DE69636597T2 - Endothelin rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrole, Pyrazole und Triazole, Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.
  • Endothelin (ET) ist ein hoch potentes Vasokonstriktor-Peptid, welches vom vaskulären Endothelium synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin kommt in drei Isoformen vor, ET-1, ET-2 und ET-3. [Wenn nicht anders angegeben, soll "Endothelin" eine oder alle der Isoformen von Endothelin bedeuten.] Endothelin weist profunde Wirkungen auf das kardiovaskuläre System auf und insbesondere auf die koronare, renale und zerebrale Zirkulation. Eine erhöhte oder anormale Freisetzung von Endothelin steht mit der Kontraktion der glatten Muskulatur in Zusammenhang, welche an der Pathogenese einer kardiovaskulären, zerebrovaskulären, respiratorischen und renalen Pathophysiologie beteiligt ist. Es wurde von erhöhten Endothelinspiegeln im Plasma von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, Subarachnoidalblutung, Atheriosklerose und von Patienten mit Urämie, welche sich einer Dialyse unterziehen, berichtet.
  • In vivo weist Endothelin ausgeprägte Wirkungen auf den Blutdruck und das Herzzeitvolumen auf. Eine intravenöse Bolusinjektion von ET (0,1 bis 3 nmol/kg) in Ratten verursacht eine vorübergehende, dosisbezogene Depressor-Reaktion (die 0,5 bis 2 Minuten andauert), gefolgt von einem anhaltenden, dosisabhängigen Anstieg im arteriellen Blutdruck, der für 2 bis 3 Stunden nach der Dosierung erhöht bleiben kann. Dosen über 3 nmol/kg in der Ratte erwiesen sich häufig als tödlich.
  • Es scheint, dass Endothelin eine Vorzugswirkung im renalen Gefäßbett erzeugt. Es erzeugt eine merkliche, lang anhaltende Abnahme im renalen Blutfluss, die mit einer signifikanten Abnahme in GFR, Urinvolumen, Urinnatrium- und -kaliumausscheidung einhergeht. Endothelin erzeugt eine anhaltende antinatriuretische Wirkung, trotz signifikanter Erhöhungen des atrialen natriuretischen Peptids. Endothelin stimuliert auch die Plasma-Renin-Aktivität. Diese Entdeckungen weisen darauf hin, dass ET an der Regulation der Nierenfunktion beteiligt ist und an einer Vielzahl von renalen Störungen einschließlich akutem Nierenversagen, Cyclosporin-Nephrotoxizität, durch Radiokontrastmittel ausgelöstem Nierenversagen und chronischem Nierenversagen beteiligt ist.
  • Studien haben in vivo gezeigt, dass die zerebrale Gefäßversorgung sowohl gegenüber den vasodilatorischen als auch vasokonstriktorischen Wirkungen von Endothelin hoch empfindlich ist. Deshalb kann ET ein wichtiger Mediator für den zerebralen Vasospasmus sein, einer häufigen und oftmals tödlichen Folge einer Subarachnoidalblutung.
  • ET zeigt auch direkte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem wie schwere Apnose und ischämische Schäden, was darauf hinweist, dass ET zur Entwicklung von Hirninfarkten und neuronalem Tod beiträgt.
  • ET wird auch mit Myokardischämie (Nichols et al, Br. J. Pharm. 99: 597 – 601, 1989 und Clozel und Clozel, Circ. Res. 65: 1193 – 1200, 1989), koronarem Vasospasmus (Fukuda et al., Eur. J. Pharm. 165: 301 – 304, 1989, und Lüscher, Circ. 83: 701, 1991), Herzversagen, Proliferation von Gefäßzellen der glatten Muskulatur (Takagi, Biochem. & Biophys. Res. Commun. 168: 537 – 543, 1990, Bobeck et al., Am. J. Physiol. 258: 408 – C415, 1990) und Atheriosklerose (Nakaki, et al., Biochem. & Biophys. Res. Commun. 158: 880 – 881, 1989, und Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325: 997 – 1001, 1991) in Zusammenhang gebracht. Es wurden erhöhte Endothelinspiegel nach einer koronaren Ballonangioplastie gezeigt (Kadel et al., Nr. 2491, Circ. 82: 627, 1990).
  • Ferner ist entdeckt worden, dass Endothelin ein potenter Konstriktor von isoliertem Säuger-Atemwegsgewebe ist, einschließlich des humanen Bronchus (Uchida et al., Eur. J. of Pharm. 154: 227 – 228, 1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy 20: 343–348, 1990; und Springall et al., Lancet 337: 697 – 701, 1991). Endothelin kann eine Rolle in der Pathogenese der interstitiellen pulmonalen Fibrose und der damit in Zusammenhang stehenden pulmonalen Hypertonie, Glard et al., Third International Conference on Endothelin, 1993, S. 34, und ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome (akutes Atemwegssyndrom beim Erwachsenen)), Sanai et al., Supra, S. 112, spielen.
  • Endothelin wird mit der Auslösung von Hämorrhagie und nekrotischem Schaden in der Magenschleimhaut (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95: 1011 – 1013, 1988), Raynaud-Phänomen, Cinniniello et al., Lancet 337: 114 – 115, 1991); Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, Munch et al., Lancet, Bd. 339, S. 381; Migräne (Edmeads, Headache, Feb. 1991, S. 127); Sepsis (Weitzberg et al., Circ. Shock, 33: 222 – 227, 1991; Pittet et al., Ann. Surg. 213: 262 – 264, 1991), durch Cyclosporin ausgelöstem Nierenversagen oder Hypertonie (Eur. J. Pharmacol. 180: 191 – 192, 1990; Kidney Int. 37: 1487 – 1491, 1990) und Endotoxinschock und anderen durch Endotoxin ausgelösten Krankheiten (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220 – 1227, 1989; Acta Physiol. Scand. 137: 317 – 318, 1989) und entzündlichen Hauterkrankungen Clin. Res., 41: 451 und 484, 1993) in Verbindung gebracht.
  • Endothelin wird auch mit Präeklampsie in der Schwangerschaft, Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., März 1992, S. 962 – 968; Kamor et al., N. Eng. J. of Med., 22. Nov. 1990, S. 1486 – 1487, Dekker at al., Eur. J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40 (1991), 215 – 220; Schiff et al., Am. J. Ostet. Gynecol., Feb. 1992, S. 624 – 628; Diabetes mellitus; Takahashi et al., Diabetologia, (1990) 33: 306 – 310; und akuter Gefäßabstoßung nach Nierentransplantation, Watschinger et al., Transplantation, Bd. 52, Nr. 4, S. 743 – 746, in Zusammenhang gebracht.
  • Endothelin stimuliert sowohl die Knochenresorption als auch den -anabolismus und kann eine Rolle in der Kupplung des Knochenumbaus spielen. Tatrai et al., Endokrinology, Bd. 131, S. 603 – 607.
  • Es wurde berichtet, dass Endothelin den Spermatransport in die Gebärmutterhöhle stimuliert, Casey et al., J. Clin. Endo. and Metabolism Bd. 74, Nr. 1, S. 223 – 225, deshalb könnten Endothelinantagonisten als Kontrazeptiva für Männer nützlich sein. Endothelin moduliert den Ovarial-/Menstruationszyklus, Kenegsberg, J. of Clin. Endo. and Met., Bd. 74, Nr. 1, S. 12, und kann auch eine Rolle in der Regulation des penilen Gefäßtonus des Mannes spielen, Lan et al., Asia Pacific J. of Pharm., 1991, 6: 287 – 292, und Tejada et al., J. Amer. Physio. Soc., 1991, H1078 – H1085. Endothelin vermittelt auch eine starke Kontraktion der glatten Muskulatur der humanen Prostata, Langenstroer et al., J. Urology, Bd. 149, S. 495 – 499.
