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ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Isothiazole und Imidazole, Arzneimittel,
die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.
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Endothelin (ET) ist ein hoch potentes
gefäßverengendes
Peptid, das von dem Arterienendothel synthetisiert und freigesetzt
wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. [Soweit
nicht anders angemerkt soll mit „Endothelin" eine oder alle der
Isoformen des Endothelins gemeint sein. Endothelin besitzt tiefgreifende
Wirkungen auf das kardiovaskuläre
System und insbesondere auf die koronare, renale und zerebrale Zirkulation.
Erhöhte
oder anormale Freisetzung von Endothelin geht mit einer Kontraktion
der glatten Muskulatur einher, die in die Pathogenese der kardiovaskulären, zerebrovaskulären, respiratorischen
und renalen Pathopysiologie involviert ist. Über erhöhte Spiegel an Endothelin im
Plasma von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem myokardialem
Infarkt, Subarachnoidalblutung, Atherosklerose und Patienten mit
Urämie,
die sich einer Dialyse unterziehen, wurde berichtet.
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In vivo besitzt Endothelin tiefgreifende
Wirkungen auf den Blutdruck und das Herzzeitvolumen. Eine intravenöse Bolusinjektion
von ET (0,1 bis 3 nmol/kg) in Ratten verursacht ein vorübergehendes
dosisabhängiges
Senker-Ansprechen (0,5 bis 2 Minuten anhaltend), gefolgt von einer
dauerhaften dosisabhängigen
Erhöhung
des arteriellen Blutdrucks, der für 2 bis 3 Stunden nach der
Dosisgabe erhöht
bleiben kann. Dosen über
3 nmol/kg erweisen sich für
Ratten häufig
als tödlich.
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Endothelin scheint eine Vorzugswirkung
in dem renalen Gefäßbett zu
erzeugen. Es erzeugt einen markanten langanhaltenden Abfall des
renalen Blutflusses, begleitet von einem signifikanten Abfall der
GFR, des Urinvolumens, der Natrium- und Kaliumausscheidung über den
Harn. Endothelin erzeugt eine dauerhafte antinatriuretische Wirkung,
trotz signifikanter Erhöhungen
des artrialen natriuretischen Peptids. Endothelin stimuliert auch
die Renin-Aktivität
im Plasma. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass ET an der Regulation
der renalen Funktion beteiligt ist und dass es an einer Vielzahl
von renalen Erkrankungen, einschließlich akutem Nierenversagen,
Cyclosporin-Nephrotoxizität,
Nierenversagen verursacht durch Radiokontrastmittel und chronischer
Niereninsuffizienz beteiligt ist.
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Studien haben gezeigt, dass in vivo
das zerebrale Gefäßsystem
sowohl gegenüber
der gefäßerweiternden
als auch gegenüber
der gefäßverengenden
Wirkung des Endothelins hoch empfindlich ist. Deshalb kann das ET
ein bedeutsamer Mediator des zerebralen Vasospasmus sein, einer
häufigen
und oft tätlichen
Folge der Subarachnoidalblutung.
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ET zeigt auch direkte Wirkungen auf
das Zentralnervensystem, wie schwere Apnoe und ischämische Schädigungen,
was vermuten lässt,
dass ET an der Entstehung von zerebralen Infarkten und dem Absterben von
Nerven beteiligt ist.
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ET ist auch in Verbindung gebracht
worden mit myokardialer Ischämie
(Nichols et al. Br. J. Pharm. 99: 597–601, 1989 und Clozel und Clozel,
Circ. Res., 65: 1193–1200,
1989), koronarem Vasospasmus (Fukuda et al., Eur. J. Pharm. 165:
301–304,
1989 und Lüscher,
Circ. 83: 701, 1991), Herzversagen, Vermehrung der vaskulären Zellen
der glatten Muskulatur (Takagi, Biochem. & Biophys. Res. Commun. ;l68: 537–543, 1990,
Bobek et al., Am.J. Physiol. 258: 408–C415, 1990) und Atherosklerose
(Nakaki et al., Biochem. & Biophys.
Res. Commun. 158: 880–881,
1989 und Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325: 997–1001, 1991).
Erhöhte
Spiegel von Endothelin haben sich nach koronarer Ballonangioplastie
gezeigt (Kadel et al., Nr. 2491 Circ. 82: 627, 1990).
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Ferner wurde gefunden, dass Endothelin
ein potenter Verenger von isoliertem Gewebe der Luftwege von Säugetieren
einschließlich
der menschlichen Bronchien ist (Uchida et al., Eur. J. of Pharm.
154: 227–228, 1988,
Latente, Clin. Exp. Allergy 20: 343–348, 1990; und Spingall et
al., Lancet, 337: 697-701, 1991). Endothelin kann eine Rolle in
der Pathogenese der interstitiellen Lungenfibrose und der begleitenden
pulmonalen Hypertension spielen, Glard et al., Third International
Conference on Endothelin, 1993, S. 34 und ARDS (Adult Respiratory
Distress Syndrome) Sanai et al., Supra, S. 112.
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Endothelin wurde in Verbindung gebracht
mit der Auslösung
der hämorrhagischen
und nekrotischen Zerstörung
der Magenschleimhaut (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95: 1011–1013, 1988); Raynaud-Phänomen, Cinniniello
et al., Lancet 337: 114–115,
1991); Enteritis regionalis Crohn und Colitis ulcerosa, Munch et
al., Lancet, Band 339, S. 381; Migräne (Edmeads, Headache, Feb.
1991 S. 127); Sepsis (Weitzberg et al., Circ. Shock 33: 222–227, 1991;
Pittet et al., Ann. Surg. 213: 262–264, 1991), Nierenversagen
und Hypertension verursacht durch Cyclosporin (Eur. J. Pharmacol.
