CN1196680A - 皮内素受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描叙了新的吡咯、吡唑和三唑化合物,含有这些化合物的药物组合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用。

Description

皮内素受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及新的吡咯、吡唑和三唑化合物，含有这些化合物的药物组合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用。
内皮素(ET)是由血管内皮合成和释放出的一种强有力的血管收缩肽。内皮素存在三种异构体：ET-1、ET-2和ET-3[除非另外说明，“内皮素”是指任何一种或所有的内皮素异构形式]。内皮素对心血管系统，特别是对冠脉循环、肾循环和大脑循环有显著影响。内皮素释放的增加或反常与心血管、脑血管、呼吸道及肾脏病理生理学的发病机理中涉及的平滑肌收缩有关。已报道过在患有原发性高血压、急性心肌梗塞、蛛网膜下出血、动脉粥样硬化的患者及进行透析的尿毒症患者的血浆中内皮素浓度增高。
在体内，内皮素对血压和心输出量有显著影响。在大鼠的静脉内快速浓注ET(0.1-3nmol/kg)造成短暂的剂量依赖性降压响应(持续0.5-2分钟)，随后是动脉血压持续的、剂量依赖性升高，在用药后血压可保持升高2-3小时。高于3nmol/kg的剂量对于大鼠常常是致命的。
内皮素似乎在肾血管床中产生优先作用。它造成肾血流的显著而持久的减少，同时肾小球滤过率，尿量、尿钠和尿钾排泄量显著降低。内皮素产生持久的尿钠排泄抑制作用，尽管心房钠尿肽显著增加。内皮素还刺激血浆肾素活性。这些发现表明ET参与肾功能的调节，并且与多种肾脏疾病有关，包括急性肾功能衰竭、环孢霉素肾毒性、放射性造影剂诱导的肾功能衰竭和曼性肾衰竭。
研究结果表明，体内脑血管系统对于内皮素的血管扩张和血管收缩作用都极其敏感因此，ET可能是脑血管痉挛的重要介体，而脑血管痉挛是蛛网膜下出血的常见且经常是致命的后果。
ET还显示出诸如严重的呼吸暂停和局部缺血性损伤等直接的中枢神经系统作用，这表明ET可能促进了大脑梗塞和神经元死亡的发展。
ET还和以下病症有关：心肌缺血[Nichols等，英国药学杂志(Br.J.Pharm.)，99：597-601，1989；Clozel及Clozel，循环研究(Circ.Res.)，65：1193-1200，1989]，冠脉血管痉挛[Fukuda等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharm.)，165：301-304，1989；Lüscher，循环(Circ.)，83：701，1991]，心力衰竭、血管平滑肌细胞增殖[Takagi，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.& Biophys.Res.Commun.)，168：537-543，1990；Bobek等，美国生理学杂志(Am.J.Physiol)258：408-C415，1990]和动脉粥样硬化[Nakaki等，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem & Biophys.Res.Commun.)158：880-881，1989；Lerman等，新英格兰医学杂志(New Eng J.of Med.)325：997-1001，1991]。在冠状动脉气囊血管成形术后显示出内皮素浓度升高[Kadel等，No.2491循环(Circ.)82：627，1990]。
另外，已发现内皮素是包括人的支气管在内的分离的哺乳动物气道组织的强有力收缩剂，[Uchida等，欧洲药学杂志(Eur.J.of Pharm.)154：227-228，1988；LaGente，临床与实验变态反应(Clin.Exp.Allergy)20：343-348，1990；Springall等，柳叶刀(Lancet)337：697-701，1991]。内皮素可能在间质性肺纤维化及相关的肺动脉高压(Glard等，第三次内皮素国际会议，1993，p34)和ARDS(成人呼吸窘迫综合症，Sanai等，同上文献P.112)的发病机理中起作用。
内皮素还与胃粘膜中出血性和坏死性损伤[Whittle等，英国药学杂志(Br.J.Pharm.)95：1011-1013.1988]，雷诺现象[Cinniniello等，柳叶刀(Lancet)337：114-115，1991]，克隆病和溃疡性结肠类[Munch等，柳叶刀(Lancet)339：p.381]，偏头痛[Edmeds，头痛(Headache)，1991年2月号，p.127)，脓毒症[Weitzberg等，循环性休克(Circ.Shock)33：222-227，1991；Pittet等，外科学年鉴(Ann.Surg.)213：262-264，1991]，环孢菌素诱发的肾功能衰竭或高血压，[欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)180：191-192，1990)，国际肾脏学(Kidney.Int.)37：1487-1491，1990]，内毒素性休克及内毒素诱发的其它疾病[生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)161：1220-1227，1989；斯堪的那维亚生理学报(Acta.Physiol.Scand.)137：317-318，1989)，以及炎症性皮肤病[临床研究(Clin，Res.)41：451及484，1993]的发生有关。
内皮素还与妊娠子痫前期(preclampsia)[Clark等，美国妇产科学杂志(Am.J.obstet.Gynecol)，1992年3月号，962-968；Kamor等，新英格兰医学杂志(N.Eng.J.of.Med)1990年11月22日，p.1486-1487；Dekker等，欧洲妇产科及生殖生物学杂志(Eur.J.Ob.and Gyn.and Rep.Bio)40：215-220，1991；Schiff等，美国妇产科学杂志(Am.J.Ostet.Gynecol.)1992年2月号，p.624-628]、糖尿病〔Takahashi等，糖尿病(Diabetologia)33：306-310，1990]和肾移植后的急性血管排异现象[Watschinger等，移植(Transplantation)52，No.4,743-746]有关。
内皮素对骨吸收和组成代谢均有激发作用，而且可能在骨质重建的偶合中起作用。Tatrai等，内分泌学(Endocrinology)131：603-607。
据报道，内皮素促进精液在子宫腔内的输送[Casey等，临床内分泌学和代谢杂志(J.Clin.Endo，and Metabolism)74，No.1，p.223-225]，因此，内皮素拮抗剂可以作为男性避孕药使用。内皮素调节的卵巢/月经周期[Kenegsberg，临床内分泌学和代谢杂志(J.Clin.Endo.and Met.)，74，No.1，p.12]，并且还可能对男性阴茎血管紧张性的调节起某种作用[Lau等，亚洲与太平洋药学杂志(Asia.Pacific J.of.Pharm)1991，6：287-292；Fejada等，美国生理学会会志(J.Amer.Physio.Soc)1991，H 1078-H 1085]。内皮素还介导人类前列腺平滑肌的有力收缩[Langenstroer等，泌尿科学杂志(J.Urology)149，p.495-499]。
因此，内皮素受体拮抗剂对于以下疾病的药物治疗提供了一种独特的方法：高血压，急性和慢性肾功能衰竭，局部缺血诱发的肾功能衰竭，脓毒症-内毒素诱导的肾功能衰竭，预防和/或治疗放射性造影剂诱导的肾功能衰竭，环孢菌素诱导的急性和慢性肾功能衰竭，脑血管疾病，脑血管痉挛，蛛网膜下出血，心肌缺血，心绞痛，充血性心力衰竭，急性冠状动脉血栓形成综合症，心肌损伤，不稳定性心绞痛，哮喘，原发性肺动脉高压，继发于内源性肺部疾病的肺动脉高压，动脉粥样硬化雷诺现象，溃疡，脓毒症，偏头痛，青光眼，内毒素性休克，内毒素诱发的多发性器官衰竭或播散性血管内凝血，环孢霉素诱发的肾功能衰竭以及作为血管成形术中的辅助药剂用于防止心瓣再狭窄，糖尿病，糖尿病视网膜病变，视网膜病变，糖尿病肾病，糖尿病大血管病变，动脉粥样硬化，妊娠子痫前期，骨质重建，肾移植，男性避孕药，不育症和阴茎异常勃起，以及良性前列腺肥大。发明概要
本发明包括式(1)表示的化合物和含有这些化合物的药物组合物，以及它们作为内皮素受体拮抗剂的应用，它们可用于预防或治疗多种心血管病和肾病，包括但不限于：高血压，急性和慢性肾功能衰竭，环孢霉素诱发的肾毒性，良性前列腺肥大，肺动脉高压，偏头痛，中风，蛛网膜下出血，脑血管痉挛，心肌缺血，心绞痛，充血性心力衰竭，不稳定性心绞痛，冠脉血管痉挛和心肌抢救，糖尿病慢性并发症，包括但不限于，动脉粥样硬化，糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变，视网膜病变，糖尿病大血管病变；以及在血管成形术中作为防止心瓣再狭窄的辅助剂。
