH-imidazol-5- ill-2-benzi1-2-propenóico 0 composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando iodeto de n-hexilo em vez de iodeto de n~ butilo e álcool 14-carbometoxibenzí lico em vez de álcool 2--clorobenzílico.
Exemplo 70 Ácido (Ε’)-3-Γ2-η-ρΓθρϋ-1—((2-nitrofenilImetil^lH-imidazol-S-ill--2-benzi1-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando iodeto de n-propilo em vez de iodeto de n--butilo e álcool 2-nitroben2Ílico em vez de álcool 2-clorobenzí-lico.
Exemplo 71 Ácido ÇE)-5-r2-n-butil-l-f(4-fenilfenil Imetil-lH-imidazol-S-in--2-benzi1-2-propenóico 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, substituindo brometo de 2-clorobenzilo por brometo de 4-fenilbenzilo; p.f. 198-20020.
Exemplo 72 Ácido (E^-5~r2-n-butil-l-f(2-fenilfenil ^metil~>-lH-imidazol-5-ill--2-benzi1-2-propenóico 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, substituindo brometo de 2-clorobenzilo por brometo de 2-fenilbenzilo; p.f. 221-2242C.
71 016 SBC CASE 14453-1 -67-
Exemplo 73 Ácido (E)-3~r2-n-butil-l-f(2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-5-in--2-(3-metoxifenil )fnetil-2-propenóico 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 27, substituindo 3-(3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo por 3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo; p.f. 173--1742C.
Exemplo 74 Ácido CE~)-5-r2-n-butil-l—f(2-clorofenil ~)metil>-lH-imidazol-5-in--2-f5,4-di-hidroxifenil)metil-2-propenóico O ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}-lH-imida-zol-5-il]-2-(3,4-dimetoxifenil)metil-2-propenóico, preparado no Exemplo 28, foi tratado com tribrometo de boro em cloreto de metileno para originar o composto do titulo; p.f. 129-1332C.
Exemplo 75 Ácido (E~)-5-r2-n-butil-l-f (2-clorof enil )metil>-lH-imidazol-5-in--2-(4-nitrofenil^metil-2-propenóico 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 27, substituindo (3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo por (4-nitrofenil)propanoato de metilo; p.f. 207-2082C.
Exemplo 76 Ácido (E~)-3-r2-n-butil-l-f (2-clorof enil )metil>-lH-imidazol-5-in--2-(4~dimetilaminof enil ~)metil-2-propenóico 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 27, substituindo (3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo por (4-dimetilaminofenil)propanoato de metilo; p.f. 171--1722C,
Exemplo 77 Ácido (E)-5~r2-n-butil-l—Γ(2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-t5-il 1--2-(4-aminofenil 'Imetil^-propenóico 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento
71 016 SBC CASE 14453-1 -68- do Exemplo 27, substituindo (3,4-metilenodioxif enil )prSf>anoato de metilo por (4-aminofenil)propanoato de metilo; p.f. 191-1922C.
Exemplo 78 Ãcido (Ε)-3-Γ 1—f (2-clorof enil )metil>-2-fenil-lH-imidazol-5-in-2--benzil-2-propenóico 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, substituindo o iodeto de n-butilo por brometo de fenilo; p.f. 211-2132C.
Exemplo 79 Ácido (EV3-r2-n-bu.til-l~f(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-in--2-Γ1-fenil-l-fenilmetil1-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 27, substituindo 3-(3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo por 3-fenil-3-fenil-propanoato de metilo [seguindo o procedimento descrito em Tetra. 44 (7) 2055 (1988)]. .
Exemplo 80
Acido (E)-3-Γ2-n-buti 1-1—fC2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-5-il ~1--2-r2-fenil-2-feniletin-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 27 substituindo 3-(3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo por 3-fenil-4-fenilpropanoato de metilo [seguindo o procedimento descrito em Tetra. 44 (7) 2055 (1988)].
Exemplo 81 Ácido CE)-5~r2-n-butil-l—ζ(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-111--2—f-l-fenilpentil>-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 27, substituindo 3-(3,4-metilenodioxifenil)propanoato de metilo por 3-fenil-heptanoato de metilo.