180: 191–192,
1990, Kidney Int. 37: 1487-1491,
1990) und Endotoxin-Schock und anderen Erkrankungen verursacht durch
Endotoxine (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220–1227, 1989,
Acta Physiol. Scand. 137: 317–318,
1989) und entzündlichen
Hauterkrankungen Clin Res. 41: 451 und 484, 1993).
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Endothelin wurde auch in Zusammenhang
gebracht mit Präeklampsie
in der Schwangerschaft. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol. März 1992,
S. 962–968;
Kamor et al., N. Eng. J. of Med., Nov. 22, 1990, S. 1486–1487; Dekker
et al., Eur. J. Ob. and Gyn. und Rep. Bio. 40 (1991) 215–220; Schiff
et al., Am. J. Ostet. Gynecol. Feb. 1992, S. 624–628; Diabetes mellitus, Takahashi
et al., Diabetologia (1990) 33: 306–310; und akuter vaskulärer Abstoßung nach
Nierentransplantation, Watschinger et al., Transplantation Band.
52, Nr. 4, S. 743–746.
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Endothelin stimuliert sowohl Knochenresorption
wie auch Anabolismus und könnte
eine Rolle in der Kopplung der Knochen-Remodellierung spielen, Tatrai
et al., Endocrinology, Band 131, S. 603–607.
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Von Endothelin wurde berichtet, dass
es den Transport von Sperma in den Uterushohlraum stimuliert, Casey
et al., J. Clin. Endo and Metabolism, Band 74, Nr. 1, S. 223–225, deshalb
könnten
Endothelin-Antagonisten als Kontrazeptiva bei Männern nützlich sein.
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Endothelin reguliert den Ovarial-/Menstruationszyklus,
Kenegsberg, J. of Clin. Endo. and Met. Band. 74, Nr. 1, S. 12 und
kann auch eine Rolle spielen bei der Regulation des Gefäßtonus des
Penis beim Mann, Lau et al., Asia Pacific. J. of Pharm., 1991, 6:
287–292
und Tejada et al., J. Amer. Physiol. Soc. 1991, H1078–H1085.
Endothelin vermittelt auch eine starke Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur
beim Menschen, Langenstroer et al., J. Urology, Band 149, S. 495–499.
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Infolgedessen würden Endothelinrezeptorantagonisten
einen einzigartigen Lösungsversuch
anbieten in Richtung der Pharmakotherapie der Hypertension, der
akuten und chronischen Niereninsuffizienz, der durch Ischämie verursachten
Niereninsuffizienz, des durch Sepsis-Endotoxine verursachten Nierenversagen,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Nierenversagen verursacht
durch Radiokontrastmittel, der akuten und chronischen Niereninsuffizienz
verursacht durch Cyclosporin, einer zerebrovaskulären Erkrankung,
eines zerebrovaskulären
Spasmus, der Subarachnoidalblutung, der myokardialen Ischämie, der
Angina, der Spannungsherzinsuffizienz, des akuten koronaren Syndroms,
des „Myokardial
salvage", der instabilen
Angina, des Asthmas, der primären
pulmonalen Hypertonie, der pulmonalen Hypertension als Sekundärkrankheit
zu einer intrinsischen Lungenerkrankung, der Atherosklerose, des
Raynaud Phänomens,
von Geschwüren,
der Sepsis, von Migräne,
des Glaukoms, des Endotoxin-Schocks, des multiplen Organversagens
oder der disseminierten intravasalen Koagulation verursacht durch
Endotoxine, des Nierenversagens verursacht durch Cyclosporin und
durch Cyclosporin als Begleitgabe in der Angioplastie zur Vorbeugung
einer erneuten Stenose, des Diabetes, der diabetischen Retinopathia,
der Retinopathia, der diabetischen Nephropatie, der diabetischen
Makrogefäßerkrankung,
der Atherosklerose, der Präeklampsie
in der Schwangerschaft, der Knochen-Remodellierung, der Nierentransplantation,
von Kontrazeptiva für
Männer,
der Unfruchtbarkeit und des Priaprismus und der gutartigen prostatischen
Hypertrophie.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Diese Erfindung umfasst Verbindungen
wiedergegeben durch die Formel (I) und Arzneimittel, die diese Verbindungen
enthalten sowie ihre Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten,
die in der Behandlung einer Vielzahl von kardiovaskulären und
renalen Erkrankungen nützlich
sind, jedoch nicht auf diese beschränkt sind: Hypertension, akute
und chronische Niereninsuffizienz, durch Cyclosporin verursachte
Nephrotoxizität, gutartige
prostatische Hypertrophie, pulmonale Hypertension, Migräne, Schlaganfall,
zerebrovaskulärer
Gefäßspasmus,
myokardiale Ischämie,
Angina, Stauungsherzinsuffizienz, Atherosklerose, diabetische Nephropathie,
diabetische Retinopathia, Retinopathia, diabetische Makrogefäßerkrankung,
Atherosklerose und als Begleitgabe in der Angioplastie zur Vorbeugung
einer erneuten Stenose.
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Diese Erfindung umfasst ferner ein
Verfahren zur Antagonisierung von Endothelinrezeptoren in Lebewesen,
einschließlich
des Menschen, was die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung
der Formel (I) an ein Lebewesen umfasst, das dessen bedarf.
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In einem weiteren Aspekt stellt die
vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (I) bereit.