本发明还包括一种在动物(包括人)体内拮抗内皮素受体的方法，该方法包括向需要此拮抗作用的动物施用有效数量的式(1)化合物。
本发明还包括式(II)表示的中间体。在另一方面，本发明提供了制备式(I)(d)化合物的方法。发明详述
本发明化合物用结构式(I)表示或是其可药用的盐：其中(Z)是： P是四唑-5-基，CO2R6或C(O)N(R6)S(O)qR10；Ra独立地是氢或C1-6烷基；R1独立地是氢、Ar、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是
R3和R5各自独立地是R13OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，NO2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，R13CO2R7，-X-R9-Y，-X(C(R6)2)OR6，-(CH2)mX′R8或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8内的各亚甲基可以是未取代的或被一或二个-(CH2)nAr基团取代；
R4独立地是R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中C1-5烷氧基可以是未取代的或者被OH，甲氧基或卤素取代；
R6独立地是氢或C1-8烷基；
R7独立地是氢，C1-10烷基，C2-10链烯基或C2-8炔基，它们均可是未取代的或被一个或多个OH、N(R6)2、 CO2R12、卤素或XC1-10烷基取代；或者R7是(CH2)nAr；
R8独立地是R11，CO2R7，CO2C(R11)2O(CO)XR7，PO3(R7)2，SO2NR7R11，NR7SO2R11，CONR7SO2R11，SO3R7，SO2R7，P(O)(OR7)R7，CN，CO2(CH2)mC(O)N(R6)2，C(R11)2N(R7)2，C(O)N(R6)2，NR7C(O)NR7SO2R11，OR6，或是未取代的或被C1-6烷基取代的四唑基；
R9独立地是一个链，均可是直链或支链的C1-10亚烷基(撑型)、C1-10链亚烯基、C1-10亚烷基(叉型)、C1-10亚炔基，或是亚苯基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、N(R6)2、COOH或卤素取代；
R10独立地是C1-10烷基、N(R6)2或Ar；
R11独立地是氢，Ar，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，它们全可是未取代的或被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R12独立地是氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-7炔基；
R13独立地是二价的Ar，C1-10亚烷基(撑型)，C1-10亚烷基(叉型)，C2-10链亚烯基，它们均可是未取代的或被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R14独立地是氢，C1-10烷基，XC1-10烷基，Ar或XAr；
R15独立地是氢，Ar，C1-6烷基或XAr；
R16独立地是C1-6烷基，或是被一个或多个C1-6烷基、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR6、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3或NHCOR6取代的苯基；
X独立地是(CH2)n，O，NR6或S(O)q；
X′独立地是O，NR6或S(O)q；
Y独立地是CH3或X(CH2)nAr；
Ar是：
Figure A9619711100141
萘基，吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑烷基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基或嘧啶基，它们均可是未取代的或被一或多个Z1或Z2基团取代；
A独立地是C＝0，或是(C(R6)2)m；
B独立地是-CH2-或-O-；
Z1和Z2独立地是氢，XR6，C1-8烷基，(CH2)qCO2R6，C(O)N(R6)2，CN，(CH2)nOH，NO2，F，Cl，Br，I，N(R6)2，NHC(O)R6，O(CH2)mC(O)NRaSO2R16，(CH2)mOC(O)NRaSO2R16，未取代的或被C1-6烷基取代的O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16四唑基，CF3或C(O)R6；
m独立地是1至3；
n独立地是0至6；
q独立地是0、1或2；
条件是、R3、R4和R5不是O-O(CH2)nAr或O-OR6。
所有的烷基、链烯基、炔基和烷氧基均可以是直链的或支链的。
卤素可以是Br，Cl，F或I。
本发明化合物可以含一个或多个不对称碳原子，且可以外消旋形式和旋光形式存在。所有这些化合物及其非对映体均被考虑在本发明的范围内。
优选的化合物是这样的化合物，其中：
p是CO2R6，更优选p是CO2H。
R1是氢。
Z1和Z2独立地是氢，CO2R6，(CH2)nOH，C1-4烷基或C1-6烷氧基，如甲氧基。
R3和R5独立地是氢，CO2R6，OH，C1-8烷氧基，C1-8烷基，N(R6)2，NO2，Br，F，Cl，I，R13CO2R7，(CH2)nR8，(CH2)mX′R8或X(C(R6)2)mOR6。
就基团R3和R5而言，最好不代表氢。特别是，基团R3优选代表Br、Cl、C1-8烷氧基(如甲氧基)；X(CH2)nR8，其中X优选代表O，n为0、1或2，R8优选选自以下基团：
CO2R6，其中R6优选为氢；
OR6，其中R6优选为氢；
任选被C1-8烷基(如乙基)取代的四唑基；
CONR7SO2R11，其中R7是H或C1-8烷基(如甲基)，R11优选为C1-8烷基(如甲基、异丙基或叔丁基)，或任选被Br、Cl、F、C1-8烷基(如甲基)取代的苯基；
或者R8是被一个或多个Br、Cl、CO2H，CH2OH取代的苯基或吡啶基；R5是C1-8烷氧基如甲氧基，或是N(R6)2，其中R6优选为H或甲基。
R4是氢，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，Br，F，Cl，I，NHCOCH3或S(O)qC1-5烷基，其中C1-5烷基可以是未取代的或者被OH、甲氧基或卤素取代。R4更优选是氢。
R6是氢或C1-8烷基，如甲基和乙基。
R7是氢，C1-10烷基，C2-10链烯基或C2-8炔基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素取代，或者R7是(CH2)nAr。当R7是(CH2)nAr时，n优选为0或1，Ar优选为未取代的或被卤素或C1-5烷氧基取代的苯基。
R11是氢，苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基可以是未取代的或者被一个或二个C1-4烷基取代；C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R12是氢或C1-6烷基。
R13是苯基，吡啶基或C2-10亚烷基，它们均可是未取代的或被一个或多个CO2R6、OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R15优选是氢或C1-6烷基，如乙基、异丙基、正丁基、环丙基甲基或环丙基乙基。
(z)优选为(d)。
优选的化合物是：
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(3-羧基-2-吡啶基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸；或
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
本发明提供了式(1)化合物，它们可以用与下述相似的方法制得。
式(Id)化合物：
Figure A9619711100171
其中一个B是CH2，另一个是氧，其制备方法是，将式(2)的酮在氢化钠存在下于碳酸二甲酯中烷基化，生成式(3)的b-酮酸酯。
Figure A9619711100181
将式(3)的b-酮酸酯与甲酸二甲酯缩二甲醇在合适的溶剂(如甲苯)中于约95℃下缩合，生成式(4)化合物。
Figure A9619711100182
式(4)化合物用式(5)的肼衍生物(其中R15是C1-6烷基)在合适的溶剂(如甲醇和水)中于乙酸钠存在下处理
        R15-NH-NH2          (5)结果形成式(6)的吡唑。
Figure A9619711100191
将式(6)的酯用还原剂(如二异丁基氢化铝)在溶剂(如二氯甲烷)中还原，随后在丙酮中用氧化剂(如琼斯试剂)氧化，得到式(7)的醛。
式(7)的醛与式(8)的半酸(其中R16是C1-8烷基)进行诺文葛尔缩合反应反应在乙酸哌啶鎓存在下于溶剂(如苯)中在回流温度下进行，使用迪安-斯塔克装置共沸除水，得到式(9)的酯