  • WO96/07653 offenbart N-Phenylimidazol-Derivate und ihre Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.
  • WO92/10189 offenbart Imidazolyl-Alkencarbonsäuren, welche Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sind und in der Regulierung von Hypertonie, die durch Angiotensin II ausgelöst oder verschlimmert wird, und in der Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom nützlich sind.
  • Deshalb würden Endothelinrezeptorantagonisten einen einzigartigen Zugang zur Pharmakotherapie von Hypertonie, akutem und chronischem Nierenversagen, durch Nierenversagen ausgelöster Ischämie, durch Sepsis-Endotoxin ausgelöstem Nierenversagen, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Radiokontrastmittel ausgelöstem Nierenversagen, von durch Cyclosporin ausgelöstem akuten und chronischen Nierenversagen, von zerebrovaskulärer Krankheit, zerebrovaskulärem Spasmus, Subarachnoidalblutung, Myokardischämie, Angina, Stauungsherzinsuffizienz, von akutem Koronarsyndrom, Myocardial Salvage, instabiler Angina, Asthma, von primärer pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie sekundär zu intrinsischer pulmonaler Krankheit, Atheriosklerose, Raynaud Phänomen, Geschwüren, Sepsis, Migräne, Glaukom, Endotoxinschock, von durch Endotoxin ausgelöstem multiplem Organversagen oder disseminierter intravaskulärer Koagulation, von durch Cyclosporin ausgelöstem Nierenversagen und als unterstützendes Mittel in der Angioplastie zur Vorbeugung einer Restenose, Diabetes, diabetischer Retinopathie, Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer makrovaskulärer Krankheit, Atheriosklerose, Präeklampsie in der Schwangerschaft, Knochenumbau, bei Nierentransplantation, als Kontrazeptiva für Männer, von Unfruchtbarkeit und Priapismus und benigner Prostatahypertrophie.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen, welche durch die Formel (I) dargestellt werden, und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten, welche in der Vorbeugung oder Behandlung einer Vielzahl von kardiovaskulären und renalen Krankheiten nützlich sind, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Hypertonie, akutes und chronisches Nierenversagen, durch Cyclosporin ausgelöste Nephrotoxizität, benigne Prostatahypertrophie, pulmonale Hypertonie, Migräne, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, zerebrovaskulärer Vasospasmus, Myokardischämie, Angina, Stauungsherzinsuffizienz, instabile Angina, koronarem Vasospasmus und Myocardial Salvage, Folgeerkrankungen von Diabetes einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Atheriosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Retinopathie, Retinopathie, diabetische makrovaskuläre Erkrankung; und als unterstützendes Mittel in der Angioplastie zur Vorbeugung einer Restenose.
  • Diese Erfindung macht ferner ein Verfahren zum Antagonisieren der Endothelinrezeptoren in einem Lebewesen, einschließlich Menschen, aus, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Lebewesen, das dessen bedarf, umfasst.
  • Die Erfindung macht auch Zwischenprodukte aus, dargestellt durch die Formel (II). In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)(d) bereit.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Strukturformel (I) dargestellt:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    steht;
    P für Tetrazol-5-yl, CO2R6 oder C(O)N(R6)S(O)qR10 steht;
    Ra unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ar, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist;
    R2 für
    Figure 00060002
    steht;
    R3 und R5 unabhängig voneinander R13OH, C1-8-Alkoxy, S(O)qR11, N(R6)2, NO2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, R13CO2R7, -X-R9-Y, -X(C(R6)2)OR6, -(CH2)mX'R8 oder X(CH2)nR8 sind, wobei jeder Methylenrest innerhalb von -X(CH2)nR8 unsubstituiert oder mit einem oder zwei Resten -(CH2)nAr substituiert sein kann;
    R4 unabhängig voneinander R11, OH, C1-5-Alkoxy, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl oder NHCOR6 ist, wobei das C1-5-Alkoxy unsubstituiert oder mit OH, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann;
    R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-8-Alkyl ist;
    R7 unabhängig Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl ist, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, CO2R12, Halogen oder XC1-10-Alkyl substituiert sein kann; oder R7 für (CH2)nAr steht;
    R8 unabhängig voneinander R11, CO2R7, CO2C(R11)2O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7R11, NR7SO2R11 CONR7SO2R11, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R6)2, C(R11)2N(R7)2, C(O)N(R6)2, NR7C(O)NR7SO2R11, OR6 oder Tetrazol ist, wovon jedes substituiert oder mit C1-6-Alkyl unsubstituiert ist;
    R9 unabhängig voneinander eine Bindung, C1-10-Alkylen, C1-10-Alkenylen, C1-10-Alkyliden, C1-10-Alkinylen ist, wovon jedes geradkettig oder verzweigt sein kann, oder Phenylen, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, COOH oder Halogen substituiert sein kann, ist;
    R10 unabhängig voneinander C1-10-Alkyl, N(R6)2 oder -Ar ist;
    R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ar, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem von mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen substituiert sein kann, ist;
    R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-7-Alkinyl ist;
    R13 unabhängig voneinander zweiwertiges Ar, C1-10-Alkylen, C1-10-Alkyliden, C2-10-Alkenylen, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen substituiert sein kann, ist;
    R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-10-Alkyl, XC1-10-Alkyl, Ar oder XAr ist;
    R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ar, C1-6-Alkyl oder XAr ist;
    R16 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl, OH, C1-5-Alkoxy, S(O)qRb, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3 oder NHCOR6, ist;
    X unabhängig voneinander (CH2)n, O, NR6 oder S(O)q ist;
    X' unabhängig voneinander O, NR6 oder S(O)q ist;
    Y unabhängig voneinander CH3 oder X(CH2)nAr ist;
    Ar für
    Figure 00070001
    Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolidinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl oder Pyrimidyl steht; wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten Z1 oder Z2 substituiert sein kann;
    A unabhängig voneinander C=O oder (C(R6)2)m ist;
    B unabhängig voneinander -CH2- oder -O- ist;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, XR6, C1-8-Alkyl, (CH2)qCO2R6, C(O)N(R6)2, CN, (CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, N(R6)2, NHC(O)R6, O(CH2)mC(O)NRaSO2R16, (CH2)mOC(O)NRaSO2R16, O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16 Tetrazolyl, welches unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl, CF3 oder C(O)R6 substituiert sein kann, sind;
    m unabhängig voneinander gleich 1 bis 3 ist;
    n unabhängig voneinander gleich 0 bis 6 ist;
    q unabhängig voneinander gleich 0, 1 oder 2 ist;
    vorausgesetzt, dass R3, R4 und R5 nicht O-O(CH2)nAr oder O-OR6 sind;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Alle Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Halogen kann Br, Cl, F oder I sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischer und optisch aktiver Form vorkommen. Alle diese Verbindungen und ihre Diastereoisomere werden als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, wobei:
    P für CO2R6 steht, stärker bevorzugt steht P für CO2H.
    R1 für Wasserstoff steht.
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CO2R6, (CH2)nOH, C1-4-Alkyl oder C1-6-Alkoxy, z. B. Methoxy, sind.