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DETALLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die Verbindungen dieser Endung sind
durch die Strukturformel (I) wiedergegeben:
ist; D
für O oder
S steht;
P für
CO
2R
6 steht;
R
a unabhängig
ein Wasserstoffatom oder ein C
1-6-Alkylrest
ist;
R
1 ein Wasserstoffatom ist;
R
2 ein Rest Ar, ein Cyclohexyl- oder ein C
1-4-Alkylrest ist;
R
3 Br,
Cl, ein C
1-8-Alkoxyrest oder ein Rest X(CH
2)
nR
8 ist,
wobei X für
O steht, n 0, 1 oder 2 ist und R
8 ausgewählt ist
aus: CO
2H, OH, einem gegebenenfalls mit
einem C
1-8-Alkylrest substituierten Tetrazolylrest; CONR
7SO
2R
11,
wobei R
7 ein Wasserstoffatom oder ein C
1-8-Alkylrest,
R
11 ein C
1-8-Alkyl-
oder Phenylrest ist, gegebenenfalls substituiert durch Br, Cl, F
oder einen C
1-8-Alkylrest; oder R
8 ein Phenyl- oder Pyridylrest ist, substituiert
durch einen oder mehrere Reste aus Br, Cl, CO
2H,
CH
2OH;
R
5 ein
Wasserstoffatom, ein Rest CO
2R
6,
OH, C
1-8-Alkoxy, C
1-8-Alkyl,
N(R
6)
2, NO
2, Br, F, Cl, I, R
13CO
2R
7, X(CH
2)
nR
8,
(CH
2)
mX'R
8 oder
X(C(R
6)
2)
mOR
6 ist;
R
4 ein Wasserstoffatom, OH, C
1-5-Alkoxyrest,
N(R
6)
2, Br, F, Cl,
I, NHCOCH
3 oder S(O)
qC
1-5-Alkyl ist, wobei der C
1-5-Alkylrest
unsubstituiert oder mit OH, einer Methoxygruppe oder einem Halogen
substituiert sein kann;
R
6 ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Ethylgruppe ist;
R
7 ein
Wasserstoffatom, ein C
1-10-Alkyl-, C
2-10-Alkenyl- oder C
2_
8-Alkinylrest ist, welche jeweils unsubstituiert oder
mit einem oder mehreren Resten aus OH, N(R
6)
2, CO
2R
12 oder
Halogen substituiert sein können;
oder R
7 ein Rest (CH
2)
nAr ist, wobei n Null oder 1 ist und Ar ein
substituierter Phenylrest ist;
R
8 unabhängig ein
Rest R
11, CO
2R
7, CO
2C(R
11)
2O(CO)XR
7, PO
3(R
7)
2, SO
2NR
7R
11, NR
7SO
2R
11, CONR
7SO
2R
11, SO
3R
7, SO
2R
7, P(O)(OR
7)R
7, CN, CO
2(CH
2)
mC(O)N(R
6)
2, C(R
11)
2N(R
7)
2,
C(O)N(R
6)
2, NR
7C(O)NR
7SO
2R
11, OR
6 oder
ein unsubstituierter oder mit einem C
1-6-Alkylrest
substituierter Tetrazolrest ist;
R
11 ein
Wasserstoffatom, ein Phenyl- oder Pyridylrest ist, welche jeweils
unsubstituiert oder mit einem oder zwei C
1-4-Alkylresten
substituiert sein können;
ein C
1-8-Alkyl-, C
2-8-Alkenyl-, C
2_
8-Alkinylrest ist,
welche jeweils unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten
aus OH, CH
2OH, N(R
6)
2 oder einem Halogenatom substituiert sein
können;
R
12 ein Wasserstoffatom oder ein C
1-6-Alkylrest ist; R
13 ein
Phenylen-, Pyridylen- oder C
2-10-Alkylenrest
ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einem oder mehreren
Resten aus CO
2R
6,
OH, CH
2OH, N(R
6)
2 oder einem Halogenatom substituiert sein
können;
R
16 unabhängig
ein C
1-6-Alkyl- oder Phenylrest ist, der
mit einem oder mehreren Resten aus C
1-6-Alkyl,
OH, C
1-5-Alkoxy, S(O)
qR
6, N(R
6)
2,
Br, F, I, Cl, CF
3 oder NHCOR
6 substituiert
ist;
X unabhängig
(CH
2)
n, O, NR
6 oder S(O)
q ist;
X' unabhängig O,
NR
6 oder S(O)
q ist;
Ar
ist:
ein Naphthyl-, Indolyl-,
Pyridyl-, Thienyl-, Oxazolidinyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-,
Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolidinyl-,
Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-,
Piperazinyl-, Pyrrolyl- oder Pyrimidylrest ist, welche jeweils unsubstituiert
oder mit einem oder mehreren Resten Z
1 oder
Z
2 substituiert sein können;
A unabhängig C=O
oder (C(R
6)
2)
m ist;
B unabhängig -CH
2-,
oder -O- ist;
Z
1 und Z
2 unabhängig ein
Wasserstoffatom, XR
6, C
1-8-Alkyl,
(CH
2)
qCO
2R
6, C(O)N(R
6)
2, CN, (CH
2)
nOH, NO
2, F, Cl, Br, I, N(R
6)
2, NHC(O)R
6, O(CH
2)
mC(O)NR
aSO
2R
16,
(CH
2)
mOC(O)NR
aSO
2R
16,
O(CH
2)
mNR
aC(O)NR
aSO
2R
16 oder ein Tetrazolylrest
ist, welche unsubstituiert oder mit einem oder zwei Resten aus C
1-6-Alkyl, CF
3 oder C(O)R
6 substituiert
sein können;
m
unabhängig
1 bis 3 ist;
n unabhängig
0 bis 6 ist;
q unabhängig
0, 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass R
3,
R
4 und R
5 nicht
O-O(CH
2)
nAr oder
O-OR
6 sind;
oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz davon.
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Alle Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und
Alkoxyreste können
geradkettig oder unverzweigt sein.
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Die Halogenatome können Br,
Cl, F oder I sein.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in
racemischer und optisch aktiver Form vorliegen. All diese Verbindungen
und Diastereoisomere sollen zum Umfang der vorliegenden Erfindung
gehören.
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Bevorzugte Verbindungen sind solche,
bei denen:
P eine CO2H-Gruppe ist.