Figure A9619711100201
如果需要和愿意，随后：
1)按照需要进行R3、R4、R5、R15、R16、Z1和Z2基团的去保护、烷基化和水解；和
2)成盐
醛缩合可以通过在吡啶和乙酸存在下加热来进行。
利用常规的去保护方法，如水解，可以将式(9)的酯转化成酸。
式(8)的半酸
Figure A9619711100202
其中R16是C1-8烷基，n为1，它可以由式(10)的4-甲氧基苯酚出发制备式(10)的酚在溴化后得到式(11)的溴苯。
Figure A9619711100211
式(11)的酚用1，2-二氯乙烷在相转移反应条件下烷基化，得到式(12)化合物。式(12)的溴苯在溶剂(如四氢呋喃)中用有机锂试剂(如正丁基锂)或金属(如镁)处理，得到式(13)的二氢苯并呋喃。
Figure A9619711100213
将式(13)化合物在溶剂(如二氯甲烷)中用六亚甲基四胺氢溴酸盐过溴化物溴化，得到式(14)的溴代二氢苯并呋喃。式(14)化合物在溶剂(如四氢呋喃)中用有机锂试剂(如正丁基锂)进行金属-卤素交换，得到式(15)的醛。
Figure A9619711100221
式(15)的醛在溶剂(如苯)中于吡啶和乙酸存在下与丙二酸二烷基酯(如丙二酸二乙酯)缩合，得到式(16)的a，b-不饱和酯
Figure A9619711100222
式(16)的a，b-不饱和酯在乙醇中用硼氢化钠处理，接着在溶剂(如乙醇)中用氢氧化钠水溶液单皂化，用盐酸酸化后得到式(8)的酸，其中R16是乙基，n为1。
其它的式(Id)化合物可以用本领域熟知的方法制得。
本发明还包括用以下步骤制备式(Id)化合物的一种方法：
(a)式(II)化合物或其被保护形式或前体(定义如后)与式(8)化合物反应其中一个B是CH2，另一个是O，Z1、Z2和R16如此前对式(Id)的定义；如果需要或者愿意，随后进行：
(b)式(Id)的一种化合物转化成式(Id)的另一种化合物，如：
(i)当式(Id)中含有其中R6、R7、R12或R16为烷基的CO2R6、CO2R7或CO2R12或CO2R16基团时，转化成其中R6、R7、R12或R16代表氢的相应化合物；
(ii)当式(Id)中含有羟基(如在R3、R4或R5中)时，用本领域熟知的方法转化成其它基团，如基团(CH2)Ar，其中Ar是任选取代的苯基；和/或
(c)成盐。
本领域技术人员应该理解，取代基R15、R3、R4和R5可以在合成的任何阶段用本领域熟知的方法引入，优选在早期阶段引入。因此，在上述的一些反应中，特别是整个合成过程早期阶段的反应中，取代基R15、R3、R4和R5中的一个或多个可以代表最终取代基的前体。任何取代基R15、R3、R4和R5的前体是指可以衍生或转化成所要基团R15、R3、R4和R5的某种基团。还应理解，可能必须或者最好是在反应顺序的不同阶段将这些基团(或其前体)中的某些保护起来。合适的前体和保护基，象其转化和去除方法一样，是本领域技术人员所熟知的。
本发明的另一方面提供了一种式(II)中间体，其中的R15、R3、R4、R5和Ra如对式(I)的说明。
式(Ii)化合物
Figure A9619711100241
其中一个B是CH2，另一个是O；它可以由市场上可购得的式(17)的酮出发制备
Figure A9619711100242
式(17)的酮与式(18)的草酸二乙酯在溶剂(如乙醇)中于碱(如乙醇钠)存在下反应，得到式(19)的二酮式(19)的二酮与式(20)的肼衍生物在合适的溶剂(如乙醇)中于回流温度下反应，得到式(21)的吡唑式(21)的酯在溶剂(如甲醇水溶液)中用氢氧化锂皂化；在酸化后得到式(22)的酸
Figure A9619711100252
随后在碱(如N-甲基哌啶)存在下依次用氯甲酸甲酯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，转化成相应的式(23)的N-甲氧基-N-甲基酰胺
Figure A9619711100261
式(23)化合物可以用有机金属试剂Ra-M(其中Ra是C1-6烷基，M是Li或MgCl)处理，得到式(24)化合物，其中Ra是C1-6烷基。
Figure A9619711100262
或者是，其中Ra是C1-6烷基的化合物(24)与Lawesson氏试剂在合适的溶剂(如四氢呋喃)中反应，得到式(25)的硫酮，该硫酮随后用重氮甲酸酯(26)在回流的四氢呋喃中处理，得到式(27)的硫杂丙环。
Figure A9619711100271
式(27)的硫杂丙环在溶剂(如氯仿)中于回流温度下用亚磷酸三甲酯处理，得到式(28)化合物，其中Ra是C1-6烷基。式(28)的酯用氢氧化锂在溶剂(如甲醇水溶液)中皂化，用乙酸酸化后得到式(Ii)的酸，其中P为CO2H。
式(Ie)化合物其中一个B是CH2，另一个是O；可以由其中R16是C1-8烷基的式(29)的芳基酯出发，按以下示意图概述的步骤制备；先形成式(30)的吡咯式(30)化合物随后按照上述的化合物(6)和化合物(21)分别转化成化合物(Id)和化合物(Ii)的步骤顺序，转化成式(Ie)化合物。
式(Ih)化合物的制备方法可以是，用式(31)的烃基硼酸出发与其中的X是Cl或Br的式(32)三唑在标准的Suzuki偶合条件下反应生成式(33)的酯
Figure A9619711100292
式(31)化合物可以通过相应的有机金属衍生物(如有机锂衍生物或格利雅化合物)与硼酸三烷基酯反应后水解制得。
式(32)的制备方法可以是，丙二酸二甲酯与对乙酰氨基苯磺酰叠氮化物在溶剂(如乙腈)中于碱(如三乙胺)存在下反应，生成重氮基丙二酸二甲酯(34)。
Figure A9619711100293
式(34)的重氮基丙酸酯用式(35)的胺处理
        R15-NH2(35)随后用酸进行后处理，得到式(36)的三唑
Figure A9619711100301
式(36)化合物与PX5(其中X是溴或Cl)在碳酸钾存在下于二甲基甲酰胺中反应，得到式(32)化合物。
式(Ij)化合物可由式(37)的苯胺(analine)出发制备
Figure A9619711100302
式(37)苯胺与式(38)的二酮在合适的溶剂(如乙醇)中于回流温度下反应，得到式(39)的吡咯。
Figure A9619711100303
式(38)的二酮可以通过式(40)的a，b-不饱和酮与式(41)的甲硅烷基烯醇醚
Figure A9619711100312
在合适的溶剂(如二氯甲烷)中于路易斯酸(如氯化锌)存在下反应后经酸性水解得到。
式(33)和式(39)化合物随后可以按照上述的化合物(6)、化合物(21)和化合物(30)分别转化成化合物(Id)、(Ii)和(Ie)的相同步骤，分别转化成化合物(Ih)和化合物(Ij)。
为了将式(I)化合物或其可药用的盐用于人和其它哺乳动物的治疗，通常将其按照标准的药学操作配制成药物组合物。
式(I)化合物及其可药用盐可以按照用于治疗所述病症的标准方式给药，例如口服、肠道外、舌下、经皮、直肠、吸入或经颊给药。
口服给药时具有活性的式(1)化合物及其可药用的盐可以配制成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。糖浆制剂通常由化合物或盐在含有矫味剂或着色剂的液体载体(如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液构成。在组合物为片剂形式的场合，可以使用通常用于制备固体制剂的任何药用载体。这些载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。在组合物为胶囊形式的场合，任何常规的包囊均适用，例如在硬明胶胶囊外壳中使用上述的载体。在组合物为软明胶外壳胶囊的形式时，可以考虑通常用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如树胶水溶液，纤维素硅酸盐或油，将它们加到软明胶胶囊外壳内。
典型的肠道外给药的组合物包括化合物或其盐在灭菌水溶液或非水载体中的溶液或悬浮液，载体中任选含有肠道外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入给药的组合物采用溶液、悬浮液或乳状液形式，它们可以利用常规的喷射剂如二氯二氟甲烷或三氯-氟甲烷，以干粉形式或气溶胶形式给药。
典型的栓剂包括以这种方式给药时有效的式(1)化合物或其可药用盐及一种粘合剂和/或润滑剂，例如聚合的二醇、明胶、可可脂或其它的低熔点植物蜡或脂肪或其合成的类似物。
典型的经皮给药制剂包括常规的水基或非水基载体，例如乳油、软膏、洗剂或糊，或者是医用硬膏、贴剂或薄膜的形式。
组合物最好是单位剂量形式，例如药片、胶囊或计量好的气溶胶剂量，以便患者可以自己服用单个剂量。
对于口服用药，每剂量单位宜含0.1mg-500mg/kg、优选含1mg-100mg/kg，而非肠道给药的每剂量单位宜含0.1mg-100mg按游离酸计算的式(1)化合物或其可药用盐。对于鼻内给药，每剂量单位宜含1-400mg，优选10-200mg/每人。局部施用的制剂以含0.01-1.0％式(1)化合物为宜。