71 016 SBC CASE 14453-1 -69-
Exemplo 82 Ácido ÇE)-3-r2-n-butil-l—Ç(2-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5--ill-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado usando o procedimento do Exemplo 44, substituindo 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo por 2-bromometilbenzoato de etilo.
Exemplo 83 Ácido ÇE)-5~r2-n-butil-l—(('5-carboxif enil ,)metil>-ll-i-irnidazol-5- -i1l-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 27, usando 2-n-butil-l-[(4-carbometoxifenil)metil]imida-zol-5-aldeido, preparado pelo método descrito para a preparação de 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]imidazol-5-al-deído no Exemplo 44 e 3-fenilpropanoato de metilo.
Exemplo 84 Ácido fE~)-3-r2-n-butil-l~ff4-hidroxi-5-metilfenil )metil>-lH-imi-dazol-5-in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado por des-metilação do ácido (E)-2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metilfenil)metil>-lH-imidazol-5-il]--2-benzil-2-propenóico, preparado no Exemplo 36, usando tribrome-to de boro em cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Exemplo 85 Ácido (E~)-3-r2-n-butil-l—f(4-carbometoxifenil ~)metil>-IH-imidazol--5-ill-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título foi preparado usando 2-n-butil-l-[(4--carbometoxifenil)metil]imidazol-5~aldeído, preparado pelo método descrito para a preparação do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2--clorofenil)metil]imidazol-5-aldeido no Exemplo 44, e 3-(2--fenilpropanoato de t-butilo pelo procedimento do Exemplo 27, com a excepção de se empregar, em vez da hidrólise básica, hidrólise com ácido trifluoroacético do ester de t-butilo.
71 016 SBC CASE 14453-1 -70-
Exemplo 86 Ácido (E ^-5-r2-n-butil-l—f (4-cianof enil ~)metil>-lH-imidazol-5-ill~ -2-benzil-2~propenóico 0 composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 27, usando 2-n-butil-[(4-cianofenil)metil]imidazol-5-aldeido, preparado pelo método do Exemplo 42 que descreve a preparação do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]imidazol-5-aldeído, e 3-f enilpropanoato de meti lo, com a excepção de se empregar,em vez ^hidrólise básica do éster , com hidróxido de sódio, Hidrólise com carbonato de potássio.
Exemplo 87 Ácido (EV3-f2-n-butil-l—T(4-carbamoilfenil ~)metil>-lH-imidazol-5--ill-2-benzil-2-propenóico 0 (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-cianofenil)metil>-lH-imidazol-5- -il]-2-benzil-2-propanoato de metilo, preparado no Exemplo 86 é submetido a hidrólise com ácido clorídrico concentrado, para originar o composto do título.
Exemplo 88 Ácido (E^-5-r2-n-butil-l-fΓ4-(lH-tetrazol-5-il ^fenillmetill—1H--imidazol-5-in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado a partir de (E)-3-[2-n--buti1-1—¢(4-cianofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-pro-panoato de metilo, preparado no Exemplo 86, usando o procedimento descrito no Exemplo 57.
Exemplo 89 Ácido {,E)-3-r2-n-propil-l-^'(4-carboxifenil')metil'>-lH-imidazol-5" -in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o hidrocloreto do éter metilico de vale-ramidina por hidrocloreto do éter metilico de butiramidina e substituindo o álcool 2-clorobenzílico por álcool 4-carbometoxi-benzílico. -71- 71 016 SBC CASE 14453-1
Lxemplo 90 Ácido_(E)-3-r2-n-propil-l—Tf 2-clorof enil )metil>-lH-imidazol-5- -ill-2-benziI-2-propsnóico O composto do título é preparado usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o hidrocloreto do éter metílico de valeramidina por hidrocloreto de éter metílico de butiramidina.
Exemplo 91 Ácido (E)-3-r2-n-hexil-l~T(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il 1--2-benzil-2-propenóico O composto do título é preparado usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o hidrocloreto de éter metílico de valeramidina por hidrocloreto de éter metílico de caproilamidina.