R2 ein Rest Ar ist, wobei dem Ar ein Rest
(a) oder (b) ist. In diesem Rest (a) oder (b) sind Z1 und
Z2 unabhängig ein
Wasserstoffatom, CO2R6,
(CH2)nOH, ein C1-4-Alkyl- oder C1-6-Alkoxyrest, z. B.
eine Methoxygruppe; A ist bevorzugt eine CH2-Gruppe
und ein oder beide B-Atome sind bevorzugt Sauerstoff.
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In Zusammenhang mit der Gruppe stehen
R3 und R5 bevorzugt
nicht für
ein Wasserstoffatom.
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R5 ist ein
C1-8-Alkoxyrest, z. B. eine Methoxygruppe
oder N(R6)2, wobei R6 bevorzugt
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
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R4 ist bevorzugt
ein Wasserstoffatom;
wenn R7 ein (CH2)nAr-Rest ist, ist
n bevorzugt Null oder 1 und Ar ist bevorzugt ein Phenylrest, der
durch ein Halogenatom oder einen C1-5-Alkoxyrest
substituiert ist oder der unsubstituiert ist.
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Die bevorzugten Verbindungen sind:
(E)-alpha-[[5-[2-[(2-Carboxyphenyl)methoxy]-4-methoxyphenyl]isoxazol-4-yl]methylen]-6-methoxy-l,3-benzodioxol-5-propansäure;
(E)-alpha-[[3-[2-[(2-Carboxyphenyl)methoxy]-4-methoxyphenyl]isoxazol-4-yl]methylen]-6-methoxy-l,3-benzodioxol-5-propansäure und
(E)-alpha-[[3-Butyl-4-[2-[(2-Carboxyphenyl)methoxy]-4-methoxyphenyl]isoxazol-5-yl]methylen]-6-methoxy-l,3-benzodioxol-5-propansäure.
Verbindungen
der Formel (Ie)
in denen R
a ein Wasserstoffatom
und D ein Sauerstoffatom ist, können
durch Knoevenagel-Kondensation
eines 3-Formylchromons der Formel (2)
mit einer Halbsäure der
Formel (3) hergestellt werden, in der R
16 eine
Allylgruppe ist,
in einem Lösemittel
wie Benzol unter Rückfluß, in Gegenwart
von Piperidiniumacetat, mit azeotroper Entfernung des Wassers unter
Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur, um einen Ester der Formel
(4) zu liefern.
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Verbindungen der Formel (2) sind
im Handel erhältlich
oder können
durch Behandlung eines Phenols der Formel (5)
mit Bortrifluorid·Etherat
in Essigsäureanhydrid
hergestellt werden, gefolgt von einer Behandlung mit Vilsmeier-Reagens
in Dimethylformamid nach dem Verfahren von Högberg et al. (Acta Chem. Scand.
1984, B38, 359–366).
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Die Umsetzung der Verbindung (4)
mit Hydroxylamin Hydrochlorid (NH2OH·HCl) in
einem geeigneten Lösemittel
wie wässrigem
Ethanol unter Rückfluß und in
Gegenwart einer Base wie Natriumacetat liefert ein Phenol der Formel
(6).
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Alkylierung eines Phenols der Formel
(6) unter Verwendung eines Bromids der Formel (7), in der R
16 eine Allylgruppe ist,
in Gegenwart einer
Base wie Natriumhydrid in einem Lösemittel wie Dimethylformamid
liefert eine Verbindung der Formel (8).
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Die Abspaltung der Schutzgruppe des
Diallylesters der Formel (8) unter Verwendung von Triethylsilan in
Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in einem geeigneten Lösemittel
wie Tetrahydrofuran unter Rückfluß liefert
nach dem Ansäuern
mit Essigsäure
eine Säure
der Formel (Ie), wobei Ra ein Wasserstoffatom,
P eine CO2H-Gruppe und D Sauerstoff ist.
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Alternativ können Verbindungen der Formel
(Ie) ausgehend von der Umsetzung eines Ketoesters der Formel (9),
in der R
16 eine Allylgruppe ist,
mit einem Acylchlorid
der Formel (10)
in Gegenwart einer
Base wie Natrium in einem Lösemittel
wie Benzol hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel (12)
zu liefern.
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Die Verbindung der Formel (12) kann
mit Hydroxylamin Hydrochlorid (NH2OH·HCl) in
einem geeigneten Lösemittel
wie Pyridin unter Rückfluß behandelt
werden, um ein Isoxazol der Formel (13) zu liefern.
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Die Umwandlung eines Allylesters
der Formel (13) unter Verwendung von Triethylsilan in Gegenwart einer
katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem
geeigneten Lösemittel
wie Tetrahydrofuran unter Rückfluß liefert
nach dem Ansäuern
mit Essigsäure
eine Säure
der Formel (14).
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Eine Verbindung der Formel (14) kann
in das korrespondierende N-Methyl-O-methylcarboxamid der Formel (15)
umgewandelt werden
durch Behandlung mit Methylchloroformat, gefolgt von N,O-Dimethylhyroxylamin
Hydrochlorid in Gegenwart einer Base wie N-Methylpiperidin. Eine
Verbindung der Formel (15) kann mit einem Organometall-Reagens der
Formel (16)
Ra - M (16) behandelt
werden, wobei R
a ein C
1_
6-Alkylrest ist und M entweder Li oder MgCl
ist, nach dem Verfahren von Nahm und Weinreb (Tetrahedron Lett.
1981, 39, 3815), um eine Verbindung der Formel (17) zu liefern,
in der R
a ein C
1_
6-Alkylrest ist.
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Alternativ kann eine Verbindung der
Formel (17), in der Ra ein Wasserstoffatom
ist, durch Behandlung des Carboxamids der Formel (15) mit Lithiumaluminiumhydrid
in einem Lösemittel
wie wasserfreiem Ether erhalten werden.