口服用药的日剂量宜为按游离酸计约0.01mg/kg-40mg/kg式(1)化合物或其可药用盐。肠道外给药时按游离酸计的日剂量宜为约0.001mg/kg-40mg/kg式(1)化合物或其可药用的盐。鼻内给药和口腔吸入的日剂量宜为约10-约500mg/每人。活性成分可以一天服用1-6次，足以显示出所要求的活性。
当本发明化合物按照本发明给药时，预期没有不可接受的毒理作用。
式(1)化合物的生物活性由以下试验证实：1.结合性试验
A)CHO细胞膜制备
用人类ETA和ETB受体稳定转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞在245mm×245mm组织培养板中于补加了10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基中生长。汇合成片的细胞用含有蛋白酶抑制剂混合液(5mM EDTA，0.5mM PMSF，5μg/ml亮抑蛋白肽酶和0.1u/ml抑蛋白肽酶)的Dulbecco磷酸盐缓冲液洗。在800xg下离心后，细胞在液氮中冷冻后在冰上解冻进行裂解。随后在含有20mM pH 7.5的Tris HCl和蛋白酶抑制剂混合液的裂解缓冲液中均化(用玻璃质Dounce匀浆器均化30次)。在800xg下初始离心10分钟除去未破裂的细胞和核之后，上清液在40000xg下离心15分钟，将沉淀物再悬浮于50mM pH7.5的Tris HCl和10mM MgCl2中，在液N2中冷冻后分成水份于-70℃下贮存。用BCA法测定蛋白质，以BSA作为标准。
(B)结合性研究
按照Elshourbagy等(1993)的步骤进行〔125I〕ET-1与由CHO细胞制得的膜的结合。简要地说，开始实验时在100μl体积内于100nm未标记的ET-1不存在(完全结合)或存在(非特异性结合)下向膜上加入25μl在0.05％BSA中的〔125I〕ET-1(0.2-0.3nM)。膜蛋白的浓度对于ETA和ETB受体每只试验管分别为0.5和0.05μg。通过用冷缓冲液(20mM Tris HCl.pH7.6和10mM MgCl2)稀释使温育(30℃，60分)停止，通过在0.1％BSA中预浸过的Whatman GF/C过滤装置(Clifton，NJ)过滤。用Brandel细胞收获器用同样的缓冲液洗三次(每次5ml)，用一台γ计数器以75％的效率计数细胞。
以下实施例供示例说明用，并非是对本发明化合物的限制。
                 实施例1(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸
a)2-溴-4-甲氧基苯酚
在0℃下向4-甲氧基苯酚(13.00g，104.84mmol)的DMF(50ml)溶液中加入溴(5.40ml，104.84mmol)。反应混合物温热至室温。搅拌2小时后用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到21.28g深色油状的粗制标题化合物：1H NMR(250MHz，CDCl3)d7.49(b，1H)，6.96(d，1H)，6.72-6.62(m，2H)，3.71(s，3H)。
b)2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯
向2-溴-4-甲氧基苯酚(20.00g，98.04mmol)的1，2-二氯乙烷(50.00ml，0.63mol)溶液中加入氢氧化钠(12.00g，0.29mol)和氯化苄基三乙基铵(3.00g)的水(150ml)溶液。混合物搅拌回流24小时。用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂后，将残余物进行快速层析(1∶1乙醚/己烷)，得到14.20g(两步总产率66％)标题化合物，为黄色油状物：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.09(d，1H)，6.82-6.72(m，2H)，4.27(t，2H)，3.75(t，3H)，3.71(s，3H)。
c)5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃
向2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯(1.38g，5.22mmol)的四氢呋喃溶液中加入190mg(7.82mmol)Mg和3ml甲基碘。将混合物超声处理2小时，再在室温下搅拌20小时。用3N HCl(50ml)使反应停止，用1∶1己烷/乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用饱和的NaHCO3和盐水洗，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂后，残余物经快速层析(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到0.66g(85％)标题化合物，为无色液体：1H NMR(400MHz，CDCl3)d 6.80(d，1H)，6.70(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.53(t，2H)，3.75(s，3H)，3.18(t，3H)。
d)6-溴-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃
在-78℃下向5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(1.00g，6.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入六亚甲基四胺氢溴酸盐过溴化物(2.79g，7.32mmol)。令反应物温热至室温。搅拌3小时后，用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到1.45g(96％)标题化合物，为深色固体：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.00(s，1H).6.82(s，1H)，4.57(t，2H)，3.81(s，3H)，3.15(t，2H)。
e)5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲醛
在-78℃下向6-溴-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(9.20g，40.35mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中逐滴加入正丁基锂(24.00ml，38.40mmol)。搅拌30分钟后加入DMF(5.00ml，60.53mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残余物经快速层析(1∶1乙醚/己烷)，得到5.42g(76％)标题化合物，为黄色固体：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 10.32(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(t，1H)，4.57(t，2H)，3.91(s，3H)，3.25(t，2H)。
f)2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-亚甲基)丙二酸二乙酯
向5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲醛(295mg，1.66mmol)的苯溶液中加入丙二酸二乙酯(265mg，1.66mmol)、乙酸(20ml，0.35mmol)和哌啶(30ml，0.30mmol)。将混合物回流加热3小时后倒入100ml水中。用每份50ml的乙酸乙酯萃取此混合物3次。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，以定量产率得到标题化合物，为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.02(s，1H)，6.79(s，1H)，6.78(s，1H)，4.52(t，2H)，4.30(m，4H)，3.80(s，3H)，3.18(t，2H)，1.28(m，6H)。
g)2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃基)甲基丙二酸二乙酯
在室温下向2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-亚甲基)丙二酸二乙酯(1.80g，5.62mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入硼氢化钠(0.22g，5.66mmol)。搅拌2小时后用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂后将深色的残余物进行快速层析(1∶1乙醚/己烷)，得到1.47g(82％)黄色油状标题化合物：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 6.70(s，1H)，6.54(s，1H)，4.44(t，2H)，4.12(q，2H)，3.74(m，4H)，3.11(m，4H)，1.18(t，6H)。
