CN1129428C - 内皮素受体拮抗剂 - Google Patents
内皮素受体拮抗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1129428C CN1129428C CN94192388A CN94192388A CN1129428C CN 1129428 C CN1129428 C CN 1129428C CN 94192388 A CN94192388 A CN 94192388A CN 94192388 A CN94192388 A CN 94192388A CN 1129428 C CN1129428 C CN 1129428C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- chemical compound
- oxygen base
- alkyl
- methylenedioxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 122
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 121
- -1 1,3-diphenyl-3-hydroxy indene-2-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 226
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 30
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 30
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDSUEGXTPYWXAB-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CCOC(C)=O CDSUEGXTPYWXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- YNBPVBMPDWNURO-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2,2-dimethylbutane Chemical compound CC(I)C(C)(C)C YNBPVBMPDWNURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyphenol Chemical group COC1=CC=C(Br)C(O)=C1 KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N N-acetylpiperidine Natural products CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-nitroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)[N+]([O-])=O OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBISKZYAXNRPC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triphenyl-1h-indene Chemical class C1=CC=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 URBISKZYAXNRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVRKSLOJKQRBAU-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,6-tetramethoxy-1h-indene Chemical class COC1=C(OC)C=C2C(OC)C=C(OC)C2=C1 QVRKSLOJKQRBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTZVKDFWFSDSMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-1h-indene Chemical class C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PTZVKDFWFSDSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFUVLUPULIDNOI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 SFUVLUPULIDNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRNEANODVTENH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylbut-2-enyl)-1,3-diphenylindene Chemical class C12=CC=CC=C2C(CC(C)=C(C)C)(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 GIRNEANODVTENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESMERCDIMIFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-diphenyl-1h-indene Chemical class CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 RESMERCDIMIFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSFBOJKZRPNPL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-diphenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound CC1C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 WQSFBOJKZRPNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIQLVTCIPNEQQN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1C(O)=O KIQLVTCIPNEQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVFMDKBWYLRSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2-dimethylbutane Chemical compound CC(Cl)C(C)(C)C COVFMDKBWYLRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GGDRMRPVSQNIMS-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)OC GGDRMRPVSQNIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006906 Vascular Ring Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N hydroxidodioxidocarbon(.) Chemical compound [O]C(O)=O ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VNEKNWMVGNBSNS-UHFFFAOYSA-N magnesium;propanedioic acid Chemical compound [Mg].OC(=O)CC(O)=O VNEKNWMVGNBSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150054171 thf1 gene Proteins 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明叙述了新的茚满和茚衍生物，它们是内皮素受体拮抗剂。
Description
发明的领域
本发明涉及新的茚满(1，2-二氢化茚)和茚衍生物、含有这些化合物的药用组合物以及它们作为内皮素受体拮抗剂的应用。
内皮素(ET)是由血管的内皮合成和释放的非常强的血管收缩剂肽。内皮素以三异构形式ET-1，ET-2和ET-3存在。[除非另有说明，否则“内皮素”是指内皮素异构体中任何一种或所有的异构体]。内皮素对心血管系统(尤其是对冠状的、肾的和大脑的循环)具有奥妙的影响。内皮素的升高或异常的释放与平滑肌的收缩有关，它们涉及心血管、脑血管、呼吸和肾病理生理学的发病机理。据报道，在患有原发性高血压、急性心肌梗塞、蛛网膜下出血、动脉粥样硬化的病人以及进行透析的尿毒症病人的血浆中内皮素含量升高。
在体内，内皮素对血压和心输出量具有奥妙的影响。给大鼠静脉单次快速注射ET(0.1～3nmol/kg)，引起短暂的与剂量有关的降压药反应(维持0.5～2分钟)，接着出现持久的与剂量相关的动脉血压升高，按照剂量，升高能保持2-3小时。给大鼠的剂量超过3nmol/kg，通常表明是致死的。
内皮素对肾血管床显现优先的影响。它引起肾血流明显的、长期的减少，并伴有GFR、尿容量、尿钠和钾排泄显著的减少。尽量前房促尿钠排泄的肽明显上升，但是内皮素产生持久的尿钠排泄受抑制作用。内皮素还刺激血浆血管紧张肽原酶活性。上述结果启示，ET与肾功能的调节有关，因此它涉及多种肾疾病，包括急性肾衰竭、环孢菌素肾中毒，X射线对照引起的肾衰竭和慢性肾衰竭。
体内研究表明，大脑脉管系统对内皮素的血管舒张和血管收缩的影响均十分敏感。因此，ET可以是大脑血管痉挛、蜘网膜下出血频繁和经常的致命后果重要的传递质。
ET还具有直接的中枢神经系统作用，例如严重的呼吸暂停和局部缺血损伤，这启示ET可以促使大脑梗塞和神经元死亡的出现。
ET还与心肌局部缺血(Nichols等，
Br.J.Pharm.99：597～601，1989和Clozel和Clozel，
Circ.Res.，65：1193-1200，1989)、冠状血管痉挛(Fukuda等，
Eur.J.Pharm.165：301-304，1989和Lüscher，
Circ.83：701，1991)、心衰竭、血管平滑肌细胞的增生(Takagi，
Biochem & Biophys.Res.Commun.168：537-543，1990，Bobek等，
Am.J.Physiol 258：408-C415，1990)以及动脉粥样硬化(Nakaki等，
Biochem. & Biophys.Res.Commun.158：880-881，1989，和Lerman等，
New Eng.J.of Med.325：997-1001，1991)有关。在冠状气囊血管成形术之后内皮素的含量增加(Kadel等，No.2491
Circ.82：627，1990)。
此外，已发现内皮素是分离的哺乳动物导气管组织(包括人支气管)有力的缩窄剂(Uchida等，
Eur.J.of Pharm.154：227-2281988，LaGente，Clin.