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Die Umsetzung der Verbindung der
Formel (17) mit dem Lithiumenolat eines Esters der Formel (18), in
der R
16 eine Allylgruppe ist,
die durch Behandlung
von (18) mit Lithiumdiisopropylamid bei –78°C unter inerter Atmosphäre in einem
Lösemittel
wie Tetrahydrofuran erzeugt wurde, liefert einen Alkohol der Formel
(19).
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Dehydrierung der Verbindung der Formel
(19) mit Essigsäureanhydrid,
gefolgt von einer Behandlung mit einer Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
liefert eine Verbindung der Formel (20).
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Alternativ liefert die Umsetzung
der Verbindung (17), in der Ra ein C1_6-Alkylrest ist,
mit Lawesson's Reagens
[2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid]
in einem geeigneten Lösemittel wie
Tetrahydrofuran ein Thion der Formel (21).
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Die Umsetzung der Verbindung der
Formel (21) mit einem Diazoester der Formel (22), in der R
16 eine Allylgruppe ist,
in unter Rückfluß siedendem
Tetrahydrofuran liefert das Thiiran (23).
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Ein Diazoester der Formel (22) kann
aus dem korrespondierenden Ester (18) durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid
bei –78°C in einem
Lösemittel
wie wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt werden, gefolgt von
der Zugabe von Ethylformiat, um einen formylierten Ester der Struktur
(24) herzustellen.
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Verbindungen der Formel (24) können mit
einem Arylsulfonylazid wie 4-Carboxyphenylsulfonylazid in Gegenwart
einer Base wie Triethylamin behandelt werden, gefolgt von einer
Behandlung mit einer Base wie wässrigem
Kaliumhydroxid, um einen Diazoester des Typs (22) zu liefern.
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Die Behandlung eines Thiirans der
Formel (23) mit Trimethylphosphit unter Rückfluß in einem Lösemittel
wie Chloroform liefert eine Verbindung der Formel (20), in der Ra ein C1-6-Alkylrest ist.
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Die Abspaltung der Schutzgruppe des
Allylesters der Formel (20) unter Verwendung von Triethylsilan in
Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in einem geeigneten Lösemittel
wie Tetrahydrofuran unter Rückfluß liefert
nach dem Ansäuern
mit Essigsäure
eine Säure
der Formel (Ie), in der P eine CO2H-Gruppe
und D Sauerstoff ist.
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Verbindungen der Formel (Id), in
der D Sauerstoff ist, können
hergestellt werden, ausgehend von Verbindung (12) durch Behandlung
mit Hydroxylamin Hydrochlorid (NH2OH·HCl) in
einem geeigneten Lösemittel wie
Methanol nach dem Verfahren von Nair und Wadodkar, Indian J. Chem.,
Sect. B, 1982, 21, 573, um ein Isoxazol der Formel (25) zu liefern.
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Eine Verbindung der Formel (25) kann
anschließend
in eine Verbindung der Formel (Id) umgewandelt werden, nach dem
gleichen Syntheseschema, wie vorstehend für die Umwandlung der Verbindung
(13) in die Verbindung (Ie) beschrieben.
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Verbindungen der Formel (If) können ausgehend
von im Handel erhältlichen
Ketonen der Formel (26) hergestellt werden,
durch Umsetzung mit
Diallyloxalat der Formel (27)
in Gegenwart einer Base
wie Natrium in einem Lösemittel
wie Allylalkohol, um ein Diketon der Formel (28), in der R
16 eine Allylgruppe ist.
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Die Umsetzung eines Diketons der
Formel (28) mit Hydroxylamin Hydrochlorid (NH2OH·HCl) in
einem geeigneten Lösemittel
wie Pyridin unter Rückfluß liefert
ein Isoxazol der Formel (29).
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Die Abspaltung der Schutzgruppe des
Allylesters der Formel (29) unter Verwendung von Triethylsilan in
Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in einem geeigneten Lösemittel
wie Tetrahydrofuran unter Rückfluß liefert
nach dem Ansäuern
mit Essigsäure
eine Säure
der Formel (30),
die anschließend in
das korrespondierende N-Methoxy-N-methylamid der Formel (31)
durch Behandlung mit
Methylchloroformat, gefolgt von N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid
in Gegenwart einer Base wie N-Methylpiperidin, umgewandelt werden
kann. Eine Verbindung der Formel (31) kann mit einem Organometall-Reagens
der Formel (16) behandelt werden, um eine Verbindung der Formel
(32) zu liefern, in der R
a ein C
1-6-Alkylrest
ist.
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Alternativ kann Verbindung (31) mit
Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösemittel wie Diethylether behandelt
werden, um eine Verbindung der Formel (32) zu liefern, in der Ra ein Wasserstoffatom ist.
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Die Umsetzung einer Verbindung der
Formel (32) mit dem Lithiumenolat eines Esters der Formel (18) liefert
einen Alkohol der Formel (33).
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Dehydrierung der Verbindung der Formel
(33) mit Essigsäureanhydrid,
gefolgt von einer Behandlung mit einer Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
liefert eine Verbindung der Formel (34).
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Alternativ liefert die Umsetzung
der Verbindung (32), in der R
a ein C
1-6-Alkylrest ist, mit Lawesson's Reagens in einem
geeigneten Lösemittel
wie Tetrahydrofuran ein Thion der Formel (35),
das mit einem Diazoester
(22) in unter Rückfluß siedendem
Tetrahydrofuran behandelt werden kann, um ein Thiiran der Formel
(36) zu liefern.
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Die Behandlung eines Thiirans der
Formel (36) mit Trimethylphosphit unter Rückfluß in einem Lösemittel
wie Chloroform liefert Verbindungen der Formel (34), in der Ra ein C1-6-Alkylrest ist.