h)2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基丙二酸氢乙酯
向2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃基)甲基丙二酸二乙酯(6.55g，20.34mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入氢氧化钾(1.35g，24.40mmol)的水(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物5小时。浓缩后，水层用乙醚洗并用浓盐酸酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到5.26g(88％)白色固体标题化合物：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 11.43(b，1H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，4.48(t，2H)，4.16(q，2H)，3.82(t，1H)，3.75(s，3H)，3.14(t，3H)，1.20(t，3H)；MS(ESI)m/z 295.2[M+H]+；m.p.：114-116℃。
i)4-氯-2-羟基苯乙酮
在一只500ml的用氩气吹洗过的圆底烧瓶内放入26.00g(0.153mol)3-乙酰氧基氯苯，用冰浴冷却。随后分批加入30.00g(0.225mol)AlCl3。将所形成的混合物在140℃加热2小时(小心：激烈放气)，然后冷却到0℃，用15ml浓盐酸/100ml冰水处理，用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到浅黄色液体的标题化合物24.00g(92％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 10.7(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，2.61(s，3H)。
i)4-氯-2-甲氧甲氧基苯乙酮
向4-氯-2-羟基苯乙酮(22.00g，0.129mol)的DMF(200ml)溶液中加入K2CO3(72.00g，0.516mol)和溴甲基甲醚(0.134mol)。在55℃下搅拌1小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到25.00g(90％)油状标题化合物：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.53(s，3H)，2.62(s，3H)。
k)2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰乙酸甲酯
向4-氯-2-甲氧甲氧基苯乙酮(25.00g，0.116mol)的碳酸二甲酯(150ml)溶液中加入7.5g  80％的NaH(0.257mol)。在室温下搅拌10分钟后，将混合物在70℃加热45分。令所形成的混合物冷至室温，分配在水和乙酸乙酯之中。分离出有机层，用盐水洗，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到29.00g(92％)油状标题化合物：MS(ESI)m/z 273(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.97(s，2H)，3.72(s，3H)，3.51(s，3H)。
1)(Z)-2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯
将2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰乙酸甲酯(24.00g，0.107mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(25.51g，0.214mol)在90℃加热过夜。减压浓缩，得到34.86g(100％)油状的标题化合物：MS(ESI)m/z 328(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.71(s，1H)，7.25(d，1H)，7.13(s，1H)，7.00(d，1H)，5.12(s，2H)，3.46(s，6H)，3.44(s，6H)。
m)1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡咯-4-基羧酸甲酯
向(Z)-2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(34.00g，0.104mol)和正丁基肼(37.00g，0.208mol)在600ml MeOH/H2O(9∶1)中的混合物里加入NaOAc(84.86g，0.624mol)。所形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后分配在水和CH2Cl2之中。分离出有机层，用盐水洗，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到35.50g(97％)油状标题化合物：MS(ESI)m/z 353(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.93(s，1H)，7.04-7.22(m，3H)，5.01(dd，J＝6.8，9.5Hz，2H)，3.75-3.92(m，2H)，3.60(s，3H)，3.30(s，3H)，1.65(m，2H)，1.12(m，2H)，0.74(t，3H)。
n)1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-4-羟甲基吡唑
在0℃下向1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)1H-吡唑-4-基羧酸甲酯(10.00g，0.028mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入85.2ml的1.5M二异丁基氢铝/甲苯溶液。搅拌1小时后，先后加入100ml甲醇和在200ml水中的35ml浓盐酸使反应停止。将所形成的混合物搅拌15分钟，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并的有机萃取液用盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到9.50g(97％)油状标题化合物：MS(ESI)m/z 325(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.63(s，1H)，7.13-7.29(m，3H)，5.09(s，2H)，4.36(dd，2H)，3.80-3.98(m，2H)，3.35(s，3H)，1.70(m，2H)，1.18(m，2H)，0.81(t，3H)。
o)1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H吡唑-4-基甲醛
在0℃下向1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-4-羟甲基吡唑(10.00g，30.86mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入琼斯试剂，直到粉红色不再褪掉(30ml)。然后加入60ml异丙醇，所形成的混合物在室温下搅拌15分钟，用300ml冷水稀释，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并的有机萃取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂后，残余物用25％乙醇/己烷进行快速柱层析，得到5.50g(56％)油状标题化合物：MS(ESI)m/z 323(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 9.54(s，1H)，8.07(s，1H)，7.35(d，1H)，7.18(m，2H).5.13(s，2H)，3.90-4.05(m，2H)，3.38(s，3H)，1.75(m，2H)，1.20(m，2H).0.83(t，3H)。
p)(E)-3-〔1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯
向1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基甲醛(5.50g，17.08mmol)和2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基丙二酸氢乙酯(7.28g，24.70mmol)在50ml苯中的混合物里加入哌啶(2.16g，25.41mmol)和乙酸(0.51g，8.50mmol)。加热回流3小时后，将混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，残余物用25％乙醇/己烷进行快速柱层析，得到4.50g(48％)油状标题化合物：MS(ESI)m/z 555(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，7.32(s，1H)，7.13(m，2H)，6.78(s，1H)，6.45(s，1H)，5.11(s，2H)，4.47(t，2H)，4.14(m，2H)，3.89(m，2H)，3.85(s，3H)，3.38(s，3H)，3.16(t，2H)，1.65(m，2H)，1.20(t，3H)，1.17(m，2H)，0.79(t，3H)。
q)(E)-3-〔1-正丁基-5-(4-氯-2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯
向(E)-3-〔1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯(4.50g，8.10mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入0.6ml浓盐酸。加热回流3小时后将混合物浓缩，随后用乙酸乙酯稀释。所形成的混合物用5％NaHCO3和盐水洗，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物用25％的乙酸乙酯/己烷进行柱层析，得到2.65g(64％)固体标题化合物：熔点158-160℃；MS(ESI)m/z511(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.02(d，1H)，6.78(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.48(s，2H)，5.50(bs，1H)，4.48(t，2H)，4.12(m，2H)，3.85-3.95(m，4H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.16(t，2H)，1.67(m，2H)，1.20(t，3H)，1.17(m，2H)，0.80(t，3H)。
r)3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-氯-2-甲基苯甲酸(1.00g，5.86mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入3滴硫酸。将混合物在回流下搅拌18小时。浓缩后将残余物溶在乙醚中，用10％NaOH溶液及盐水洗，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到0.95g(88％)白色固体状标题化合物：1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.62(d，1H)，7.41(d，1H)，7.05(t，1H)，3.82(s，3H)，2.55(s，3H)。
s)2-氯-6-甲基羧酸酯苄基溴
向3-氯-2-甲基苯甲酸(1.30g，7.04mmol)的苯(20ml)溶液中加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.50g，8.45mmol)和过氧化苯甲酰(0.20g，0.83mmol)。搅拌回流18小时后，将混合物倒入水中，所形成的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂后，残余物经快速柱层析(1∶1乙醚/己烷)，得到1.87g(82％)标题化合物，为深色油状物：1HNMR(250MHz，CDCl3)d 7.72(d，1H)，7.55(d，1H)，7.21(t，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)。
t)(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-甲氧羰基)苯基甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯
在0℃下向(E)-〔1-正丁基-5-(2-羟基-4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯(0.20g，0.39mmol)和2-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(0.13g，0.47mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(0.02g，0.59mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。在用水溶液后处理后，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，残余物进行快速柱层析(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到油状标题化合物(0.22g，80％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.78(d，1H)，7.55(d，1H)，7.48(s，1H)，7.32(m，2H)，7.12(d，2H)，6.75(s，1H)，6.45(s，1H)，5.55(dd，J＝10，27.5Hz，2H)，4.49(t，2H)，4.10(q，2H)，3.83(s，3H)，3.77(t，2H)，3.65(s，3H)，3.15(t，2H)，1.52(五重峰，2H)，1.20(t，3H)，1.05(六重峰，2H)，0.75(t，3H)。
u)(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙烯-2-酸
向(E)-〔1-正丁基-5-〔2-〔2-(甲氧羰基)-6-氯苯基甲氧基〕-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯(0.20g，0.29mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠(0.04g，0.87mmol)的水(2ml)溶液。将混合物回流搅拌18小时，减压除去甲醇，水层用乙醚洗。随后用浓盐酸将水层酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗，用Na2SO4干燥。除去溶剂得到固体，自甲醇中重结晶得到标题化合物，为浅黄色固体(0.17g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.75(d，1H)，7.80(s，1H)，7.48(m，2H)，7.33(s，1H)，7.25(t，1H)，7.10(s，1H)，7.05(m，2H)，6.65(s，1H)，6.35(s，1H)，5.49(dd，J＝10，27.5Hz，2H)，4.40(t，2H)，3.79(m，5H)，3.63(t，2H)，3.05(t，2H)，1.50(五重峰，1H)，1.30(五重峰，1H)，0.94(五重峰，2H)，0.60(t，3H)；MS(ESI)m/e 652.2[M+H]+；m.p：155-157℃(甲醇)；元素分析(C34H32Cl2N2O7)
理论值：C，62.62；H，4.96；N，4.30。
实验值：C，62.40；H，5.32；N，4.19。
                 实施例2(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸
a)(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-甲氧羰基)苯基甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯
按照实施例(1t)的步骤，但是用2-溴甲基苯甲酸甲酯代替2-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯，以85％的产率制得标题化合物。