Exp.Allergy 20：343-348，1990；和Springall等，
Lancet，337：697-701，1991)。内皮素可以在间隙肺纤维变性和有关的肺压力过高的发病机理中起作用(Glard等，Third International Conference on Endothelin，1993，P.34和ARDS(Adult Respiratory Distress Syndrome)，Sanai等，上文，p.112)。
内皮素与诱导胃粘膜出血和坏死性损伤(Whittle等，
Br.J. Pharm.95：1011-1013，1988)、雷诺现象(Cinniniello等，Lancet 337：114-115，1991，)、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎(Munch等，
Lancet，Vol.339，p.381)、偏头痛(Edmeads，Headache，Feb.1991，p127)、脓毒症(Weitzberg等，
Circ.Shock 33：222-227，1991；Pittet等，
Ann.Surg.213：262-264，1991)、环孢菌素引起的肾衰竭或高血压
(Eur.J.Pharmacol.，180：191-192，1990，
Kidney Int，37：1487-1491，1990)、内毒素休克和其他的内毒素引起的疾病(
Biochem.Biophys.Res.Commun.，161：1220-1227，1989，Acta
Physiol.Scand.137：317-318，1989)以及炎性皮肤疾病(
Clin Res.41：451和484，1993)有关。
内皮素还涉及妊娠的Preclampsia(Clark等，
Am.J.Obstet.Gynecol.March 1992，p.962～968：Kamor等，
N.Eng.J.of Med.，Nov 22，1990，p.1486-1487；Dekker等，Enr J.Ob.andGyn.and Rep.Bio.40(1991)215～220；Schiff等，
Am.J.Ostet.Gynecol.Feb 1992，p.624-628)、糖尿病(Takahashi等，Diabetologia(1990)33：306-310)以及肾移植后的急性血管排斥(Watschinger等，
Transplantation Vol.52，No.4，pp.743-746)。
内皮素可促进骨骼吸收和合成代谢，因此可以在骨骼重新塑造的偶联中起作用(Tatrai等，
Endocrinology，Vol.131，p.603-607)。
据报道，内皮素具有促进子宫腔中精子转移的作用(Casey等，J.Clin.Endo and Metabolism，Vol.74，No.1，p.223-225)，因此内皮素拮抗剂可以用作为男性避孕剂。内皮素可调整卵巢的/月经的循环(Kenegsberg，
J.of Clin.Endo.and Met.，Vol.74，No.1，p.12)，因此它可以在调整男性阴茎血管正常力度和张力中起作用(Lau等，Asia Pacific J.of Pharm.，1991，6：287-292和Tejada等，
J.Amer.Physio.Soc.1991，H1078-H1085)。内皮素还可以传递人前列腺平滑肌有力的收缩(Langenstroer等，J.Urology，Vol，149，p.495-499)。
因此，内皮素受体拮抗剂可对下列疾病提供独特的药物疗法：高血压、肾衰竭、局部缺血引起的肾衰竭、脓毒症-内毒素引起的肾衰竭、预防和/或治疗放射性对照引起的肾衰竭、急性和慢性环孢菌素引起的肾衰竭、脑血管疾病、心肌局部缺血、心绞痛、心衰竭、哮喘、冠状动脉粥样硬化、雷诺现象、溃疡、脓毒症、偏头痛、青光眼、内毒素休克、内毒素引起的多组织衰竭或播放的血管内凝结。环孢菌素引起的肾衰竭、在血管成形术中作为预防再狭窄的调节剂、糖尿病、妊娠的Preclampsia、骨骼的重新塑造、肾移植、男性避孕剂、不育症和阴茎异常勃起以及良性前列腺肥大。
发明的概要
本发明包括由式(I)表示的茚满和茚衍生物以及含有所述化合物的药用组合物，它们作为内皮素受体拮抗剂的应用，它们可用于治疗包括但不限于下述的各种心血管疾病和肾疾病：高血压、急性和慢性肾衰竭、环孢菌素引起的肾中毒、休克、脑血管痉挛、心肌局部缺血、心绞痛、心力衰竭、冠状动脉粥样硬化，以及在血管或形术中作为预防再狭窄的调节剂。
本发明还制定了一个拮抗哺乳动物，包括人中内皮素受体的方法，该方法包括给需要的动物服用有效剂量的式(I)化合物。
发明的详细叙述
以结构式(I)表示的本发明化合物或其药学上适用的盐，其中R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
其中R2为氢、Ar、C1-4烷基或(c)；
P1为-X(CH2)nR8：
P2为-X(CH2)nR8或-X-R9-Y；
R3和R5独立地为氢、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、R11CO2R7、-X-R9-Y或-X(CH2)nR8，这里在-X(CH2)nR8中各亚甲基可以是未被取代的，或者由1个或2个-(CH2)nAr基团取代；
R4为氢、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，这里C1-5烷氧基可以是未被取代的，或者由OH、甲氧基或卤素取代；
R6独立地为氢或C1-4烷基，
R7独立地为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素或XC1-5烷基取代，或者R7为(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2R7、CO2C(R11)2O(CO)XR7、PO3(R7)2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、CONR7SO2R11、SO3R7、SO2R7、P(O)(OR7)R7)、CN、-CO2(CH2)mC(O)N(R6)2、C(R11)2N(R7)2、C(O)N(R6)2、四唑或OR6：
R9为(CH2)n、二价的C1-10烷基、二价的C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素取代，或者R9可以是
或XC1-5烷基；
R10为R3或R4；
R11为氢、Ar、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-7炔基；
X为(CH2)n、O、NR6或S(O)q；
Y为CH3或X(CH2)nAr；
Ar为
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基：所有这些基团可以是未被取代的，或者由一个或多个R3或R4基团取代；
A为C＝O或[C(R6)2]m：
B为-CH2或-O-：
Z1和Z2独立地为氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-XR9-Y、-X(CH2)nR8、苯基、苄基或C3-6环烷基，这里C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基可以任选由COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代：或者在连接的碳上Z1和Z2一起可以为-O-A-O-；
Z3为Z1或-X-R9-Y：
q为零、1或2：
n为整数0～6；
m为1、2或3；并且虚线表示任选存在双键；条件是
若X为S(O)q、则R2不是氢；
若存在任选的双键，则只是1个R10，并且没有P1，P2不是NR6R9Y；
若存在任选的双键并且X-R2是与双键连接，则X不是NR6；
若存在任选的双键并且R1直接地与双键连接，则R1不是NR6AR；
若R3、R5、Z1、Z2或Z3为X(CH2)nR8，并且n不为零，则X为氧，或者R8为OR6或CO2H，则X为NR6；
若R8为[CO2C(R11)2O(CO)XR7]CO2C(R11)2O(CO)XR7则X不是S(O)q；
式(I)化合物不是(1RS)-1，3-二苯基茚-2-羧酸；(顺，顺)-1，3-二苯基茚满-2-羧酸；(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸；或(1RS)-2-[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸；1，3-二苯基-1-乙氧基茚-2-羧酸；1，2，3-三苯基茚；1，3-二苯基茚；1-(2，3-二甲基-2-丁烯基)-1，3-二苯基茚；1，3-二苯基-2-甲基茚；1，3-二苯基-2-甲基茚满；1，3-二苯基茚满；5，6-二甲氧基-1，3-二甲氧基茚；1，3-双(4，5-二甲氧基-2-羟基苯基)-5，6-二甲氧基茚满；1，3-双(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲氧基茚满；1，3-二苯基-2-甲氧基茚；1，3-二苯基-2-乙氧基茚；5-氟-2-甲基-茚-3-乙酸；此外，进一步的条件是下述化合物除外，其中
R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
R2为氢、Ar或(c)；
P1为-X(CH2)nR8；
P2为-X(CH2)nR8，或-XR9Y；
R3和R5独立地为氢、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、-XR9-Y或-X(CH2)nR8，这里-X(CH2)nR8的亚甲基可以是未被取代的，或者由1个或多个-(CH2)nAr基团取代；
R4为氢、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，这里C1-5烷氧基可以是未被取代的，或者由OH、甲氧基或卤素取代；
R6独立地为氢或C1-4烷基；
R7独立地为氢、C1-6烷基或(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2H、PO3H2、P(O)(OH)R7或四唑；
R9为C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素或XC1-5烷基取代；
R10为R3或R4；
R11为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
X为(CH2)n、O、NR6或S(O)q；
Y为CH3或-CH2X(CH2)nAr；
Ar为
萘基、吲哚基、吡啶基或噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基；所有这些基团可以是未被取代的，或者由一个或多个R3或R4基团取代；
A为C＝O或[C(R6)2]m：
B为-CH2或-O-：
Z1和Z2独立地为氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-X(CH2)nR8、苯基、苄基或C3-6环烷基，这里C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基可以任选由COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代：或者在连接的碳上Z1和Z2一起可以为-O-A-O-：
Z3为Z1或XR9Y：
q为零、1或2：
n为整数0～6：并且
m为1、2或3。
本发明还包括药学上适用的盐复合物。