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Die Abspaltung der Schutzgruppe des
Allylesters der Formel (34) unter Verwendung von Triethylsilan in
Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in einem geeigneten Lösemittel
wie Tetrahydrofuran unter Rückfluß liefert
nach dem Ansäuern
mit Essigsäure
eine Säure
der Formel (Ii), in der P eine CO2H-Gruppe
und D Sauerstoff ist.
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Die Erfindung ist auch ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch:
- (a)
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
oder einer geschützten Form
oder eines Vorläufers
davon (der die nachstehende Bedeutung hat) mit einer Verbindung
der Formel (3)
(wobei R2 und
R16 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind);
gefolgt,
wenn notwendig oder gewünscht,
von:
- (b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere
Verbindung der Formel (n, z. B.
- (i) wenn die Formel (I) einen Rest CO2R6, CO2R7 oder
CO2R12 enthält, wobei
R6, R7 oder R12 ein Alkylrest ist, Umwandlung in eine
korrespondierende Verbindung, in der R6,
R7 oder R12 ein
Wasserstoffatom wiedergibt;
- (ii) wenn die Formel (I) eine Hydroxygruppe enthält (z. B.
in R3, R4 oder R5), Umwandlung durch ein auf dem Fachgebiet
wohlbekanntes Verfahren in einen anderen Rest, z. B: einen Rest
(CH2)Ar, wobei Ar ein gegebenenfalls substituiertes
Phenyl ist; und/oder
- (c) Salzbildung.
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Es ist für einen Fachmann ersichtlich,
dass die Substituenten R3, R4,
R5 und Z1 und 72 in jeder passenden Stufe der Synthese eingeführt werden
können,
vorzugsweise in einer frühen
Stufe unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt
sind. In einigen der vorstehend geschilderten Umsetzungen, besonders
solchen der frühen
Stufen der Gesamtsynthese, können
deshalb ein oder mehrere Substituenten einen Vorläufer für den etwaigen
Substituenten repräsentieren.
Mit einem Vorläufer
für jeden
dieser Substituenten ist ein Rest gemeint, der derivatisiert oder
in eine gewünschte
Gruppe umgewandelt werden kann. Es wird ferner ersichtlich sein,
dass es notwendig oder gewünscht
sein kann, bestimmte dieser Substituenten (oder ihrer Vorläufer) in
verschiedenen Stufen der Reaktionsabfolge zu schützen. Geeignete Vorläufer- und
Schutzgruppen sind dem Fachmann wohlbekannt, sowie Verfahren zu
ihrer Umwandlung beziehungsweise Entfernung.
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Um eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren
zu verwenden, wird sie normaler Weise in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen
Standardpraxis als Arzneimittel formuliert.
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Verbindungen der Formel (I) und ihre
pharmazeutisch verträglichen
Salze können
in einer standardisierten Weise zur Behandlung der genannten Erkrankungen
zum Beispiel oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal,
via Inhalation oder via bukkaler Darreichung verabreicht werden.
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Verbindungen der Formel (I) und ihre
pharmazeutisch verträglichen
Salze, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als
Sirups, Tabletten, Kapseln oder als Lutschbonbons formuliert werden.
Eine Sirup-Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension
oder Lösung
der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger zum Beispiel Ethanol, Erdnußöl, Olivenöl, Glycerin
oder Wasser zusammen mit einem Geschmacksstoff oder einem Farbstoff
bestehen. Wo die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt,
kann jeder routinemäßig verwendete
pharmazeutische Träger
zur Herstellung von festen Formulierungen verwendet werden. Beispiele
derartiger Träger
schließen
Magnesiumstearat, Terra alba, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi
arabicum, Stearinsäure,
Stärke,
Lactose und Saccharose ein. Wo die Zusammensetzung in Form einer
Kapsel vorliegt, ist jede Routine-Verkapselung geeignet, zum Beispiel
unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatine-Kapselhülle. Wo
die Zusammensetzung in Form einer Kapsel mit Weichgelatine-Hülle vorliegt,
kann jeder pharmazeutische Träger
in Betracht gezogen werden, der routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen
oder Suspensionen verwendet wird, zum Beispiel wässrige Gummis, Cellulosen,
Silikate oder Öle
und wird in eine Weichgelatine-Kapselhülle eingebracht.
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Typische parenterale Zusammensetzungen
bestehen aus einer Lösung
oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen
wässrigen
oder nichtwässrigen
Träger,
der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol,
Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl enthält.
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Typische Zusammensetzungen für die Inhalation
liegen in Form einer Lösung,
Suspension oder Emulsion vor, die als trockenes Pulver oder in Form
eines Aerosols unter Verwendung eines üblichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan
oder Trichlorfluormethan verabreicht werden können.
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Eine typische suppositorische Formulierung
umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, das wenn es auf diesem Wege verabreicht wird, wirksam
ist, zusammen mit einem Bindemittel und/oder einem Gleitmittel,
zum Beispiel polymeren Glykolen, Gelatinearten, Kakaobutter oder
anderen niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten oder
deren synthetischen Analogen.
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Typische transdermale Formulierungen
umfassen einen üblichen
wässrigen
oder nichtwässrigen
Trägerstoff,
zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder liegen in
Form eines wirkstoffhaltigen Pflasters, Patch oder Membran vor.
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Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung
in einer Dosierungsformeinheit, zum Beispiel einer Tablette, Kapsel
oder einer festgelegten Aerosoldosis vor, so dass der Patient sich
eine Einzeldosis selbst verabreichen kann.
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Jede Dosierungseinheit zur oralen
Verabreichung enthält
geeigneterweise zwischen 0,1 mg und 500 mg/kg und bevorzugt zwischen
1 mg und 100 mg/kg und jede Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung
enthält
geeigneterweise zwischen 0,1 mg und 100 mg einer Verbindung der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet
als freie Säure.