b)按照实施例(1u)的步骤，但是用(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-甲氧羰基)苯基甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯代替(E)-〔1-正丁基-5-〔2-〔2-(甲氧羰基)-6-氯苯基甲氧基〕-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯，以90％的产率制得标题化合物，为白色固体：Rf0.58(1∶1乙酸乙酯/己烷，含1％乙酸)；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.19(d，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(t，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，3H)，6.77(s，1H)，6.48(s，1H)，5.52(bs，2H)，4.45(t，2H)，3.92(m，2H)，3.82(s，3H)，3.80(bs，2H)，3.12(t，2H)，1.65(m，2H)，1.12(m，2H)，0.76(t，3H)；MS(ESI)m/e 618[M+H]+；mp：116-118℃；元素分析(C34H33ClN2O7·0.5H2O)
理论值：C，65.22；H，5.47；N，4.47。
实验值：C，65.03；H，5.33；N，4.37。
                 实施例3(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(二氢苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸，98-99℃。
                 实施例4(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸，104-106℃。
                 实施例5(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，198-200℃。
                 实施例6(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
                 实施例7(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，122-124℃。
                 实施例8(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-4-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，120-122℃。
                 实施例9(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(3-羧基-2-吡啶基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸。
                 实施例10(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(环戊氧基)-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，156-158℃。
                 实施例11(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(N，N-二乙基氨基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，178-180℃。
                 实施例12(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(5-四唑基)甲氧基〕-4-甲氧苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，128-130℃。
                 实施例13(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-吡啶甲基)氧-4-甲氧基〕苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，132-135℃。
                 实施例14(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，110-112℃。
                 实施例15(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(4-甲氧苯氧基)-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，91-92℃。
                 实施例16(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-N-乙基-5-四唑基)甲氧基〕-4-甲氧苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
                 实施例17(E)-3-〔1-正丁基-5-〔1-N-乙基-5-四唑基)甲氧基〕-4-甲氧苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
                 实施例18
掺加了本发明化合物的药用制剂可以制备成各种形式和使用许多种赋形剂。这些制剂的实例给出如下：吸入用的制剂
式I化合物(1-100mg)自一只计量给药的吸入器中气溶胶化，以便每次释放出所需要数量的药物。片剂/成分                   每片1.活性成分(式I化合物)       40mg2.玉米淀粉                  20mg3.藻酸                      20mg4.藻酸钠                    20mg5.硬脂酸镁                  1.3mg
                        2.3mg制片步骤：步骤1：将成分1、2、3和4在合适的混合机/掺混器中混合。步骤2：向步骤1的掺混物中分批加入足够的水，每次加完后均仔细混合。进行这样的加水和混合，直到块体的稠度可以使其转化成湿的颗粒。步骤3：将湿的块体通过一个使用8目(2.38mm)筛的振动式成粒机成粒。步骤4：随后将湿的颗粒在烘箱内于140°F(60℃)下干燥至干。步骤5：将干颗粒用成分5润滑。步骤6：将加润滑剂的颗粒在合适的压片机上压制。非肠道用药制剂
非肠道用药的药用制剂的制备方法是，利用加热将合适数量的式I化合物溶在聚乙二醇中，随后用注射用水(欧洲药典)将此溶液稀释(至100ml)，接着使该溶液经过0.22微米的薄膜过滤器过滤进行灭菌，封装在灭菌的容器里。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：其中(Z)是
Figure A9619711100022
P是四唑-5-基，CO2R6或C(O)N(R6)S(O)qR10；
Ra独立地是氢或C1-6烷基；
R1独立地是氢、Ar、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2是
Figure A9619711100031
R3和R5独立地是R13OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，NO2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，R13CO2R7，-X-R9-Y，-X(C(R6)2)OR6，-(CH2)mX′R8或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8内的各亚甲基可以是未取代的或者被一个或两个-(CH2)nAr基团取代；
R4独立地是R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中C1-5烷氧基可以是未取代的或者被OH、甲氧基或卤素取代；
R6独立地是氢或C1-8烷基；
R7独立地是氢，C1-10烷基，C2-10链烯基或C2-8炔基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素或XC1-10烷基取代；或者R7是(CH2)nAr；
R8独立地是R11，CO2R7，CO2C(R11)2O(CO)XR7，PO3(R7)2，SO2NR7R11，NR7SO2R11，CONR7SO2R11，SO3R7，SO2R7，P(O)(OR7)R7，CN，CO2(CH2)mC(O)N(R6)2，C(R11)2N(R7)2，C(O)N(R6)2，NR7C(O)NR7SO2R11，OR6，或是未取代的或者被C1-6烷基取代的四唑基；
R9独立地是一个键，C1-10亚烷基(撑型)、C1-10亚烯基、C1-10亚烷基(叉型)、C1-10亚炔基，它们均可为直链型或支链型，或者R9为亚苯基，这些基团均可是未取代的或者被一个或多个OH、N(R6)2、COOH或卤素取代；
R10独立地是C1-10烷基、N(R6)2或Ar；