所有的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链的或支链的。术语“卤素”用于指碘、氟、氯或溴。烷基可以由1个或多个卤素取代，直到全卤化作用。
本发明化合物可以含有1个或多个不对称碳原子，因此存在外消旋形式和旋光形式。所有上述化合物及其非对映异构体均是在本发明的范围内。
优选的化合物是其中R1为X(CH2)nAr(Ar为(a)或(b))、二氢苯并呋喃、苯并二噁烷基、环己基、C1-4烷基：R2为(a)、(b)、C1-4烷基、吲哚基或氢：R3和R5独立地为氢、OH、C1-5烷氧基、卤素、-OC1-4烷基苯基、R11CO2R7、C1-4烷基、N(R6)2、NH(CO)CH3、-X(CH2)nR8、-XR9吡啶基、苯基或S(O)pC1-5烷基；R4为氢、OH、C1-5烷氧基、卤素、C1-4烷基、N(R6)2、NH(CO)CH3或S(O)pC1-5烷基：Z1、Z2和Z3独立地为XR9Y、苄基、氢、OH、C1-5烷氧基、-N(R6)2、S(O)qC1-8烷基、NHCOR6、X(CH2)nR8或卤素，或在连接的碳上Z1和Z2一起可以为-O-A-O；P1和P2独立地为氢、CO2H或四唑：Ar为(a)、(b)、苯基或吡啶基：X为(CH2)n或氧。
更优选的化合物是其中R3为氢或X(CH2)nR8、R11CO2R7；R4和R5独立地为氢、OH、C1-5烷氧基、SC1-5烷基；F、Br、C1-3烷基或NH2；Z1和Z3为氢、Z2为氢、OH、C1-5烷氧基、卤素、X(CH2)nR8、NH2、苄基、NH(CO)CH3，或者Z1和Z2一起可以为O-A-O。
最优选的化合物是其中R1为(b)，R2为(a)或(b)；A为CH2，B为-O-；不存在任选的双键；R1和XR2对P1为反式：Z2为OH、C1-5烷氧基、-OCH2CHCH2或氢，Z1为氢：R3为XAr、氢、X(CH2)qCOOH、X(CH2)qCONR7SO2R11或CH＝CHCO2H，R4为氢、取代的苯基或C1-2烷氧基，R5、R10和P2为氢。
还包括下述化合物：
(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸：
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐：
(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸，二环己胺盐：
(1S，2R，3S)-3-[(2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐。
本发明提供的上述式(I)化合物可以用下述方法制备，该方法包括
a)于合适的溶剂(如苯)中，用催化剂如乙酸哌啶鎓于回流下，使其中X为C1-5烷基的式(2)化合物与取代的苯甲醛或式(3)醛反应，得到式(4)化合物，
D-CHO (3)其中D为Ar或式I中定义的(c)，
在合适的路易斯酸如四氯化钛或氯化铝存在下使式(4)化合物环合，或者另一方法是当Z1为3-OR(间)(这里R为C1-5烷基或苄基)时，用三氟乙酸使式(4)化合物环合，得到式(5)茚满酮，
在合适的溶剂中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌脱氢，或者另一方法是用溴化氢吡啶过溴化物于二氯甲烷中溴化，接着与1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯处理，得到式(6)茚满酮，
b)另一方法是，其中Z1、Z2和Z3为氢，D为下式基团的式6化合物可以按下法制备：
在氩气氛下，于-78℃在溶剂如四氢呋喃中，使2-溴苯甲酸与2个相当量的正丁基锂反应，接着加入式(7)酰基氯，得到式(8)化合物，
用亚硫酰氯于回流下处理式(8)类型化合物，得到酰基氯，经减压浓缩可以将该酰基氯分离。然后将该酰基氯与丙二酸二乙基镁于溶液(如乙醚)中反应，得到式(9)化合物，
使式(9)类型化合物于回流下与5％碳酸钠水溶液反应，得到式(10)化合物，
c)使式(11)茚满酮(其中Z1、Z2、Z3和R1同式I中定义或可转变为它们的基团)与式(12)有机镁化合物(其中R2同式I中定义或可转变为它的基团)于合适的溶剂中反应，得到式(13)化合物，
R2(CH2)nMgBr (12)
用氢氧化钠于甲醇水溶液中使式(13)化合物进行皂化，接着用三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚配合物于合适的溶剂如二氯甲烷中在0℃进行还原，得到外消旋的式(14)化合物，
将亲核试剂共轭加成到由式(14)得到的酯上，接着进行皂化，得到有一个R10不是氢的式(I)化合物。再引入双键到由上述酸得到的酯中，接着用另一亲核试剂进行共轭加成，然后进行皂化，得到其中两个R10取代基都不是氢的式(I)化合物。
用三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚配合物于合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃使式(13)化合物还原，接着于约60psi下，在合适的催化剂如10％钯-炭存在下用氢气进行氢化，得到式(15)化合物，
将由式(15)化合物得到的酯烯醇化物进行烷基化或酰化，得到其中P1和P2同式(I)中定义的化合物。
另一方法是于约60psi下，在合适的催化剂如10％钯-碳存在下，在合适的溶剂如乙酸乙酯或含有1-5％乙酸的甲醇中，使式(13)化合物用氢气进行氢化，得到式(15)化合物。将所述化合物于合适的溶剂如乙醇水溶液中用碱如氢氧化钠进行处理，得到外消旋的式(16)化合物，其中Z1、Z2和Z3均为氢；R1＝R2；并且n为零。在合适的溶剂如二氯甲烷中，于0℃用三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚配合物处理式(13)化合物，接着在合适的溶剂如四氢呋喃中与碘化钐(II)反应，然后进行皂化，得到式(17)化合物，
对任一化学官能团进行合适的处理和保护，按照类似于上述的方法和实验部分叙述的方法，可以合成其余的式(I)化合物。
为了应用式(I)化合物或其药学上适用的盐治疗人和其他哺乳动物疾病，通常按照标准的药学方法进行配制作为药用组合物应用。
为了治疗所述的疾病，式(I)化合物及其药学上适用的盐可以按一般的方法服用，例如，口服、非经胃肠道给药、舌下给药、经皮给药、直肠给药、经吸入给药或口腔含化给药。
可以将口服给药有效的式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制成糖浆剂、片剂、胶囊剂和锭剂。糖浆剂组合物通常由本发明化合物或其盐在液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的混悬液剂或溶液剂与芳香剂或着色剂组成。如果所述组合物为片剂形式，那么可以应用通常用作为制备固体制剂的药用载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果所述组合物为胶囊剂形式，那么任一常用的胶囊灌装法均是适用的，例如，在硬明胶胶囊壳中应用上述的载体。如果所述组合物为软明胶壳胶囊的形式，那么可以考虑应用通常用于制备分散剂或混悬液剂的药用载体，例如稀树脂、纤维素、硅酸盐或油类，并将其加到软明胶胶囊壳内。
常用的非经胃肠道给药组合物包括由本发明化合物或其盐与无菌水或者与含有任选的非经胃肠道给药适用的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油、芝麻油)的非水载体组成的溶液剂或混悬液剂。
常用的吸入组合物为溶液剂、混悬液剂或乳剂形式，它们可以作为干粉给药，或者为应用一般的推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气溶胶形式。
常用的栓剂组合物含有以该形式给药有效的式(1)化合物或其药学上可接受的盐以及粘合剂和/或润滑剂，例如多聚二元醇、明胶、可可脂或其他低熔点植物蜡或脂肪或其他合成的类似物。
常用的经皮给药组合物含有一般的水或非水载体，例如可以为霜剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者为药用膏药、橡皮膏或膜。
组合物最好为单位剂量形式，例如，一片、一粒胶囊或计量的气溶胶剂量，这样患者可以按单次剂量服用它们。
口服给药的各剂量单位含有0.1～500mg/kg式(I)化合物或其药学上适用的盐(按游离酸计算)是合适的，优选1～100mg/kg，非经胃肠道给药的各剂量单位含有0.1～100mg是合适的，鼻内给药的各剂量单位含有1～400mg是合适的，优选10～200mg(每人)。局部给药制剂含有0.01～1.0％式(1)化合物是合适的。
口服给药每天剂量约为0.01mg/kg～40mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离酸计算)是合适的。非经胃肠道给药每天剂量约为0.001～40mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离酸计算)是合适的。鼻内给药和经口吸入剂每天剂量为约10～500mg/每人是合适的。所述有效成分每天可服用1～6次，这足以显示所希望的效果。
当按照本发明服用本发明化合物时，未观察到不合适的毒理学作用。
以下述试验表明式(1)化合物的生物活性。
I结合测定法
A)膜制备
将大白鼠小脑或者肾脏皮质迅速解剖取出，并立即在液氮中冷冻，或者趁新鲜立即使用。取1-2克小脑组织或3-5克肾脏皮质，置于含有20mM Tris HCl和5mM EDTA，pH7.5的15ml缓冲液中，在4℃下用电动匀浆器作组织匀浆，匀浆通过干酪包布过滤后，在4℃以20,000xg的转速离心10分钟。分离出上清液，在4℃，以40,000xg的转速再离心30分钟。将所得到的沉淀再次悬浮于少量含有50mM Tris，10mM MgCl2，pH7.5的缓冲液中：并用小玻璃瓶等分分装，在液氮中冷冻。用于结合测定小脑和肾皮质膜制备稀释成每管含1mg和5mg蛋白质。
将新鲜分离出的大白鼠肠系膜动脉和附着的血管床组织在冰冷的生理盐水(在冰上)中洗涤，去除较大血管旁的淋巴结组织。然后用多稳元件(polytron)在含有20mM Tris和5mM EDTA，pH7.5的缓冲液中，在4℃作匀浆，大约6g肠系膜动脉血管床用15ml缓冲液作匀浆。匀浆通过干酪包布过滤后，在4℃以2000xg的转速离心10分钟。取出上清液，再在4℃，以40,000xg的转速离心30分钟。所得到的沉淀以同上述小脑和肾皮质制备的方法，再次悬浮在少量缓冲液中。用于结合试验时每管含膜蛋白大约需10mg。
B([125I]ET-1结合试验方案
将[125I]ET-1和大白鼠小脑膜(2-5mg蛋白质/每个测定管)或肾皮质膜(3-8mg蛋白质/每个测定管)置于50mMTrisHCl，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH7.5的缓冲液中(总量100ml)，在30℃共同温育60分钟，测定[125I]ET-1对膜的结合作用。将膜蛋白加入含有缓冲液或者含有已标明化合物浓度的试管中。用含有BSA的同样的缓冲液稀释[125I]ET-1(2200ci/mmol)，使其最后浓度为0.2-0.5nM ET-1。在加入和不加入100nM未标记的ET-1的情况下，可分别测定总结合量和非特异性结合量。温育完成后，加入3.0ml含有50mM TriS和10mM MgCl2，pH7.5的冷缓冲液，使反应停止。用过滤方法，通过Whatman GF/C滤纸从游离的配体中分离出已结合放射活性的膜蛋白，并用Brandel细胞收集器，以3ml冷缓冲液洗涤滤纸5次。用伽马计数器，以75％的效率对滤纸作计数测定。本发明化合物的IC50′s。范围在0.1nm到50mm之间。