    R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, CO2R6, OH, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, N(R6)2, NO2, Br, F, Cl, I, R13CO2R7, X(CH2)nR8, (CH2)mX'R8 oder X(C(R6)2)mOR6 sind.
  • Zusammen stehen die Reste R3 und R5 bevorzugt nicht für Wasserstoff. Insbesondere steht der Rest R3 bevorzugt für Br, Cl, C1-8-Alkoxy, z. B. Methoxy; X(CH2)nR8, wobei X bevorzugt für O steht, n für 0, 1 oder 2 steht und R8 bevorzugt ausgewählt ist aus:
    CO2R6, wobei R6 bevorzugt Wasserstoff ist;
    OR6, wobei R6 bevorzugt H ist;
    Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-8-Alkyl, z. B. Ethyl;
    CONR7SO2R11, wobei R7 H oder C1-8-Alkyl ist, z. B. Methyl, R11 bevorzugt C1-8-Alkyl (z. B. Methyl, Isopropyl oder t-Butyl) oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Br, Cl, F, C1-8-Alkyl, z. B. Methyl, ist;
    oder R8 Phenyl oder Pyridyl, substituiert mit einem oder mehreren Br, Cl, CO2H, CH2OH, ist;
    und R5 ist C1-8-Alkoxy, z. B. Methoxy, oder N(R6)2, wobei R6 bevorzugt H oder Methyl ist.
    R4 ist Wasserstoff, OH, C1-5-Alkoxy, N(R6)2, Br, F, Cl, I, NHCOCH3 oder S(O)q C1-5Alkyl, wobei das C1-5Alkyl unsubstituiert oder mit OH, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann. R4 ist stärker bevorzugt Wasserstoff.
    R6 ist Wasserstoff oder C1-8-Alkyl, z. B. Methyl und Ethyl.
    R7 ist Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl, die alle unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, CO2R12, Halogen substituiert sein können, oder R7 ist (CH2)nAr. Wenn R7 für (CH2)nAr steht, ist n bevorzugt Null oder 1 und Ar ist bevorzugt Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen oder C1-5-Alkoxy.
    R11 ist Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl, wobei das Phenyl und Pyridyl unsubstituiert oder mit einem oder zwei C1-4-Alkylresten substituiert sein kann; C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, von denen alle mit einem oder mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen substituiert oder unsubstituiert sein können.
    R12 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
    R13 ist Phenyl, Pyridyl oder C2-10-Alkylen, von denen alle unsubstituiert oder mit einem oder mehreren CO2R6, OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen subsituiert sein können.
    R15 ist bevorzugt Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, z. B. Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclopropylethyl.
    (Z) ist bevorzugt (d).
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure;
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure;
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure;
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure;
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-5-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure;
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(3-carboxy-2-pyridyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]prop-2-ensäure; oder
    (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-5-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit, welche durch Verfahren ähnlich den nachstehend angegebenen hergestellt werden können.
  • Verbindungen der Formel (Id):
    Figure 00100001
    wobei ein B für CH2 und das andere für O steht, können durch Alkylierung eines Ketons der Formel (2):
    Figure 00110001
    in Dimethylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden, um einen b-Ketoester der Formel (3) bereitzustellen.
  • Figure 00110002
  • Die Kondensation eines b-Ketoesters der Formel (3) mit Dimethylformiat Dimethylacetal in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol bei annähernd 95 °C liefert eine Verbindung der Formel (4).
  • Figure 00110003
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel (4) mit einem Hydrazinderivat der Formel (5) R15NH-NH2 (5) wobei R15 für C1-6-Alkyl steht:
    in geeigneten Lösungsmitteln wie Methanol und Wasser in Gegenwart von Natriumacetat stellt ein Pyrazol der Formel (6) bereit.
  • Figure 00120001
  • Die Reduktion des Esters aus Formel (6) mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, gefolgt von Oxidation mit einem Oxidationsmittel wie Jones-Reagenz in Aceton liefert einen Aldehyd der Formel (7).
  • Figure 00120002
  • Knoevenagel-Kondensation eines Aldehyds der Formel (7) mit einer Halbsäure der Formel (8), wobei R16 für C1-8-Alkyl steht,
    Figure 00130001
    in einem Lösungsmittel wie Benzol unter Rückfluss in Gegenwart von Piperidiniumacetat mit azeotroper Entfernung von Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats, um einen Ester der Formel (9) zu liefern.
  • Figure 00130002
  • Gefolgt von, falls notwendig und gewünscht:
    • 1) Entfernen von Schutzgruppen von und Alkylierung und Hydrolyse der Reste R3, R4, R5, R15, R16, Z1, Z2 wie erforderlich und;
    • 2) Salzbildung.
    Die Aldehydkondensation kann durch Erhitzen in Gegenwart von Pyridin und Essigsäure bewirkt werden.
  • Die Umwandlung eines Esters der Formel (9) in eine Säure kann unter Verwendung üblicher Techniken zum Entfernen von Schutzgruppen, z. B. Hydrolyse, durchgeführt werden.
  • Eine Halbsäure der Formel (8),
    Figure 00140001
    wobei R16 für C1-8-Alkyl steht und n 1 ist, kann hergestellt werden, ausgehend von 4-Methoxyphenol (10),
    Figure 00140002
    welches unter Bromierung ein Brombenzol der Formel (11) liefert.
  • Figure 00140003
  • Die Alkylierung des Phenols der Formel (11) mit 1,2-Dichlorethan unter Phasentransfer-Reaktionsbedingungen stellt eine Verbindung der Formel (12) bereit.
  • Figure 00150001
  • Die Behandlung des Brombenzols der Formel (12) mit einem Organolithiumreagenz wie n-Butyllithium oder einem Metall wie Magnesium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran liefert das Dihydrobenzofuran der Formel (13).
  • Figure 00150002
  • Die Bromierung einer Verbindung der Formel (13) mit Hexamethylentetraamin-Hydrobromid-Perbromid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan stellt das Bromdihydrobenzofuran der Formel (14) bereit.
  • Figure 00150003
  • Metall-Halogen-Austausch der Verbindung der Formel (14) unter Verwendung eines Organolithium-Reagenz wie n-Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran liefert einen Aldehyd der Formel (15).
  • Figure 00150004
  • Die Kondensation eines Aldehyds der Formel (15) mit Dialkylmalonat wie Diethylmalonat in Gegenwart von Piperidin und Essigsäure in einem Lösungsmittel wie Benzol stellt einen a,b-ungesättigten Ester der Formel (16) bereit.
  • Figure 00160001
  • Die Behandlung eines a,b-ungesättigten Esters der Formel (16) mit Natriumborhydrid in Ethanol, gefolgt von der Mono-Verseifung mit wässrigem Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Ethanol liefert nach Ansäuerung mit wässriger Salzsäure eine Säure der Formel (8), wobei R16 für Ethyl steht und n 1 ist.