R11独立地是氢，Ar，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R12独立地是氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-7炔基；
R13独立地是二价的Ar，C1-10亚烷基(撑型)，C1-10亚烷基(叉型)，C2-10亚烯基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R14独立地是氢，C1-10烷基，XC1-10烷基，Ar或XAr；
R15独立地是氢，Ar，C1-6烷基或XAr；
R16独立地是C1-6烷基或是被一个或多个C1-6烷基、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR6、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3或NHCOR6取代的苯基；
X独立地是(CH2)n、O、NR6或S(O)q；
X′独立地是O、NR6或S(O)q；
Y独立地是CH3或X(CH2)nAr；
Ar是：萘基，吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑烷基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基或嘧啶基；它们均可是未取代的或被一个或多个Z1或Z2基团取代；
A独立地是C＝0，或(C(R6)2)m；
B独立地是-CH2-或-O-；
Z1和Z2独立地是氢，XR6，C1-8烷基，(CH2)qCO2R6，C(O)N(R6)2，CN，(CH2)nOH，NO2，F，Cl，Br，I，N(R6)2，NHC(O)R6，O(CH2)mC(O)NRaSO2R16，(CH2)mOC(O)NRaSO2R16，未取代的或被C1-6烷基取代的O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16四唑基，CF3或C(O)R6；
m独立地是1至3；
n独立地是0至6；
q独立地是0、1或2；
条件是，R3、R4和R5不是O-O(CH2)nAr或O-OR6。
2.一种式(I)化合物，其中P是CO2R6；R1是氢；R3和R5独立地是氢，CO2R6，OH，C1-8烷氧基，C1-8烷基，N(R6)2，NO2，Br，F，Cl，I，R13CO2R7，X(CH2)nR8，(CH2)mX′R8或X(C(R6)2)mOR6；R4是氢，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，Br，F，Cl，I，NHCOCH3或S(O)qC1-5烷基，其中C1-5烷基可以是未取代的或被OH、甲氧基或卤素取代；R6是氢，甲基或乙基；R7是氢，C1-10烷基，C2-10链烯基或C2-8炔基，它们均可是未取代的或被一个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素取代；或者R7是(CH2)nAr，其中n是0或1，Ar是取代的苯基；R11是氢，苯基，吡啶基，它们均可是未取代的或者被一个或二个，C1-4烷基取代；或者R11是C1-8烷基，C2- 8链烯基，C2-8炔基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；R12是氢或C1-6烷基；R13是苯基，吡啶基或C2-10亚烷基，它们均可是未取代的或者被一个或多个CO2R6、OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；R15是氢或C1-6烷基；(z)是(d)。
3.权利要求2的化合物，其中p是CO2H；R1是氢；Z1和Z2独立地是氢，CO2R6，(CH2)nOH，C1-4烷基或C1-6烷氧基；R3是Br，Cl，C1-8烷氧基或X(CH2)nR8，其中x是0，n是0、1或2，R8则选自CO2H、OH、任选被C1-8烷基取代的四唑基；或者R8是CONR7SO2R11，其中R7是H或C1-8烷基，R11中C1-8烷基或任选被Br、Cl、F、C1-8烷基取代的苯基；或者R8是被一个或多个Br、Cl、CO2H、CH2OH取代的苯基或吡啶基；R5是甲氧基或N(R6)2，其中R6是H或甲基；R4是氢；R6是氢，甲基或乙基；R7是氢，C1-10烷基，C2-10链烯基或C2-8炔基，它们均可是未取代的或者被一个或多个OH、N(R6)2、 CO2R12、卤素取代；或者R7是(CH2)nAr，其中n优为0或1，Ar优选是未取代的或被卤素或C1-5烷氧基取代的苯基；R11是氢，苯基，吡啶基，它们均可是未取代的或者被一个或二个C1-4烷基取代；或者R11是C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，它们可以是未取代的或者被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；R12是氢或C1-6烷基；R13是苯基，吡啶基或C2-10亚烷基，它们均可是未取代的或者被一个或多个CO2R6、OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；R15是氢，乙基，异丙基，正丁基，环丙基甲基或环丙基乙基；(z)是(d)。
4.权利要求1的化合物，选自：
(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸酯(enoate)；
(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；
(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(3-羧基-2-吡啶基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸；或
(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
5.权利要求1的化合物，该化合物是(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸。
6.式(II)化合物：
Figure A9619711100071
其中Ra、R3、R4、R5和R15如权利要求1中对式(I)所述。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物和一种可药用的载体。
8.作为内皮素受体拮抗剂使用的权利要求1化合物。
9.一种治疗由于内皮素过剩引起的疾病的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1的内皮素受体拮抗剂。
10.一种治疗高血压、肾功能衰竭或心血管疾病的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
11.一种治疗慢性肾功能衰竭的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
12.一种治疗良性前列腺肥大的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
13.一种治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
14.一种治疗不稳定性心绞痛、冠脉血管痉挛和心肌损伤的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
15.一种预防或治疗再狭窄的方法，该方法包括使需要预防或治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
16.一种治疗肺动脉高压的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
17.一种治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括使需要治疗的对象施用有效数量的权利要求1化合物。
18.一种预防或治疗糖尿病慢性并发症的方法，该方法包括使需要预防或治疗的患者施用有效数量的权利要求1化合物。
19.一种治疗中风或蛛网膜下出血的方法，该方法包括使需要治疗的患者施用有效数量的权利要求1化合物。
20.一种制备式(I)(d)化合物的方法，其步骤包括：
(a)式(II)化合物或其被保护形式或其盐与式(8)化合物反应 其中式(8)的一个B是CH2，另一个是O，R2和R16的定义同权利要求1对式(Id)的定义；随后如果必要或者愿意，进行以下步骤
(b)将式(Id)的一种化合物转化成另一种式(Id)化合物，例如：
(i)当式(Id)中含有基团CO2R6、CO2R7或CO2R12其中R6、R7或R12是烷基时，转化成其中R6、R7或R12代表氢的相应化合物；
(ii)当式(Id)中含有羟基(如在R3、R4或R5中)时，利用本领域熟知的方法转化成其它基团，例如基团(CH2)Ar，其中Ar是任选取代的苯基；和/或
(c)形成盐。
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