II.对离体血管平滑肌作用
取大白鼠主动脉，清除粘附的结缔组织和脂肪组织，并切成大约3到4mm长的环形片段。将血管环悬挂在器官浴室中(容量10ml)，浴室中含有Krebs-碳酸氢盐生理液，其组成成分如下(mmol)：NaCl，112.0：KCl，4.7；KH2PO4，1.2：MgSO4，1.2；CaCl2，2.5：NaHCO3，25.0；和葡萄糖，11.0。组织浴液保持在37℃，并用95％O2和5％CO2持续通气。使主动脉环的静止张力保持在1克，并使之平衡2小时，在此时间内，每隔15到20分钟更换浴液1次。用带有Grass FTO3力-位移换能器的Beckman R611张力计录仪记录主动脉的等长张力。以逐级增加激动剂浓度的方法制作主动脉对ET-1或其他收缩激动剂的累积浓度-反应曲线。只有在先前的浓度引起了一次稳定状态收缩反应之后，再增加ET-1的浓度。每个组织片段仅制作对ET-1的一条浓度-反应曲线。在对收缩激动剂的浓度-反应起始之前的30分钟，将ET受体拮抗剂加入配对的主动脉组织之中。
将ET-1诱发的血管收缩反应以60mM KCl诱发反应的百分数来表示，在每次实验开始的时候，对每个组织片段先用60mM KCl测定其诱发的反应。数据以平均数±S.E.M表示。用Arunlakshana和Schild的标准方法测定竞争性拮抗剂的分离常数(Kb)。本发明化合物的效能范围可从0.1nM延伸到50mm。
下面详述实施例，本发明的化合物不限于下述实施例。
实施例1
(+)(1S，2R，3S)-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸a)3-(丙-1-基氧基)乙酰苯
于0℃向NaH(13.84g，0.58mol)的无水DMF(50ml)的泥浆状物中加入3-羟基乙酰苯(50g，0.37mol)溶液。搅拌30分钟后，加入1-碘丙烷(70ml，0.72mol)并将混合物于室温搅拌过夜。该混合物用无水DMF(50ml)稀释，再加入NaH(2.77g，0.12mol)，接着加入1-碘丙烷(23ml，0.24mol)。1小时后TLC表明反应已完全，产物细心地用6M HCl处理并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用H2O、10％NaOH水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，经过滤和蒸发得到标题化合物(65g，98％)，为淡黄色油状物，该油状物不需要进一步纯化即可应用。元素分析，计算值C11H14O2：C，74.13：H，7.89。
实测值 ：C，73.85：H，8.86。b)甲基3-(丙-1-基氧基)苯甲酰基乙酸酯
向NaH(12g，0.5mol)的无水二甲基碳酸酯(50ml)的混悬液中缓慢地加入3-(丙-1-基氧基)乙酰苯(65g，0.37mol)的无水二甲基碳酸酯(100ml)溶液。加入期间反应放热导致回流。加入后，混合物机械搅拌过夜，然后细心地用3M HCl处理并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用H2O、5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，经过滤和蒸发得到黄色油状物(82g，定量的)，该油状物不需要进一步纯化即可应用。c)甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(丙-1-基氧基)-苯甲酰基]丙烯酸酯
向甲基3-(丙-1-基氧基)苯甲酰基乙酸酯(10g，4.2mmol)的苯(50ml)溶液中加入3，4-亚甲二氧基苯甲醛(6.36g，4.2mmol)，随后加入哌啶(0.42ml，0.42mmol)和冰乙酸(约8滴)。将混合物回流2小时，于真空下除去挥发物，得到甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(丙-1-基氧基)-苯甲酰基]丙烯酸酯(7.4g，48％)，与甲醇一起研磨后为米色固体(m.p.122～123℃)。元素分析，计算值C21H20O6：C，68.47；H，5.47。
实测值 ：C，68.81；H，5.49。d)甲基(1RS，2SR)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-3-氧代-茚满-2-羧酸酯
于0℃将甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(丙-1-基氧基)-苯甲酰基]丙烯酸酯(7.4g，2.0mmol)溶于三氟乙酸(50ml)中，并将混合物于室温搅拌20分钟。在真空下除去三氟乙酸，得到标题化合物(6.4g，87％)，与温热的异丙醇一起研磨后为白色固体，m.p.106～108℃。元素分析，计算值C21H20O6：C，68.47：H，5.47。
实测值 ：C，68.12：H，5.41。e)甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)-1-氧代-茚-2-羧酸酯
将甲基(1RS，2SR)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-3-氧-茚满-2-羧酸酯(26.2g，71mmol)溶于甲苯(250ml)中，并加入DDQ(二氯二氰基-苯醌)(16.5，71mmol)。混合物于80℃加热2小时，然后冷却、过滤，并于真空下除去溶剂。产物在硅胶上经闪色谱进行纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，20∶80)，得到标题化合物，为橙色固体(11.3g，44％)，m.p.125～126℃。元素分析，计算值C21H18O6：C，68.85：H，4.95。
实测值 ：C，68.45：H，4.97。f)甲基(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)茚-2-羧酸酯
于氩气氛下向干燥的镁屑(1.7g，69mmol)中分次加入1-溴-4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯(16.8g，68mmol)的5％THF/乙醚(120ml)溶液，在氩气氛下，于0℃将得到的4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基镁溴化物加到甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)-1-氧代-茚-2-羧酸酯(18.5g，51mmol)的THF(400ml)溶液中。得到的混合物温至室温并搅拌10分钟。混合物在3M HCl和EtOAc之间进行分配。有机萃取液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物在硅胶上经闪色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，10-20％)，得到标题化合物，为黄色油状物(24.5g，91％)。元素分析，计算值C30H30O9：C，67.41；H，5.66。
实测值 ：C，67.21；H，5.66。分离
在包有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶(DaicelChiralcel OD)柱上分离(+)和(-)甲基(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)茚-2-羧酸酯，(+)的保留时间为8.8分钟，[α]D 25＝+87.5°(c＝0.24，CH3OH)。(-)的保留时间为14.5分钟，[α]D 25＝+85.9°(c＝0.21，CH3OH)。
HPLC数据：Chiralcel OD(DAICEL)柱，内径21.2mm，长250mm；溶剂乙醇∶己烷＝60∶40；流速10ml/分钟；进样1g外消旋物；检测UV＝405nm。g)(+)甲基(1S，2S，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯，
帕尔容器内装有溶于少量(25ml)EtOAc中的(+)甲基(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)茚-2-羧酸酯(1g，1.8mmol)以及10％钯-活化的炭(93mg)。生成的溶液于氢气氛下搅拌120小时，过滤。滤液经减压浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，5～10％)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.80g，83％)。[α]D 25＝+105.4°(c＝0.13，CH3OH)。元素分析，计算值C30H32O8：C，69.22；H，6.20。
实测值 ：C，68.95；H，6.11。h)(+)甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
向甲基(1S，2S，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.7g，1.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入浓HCl(0.1ml)，然后加热回流2小时。再经真空除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，10～20％)，得到标题化合物，为无色玻璃状物(0.50g，78％)。[α]D 25＝+116.0°(c＝0.18，CH3OH)。元素分析，计算值C28H28O7·1/2H2O：C，69.27；H，6.02。
实测值 ：C，69.59；H，5.99。i)(+)甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羰基乙氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
于0℃将甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.1g，0.2mmol)的无水DMF(2ml)溶液加到NaH(6mg，0.24mmol)的少量无水DMF中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后加入乙基溴代乙酸酯(42mg，0.25mmol)。得到的混合物于0℃搅拌1小时。然后用稀HCl处理，并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，10～15％)，得到标题化合物，为玻璃状固体(82mg，68％)，[α]D 25＝+116.0°(c＝0.45，CH3OH)。元素分析，计算值C32H34O9：C，68.32；H，6.09。
实测值 ：C，67.98；H，6.09。j)(+)甲基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
向甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羰基乙氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(20mg，0.04mmol)的二噁烷(1ml)溶液中加入3M NaOH溶液(0.3ml，1mmol)。反应混合物加热回流4小时，冷却后溶剂于真空下除去，残余物溶于水中并用3N HCl酸化。过滤收集得到的沉淀并干燥，得到白色固体(15mg，81％)；m.p.99-102℃。[α]D 25＝+38.1°(c＝0.22，CH3OH)。元素分析，计算值C29H28O9：C，66.92；H，5.42。