Exemplo 92
Acido (El-3-r2-n-butil-l—Ç(4-carboxi-2,5-diclorofenil)metil>-lH--imidazol-5~in-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado usando o procedimento do Exemplo 44, substituindo 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo por 4-bromometil-2,3-diclorobenzoato de metilo (preparado por oxidação de 2,3-dicloro-p-xileno com ácido nítrico, seguida de esterificação com metanol/ácido clorídrico e bromação do grupo metílico com N-bromosuccinimida).
Exemplo 93 Ácido (E)-3~r2-n-butil-l—<~(4-carboxi-2.,5-diclorofenil )metil>-lH--imidazol-5-il~l-2-benzil-2-propenóico 0 composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 44, substituindo 4-hromometil-3~clorobenzoato de etilo por 4-brornometil-3,6-diclorobenzoato de metilo (preparado por oxidação de 2,5-dicloro-p-xileno com ácido nítrico, seguida por esterificação com metanol/ácido clorídrico e bromação do grupo metilo com N-bromosuccinimida).
71 016 SBC CASE 14453-1 -72-
Exemplo 94 Ácido (E)-3-r2-n-butil-l—f (4-carboxlnaf til lmetil>-lH-imidazol-5--il1-2-benzil-2-propenóico 0 composto do título é preparado usando o procedimento do Exemplo 44, substituindo o 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo por 4-bromometilcarbometoxinaftaleno, preparado por oxidação de 1,4-dimetilnaftaleno com ácido nítrico, seguida por esterifi-cação com metanol/ácido clorídrico e bromação do grupo meti lo com N-bromosuccinimida).
Exemplo 95 (EV5-r2-n-butil-l—f f 3-carboxinaf til ~)metil>-H-{-imidazol-5-in-2--benzil-2-propenamida 0 ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2,3-diclorofenil)metil>-lH- -imidazol-5~il]-2-benzil-2-propenóico, preparado no Exemplo 62, é tratado com cloreto de tionilo e, segidamente, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 57, para originar o composto do titulo.
Exemplo 96 (E)-3-r2-n-butil-l-f(4-carbamoilfenil)metil>-lH-imidazol-5-ill-2--(2-benz i1)-2-propenamida 0 ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(t-carboxifenil)metil>-lH-imida-zol-5-il]-2-benzil-2~propenóico, preparado no Exemplo 44, é tratado com ácido trifluoroacético, cloreto de tionilo e, por fim, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 57, para originar o composto do título.
Exemplo 97 (Ε)-5-Γ2-n-butil-l—T(2-nitrofenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-ben-zil-2-propenamida 0 ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-nitrofenil)metil}—-lH-imida-zol-5-il]-2-benzil-2-propenóico, preparado no Exemplo 58, é tratado com cloreto de tionilo e, seguidamente, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 57, para originar o composto do 71 016 SBC CASE 14453-1 73-
titulo.
Exemplo 98 Ácido (El-5-(2-n-butil-l— Ç(2-clorofenil 'jmetill-lH-irnidazol-S-ill--2-ben2il-2-propenoxiacético A uma suspensão de hidreto de sódio (2,3 mmol) em 5 ml de glima adiciona-se, em porções, (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofe-nil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenol, preparado pelo método do Exemplo 18 (i) a partir do éster metílico do composto do Exemplo 2. Após agitação durante 30 minutos, adiciona-se, gota-a-gota bromoacetato de metilo (2,2 mmol). A mistura reac-cional é agitada durante a noite à temperatura ambiente e, seguidamente, é vertida em gelo/água. 0 produto é extraído com acetato de etilo (3 X). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura e secos com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente é removido ern vacuo. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel para originar os ésteres do composto do titulo na forma de óleo. O éster é saponifiçado por base, como descrito no Exemplo 1. „ Exemplo 99
Acido e ·, i. i — (E)-5-r2-n-butil-l—f (2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-ill-2--benzil-2-propenóico A uma solução de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico (1,2 mmol), preparado no Exemplo 1, em tetra-hidrofurano (12 ml), adiciona-se N--hidroxisuccinimida (1,33 mmol) seguida de diciclo-hexilcarbodi-imida (1,2 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reac-cional é aquecida a 35°C durante uma hora e adicionaram-se, então, hidrocloreto de éster metílico de glicina (1,57 mmol) e trietilamina (1,57 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluída com 20 ml de acetato de etilo e os sólidos são filtrados. 0 filtrado é concentrado até à secura e o resíduo é cromatografado em sílica gel, para originar o éster-amida como um óleo. 0 éster é saponificado no composto ácido do titulo
71 016 SBC CASE 14453-1 -74- por hidrólise básica, como descrito no Exemplo 1.