Jede Dosierungseinheit zur intranasalen Verabreichung enthält geeigneterweise
1–400
mg und bevorzugt 10 bis 200 mg pro Person. Eine Formulierung zur
topischen Verabreichung enthält
geeigneterweise 0,01 bis 1,0% der Verbindung der Formel (I).
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Die tägliche Dosierungsempfehlung
für die
orale Verabreichung beträgt
geeigneterweise etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet
als freie Säure.
Die tägliche
Dosierungsempfehlung für
die parenterale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001
mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon, berechnet als freie Säure. Die tägliche Dosierungsempfehlung
für die
intranasale Verabreichung und orale Inhalation beträgt geeigneterweise
etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann 1 bis 6 mal pro
Tag verabreicht werden, was ausreicht um die gewünschte Wirkung zu zeigen.
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Keine unverträglichen toxikologischen Effekte
werden erwartet, wenn die Verbindungen der Erfindung in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
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Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen
der Formel (I) werden durch die folgenden Tests gezeigt:
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I. Bindungsgtest
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A) Herstellung der CHO-Zellmembran
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CHO-Zellen, die mit dem menschlichen
ETA- und ETB-Rezeptor
stabil transfeziert waren, wurden auf 245 mm × 245 mm großen Gewebekulturplatten
in Eagle's Medium
modifiziert nach Dulbecco und ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum
wachsen gelassen. Die zusammenfließenden Zellen wurden mit Dulbecco's phosphatgepufferter
Salzlösung
gewaschen, die einen Proteaseinhibitor-Cocktail (5 mM EDTA, 0,5
mM PMSF, 5 μg/ml
Leupeptin und 0,1 U/ml Aprotinin) enthielt und wurden in den gleichen
Puffer abgeschabt. Nach dem Zentrifugieren bei 800 × g wurden
die Zellen durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff und Auftauen
auf Eis gefolgt von Homogenisieren (30 mal unter Verwendung eines
Glas Dounce Homogenisator) in Lyse-Puffer, der 20 mM Tris·HCl pH
7,5 und einen Proteinaseinhibitor-Cocktail enthielt, lysiert. Nach
einer anfänglichen
Zentrifugation bei 800 × g
für 10
min, um nicht aufgeschlossene Zellen und die Zellkerne zu entfernen,
wurde der Überstand
bei 40000 × g
für 15
min zentrifugiert und das Pellet wurde in 50 mM Tris·HCl pH
7,5 und 10 mM MgCl2 resuspendiert und nach
dem Einfrieren in flüssigem
N2 in kleinen Aliquots bei –70°C gelagert.
Die Proteinmenge wurde unter Verwendung der BCA-Methode und BSA
als Standard bestimmt.
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B) Bindungsstudien
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Die [125I]ET-1
Bindung an Membranen, die aus CHO-Zellen hergestellt worden waren,
wurde gemäß dem Verfahren
von Elshourbagy et al. (1993) durchgeführt. Kurz gesagt, wurde der
Test in einem 100 μl
Volumen durch Zugabe von 25 μl
[125I]ET-1 (0,2 = 0,3 nM) in 0,05% BSA zu
den Membranen in Abwesenheit (Gesamtbindung) oder in Gegenwart (nicht
spezifische Bindung) von 100 nM unmarkiertem ET-1 gestartet. Die Konzentration
an Membranprotein betrug 0,5 und 0,05 μg pro Teströhrchen an ETA-
beziehungsweise ETB-Rezeptor. Die Inkubationen
(30°C, 60
min) wurden durch Verdünnen
mit kaltem Puffer (20 mM Tris·HCl
pH 7,6 und 10 mM MgCl2) gestoppt und durch
Whatman GF/C-Filter
(Clifton, NJ) filtriert, die zuvor in 0,1% BSA getränkt waren.
Die Filter wurden 3 mal (jeweils 5 ml) mit dem gleichen Puffer unter
Verwendung eines Brandel Zell-Ernters gewaschen und wurden unter
Verwendung eines Gamma-Zählers
bei einer Effektivität
von 75% ausgezählt.
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Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend
und sind nicht einschränkend
für die
Verbindungen dieser Erfindung.
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BEISPIEL 1
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(E)-Ethyl-alpha-[[3-[4-methoxy-2-[[2-(methoxcarbonyl)phenyl]lmethoxy]phenyl]isoxazol-4-yl]methylen]-6-methoxy-l,3-benzodioxol-5-propanoat
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a) (E)-Ethyl-6-methoxy-alpha-[(7-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)methylen]-1,3-benzodioxol-5-propanoat
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Eine Lösung von 3-Formyl-7-methoxychromanon
(0,67 g, 3,3 mmol) und Ethylhydrogen-2-[(6-methoxy-3,4-methylendioxy)benzyl]malonat
(0,89 g, 3,0 mmol) in Benzol (30 ml) wurde mit Piperidin (0,15 ml,
1,5 mmol), gefolgt von Essigsäure
(0,085 ml, 1,5 mmol) behandelt. Der Reaktionsansatz wurde in einer Dean-Stark-Einrichtung
unter Rückfluß 2 Std.
lang gerührt.
Das Gemisch wurde abgekühlt
und dann mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde
nacheinander mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
und Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum
eingeengt. Der so erhaltene Rückstand
wurde mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, EtOAc/Hexan, Gradient von 75 :25 auf 70 : 30) gereinigt,
um ein Material zu ergeben, das aus einem 1,2 : 1-Gemisch der E
: Z Enoate als Öl
bestand (1,02 g, 78%). Umkristallisieren diese Materials aus Ethanol
ergab die Titelverbindung als E-Isomer ausschließlich.