实测值 ：C，67.37；H，5.32。
实施例1A
1-溴-4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯的制备a)1-溴-2-羟基-4-甲氧基苯
将3-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基甲酸[T.de.Paulis等。J.Med.Chem.，(1985)，28，1263～1269](5g，0.02mol)于苯醌(200ml)中在160℃加热1小时。冷却后，产物在Et2O和3MHCl之间分配。有机萃取液依次用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，残余物经5％乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(4g，97％)；m.p.40～42℃。元素分析，计算值C7H7BrO2：C，41.41；H，3.48。
实测值 ：C，41.39：H，3.37。b)1-溴-4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯
于0℃向NaH(2.5g，0.06mol)的无水DMF(100ml)混悬液中加入1-溴-2-羟基-4-甲氧基苯(10.6g，0.05mol)的溶液。于0℃搅拌30分钟后滴加溴甲基甲基醚(7.8g，0.06mol)。在20分钟期间将混合物温热至室温，然后搅拌2小时，通过小心加入冷的稀HCl使反应终止，并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用H2O、5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后过滤并蒸发，得到液体。产物经蒸馏(85℃，0.2mmHg)纯化，得标题化合物，为无色油状物(13.7g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，1H，J＝8.9Hz)，6.75(d，1H，J＝2.8Hz)，6.46(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，5.23(s，2H)，3.77(s，3H)，3.52(s，3H)。
实施例2
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二环己胺盐m.p.182～184℃元素分析，计算值C41H53NO8：C，71.59；H，7.77：N，2.04。
实测值 ：C，71.67；H，7.66。N，2.42。
实施例2A
(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸a)(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
于0℃将甲基-(1S，2S，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(3g，6mmol)的无水DMF(30ml)溶液加到NaH(230mg，7mmol，80％)的少量无水DMF中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后滴加2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基溴化物(1.65g，8mmol)。生成的混合物于0℃搅拌3小时。然后用稀HCl使反应终止并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物经硅胶柱层析(洗脱剂：EtOAc/己烷，5～10％)，得标题化合物，为无色油状物(520mg，18％，根据回收的差向异构化的起始原料计算)。b)甲基-(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
于室温向(+)甲基-(1S，2R，3S)-3-[2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.520g，0.74mmol)的THF(10ml)溶液中加入1M四-正丁基铵氟化物(2.5ml)的THF溶液。反应混合物于室温搅拌1小时。真空浓缩后残余物在乙醚/乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经硅胶柱快速层折(洗脱剂：20～30％乙酸乙酯/己烷)，得标题化合物，为无色泡沫状物(0.35g，82％)。c)(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
向甲基-(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.35g，0.67mmol)的甲醇/THF1/2(15ml)溶液中加入0.5M LiOH溶液(5ml)。反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将产物溶于水中并用3N HCl酸化。过滤收集生成的产物，干燥，得到白色固体(0.31mg，91％)；m.p.94～98℃。[α]D 23＝+73.16°(c＝0.19，CH3OH)。元素分析，计算值C29H29O8Na.11/8H2O：C，63.47；H，5.74。
实测值 ：C，63.39；H，5.66。
实施例3
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐a)甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-甲酰基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
向甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(300mg，0.63mmol)的DMF(4ml)溶液中加入K2CO3(109mg，0.79mmol)和3-氟-4-甲酰基吡啶(150mg，1.2mmol)，于氩气氛下将反应混合物加热回流2小时。冷至室温后在3N HCl和乙酸乙酯中进行分配。乙酸乙酯萃取液依次用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经闪色谱(硅胶，梯度洗脱剂10％～20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得标题化合物(128mg，42％)。b)甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
向甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-甲酰基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(128mg，0.24mmol)的t-BuOH(10ml)溶液中加入NaClO2(34mg，0.28mmol)和NH2SO3H(40mg，0.42mmol)的水(6ml)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经快速柱层析(硅胶，含有5％乙酸的25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得标题化合物(90mg，69％)。c)(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐
向甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(90，0.15mmol)的异丙醇(2ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(0.3ml，0.3mmol)。生成的混合物加热回流12小时，然后在减压下浓缩。残余物在稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经闪色谱(硅胶，含有5％乙酸的30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(65mg，74％)；m.p.220～222℃(分解)(二钠盐)。
实施例4
2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐a)2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钾盐(125mg，0.54mmol)(通过相应的酸与KHCO3(54mg，0.54mmol)处理得到)溶于DMF(3ml)中，并加入新戊酰氧基甲基碘化物(0.54mmol)(由新戊酰氧基甲基氯化物(73mg，0.54mmol)和过量碘化钠于丙酮中制得)。将反应混合物搅拌过夜，然后在稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。产物经柱层析纯化，得标题化合物(120mg，77％)，为无色油状物。b)2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羰基苄氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(280mg，0.5mmol)的无水DMF(3ml)加到NaH(18mg，0.6mmol)的少量无水DMF中。混合物于室温搅拌20分钟，然后加入苄基溴乙酸酯(137mg，0.6mmol)。搅拌1.5小时后产物在3M稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(240mg，66％)，为无色油状物。c)2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
将2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羰基苄氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(240mg，0.3mmol)溶于2∶1乙酸乙酯和乙醇(3ml)的混合液中，然后加入50mg 10％Pd/C。混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。然后过滤出催化剂，溶剂于真空下浓缩，得到的油经闪色谱纯化。得标题化合物(180mg，86％)，为无色油状物。
MS(精确质量)(M+Na)+：647.2335(钠盐)
(D＝-2.3mDa for C33H38O11Na)
mp190-195℃(分解，钠盐)
实施例5