Exemplo 100 (E ~}-5~r2-n-butil-l~f(2-cIorofenil )metil>-lH-imidazol-5-il 1-2--benzil-2-propenamida 0 ácido (E)~3-[2-n-butil-l— ((2-clorofenil )metil}-lH-imida-zol-5-il]-2-benzil-2-propenóico, preparado no Exemplo 2 é tratado com cloreto de tionilo e, seguidamente, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 57, para originar o composto do título.
Exemplo 101 (E~)-2-r2-n-butil-l-f (2-clorofenil lmetil>-lH-imidazol-5-ill-2--benzil-2-propenamida 0 ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil-lH-imidazol--5-il]-2-benzil-2-propenóico, preparado no Exemplo 61, é tratado com cloreto de tionilo e, seguidamente, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 57, para originar o composto do titulo.
Exemplo 102 (E)-3-r2-n-butil~l~f (4-carbometoxifenil )metil>-lH-imidazol-5-il1--2~benzil-2-propanoato de etilo 0 composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 27, usando o 2-n-butil-l-[(2-carbometoxifenil)metil]-imidazol-5-aldeído, preparado pelo método descrito para a preparação de 2-n-butil~l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]imida-zol-5-aldeído, no Exemplo 44, e 3-(2-tieni1)propanoato de etilo.
Exemplo 103
Uma forma de dosagem oral para administrar oralmente compostos activos de Fórmula (IA) é produzida pela crivagern, mistura e enchimento em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes em proporções, por exemplo, como as indicadas abaixo.
Quantidades 100 mg 10 mg 100 mg 71 016 SBC CASE 14453-1 -75-
Ingredientes ácido (E)-3-[2-n-butil-l~ ((2-clorofenil)-metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(4-metoxi-f enil)rnetil-2-propenóico estearato de magnésio lactose
Exemplo 104 r sacarose, o sulfato de cálcio di-hidrato e os compostos oralmente activos de Fórmula (I) são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10¾. Os grânulos molhados são crivados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, crivados e conformados em comprimidos.
Ingredientes Quantidades ácido ( E)-3-[2-n-buti l-l~((2-clorof enigme til J-lH-imidazol-5-il]-2-(4-metoxife- nil)metil-2-propenóico 75 mg sulfato de cálcio di-hidratado 100 mg sacarose 15 mg amido 8 rng talco 4 mg ácido esteárico 2 mg
Exemplo 105 0 ácido (E)~3-[2-n~butil-l-{X2-clor of enil )rnetil>-lH~imida-2ol-5-il]-2-(3,4-metilenodioxifenil)metil-2-propenóico, 50 mg, é disperso em 25 ml de solução salina normal, para preparar uma preparação injectável.
Exemplo 106
Uma solução oftalmológica tópica para administrar os compostos de Fórmula (I) é produzida misturando, sob condições estéreis, os ingredientes em proporções, por exemplo, como indicados abaixo. 71 016 SBC CASE 14453-1 -76-
Ingredientes
Quantidades (mg/ml) 1,0 10,4 2,4 5.0 5.0 q.b. para 1,0 ml q.b. para pH 7,4 ácido (E)-3~[2-n-butil-l-[2-cloro-fenil)metil]-lH-imida2ol~5-il]-2~ -(3,4-dimetoxifenil)metil-2-propenóico fosfato de sódio dibásico fosfato de sódio nionobásico clorobutanol
hidroxipr opanolmetilcelulose água esterilizada hidróxido de sódio 1,0 N
Deverá entender-se que o invento não se limita às concretizações ilustradas acima e que se reserva o direito de todas as concretizações ilustradas e de todas as modificações que advenham do âmbito das reivindicações que se seguem.