  • Andere Verbindungen der Formel (Id) können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (Id) durch:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00160002
      oder einer geschützten Form oder eines Vorläufers davon (wie hierin nachstehend definiert) mit einer Verbindung der Formel (8)
      Figure 00170001
      wobei ein B für CH2 steht und das andere O ist, und Z1, Z2 und R16 wie für die hierin vorstehende Formel (Id) definiert sind: gefolgt von, falls notwendig oder gewünscht:
    • (b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (Id) in eine andere Verbindung der Formel (Id), z. B. (i) wenn die Formel (Id) einen Rest CO2R6, CO2R7 oder CO2R12, oder CO2R16 enthält, wobei R6, R7, R12 oder R16 Alkyl sind, Umwandlung zu einer entsprechenden Verbindung, in der R6, R7, R12 oder R16 für Wasserstoff stehen; (ii) wenn die Formel (Id) eine Hydroxygruppe enthält (z. B. in R3, R4 oder R5) Umwandlung zu einem anderen Rest, z. B. einem Rest (CH2)Ar, wobei Ar ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, durch ein auf dem Fachgebiet bekanntes Verfahren; und/oder
    • (c) Salzbildung.
  • Es wird dem Fachmann selbstverständlich sein, dass die Substituenten R15, R3, R4 und R5 und in jedem geeigneten Stadium der Synthese eingeführt werden, bevorzugt in einem frühen Stadium unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren. In einigen der vorstehend abgebildeten Umsetzungen, besonders in den frühen Stadien der Gesamtsynthese, können deshalb einer oder mehrere der Substituenten R15, R3, R4 und R5 einen Vorläufer für den eventuellen Substituenten darstellen. Ein Vorläufer für jeden der Substituenten R15, R3, R4 und R5 bedeutet einen Rest, der derivatisiert oder in den gewünschten Rest R15, R3, R4 und R5 umgewandelt werden kann. Es wird ferner selbstverständlich sein, dass es notwendig oder wünschenswert sein kann, bestimmte dieser Substituenten (oder ihre Vorläufer) in verschiedenen Stadien der Reaktionssequenz zu schützen. Geeignete Vorläufer und Schutzgruppen sind ebenso wie Verfahren zu ihrer Umwandlung beziehungsweise Entfernung dem Fachmann bekannt.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Zwischenprodukt der Formel (II) bereit, wobei R15, R3, R4, R5 und Ra wie für die Formel (I) beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (Ii)
    Figure 00180001
    wobei ein B für CH2 steht und das andere O ist;
    kann hergestellt werden ausgehend von den im Handel erhältlichen Ketonen der Formel (17)
    Figure 00180002
    durch Umsetzen mit Diethyloxalat der Formel (18)
    Figure 00190001
    in Gegenwart einer Base wie Natriumethoxid in einem Lösungsmittel wie Ethanol, um ein Diketon der Formel (19) herzustellen.
  • Figure 00190002
  • Die Umsetzung eines Diketons der Formel (19) mit einem Hydrazinderivat der Formel (20)
    Figure 00190003
    in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol unter Rückfluss stellt ein Pyrazol der Formel (21) bereit.
  • Figure 00190004
  • Die Verseifung eines Esters der Formel (21) unter Verwendung von Lithiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Methanol liefert nach dem Ansäuern eine Säure der Formel (22),
    Figure 00200001
    welche anschließend in das entsprechende N-Methoxy-N-methylamid der Formel (23) umgewandelt werden kann
    Figure 00200002
    durch Behandlung mit Methylchlorformiat, gefolgt von N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid in Gegenwart einer Base wie N-Methylpiperidin. Die Verbindung der Formel 23 kann mit einem organometallischem Reagenz Ra-M behandelt werden, wobei Ra C1-6-Alkyl ist und M für Li oder MgCl steht; um eine Verbindung der Formel (24) bereitzustellen, wobei Ra für C1-6-Alkyl steht.
  • Figure 00210001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Umsetzung der Verbindung (24), wobei Ra für C1-6-Alkyl steht, mit einem Lawesson-Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ein Thion der Formel (25) bereit,
    Figure 00210002
    welches mit dem Diazoester (26) behandelt werden kann
    Figure 00210003
    in Tetrahydrofuran unter Rückfluss, um ein Thiiran der Formel (27) bereitzustellen.
  • Figure 00220001
  • Die Behandlung des Thiirans der Formel (27) mit Trimethylphosphit unter Rückfluss in einem Lösungsmittel wie Chloroform stellt die Verbindungen der Formel (28) bereit, wobei Ra für C1-6-Alkyl steht.
  • Figure 00220002
  • Die Verseifung eines Esters der Formel (28) unter Verwendung von Lithiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Methanol liefert nach Ansäuern mit Essigsäure eine Säure der Formel (Ii), wobei P für CO2H steht.
  • Die Verbindungen der Formel (Ie)
    Figure 00230001
    wobei ein B für CH2 steht und das andere für O, können nach den im nachfolgenden Schema umrissenen Schritten hergestellt werden
    Figure 00230002
    ausgehend von einem Arylester der Formel (29), wobei R16 für C1-8-Alkyl steht, um ein Pyrrol der Formel (30) bereitzustellen. Die Verbindung der Formel (30) kann anschließend in die Verbindungen der Formel (Ie) umgewandelt werden, gefolgt von der gleichen Sequenz von Schritten wie der vorstehend für die Umwandlung der Verbindung (6) und der Verbindung (21) zu den Verbindungen (Id) beziehungsweise (Ii) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (Ih) können hergestellt werden ausgehend von einer Boronsäure der Formel (31)
    Figure 00240001
    mit einem Triazol der Formel (32), wobei X Cr oder Br ist:
    Figure 00240002
    unter Standardbedingungen der Suzuki-Kopplung, um einen Ester der Formel (33) bereitzustellen.
  • Figure 00240003
  • Eine Verbindung der Formel (31) kann durch Umsetzung eines entsprechenden organometallischen Derivats (z. B. Lithium oder Grignard) mit einem Trialkylborat, gefolgt von Hydrolyse, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (32) kann ausgehend von Dimethylmalonat mit p-Acetaminobenzolsulfonylazid in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Triethylamin hergestellt werden, um das Dimethyldiazomalonat (34) herzustellen.
  • Figure 00250001
  • Die Behandlung des Diazomalonats der Formel (34) mit einem Amin der Formel (35) R15-NH2 (35)gefolgt von Aufarbeitung mit einer Säure stellt ein Triazol der Formel (36) bereit.
  • Figure 00250002
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (36) mit PX5, wobei X für Br oder Cl steht, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid liefert eine Verbindung der Formel (32).
  • Die Verbindungen der Formel (Ij) können ausgehend von einem Anilin der Formel (37)
    Figure 00250003
    mit einem Diketon der Formel (38)
    Figure 00260001
    in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylalkohol unter Rückfluss hergestellt werden, um ein Pyrrol der Formel (39) herzustellen.
  • Figure 00260002
  • Ein Diketon der Formel (38) kann durch Umsetzen eines a,b-ungesättigten Ketons der Formel (40)
    Figure 00260003
    mit einem Silylenolether der Formel (41)
    Figure 00260004
    in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, gefolgt von saurer Hydrolyse, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (33) und die Verbindungen der Formel (39) können anschließend in Verbindungen der Formel (Ih) beziehungsweise in Verbindungen der Formel (Ij) nach der gleichen Sequenz an Schritten umgewandelt werden, wie der für die Umwandlungen der Verbindung (6), Verbindung (21) und Verbindung (30) in Verbindung (Id), Verbindung (Ii) beziehungsweise Verbindung (Ie) beschriebenen.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu verwenden, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis als Arzneimittel formuliert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auf eine Weise verabreicht werden, die für die Behandlung der angezeigten Krankheiten Standard ist, zum Beispiel oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, über Inhalation oder über bukkale Verabreichung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Farbstoff bestehen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise für die Zubereitung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele für derartige Träger schließen Magnesiumstearat, Terra Alba, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi Arabicum, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist jedes übliche Verfahren zur Einkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Kapselhülle aus Hartgelatine. Wenn die Zusammensetzung in einer Kapselhülle aus Weichgelatine vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise zur Zubereitung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, in Betracht gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, und wird in eine Kapselhülle aus Weichgelatine eingebracht.