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐a)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸(4.8g，9.5mmol)溶于无水乙腈(30ml)中并加入DBU(1.7ml，11.4mmol)，随后再加入烯丙基溴(3.4g，28mmol)。搅拌0.5小时后产物在3M稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，然后干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物，为淡黄色油状物(5.7g，定量的)。b)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(1.7g，3.11mmol)溶于烯丙基醇(20ml)中，然后加入15滴浓HCl。生成的溶液于65℃搅拌2小时，除去溶剂后残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物，为淡黄色油状物(1.26g，81％)。c)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羰基-1-叔丁氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(1.0g，2mmol)的无水DMF(4ml)加到NaH(57mg，2.4mmol)的少量无水DMF中。混合物于室温搅拌20分钟，然后加入叔丁基溴乙酸酯(974mg，5mmol)。搅拌0.5小时后，产物在3M稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(1.1g，93％)，为淡黄色油状物。d)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羰基-叔丁氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(765mg，1.24mmol)溶于含有几滴茴香醚的TFA(5ml)中。反应混合物于室温搅拌20分钟。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。产物经柱层析纯化，得标题化合物(575mg，83％)，为无色油状物。e)烯丙基(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(287mg，0.5mmol)溶于DMF(5ml)中，加入Cs2CO3(333mg，1mmol)，接着加入(1S)-1-溴乙基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯(225mg，1mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配，依次用稀HCl和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到-油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(260mg，74％)，为无色油状物。f)(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-[2-羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(260mg，0.37mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，并加入四个(三苯基膦)钯(O)(36mg，0.037mmol)，接着加入氢化三-正丁基锡(0.11ml，0.4mol)。反应混合物于室温搅拌3小时，然后用3N HCl终止反应并搅拌20分钟。有机层用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(210mg，85％)，为无色油状物。
MS(精确质量)(M+Na)+：687.2415(钠盐)
(D＝+0.3.mDa for C36H40O12Na)
应用上述给出的方法制备下述化合物
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(3-羧基吡啶-2-基)-氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
m.p.152～155℃；
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[羰基(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
m.p.181～182℃；
反，反，-1，3-二(4-甲氧基苯基)茚满-2-甲酰胺
m.p.223～225℃；
(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-[2-(甲基氧膦基)乙-1-基]苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐
(精确质量)M++Na：619.1462(Δ＝-1.2mDa forC30H31O8PNa3)
实施例6～30
茚满-5-基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.181～183℃分解
3，5-二甲氧基苯基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.185～189℃分解
(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.178～181℃分解
N，N-二甲基氨基甲酰基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.170～174℃分解
乙氧基羧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：645.1959(钠盐)
(D＝-1.1.mDa for C33H34O12Na)
苯甲酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MSm/e：672(M+NH4)+；
环己氧基羧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：699.2453(钠盐)
(D＝-3.5.mDa for C37H40O12Na)
乙基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)M+：548.2040(游离酸)
(D＝+0.6.mDa for C31H32O9)
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(2′，6′-二甲基苯氧基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：647.2264(钠盐)
(D＝-0.7.mDa for C37H36O9Na)
(1S，2R，3S)-3-[2-(羰基环戊氧基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：611.2282(钠盐)
(D＝-2.5.mDa for C34H36O9Na)
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基(茚满-5-基氧基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：659.2281(钠盐)
(D＝-2.4.mDa for C38H36O9Na)
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基(乙-1-基氧基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+2Na-H)+：593.1769(钠盐)
(D＝-0.6.mDa for C31H31O9Na2)
(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羰基乙氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
m.p.148～149℃
(1RS，2SR，3RS)-2-三氟甲基亚磺酰氨基甲基-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满
m.p.184～186℃
茚满-5-基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
环戊基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
乙氧基羧基甲基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1RS)-1-(1-甲基乙氧基羧基)乙-1-基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.151～155℃
乙基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基甲氧基甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基苯甲酰氧基甲氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-(羰基乙氧基羧基氧基甲氧基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-(羰基乙酰氧基甲氧基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基酞酮基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基甲氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
实施例31
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基-(2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
向(1S，2R，3S)-3-[2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸单钾盐(170mg，0.3mmol)(通过相应的二酸(156mg，0.3mmol)用1相当量KHCO3(30mg，0.3mmol)处理制得)的DMF(4ml)溶液中加入新戊酰氧基甲基碘化物(74mg，0.3mmol)。反应混合物于室温搅拌0.5小时，然后再加入新戊酰氧基甲基碘化物(20mg，0.08mmol)，并再搅拌0.5小时。反应混合物在稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经闪色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷/HOAc/30/65/5)，得所需化合物，为白色泡沫状物(140mg，73％)，为游离酸，将其转变为钠盐，m.p.128～133℃。
MS(精确质量)M++Na：679.2116(钠盐)
(D＝+1.2mDa for C35H37O11Na2)
实施例32
含有本发明化合物的药用组合物与各种赋形剂一起可以制成不同的剂型。下面给出所述组合物的实施例。吸入制剂
使式I化合物(1mg～100mg)从计量剂量的吸入器中气溶胶化，以便每次应用输送所需药物的量。片剂/成分 每片含
1.活性成分(式I化合物) 40mg
2.玉米淀粉 20mg
3.藻酸 20mg
4.藻酸钠 20mg
5.硬脂酸镁 1.3mg
2.3mg片剂制备方法
步骤1 在合适的混合器/拌合机中混合成分No.1，No.2，No.3和No.4
步骤2 分次加足量的水到步骤1的混合物中，在每次加入水之后进行仔细地混合。加水并混合，直至团块是均匀的，以便使其转变为湿颗粒。