Claims (7)

  1. 71 016 SBC CASE 14453-1 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I): ch2rx 2 Ra
    (I) na qual: R1 é fenilo, bifenilo, naftilo ou adamantilmetilo, que estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro CO2R7, tetrazol-5-ilo, alcoxi hidroxi, S-alquilo C1-C4, SO2NHR7, NHSO2R7, SO3H, C0NR7R7, CN, SO2 alquilo C1-C4, ou CnF2n+l> em que n é 1-3; R^ é alquilo £2~c10> alcenilo ¢3-^0, alcinilo C3-C1Q, cicloalquilo C3-C6, ou (CH2)o-8 fenilo, não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C1-C4 ou NR7R7; X é uma ligação simples, S ou 0; R^ é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, C00R7, C0NR7R7, NO2, ou CnF2n+lj onde n é 1-3; R4 e r5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo C^-C^, fenil-Y-, ou naftil-Y-, ou bifenil-Y-, onde os grupos arilo estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alcoxi CJ-C4, hidroxi, C02R7, CN, N02, tetrazol-5-ilo, SO3H, SO2NHR7, CF3, C0NR7R7, alquilo C1-C4, ou NR7R7, ou por metilenodioxi, fenoxi ou fenilo, com a excepção de R4 e R^ não serem ambos seleccionados de entre hidrogénio e alquilo C^-C^; Y é uma ligação simples, 0, S ou alquilo C^-C^ que é linear ou ramificado ou que está, opcionalmente, substituído por fenilo ou benzilo, em que cada um dos grupos arilo está não substituído
    71 016 SBC CASE 14453-1 -78- ou substituído por halo, NO2, CF3, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C4, CN ou CO2R7; r6 é -7-C00R8 ou -z~conr7r7; Z é uma ligação simples, vinilo, -CH2~0-CH2~ ou metileno, opcionalmente, substituído por alquilo C1-C4, um ou dois grupos benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo, ou -C(0)NHCHR^-, em que R9 é H, alquilo C1-C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo; cada R7 independenternente um do outro, é hidrogénio, alquilo C1-C4, ou (CH2>m fenilo, em que m é 0-4; e R8 é hidrogénio, alquilo C^-C^, ou 2-di(alquil Ci~C4)amino--2-oxoetilo; ou R8 e são ambos hidrogénio, R4 é -Z-C00R8 e Z não é uma ligação simples; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a) a reacção de um composto de fórmula (II): 1» CH-R1
    na qual R^, r3 e X são definidos como anteriormen-te, e R1’ é R1 definido como anteriormente, com a excepção de os substituintes no grupo R·*·* não incluírem tetrazol-5-ilo, OH ou CO2H, com (alcoxi Ci~C4)2P(0)CH(R8)C00 alquilo C^-C^, em que R8 é definido como anteriormente, na presença de uma base; ou b) a reacção de um composto de fórmula (III): SEfiUE FÓRMULA (III) 71 016 SBC CASE 14453-1 -79-
    (UI) t-CAHg0C=0 > N^CR4=CC00-alquilo C,-CA mJ, j,5 16 N^r3 R na qual r3^ r4? r5 e χ sãc> definidos corno anteriormente, com um composto de fórmula (IV): (W)
    CH20S02CF3 (IV) nitro, na qual W é Cl, Br, F, I, alquilo C2-C4. CO2 alquilo C1-C4, alcoxi C2-C4, S-alquilo C1-C4, CN, SO2 alquilo 02-04, S02NHR7, NHS02 alquilo C1-C4 ou CnF2n+l» n é 1-3, p é 0-3, e R7 é hidrogénio, alquilo 0^_4 ou (CH2)o-4 fenilo; ou c) a reacção de um composto de fórmula (II), definido como anteriormente, com um composto de fórmula (V): d) r5-ch / \ C00H (V) 000-alquilo Cj-C^ na qual R^ é definido como anteriormente, na presença de uma base; ou a reacção de um composto de fórmula (VI): PO f-· 1 - ch9 1 í DR11 I 0 1 ,CH — R X N A ‘R3 na qual R2, R3, anteriormente, Rl' , te, com a excepção CHCOO-alquilo C.