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Daten des E-Isomers: Fp 140–141°C; MS (ESI)
m/z 439 (M + H)+. Anal. Berechnet für C24H22O8:
C, 65,75; H, 5,06. Gefunden: C, 65,56; H, 4,99.
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b) (E)-Ethyl-(E)-alpha-[[3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]methylen]-6-methoxy-l,3-benzodioxol-5-propanoat
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Eine Lösung der Verbindung von Beispiel
1(a) (0,701 g, 1,6 mmol eines 1 : 1 E : Z Gemisches), Hydroxylamin
Hydrochlorid (0,222 g, 3,2 mmol) und Natriumacetat Trihydrat (0,870
g, 6,4 mmol) in einem Gemisch von 9 : 1 EtOH:H2O
(32 ml) wurde unter Rückfluß 1 Std.
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt
und anschließend
zwischen EtOAc (150 ml) und einem wässrigen Puffer mit pH 7 verteilt.
Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
(Na2SO4) und im
Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, CH2Cl2/Hexan/EtOAc,
Gradient von 90 : 5 : 5 auf 80 : 10 : 10) gereinigt, um die Titelverbindung
zu ergeben (245 mg, 34%), die beim Stehen auskristallisierte. Fp
122-123,5°C.
MS (ESI) m/z 454 (M + H)+.
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c) (E)-Ethyl-alpha-[[3-[4-methoxy-2-[[2-(methoxycarbonyl)phenyl]methoxy]phenyl]isoxazol-4-yl]methylen]-6-methoxy-l,3-benzodioxol-5-propanoat
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Eine Lösung der Verbindung von Beispiel
1(b) (0,252 g, 0,58 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde tropfenweise zu
einer Aufschlämmung
von NaH (0,022 g, 0,93 mmol) in DMF (1,4 ml) bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 min gerührt und zu diesem Zeitpunkt
wurde Methyl-2-(brommethyl)benzoat (0,21 g, 0,93 mmol) zugegeben
und das Rühren
wurde für
1 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit wässrigem
Puffer pH 7 gelöscht
und dann mit EtOAc verdünnt.
Das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
(Na2SO4) und im
Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, 75 : 25 Hexan/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung
zu ergeben (84,5 mg, 24%) als einen weißen Feststoff. Fp 135–137°C. MS (ESI)
m/z 602 (M + H)+.
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BEISPIEL 2
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Formulierungen für die pharmazeutische Verwendung,
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließen, können in
verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt
werden. Beispiele derartiger Formulierungen sind nachstehen aufgeführt.
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Formulierung
zur Inhalation
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Eine Verbindung der Formel (I) (1
mg bis 100 mg) wird von einer Inhalationsvorrichtung mit festgelegter
Dosierung zerstäubt,
um eine gewünschte
Menge des Arzneimittels pro Verwendung zu liefern.
| Tabletten/Inhaltsstoff | pro
Tablette |
| 1.Wirkstoff
(Verb. der Formel (I)) | 40
mg |
| 2.Maisstärke | 20
mg |
| 3.Algininsäure | 20
mg |
| 4.Natriumalginat | 20
mg |
| 5.Magnesiumstearat | 1,3
mg |
| | 2,3
mg |
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Herstellung von Tabletten:
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Schritt 1 Vermische die Inhaltsstoffe
Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einem geeigneten Mixer/Mischgerät.
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Schritt 2 Füge ausreichend Wasser portionsweise
der Mischung von Schritt 1 zu mit jeweils vorsichtigem Mischen nach
jeder Zugabe. Derartige Zugaben von Wasser und das Mischen erfolgen,
bis die Masse eine Konsistenz besitzt, die ihre Umwandlung in feuchte
Granulatkörner
erlaubt.
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Schritt 3 Die feuchte Masse wird
durch Hindurchleiten durch einen oszillierenden Granulator unter
Verwendung eines Siebs der Maschenweite Nr. 8 mesh (2,38 mm) in
Granulatkörner
umgewandelt.
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Schritt 4 Die feuchten Granulatkörner werden
dann in einem Ofen bei 140°F
(60°C) bis
zur Trockene getrocknet.
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Schritt 5 Die trockenen Granulatkörner werden
durch Inhaltsstoff Nr. 5 mit einem Gleitmittel versehen.
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Schritt 6 Die mit Gleitmittel versehenen
Granulatkörner
werden in einer geeigneten Tablettenpresse gepresst.
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Parenteral-Formulierung
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Ein Arzneimittel zur parenteralen
Verabreichung wird durch Auflösen
einer passenden Menge der Verbindung der Formel (I) in Polyethylenglykol
unter Erhitzen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen
Ph Eur. (auf 100 ml) verdünnt.
Die Lösung
wird dann durch Filtration durch einen 0,22 μm Membranfilter sterilisiert
und in sterilen Behältern
verschlossen.
(wobei R2 und R16 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind); gefolgt, wenn notwendig oder gewünscht, von:
ein Naphthyl-, Indolyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Oxazolidinyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolyl- oder Pyrimidylrest ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten Z1 oder Z2 substituiert sein können; A unabhängig C=O oder (C(R6)2)m ist; B unabhängig -CH2-, oder -O- ist; Z1 und Z2 unabhängig ein Wasserstoffatom, XR6, C1-8-Alkyl, (CH2)qCO2R6, C(O)N(R6)2, CN, (CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, N(R6)2, NHC(O)R6, O(CH2)mC(O)NRaSO2R16, (CH2)mOC(O)NRaSO2R16, O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16 oder ein Tetrazolylrest ist, welche unsubstituiert oder mit einem oder zwei Resten aus C1-6-Alkyl, CF3 oder C(O)R6 substituiert sein können; m unabhängig 1 bis 3 ist; n unabhängig 0 bis 6 ist; q unabhängig 0, 1 oder 2 ist; mit der Maßgabe, dass R3, R4 und R5 nicht O-O(CH2)nAr oder O-OR6 sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.