步骤3 应用No.8号筛(2.38m)通过振荡制粒机使湿的团块转变为颗粒。
步骤4 然后将湿颗粒在烘箱中于140°F(60℃)干燥，直至烘干。
步骤5 用成分No.5使干燥的颗粒滑润
步骤6 将润滑的颗粒在合适的压片机上压片。非经胃肠道组合物
非经胃肠道给药的药用组合物按下法制备：将适量式I化合物经加热溶于聚乙二醇中。然后该溶液用水稀释为符合欧洲药典要求的注射液(至100ml)。接着将溶液通过0.22μm膜过滤器过滤除菌，封装在无菌容器内。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药物上适用的盐，
其中R1为式(b)基团；
R2为式(a)或(b)的基团、C1-4烷基、吲哚基或氢；
P1为氢、CO2H或四唑；
P2为氢；
R3为氢、XAr、X(CH2)qCO2H、X(CH2)qCONR7SO2R11或CH＝CHCO2H；
R4为氢或C1-2烷氧基；
R5为氢；
R6独立地为氢或C1-4烷基；
R7独立地为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素或XC1-5烷基取代；或者R7为(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2R7、CO2C(R11)2O(CO)XR7、PO3(R7)2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、CONR7SO2R11、SO3R7、SO2R7、P(O)(OR7)R7、CN、C(O)N(R6)2、-CO2(CH2)mC(O)N(R6)2、C(R11)2N(R7)2、四唑或OR6；
R9为(CH2)n、二价的C1-10烷基、二价的C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素取代，或者R9可以是
或XC1-5烷基；
R10为氢；
R11为氢、Ar、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；条件是，当R11存在于基团R11CO2R7中时，R11不是氢；
R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-7炔基；
X为(CH2)n或氧；
Y为CH3或X(CH2)nAr；
Ar为式(a)或(b)的基团或吡啶基；
A为CH2，B为-O-；
Z1为氢；
Z2为OH、C1-5烷氧基、-OCH2CH2CH3或氢；
Z3为氢；
q为零、1或2；
n为整数0～6；
m为1、2或3；
R1和XR2对P1为反式；
条件是
式(I)化合物不是1，3-二苯基茚-2-羧酸甲酯；1，3-二苯基茚-2-羧酸乙酯；1，3-二苯基-2-氰基茚；或1，3-二苯基-3-羟基茚满-2-羧酸乙酯；此外，进一步的条件是下述化合物除外，其中
R1、P1、P2、R4、R5、R6、R10、X、Ar、A、B、Z1、Z3、q、n和m如上定义，
R2为式(a)或(b)的基团、吲哚基或氢；
R3为氢、XAr或X(CH2)qCONR7SO2R11；
R7独立地为氢、C1-6烷基或(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2H、PO3H2、P(O)(OH)R7或四唑；
R9为C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素或XC1-5烷基取代；
R11为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
Y为CH3或-CH2X(CH2)nAr；
Z2为OH、C1-5烷氧基或氢。
2.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸或其药学上可接受的盐。
3.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸或其药学上可接受的盐。
4.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐。
5.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二环己胺盐。
6.一种化合物，该化合物为(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸或其药学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要拮抗内皮素受体的病症的药物中的应用。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗高血压、肾衰竭或脑血管疾病的药物中的应用。
10.一种制备权利要求1-6中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使式(11)化合物与式(12)有机镁化合物于合适的溶剂中反应，
其中Z1、Z2、Z3和R1同权利要求1中的定义，或者为可转变为它们的基团，X为C1-5烷基，
R2-(CH2)n-MgBr (12)其中R2同权利要求1中所述的定义，或者为可转变为它们的基团；得到式(13)化合物，将其进行还原，然后在要求或需要时
a)通过共轭加成引入R10(此时不是氢)；和/或
b)烷基化或酰化，得到其中P1和P2均不是CO2H的化合物；和/或
c)将R1、R2、Z1、Z2和Z3基团转化为其他R1、R2、Z1、Z2和Z3基团；得到式(I)的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6681893A | 1993-04-27 | 1993-04-27 | |
| US08/066,818 | 1993-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1124923A CN1124923A (zh) | 1996-06-19 |
| CN1129428C true CN1129428C (zh) | 2003-12-03 |
Family
ID=22071916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94192388A Expired - Fee Related CN1129428C (zh) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | 内皮素受体拮抗剂 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0699069B9 (zh) |
| JP (1) | JP3346571B2 (zh) |
| KR (1) | KR100331667B1 (zh) |
| CN (1) | CN1129428C (zh) |
| AP (1) | AP573A (zh) |
| AT (1) | ATE213156T1 (zh) |
| AU (1) | AU682038B2 (zh) |
| BR (1) | BR9406572A (zh) |
| CA (1) | CA2160914A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ291189B6 (zh) |
| DE (1) | DE69429861T2 (zh) |
| DK (1) | DK0699069T3 (zh) |
| DZ (1) | DZ1773A1 (zh) |
| ES (1) | ES2172535T3 (zh) |
| FI (1) | FI955103A0 (zh) |
| HK (1) | HK1012252A1 (zh) |
| HU (2) | HUT73763A (zh) |
| IL (1) | IL109443A0 (zh) |
| MA (1) | MA23172A1 (zh) |
| NO (1) | NO313754B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ266314A (zh) |
| PL (1) | PL175392B1 (zh) |
| PT (1) | PT699069E (zh) |
| RU (1) | RU2130920C1 (zh) |
| SG (1) | SG49667A1 (zh) |
| SI (1) | SI9400195B (zh) |
| SK (1) | SK130595A3 (zh) |
| TW (1) | TW330204B (zh) |
| WO (1) | WO1994025013A1 (zh) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6075037A (en) * | 1994-06-09 | 2000-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| EP0768878A4 (en) * | 1994-06-20 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Corp | ENDOTHELINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP0799225A4 (en) * | 1994-12-23 | 1998-03-25 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS AND RELATED METHODS |
| US6080862A (en) * | 1995-11-08 | 2000-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists |
| ZA969363B (en) | 1995-11-08 | 1997-11-18 | Smithkline Beecham Corp | An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives. |
| US6162932A (en) * | 1995-11-08 | 2000-12-19 | Smithkline Beecham Corporation | Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists |
| WO1997017071A1 (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Smithkline Beecham Corporation | Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists |
| US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5932553A (en) | 1996-07-18 | 1999-08-03 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
| US5723632A (en) * | 1996-08-08 | 1998-03-03 | Mgi Pharma, Inc. | Total synthesis of antitumor acylfulvenes |