-C, i5 16 R (VI) e X são definidos como -80- 71 016 SBC CASE 14453-1 R-* ’ não incluírem tetrazol-5-ilo, OH ou CO2H e rH ê COCH3 ou SO2CH3, com uma base; ou e) a reacção de um composto de fórmula (II), definido como anteriormente, com um ácido heterocíclicoacé-tico apropriado em anidrido acético na presença de uma base; e, subsequentemente: (i) para os compostos de fórmula (I) em que Z é -CH2*-0-CH2“, a redução do éster de fórmula (I), preparado como anteriormente, seguida de reacção com um haloacetato de alquilo C^-C^ ou; (ii) para os compostos de fórmula (I) em que Z é —C(0)NHCHr9—? onde R^ é H, alquilo Cj—C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilrnetilo, a hidrólise dos compostos de éster de fórmula (I) preparados como anteriormente, seguida por reacção com um aminoácido apropriadamente substituído, na presença de um reagente formador -de amida; ou (iii) para os compostos de fórmula (I) em que Z é um grupo metileno, a redução dos compostos de éster de fórmula (I) preparados como anteriormente, seguida por reacção com um cloroformato de alquilo C^-C^ e depois, de reacção com monóxido de carbono na presença de um ligando de fosfina; ou (iv) para os compostos de fórmula (I) em que Z é um grupo metileno substituído por alquilo C1-C4, benzilo, tienilmetilo ou furilrnetilo, a reacção dos compostos de éster de fórmula (I) em que Z é um grupo metileno preparados como anteriormente, com uma dialquilamida de litio seguida por reacção com um agente alquilante; e, subsequentemente, quando necessário: a (1) para os compostos de formula (I) em que o grupo r! está substituído por hidroxi,
    71 016 SBC CASE 14453-1 -81- desprotecção dos compostos de fórmula (I) em que o grupo Rl está substituído por alcoxi C1-C4; ou (ii) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo Rl está substituído por carboxi, a hidrólise dos compostos de fórmula (I) em que o grupo R1 está substituído por CO2 alquilo 0^-4; ou (iii) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo Rl está substituído por um grupo tetrazol-5--ilo, o tratamento do composto de fórmula (I) em que o grupo R1 está substituído por carboxi, com um agente halogenante, seguido de conversão na amida primária numa reacção com amoníaco, desidratação com cloreto de oxalilo/dimetilforma-mida e reacção com azida; ou (iv) para os compostos de fórmula (I) em que é -Z-C00H, a hidrólise dos compostos de fórmula (I) em que R& é -Z-C00 alquilo C^-C^; ou (v) para os compostos de fórmula (I) em que R6 é -Z-C0NR7r7, em que R? é hidrogénio, alquilo C1-C4 ou (CH2)o-4 fenilo, o tratamento dos compostos de fórmula (I) em que é -Z-CD0H, com um agente halogenante, seguido por reacção com uma amina apropriadamente substituída. e, depois, opcionalmente, a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual: Rl é fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, ciano, carboxi, carboalcoxi C^-C4, carbarnoílo ou tetrazol-5-ilo; X é uma ligação simples; é alquilo C2-Cg;
    71 016 SBC CASE 14453-1 -82 é hidrogénio, cloro, fluoro ou trifluorometilo; r4 é hidrogénio ou alquilo 0^-04; é benzilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, NO2, OCH3, OH, CF3, NR^R^, CH3, ou CC^R^ ou metilenodioxi; R6 é CÒDH; e cada é, independentemente, H ou CH3.
  3. 3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto que é o isómero E (trans).
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2--clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser um dos compostos seguintes: ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(4-metoxifenil)metil-2-propenóico ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado; ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}—lH-imidazol-5--il]-2-(3,4-dimetoxifenil)metil-2-propenóico; ácido (E)-3-[2-n-butil-l~((2-clorofenil)metil)—lH-imidazol-5--il]-2-(3,4-metilenodioxifenil)metil-2-propenóico; ácido (E )-3-[2-n-buti 1-1-((2-cloro-6-f luorof enil )rnetil}—lH~ -imidazol-5-il]-2-benzil-2-propenóico; ácido (E)-3-[2-n-butil-l—{(2-clorofenil)metil}-4-cloro-lH- -imidazol-5-il]-2~benzil-2-propenóico; ácido (E)-3-[2-n-butil-l— ((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(3,4-di.-hidroxif enil )metil-2-propenóico; ácido (E)--3-[2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol--5-il]-2-(2-nitrofenil)metil-2-propenóico;
    71 016 SBC CASE 14453-1 -83- ácido (E)-3-[2-n-butil-l--((2-clorofenil )metil}-lH-imidazol--5-ii]-2-(4-N,N-dimetilaminofenil)metil-2~propenóico; ou ácido (E )-3-[2-n-buti 1-1-( (2-clorof enil )rnetil}-lH-i mi dazol--5-i1]-2-(4-ami nofeni1)meti1-2-propenói co; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6 - Processo de preparação do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2- -clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]~2~benzil-2-propenóico, caracterizado por compreender a reacção de 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5~carboxaldeído com 3-benzil-2- -fosfonopropionato de trimetilo, que tinha sido pré-tratado com etóxido de sódio, seguida por hidrólise do éster.
  7. 7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um transportador farmaceuticamente aceitável com um composto de fórmula (IA): R2X
    ^R5 (IA) em que r! é fenilo, bifenilo, naftilo ou adamantilmetilo, que estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro CO2R7, tetrazol-5-ilo, alcoxi C^-C^ hidroxi, S-alquilo C^-C^., SO2NHR7, NHSO2R7, SO3H, C0NR7R7, CN, SO2 alquilo C1--C4, ou CnF2n+l> em que n ê 1-3; R^ é alquilo C2-C1Q, alcenilo C3-Clo> alcinilo C3~Cio> cicloalquilo C3-C6, ou (CH2)o-8 fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C1-C4 ou NR7R7; X è uma ligação simples, S ou O; R3 é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, C00R7 -84- 71 016 SBC CASE 14453-1 CQNR7R7, NO2, ou CnF2n+l> em que n é 1-3; e R^ são, independentemente, hidrogénio, alquilo C^-Có, fenil-Y-, naftil-Y-, ou bifenil-Y-, em que os grupos arilo estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alcoxi C1-C4, hidroxi, C02R7, CN, N02, tetrazol-5-ilo, SO3H, CF3, C0NR7R7, S02NHR7, alquilo C1-C4, ou NR7R7, ou por metilenodioxi, fenoxi ou fenilo, com a excepção de R^ e R^ não serem ambos seleccionados de hidrogénio; Y é uma ligação simples, 0, S ou alquilo Cj-C^ que é linear ou ramificado ou que está, opcionalmente, substituído por fenilo ou benzilo, em que cada um dos grupos arilo está não substituído ou substituído por halo, N02, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN ou C02R7; R6 é -Z-C00R8 ou -Z-C0NR7R7; Z é uma ligação simples, vinilo, -CH2-0-CH2-, ou metileno, opcionalmente, substituído por alquilo CJ-C4, um ou dois grupos benzilo, tienilmetilo, furilmetilo, ou -C(0)NHCHR^-, em que R9 é H, alquilo C1-C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo; cada R7 é, independentemente, hidrogénio, ou alquilo C1-C4; e R8 é hidrogénio, alquilo C^-C^, ou 2-di(alquil Cj[-C4)amino--2-oxoetilo; ou r5 ε r6 sg0 ambos hidrogénio, R^ é -Z-C00R8 e Z não é uma ligação simples; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisbo2’ 12, M 1990 Por SMITHKLINE BEECHAfi CORPORATION - 0 AGENTE OFICIAL -
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