  • Die typische parenterale Zusammensetzung besteht aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wässrigen oder nichtwässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl enthält.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die als ein trockenes Pulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines üblichen Treibmittels wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht werden kann.
  • Eine typische Suppositorienformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das wirksam ist, wenn es auf diese Weise verabreicht wird, mit einem Bindemittel und/oder einem Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glykolen, Gelatinen, Kakaobutter oder anderen niedrig schmelzenden Pflanzenwachsen oder -fetten oder ihren synthetischen Analoga.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen ein übliches wässriges oder nichtwässriges Vehikel, zum Beispiel eine Creme, eine Salbe, eine Lotion oder Paste, oder sie liegen in Form eines arzneimittelhaltigen Pflasters, Patches oder Membran vor.
  • Bevorzugt liegt die Zusammensetzung in Dosierungseinheitenform, zum Beispiel einer Tablette, Kapsel oder einer abgemessenen Aerosoldosis, vor, so dass der Patient sich eine Einzeldosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 500 mg/kg und bevorzugt 1 mg bis 100 mg/kg und jede Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 100 mg einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, berechnet als die freie Säure. Jede Dosierungseinheit für die intranasale Verabreichung enthält geeigneterweise 1 bis 400 mg und bevorzugt 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 1,0 % einer Verbindung der Formel (I).
  • Das tägliche Dosierungsregime für die orale Verabreichung beträgt geeigneterweise 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Das tägliche Dosierungsregime für die parenterale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Das tägliche Dosierungsregime für die intranasale Verabreichung und die orale Inhalation beträgt geeigneterweise etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann 1- bis 6-mal am Tag verabreicht werden, ausreichend, um die gewünschte Wirkung zu zeigen.
  • Es werden keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn die Verbindungen der Erfindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Tests demonstriert:
  • I. Bindungstest
  • A) CHO-Zellmembran-Zubereitung
  • Man ließ mit humanen ETA- und ETB-Rezeptoren stabil transfizierte CHO-Zellen in 245 mm × 245 mm Gewebekulturplatten in Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium, supplementiert mit 10 % fötalem Rinderserum, wachsen. Die zusammenfließenden Zellen wurden mit phosphatgepufferter Dulbecco-Salzlösung, die einen Proteaseinhibitor-Cocktail (5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5μg/ml Leupeptin und 0,1 U/ml Aprotinin) enthielt, gewaschen und in diesen Puffer hinein gekratzt. Nach der Zentrifugation bei 800 × g wurden die Zellen lysiert durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff und Auftauen auf Eis, gefolgt von Homogenisation (30 Mal unter Verwendung eines Dounce Glashomogenisators) in Lysis-Puffer, der 20 mM Tris HCl, pH-Wert 7,5, und den Proteaseinhibitor-Cocktail enthielt. Nach einer anfänglichen Zentrifugation bei 800 × g für 10 min, um die unversehrten Zellen und Zellkerne zu entfernen, wurden die Überstände bei 40.000 × g für 15 min zentrifugiert und das Pellet wurde wieder in 50 mM Tris HCl, pH-Wert 7,5, und 10 mM MgCl2 suspendiert und in kleinen Aliquots bei -70 °C nach dem Einfrieren in flüssigem N2 gelagert. Das Protein wurde unter Verwendung der BCA-Methode und BSA als Standard bestimmt.
  • (B) Bindungs-Studien
  • Die [125I]ET-1-Bindung an Membranen, die aus CHO-Zellen hergestellt worden waren, wurde nach dem Verfahren von Elshourbagy et al. (1993) durchgeführt. In Kürze, der Test wurde in einem Volumen von 100 μl begonnen, indem 25 μl [125I]ET-1 (0,2 – 0,3 nM) in 0,05 % BSA zu den Membranen in Abwesenheit (vollständiges Binden) oder Anwesenheit (nichtspezifisches Binden) von 100 nM unmarkiertem ET-1 zugegeben wurden. Die Konzentrationen der Membranproteine betrugen 0,5 und 0,05 μg pro Teströhrchen für ETA- beziehungsweise ETB-Rezeptoren. Die Inkubationen (30 °C, 60 min) wurden durch Verdünnung mit kaltem Puffer (20 mM Tris HCl, pH-Wert 7,6, und 10 mM MgCl2) gestoppt und Filtrieren durch Whatman GF/C-Filter (Clifton, NJ), die vorher mit 0,1 % BSA getränkt worden waren. Die Filter wurden 3-mal (jeweils 5 ml) mit dem gleichen Puffer unter Verwendung eines Brandel Zell-Harvesters gewaschen und unter Verwendung eines Gammazählers mit 75 % Wirkungsgrad gezählt.
  • Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend und schränken die Verbindungen dieser Erfindung nicht ein.
  • BEISPIEL 1
  • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-Carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • a) 2-Brom-4-methoxyphenol
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxyphenol (13,00 g, 104,84 mmol) in DMF (50 ml) wurde Brom (5,40 ml, 104,84 mmol) bei 0 °C zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 2 h wurde die Umsetzung mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 21,28 g der rohen Titelverbindung als ein dunkles Öl: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,49, (b, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,72 – 6,62 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).
  • b) 2-Brom-1-(2-chlorethoxy)-4-methoxybenzol
  • Zu einer Lösung aus 2-Brom-4-methoxyphenol (20,00 g, 98,04 mmol) in 1,2-Dichlorethan (50,00 ml, 0,63 mol) worden Natriumhydroxid (12,00 g, 0,29 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (3,00 g) in Wasser (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 24 h gerührt und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Flash-Chromatographie (1 : 1 Diethylether/Hexan) des Rückstands 14,20 g (66 % über zwei Schritte) der Titelverbindung als ein gelbes Öl: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,09 (d, 1H), 6,82 – 6,72 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,75 (t, 3H), 3,71 (s, 3H).
  • c) 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran
  • Zu einer Lösung aus 2-Brom-1-(2-chlorethoxy)-4-methoxybenzol (1,38 g, 5,22 mmol) in THF wurden 190 mg (7,82 mmol) Mg und MeI (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h beschallt und bei Raumtemperatur für weitere 20 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit 3 N HCl (50 ml) gequencht und mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Flash-Chromatographie (3 : 1 Hexan/Ethylacetat) des Rückstands 0,66 g (85%) der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,18 (t, 3H).
  • d) 6-Brom-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran
  • Zu einer Lösung aus 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (1,00 g, 6,66 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Hexamethylentetraamin Hydrobromid-Perbromid (2,79 g, 7,32 mmol) bei -78 °C zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 3 h wurde die Umsetzung mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 1,45 g (96 %) der Titelverbindung als einen dunklen Feststoff 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (t, 2H).
  • e) 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-al
  • Zu einer Lösung aus 6-Brom-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran (9,20 g, 40,35 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (24,00 ml, 38,40 mmol) bei -78 °C zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min wurde DMF (5,00 ml, 60,53 mmol) zugegeben und man rührte das Gemisch bei Raumtemperatur für 2 h. Die Umsetzung wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Flash-Chromatographie (1 : 1 Ether/Hexan) des Rückstands lieferte 5,42 g (76 %) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 10,32 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,25 (t, 2H).
  • f) 2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yliden)malonsäurediethylester
  • Zu einer Lösung aus 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-al (295 mg, 1,66 mmol) in Benzol wurde Diethylmalonat (265 mg, 1,66 mmol), Essigsäure (20 ml, 0,35 mmol) und Piperidin (30 ml, 0,30 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3 h erhitzt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit drei 50-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als gelbliches Öl: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,02 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,28 (m, 6H).
  • g) 2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)methylmalonsäurediethylester
  • Zu einer Lösung aus (2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yliden)malonsäurediethylester (1,80 g, 5,62 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Natriumborhydrid (0,22 g, 5,66 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren für 2 h wurde die Umsetzung mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte Flash-Chromatographie (1 : 1 Diethylether/Hexan) des dunklen Rückstands 1,47 g (82 %) der Titelverbindung als ein gelbes Öl: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 6,70 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,18 (t, 6H).
  • h) 2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methylmalonsäuremonoethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)methylmalonsäurediethylester (6,55 g, 20,34 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde eine Lösung aus Kaliumhydroxid (1,35 g, 24,40 mmol) in Wasser (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Nach dem Einengen wurde die wässrige Schicht mit Ether gewaschen und mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 5,26 g (88 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 11,43 (b, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (t, 3H), 1,20 (t, 3H); MS (ESI) m/e 295,2 [M+H]+, Smp.: 114–116 °C.
  • i) 4-Chlorhydroxyacetophenon
  • In einen mit Argon gespülten 500-ml-Rundkolben wurden 26,00 g (0,153 mol) 3-Acetoxychlorbenzol eingebracht, gekühlt mit einem Eisbad. Dann wurden 30,00 g (0,225 mol) AlCl3 in Portionen zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 140 °C für 2 h erhitzt (Vorsicht: heftige Gasentwicklung) und dann auf 0 °C gekühlt, mit 15 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Eiswasser behandelt, mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels ergab 24,00 g (92 %) der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 10,7 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
  • j) 4-Chlor-2-methoxymethoxyacetophenon
  • Zu einer Lösung aus 4-Chlor-2-hydroxyacetophenon (22,00 g, 0,129 mol) in DMF (200 ml) wurden K2CO3 (72,00 g, 0,516 mol) und Brommethylmethylether (0,134 mol) zugegeben. Nach dem Rühren bei 55 °C für 1 h wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 25,00 g (90 %) der Titelverbindung als ein Öl: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
  • k) 2-(4-Chlor-2-methoxymethoxy)benzoylessigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 4-Chlor-2-methoxymethoxyacetophenon (25,00 g, 0,116 mol) in Dimethylcarbonat (150 ml) wurden 7,5 g 80 % NaH (0,257 mol) zugegeben. Nach dem Rühren für 10 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 70 °C für 45 min erhitzt. Man ließ das so erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und teilte es zwischen Wasser und Ethylacetat auf. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 29,00 g (92 %) der Titelverbindung als ein Öl: MS (ESI) m/z 273 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, 1H), d, 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).
  • l) (Z)-2-(4-Chlor-2-methoxymethoxy)benzoyl-3-(dimethylamino)propensäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-2-methoxymethoxy)benzoylessigsäuremethylester (24,00 g, 0,107 mol) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (25,51 g, 0,214 mol) wurde über Nacht auf 90 °C erhitzt. Einengen unter vermindertem Druck ergab 34,86 g (100 %) der Titelverbindung als ein Öl: MS (ESI) m/z 328 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,71 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,46 (s, 6H), 3,44 (s, 6H).
  • m) 1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylcarbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch aus (Z)-2-(4-Chlor-2-methoxymethoxy)benzoyl-3-(dimethylamino)propensäuremethylester (34,00 g, 0,104 mol) und n-Butylhydrazin (37,00 g, 0,208 mol) in 600 ml MeOH/H2O (9 : 1) wurde NaOAc (84,86 g, 0,624 mol) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 35,50 g (97 %) der Titelverbindung als ein Öl: MS (ESI) m/z 353 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,93 (s, 1H), 7,04 – 7,22 (m, 3H), 5,01 (dd, J = 6,8, 9,5 Hz, 2H), 3,75 – 3,92 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).
  • n) 1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-4-hydroxymethylpyrazol
  • Zu einer Lösung aus 1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylcarbonsäuremethylester (10,00 g, 0,028 mol) in 200 ml CH2Cl2 bei 0 °C wurden 85,2 ml 1,5 M Dibal-H in Toluol zugegeben. Nach dem Rühren für 1 h wurde die Umsetzung mit MeOH (100 ml) gequencht, gefolgt von Zugabe von 35 ml konz. HCl in 200 ml Wasser. Das so erhaltene Gemisch wurde für 15 min gerührt und mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 9,50 g (97 %) der Titelverbindung als ein Öl: MS (ESI) m/z 325 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,63 (s, 1H), 7,13 – 7,29 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (dd, 2H), 3,80 – 3,98 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).
  • o) 1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylcarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung aus 1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-4-hydroxymethylpyrazol (10,00 g, 30,86 mmol) in 150 ml Aceton bei 0 °C wurde Jones Reagenz zugegeben, bis die rosafarbene Färbung bestehen blieb (30 ml). 60 ml Isopropylalkohol wurden dann zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt, mit 300 ml kaltem Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Flash-Säulenchromatographie des Rückstands mit 25 % EtOAc in Hexan 5,50 g (56 %) der Titelverbindung als ein Öl: MS (ESI) m/z 323 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,90 – 4,05 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
  • p) (E)-3-[1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester
  • Zu einem Gemisch aus 1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylcarboxaldehyd (5,50 g, 17,08 mmol) und 2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methylmalonsäuremonoethylester (7,28 g, 24,70 mmol) in 50 ml Benzol wurde Piperidin (2,16 g, 25,41 mmol) beziehungsweise AcOH (0,51 g, 8,50 mmol) zugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluss für 3 h wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Flash-Säulenchromatographie des Rückstands mit 25 % EtOAc in Hexan 4,50 g (48 %) der Titelverbindung als ein Öl: MS (ESI) m/z 555 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (t, 3H).
  • q) (E)-3-[1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester
  • Zu einer Lösung aus (E)-3-[1-n-Butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester (4,50 g, 8,10 mmol) in EtOH (60 ml) wurden 0,6 ml konz. HCl zugegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 3 h wurde das Gemisch eingeengt und dann mit EtOAc verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5 % NaHCO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergab Säulenchromatographie des Rückstands mit 25 % EtOAc in Hexan 2,65 g (64 %) der Titelverbindung als einen Feststoff Smp. 158 – 160 °C: MS (ESI) m/z 511 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,85 – 3,95 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
  • r) 3-Chlor-2-methylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 3-Chlor-2-Methylbenzoesäure (1,00 g, 5,86 mmol) in Methanol (25 ml) wurden 3 Tropfen Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in Ether gelöst, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 0,95 g (88 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
  • s) 2-Chlor-6-methylcarboxylatbenzylbromid
  • Zu einer Lösung aus 3-Chlor-2-methylbenzoesäuremethylester (1,30 g, 7,04 mmol) in Benzol (20 ml) wurde NBS (1,50 g, 8,45 mmol) und Benzoylperoxid (0,20 g, 0,83 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren unter Rückfluss für 18 h wurde das Gemisch in Wasser gegossen und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Flash-Säulenchromatographie (1 : 1 Ether/Hexan) des Rückstands 1,87 g (82 %) der Titelverbindung als ein dunkles Öl: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
  • t) (E)-[1-n-Butyl-5-[2-(2-methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester
  • Zu einer Lösung des (E)-[1-n-Butyl-5-(2-hydroxy-4-chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylesters (0,20 g, 0,39 mmol) und 2-Brommethyl-3-chlorbenzoesäuremethylester (0,13 g, 0,47 mmol) in DMF (5 ml) wurde Natriumhydrid (0,02 g, 0,59 mmol) bei 0 °C zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung, Extrahieren mit Ethylacetat (3 × 15 ml) wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte Flash-Säulenchromatographie (1 : 1 Ethylacetat/Hexan) des Rückstands die Titelverbindung als ein Öl (0,22 g, 80 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,55 (dd, J = 10, 27,5 Hz, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 1,52 (Quintett, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,05 (Sextett, 2H), 0,75 (t, 3H).
  • u) (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • Zu einer Lösung des (E)-[1-n-Butyl-5-[2-[2-(methoxycarbonyl)-6-chlorphenylmethoxy]-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylesters (0,20 g, 0,29 mmol) in Methanol (5 ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,04 g, 0,87 mmol) in Wasser (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Entfernen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff. Die Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff (0,17 g, 91 %): 1H NMR (400 MHz CDCl3) d 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s; 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 10, 27,5 Hz, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,63 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,50 (Quintett, 1H), 1,30 (Quintett, 1H), 0,94 (Quintett, 2H), 0,60 (t, 3H); MS (ESI) m/z 652,2 [M+H]+; Smp. 155 – 157 °C (Methanol): Anal. (C34H32Cl2N2O7) berechnet: C 62,62; H, 4,96; N, 4,30. Gefunden: C, 62,40; H, 5,32; N, 4,19.
  • BEISPIEL 2
  • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2,(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • a) (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester
  • Nach dem Verfahren aus Beispiel (1t) mit Ausnahme des Ersetzens von 2-Brommethyl-3-chlorbenzoesäuremethylester durch 2-Brommethylbenzoesäuremethylester wurde die Titelverbindung mit 85 % Ausbeute hergestellt.
  • b)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel (1u) mit der Ausnahme des Ersetzens von (E)-[1-n-Butyl-5-[2-[2-(methoxycarbonyl)-6-chlorphenylmethoxy]-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester durch (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propensäureethylester wurde die Titelverbindung mit 90 % Ausbeute als ein weißer Feststoff hergestellt, Rf 0,58 (1 : 1 EtOAc/Hexan mit 1 % AcOH); 1H NMR (400 MHz CDCl3) d 8,19 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,52 (bs, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (bs, 2H), 3,12 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,76 (t, 3H); MS (ESI) m/e 618 [M+H]+; Smp: 116 – 118 °C. Anal. (C34H33ClN2O7 0,5H2O), berechnet: C 65,22; H, 5,47; N, 4,47. Gefunden: C, 65,03; H, 5,33; N, 4,37.
  • BEISPIEL 3
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 98 – 99 °C
  • BEISPIEL 4
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(6-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 104–106 °C
  • BEISPIEL 5
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 198 – 200 °C
  • BEISPIEL 6
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • BEISPIEL 7
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-4-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 122 – 124 °C
  • BEISPIEL 8
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-5-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 120 – 122 °C
  • BEISPIEL 9
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(3-carboxy-2-pyridyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • BEISPIEL 10
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 156 – 158 °C
  • BEISPIEL 11
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(N,N-diethylamido)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 178–180 °C
  • BEISPIEL 12
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(5-tetrazolyl)methoxy]-4-methoxyphenyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 128 – 130 °C
  • BEISPIEL 13
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-picolyl)oxy-4-methoxy]phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 132 – 135 °C
  • BEISPIEL 14
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-5-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 110 – 112 °C
  • BEISPIEL 15
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(4-methoxyphenoxy)-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
    • 91 – 92°C
  • BEISPIEL 16
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-N-ethyl-5-tetrazolyl)methoxy]-4-methoxyphenyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • BEISPIEL 17
    • (E)-3-[1-n-Butyl-5-[1-N-ethyl-5-tetrazolyl)methoxy]-4-methoxyphenyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure
  • BEISPIEL 18
  • Die Formulierungen zur pharmazeutischen Verwendung, in welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden, können in verschiedenen Formen mit zahlreichen Exzipienten hergestellt werden. Beispiele für derartige Formulierungen werden nachstehend gegeben.
  • Inhalationsformulierung
  • Eine Verbindung der Formel I (1 mg bis 100 mg) wird von einem Inhalator mit festgelegter Dosis in Aerosolform gebracht, um die gewünschte Menge des Arzneistoffs pro Anwendung abzugeben.
    Tabletten/Bestandteile pro Tablette
    1. Wirkstoff (Verbdg. der Form. I) 40 mg
    2. Maisstärke 20 mg
    3. Alginsäure 20 mg
    4. Natriumalginat 20 mg
    5. Mg-Stearat 1,3 mg
    2,3 mg
  • Verfahren für Tabletten:
    • Schritt 1 Mischen der Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einem geeigneten Mischer/Vermischer.
    • Schritt 2 Portionsweises Zugeben einer ausreichenden Menge Wasser zu der Mischung aus Schritt 1 mit vorsichtigem Mischen nach jeder Zugabe. Derartiges Zugeben von Wasser und Mischen bis die Masse von einer Konsistenz ist, die ihre Umwandlung in Feuchtgranula gestattet.
    • Schritt 3 Die feuchte Masse wird in Granula umgewandelt, indem man sie durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines Nr. 8 mesh (2,38 mm) Siebs passieren lässt.
    • Schritt 4 Die feuchten Granula werden dann in einem Ofen bei 140 °F (60 °C) bis zur Trockenheit getrocknet.
    • Schritt 5 Die trockenen Granula werden mit dem Bestandteil Nr. 5 gleitfähig gemacht.
    • Schritt 6 Die gleitfähig gemachten Granula werden in einer geeigneten Tablettenpresse verpresst.
  • Parenterale Formulierung
  • Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Lösen einer passenden Menge einer Verbindung der Formel I in Polyethylenglykol unter Erhitzen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen Ph. Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch einen 0,22 Mikron Membranfilter sterilisiert und in sterilen Behältern versiegelt.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00440001
    P für Tetrazol-5-yl, CO2R6 oder C(O)N(R6)S(O)qR10 steht; Ra unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ar, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist; R2 für
    Figure 00450001
    steht; R3 und R5 unabhängig voneinander R13OH, C1-8-Alkoxy, S(O)qR11, N(R6)2, NO2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, R13CO2R7, -X-R9-Y, -X(C(R6)2)OR6, -(CH2)mX'R8 oder O-X(CH2)nR8 sind, wobei jede Methyleinheit innerhalb von -X(CH2)nR8 unsubstituiert oder mit einem oder zwei Resten -(CH2)nAr substituiert sein kann; R4 unabhängig voneinander R11, OH, C1-5-Alkoxy, S(O)QR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl oder NHCOR6 ist, wobei das C1-5-Alkoxy unsubstituiert oder mit OH, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann; R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-8-Alkyl ist; R7 unabhängig Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl ist, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, CO2R12, Halogen oder XC1-10-Alkyl substituiert sein kann; oder R7 für (CH2)nAr steht; R8 unabhängig voneinander R11, CO2R7, CO2C(R11)2O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7R11, NR7SO2R11, CONR7SO2R11, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R6)2, C(R11)2N(R7)2, C(O)N(R6)2, NR7C(O)NR7SO2R11, OR6 oder Tetrazol ist, wovon jedes substituiert oder mit C1-6-Alkyl unsubstituiert ist; R9 unabhängig voneinander eine Bindung, C1-10-Alkylen, C1-10-Alkenylen, C1-10-Alkyliden, C1-10-Alkinylen ist, wovon jedes geradkettig oder verzweigt sein kann, oder Phenylen, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, COOH oder Halogen substituiert sein kann, ist; R10 unabhängig voneinander C1-10-Alkyl, N(R6)2 oder Ar ist; R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ar, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, wovon jedes substituiert oder mit einem von mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen unsubstituiert sein kann, ist; R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-7-Alkinyl ist; R13 unabhängig voneinander zweiwertiges Ar, C1-10-Alkylen, C1-10-Alkyliden, C2-10-Alkenylen, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen substituiert sein kann, ist; R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-10-Alkyl, XC1-10-Alkyl, Ar oder XAr ist; R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ar, C1-6-Alkyl oder XAr ist; R16 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl, OH, C1-5-Alkoxy, S(O)qR6, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3 oder NHCOR6, ist; X unabhängig voneinander (CH2)n, O, NR6 oder S(O)q ist; X' unabhängig voneinander O, NR6 oder S(O)q ist; Y unabhängig voneinander CH3 oder X(CH2)nAr ist; Ar für
    Figure 00460001
    Naphthyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolidinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl oder Pyrimidyl steht; wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten Z1 oder Z2 substituiert sein kann; A unabhängig voneinander C=O oder (C(R6)2)m, ist; B unabhängig voneinander -CH2- oder -O- ist; Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, XR6, C1-8-Alkyl, (CH2)qCO2R6, C(O)N(R6)2, CN, (CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, N(R6)2, NHC(O)R6, O(CH2)mC(O)NRaSO2R16, (CH2)mOC(O)NRaSO2R16, O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16 Tetrazolyl, welches substituiert oder mit R1-6-Alkyl, CF3 oder C(O)R6 unsubstituiert sein kann, sind; m unabhängig voneinander gleich 1 bis 3 ist; n unabhängig voneinander gleich 0 bis 6 ist; q unabhängig voneinander gleich 0, 1 oder 2 ist; vorausgesetzt, dass R3, R4 und R5 nicht O-O(CH2)nAr oder O-OR6 sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung der Formel (I), wobei P für CO2R6 steht; R1 für Wasserstoff steht; R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, CO2R6, OH, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, N(R6)2, NO2, Br, F, Cl, I, R13CO2R7, X(CH2)nR8, (CH2)mX'R8 oder X(C(R6)2)mOR6 sind; R4 für Wasserstoff, OH, C1-5-Alkoxy, N(R6)2, Br, F, Cl, I, NHCOCH3 oder S(O)q C1-5-Alkyl steht, wobei das C1-5-Alkyl unsubstituiert oder mit OH, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann; R6 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; R7 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, CO2R12, Halogen substituiert sein kann, steht oder R7 für (CH2)nAr steht, wobei n gleich 0 oder 1 ist und Ar substituiertes Phenyl ist; R11 für Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl, wovon jedes substituiert oder mit einem oder zwei C1-4-Alkykesten unsubstituiert sein kann; C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, wovon jedes substituiert oder mit einem oder mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen unsubstituiert sein kann, steht; R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R13 für Phenyl, Pyridyl oder C2-10-Alkylen, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren CO2R6, OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen substituiert sein kann, steht; R15 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; und (Z) für (d) steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei P für CO2H steht; R1 für Wasserstoff steht; Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CO2R6, (CH2)nOH, C1-4-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; R3 für Br, Cl, C1-8-Alkoxy oder X(CH2)nR8 steht, wobei X für O steht, n gleich 0, 1 oder 2 ist und R8 ausgewählt ist aus CO2H, OH, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-8-Alkyl; CONR7SO2R11, wobei R7 für H oder C1-8-Alkyl steht; R11 für C1-8-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Br, Cl, F, C1-8-Alkyl, steht; oder R8 für Phenyl oder Pyridyl, substituiert mit einem oder mehreren Br, Cl, CO2H, CH2OH steht; R5 für Methoxy oder N(R6)2 steht, wobei R6 für H oder Methyl steht; R4 für Wasserstoff steht; R6 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; R7 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren OH, N(R6)2, CO2R12, Halogen substituiert sein kann, steht oder R7 für (CH2)nAr steht, wobei R7 für (CH2)nAr steht und n vorzugsweise 0 oder 1 ist und Ar vorzugsweise unsubstituiertes oder mit Halogen oder C1-5-Alkoxy substituiertes Phenyl ist; R11 für Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl wovon jedes substituiert oder mit einem oder zwei C1-4-Alkylresten unsubstituiert sein kann; C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, wovon jedes substituiert oder mit einem oder mehreren OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen unsubstituiert sein kann, steht; R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R13 für Phenyl, Pyridyl oder C2-10-Alkylen, wovon jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren CO2R6, OH, CH2OH, N(R6)2 oder Halogen substituiert sein kann, steht; R15 Wasserstoff, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclopropylethyl steht; und (Z) für (d) steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-ensäure; (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-ensäure; (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-ensäure; (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-5-chlorphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-ensäure; (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(3-carboxy-2-pyridyl)methoxy-4-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]-prop-2-ensäure; oder (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-5-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-ensäure.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxy-6-chlorphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-ensäure.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[1-n-Butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorphenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-ensäure.
  7. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00490001
    wobei Ra, R3, R4, R5 und R15 wie in Anspruch 1 für Formel (I) beschrieben sind.
  8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als ein Endothelinrezeptorantagonist.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch einen Überschuss an Endothelin verursacht wird.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit Hypertonie, Nierenversagen oder eine zerebrovaskuläre Krankheit ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit chronisches Nierenversagen ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit Stauungsherzinsuffzienz ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit instabile Angina, koronare Vasospastik oder Myocardial Salvage ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Restenose.
  16. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit pulmonale Hypertonie ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit Artheriosklerose ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung der Folgekrankheiten von Diabetes.
  19. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit Schlaganfall oder Subarachnoidalblutung ist.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)(d) durch: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00500001
    oder einer geschützten Form oder eines Vorläufers davon mit einer Verbindung der Formel (8)
    Figure 00500002
    wobei ein Rest B für CH2 steht und der andere für O steht und R2 und R16 wie in Anspruch 1 für Formel (Id) definiert sind; gefolgt, falls notwendig oder gewünscht, von: (b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (Id) in eine davon verschiedene Verbindung der Formel (Id), z. B.: (i) wenn die Formel (Id) einen Rest CO2R6, CO2R7 oder CO2R12 enthält, wobei R6, R7 oder R12 für Alkyl stehen, Umwandlung in eine entsprechende Verbindung, worin R6, R7 oder R12 Wasserstoff darstellen; (ii) wenn die Formel (Id) einen Hydroxyrest (z. B. in R3, R4 oder R5) enthält, Umwandlung in einen davon verschiedenen Rest, z. B. einen Rest (CH2)Ar, worin Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, mittels eines auf dem Fachgebiet bekannten Verfahrens; und/oder (c) Salzbildung.
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