| US6218427B1 (en) | 1996-08-27 | 2001-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Chromene-3-carboxylate derivatives |
| US5929106A (en) * | 1997-10-27 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| US6025328A (en) | 1998-02-20 | 2000-02-15 | The Regents Of The University Of California | Antitumor agents |
| US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
| US6410554B1 (en) | 1998-03-23 | 2002-06-25 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| EP1070041B1 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-02 | Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) | Phosphate-mediated cyclization |
| AR022230A1 (es) | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0508880A (pt) | 2004-03-17 | 2007-09-04 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
| US7423176B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
| ES2314749T3 (es) | 2004-12-21 | 2009-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht. |
| WO2006137222A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Tokyo Medical And Dental University | 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物 |
| WO2007019308A2 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as anticancer agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO117847B1 (ro) * | 1991-11-05 | 2002-08-30 | Smithkline Beecham Corp | Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament |
-
1994
- 1994-04-26 CZ CZ19952835A patent/CZ291189B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 DE DE69429861T patent/DE69429861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 HU HU9501931A patent/HUT73763A/hu unknown
- 1994-04-26 WO PCT/US1994/004603 patent/WO1994025013A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-26 ES ES94915903T patent/ES2172535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 KR KR1019950704682A patent/KR100331667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 DK DK94915903T patent/DK0699069T3/da active
- 1994-04-26 SG SG1996003492A patent/SG49667A1/en unknown
- 1994-04-26 CA CA002160914A patent/CA2160914A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-26 PL PL94311272A patent/PL175392B1/pl unknown
- 1994-04-26 JP JP52449694A patent/JP3346571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 BR BR9406572A patent/BR9406572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 AU AU67750/94A patent/AU682038B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 NZ NZ266314A patent/NZ266314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 IL IL10944394A patent/IL109443A0/xx unknown
- 1994-04-26 SK SK1305-95A patent/SK130595A3/sk unknown
- 1994-04-26 HU HU9503067A patent/HU9503067D0/hu unknown
- 1994-04-26 DZ DZ940038A patent/DZ1773A1/fr active
- 1994-04-26 SI SI9400195A patent/SI9400195B/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 AP APAP/P/1994/000636A patent/AP573A/en active
- 1994-04-26 RU RU95122388A patent/RU2130920C1/ru active
- 1994-04-26 EP EP94915903A patent/EP0699069B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 CN CN94192388A patent/CN1129428C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 PT PT94915903T patent/PT699069E/pt unknown
- 1994-04-26 AT AT94915903T patent/ATE213156T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 MA MA23478A patent/MA23172A1/fr unknown
- 1994-07-01 TW TW083106015A patent/TW330204B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-26 FI FI955103A patent/FI955103A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-10-26 NO NO19954291A patent/NO313754B1/no unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113510A patent/HK1012252A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THECHEMICALSOCIETYOFJAPANVOL.59NOL.11 1986-11-01 KIMIAKI,YAMAMURA,FORMATION,OF,2-SUBSTITUED,1,3-DIPHENYLINDENES,BY,AN,N-BROMOSUCCINIMIDE,PROMPTED,DEH * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1129428C (zh) | 内皮素受体拮抗剂 | |
| CN1034569C (zh) | Et(endothelin)受体拮抗物 | |
| CN1088581A (zh) | 内皮素受体拮抗剂 | |
| CN1203070C (zh) | 凝血酶受体拮抗药 | |
| CN1090187C (zh) | 基本上无结合的丙－2－醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物 | |
| CN1096513A (zh) | 内皮素受体拮抗剂 | |
| CN1147471C (zh) | 肾素抑制剂 | |
| CN1365359A (zh) | 苯并呋喃哌嗪和苯并呋喃基高哌嗪:血清素激动剂 | |
| CN1159325A (zh) | 帕金森氏综合症的协同治疗 | |
| CN1151130C (zh) | 神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4,7-二醇和1-(4-氢化苯基)-2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物 | |
| CN1149870A (zh) | 具有促皮质激素释放因子拮抗剂活性的取代的吡唑 | |
| CN1053607A (zh) | 用于治疗aids的人体免疫缺乏病毒蛋白酶的抑制剂 | |
| CN1193961A (zh) | 取代的苄氨基哌啶化合物 | |
| CN1117966A (zh) | 联苯基衍生物 | |
| CN1173974C (zh) | 作为p物质拮抗剂的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物 | |
| CN1032209C (zh) | 抗局部缺血剂2-呱啶子基-1-链烷醇衍生物的制备方法 | |
| CN1290258A (zh) | 具有5－羟色胺1a受体活性的芳基哌嗪类化合物 | |
| CN1111986A (zh) | 治疗肠应激综合症的异噁唑衍生物 | |
| CN1852881A (zh) | 苯并环庚三烯酚酮衍生物以及炎症反应的调节 | |
| CN1105990A (zh) | 苯基链烷醇胺衍生物 | |
| CN85107496A (zh) | 制备四氢化萘衍生物的方法 | |
| CN1024663C (zh) | 治疗气喘用的取代的四氢化萘类化合物的制备方法 | |
| CN1228082A (zh) | 双吲哚基马来酰亚胺的合成 | |
| CN1085209C (zh) | 5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物以及含该衍生物的医药组合物 | |
| CN1196680A (zh) | 皮内素受体拮抗剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |