CN1129428C - 内皮素受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明叙述了新的茚满和茚衍生物，它们是内皮素受体拮抗剂。
Description
发明的领域
本发明涉及新的茚满(1，2-二氢化茚)和茚衍生物、含有这些化合物的药用组合物以及它们作为内皮素受体拮抗剂的应用。
内皮素(ET)是由血管的内皮合成和释放的非常强的血管收缩剂肽。内皮素以三异构形式ET-1，ET-2和ET-3存在。[除非另有说明，否则“内皮素”是指内皮素异构体中任何一种或所有的异构体]。内皮素对心血管系统(尤其是对冠状的、肾的和大脑的循环)具有奥妙的影响。内皮素的升高或异常的释放与平滑肌的收缩有关，它们涉及心血管、脑血管、呼吸和肾病理生理学的发病机理。据报道，在患有原发性高血压、急性心肌梗塞、蛛网膜下出血、动脉粥样硬化的病人以及进行透析的尿毒症病人的血浆中内皮素含量升高。
在体内，内皮素对血压和心输出量具有奥妙的影响。给大鼠静脉单次快速注射ET(0.1～3nmol/kg)，引起短暂的与剂量有关的降压药反应(维持0.5～2分钟)，接着出现持久的与剂量相关的动脉血压升高，按照剂量，升高能保持2-3小时。给大鼠的剂量超过3nmol/kg，通常表明是致死的。
内皮素对肾血管床显现优先的影响。它引起肾血流明显的、长期的减少，并伴有GFR、尿容量、尿钠和钾排泄显著的减少。尽量前房促尿钠排泄的肽明显上升，但是内皮素产生持久的尿钠排泄受抑制作用。内皮素还刺激血浆血管紧张肽原酶活性。上述结果启示，ET与肾功能的调节有关，因此它涉及多种肾疾病，包括急性肾衰竭、环孢菌素肾中毒，X射线对照引起的肾衰竭和慢性肾衰竭。
体内研究表明，大脑脉管系统对内皮素的血管舒张和血管收缩的影响均十分敏感。因此，ET可以是大脑血管痉挛、蜘网膜下出血频繁和经常的致命后果重要的传递质。
ET还具有直接的中枢神经系统作用，例如严重的呼吸暂停和局部缺血损伤，这启示ET可以促使大脑梗塞和神经元死亡的出现。
ET还与心肌局部缺血(Nichols等，
Br.J.Pharm.99：597～601，1989和Clozel和Clozel，
Circ.Res.，65：1193-1200，1989)、冠状血管痉挛(Fukuda等，
Eur.J.Pharm.165：301-304，1989和Lüscher，
Circ.83：701，1991)、心衰竭、血管平滑肌细胞的增生(Takagi，
Biochem & Biophys.Res.Commun.168：537-543，1990，Bobek等，
Am.J.Physiol 258：408-C415，1990)以及动脉粥样硬化(Nakaki等，
Biochem. & Biophys.Res.Commun.158：880-881，1989，和Lerman等，
New Eng.J.of Med.325：997-1001，1991)有关。在冠状气囊血管成形术之后内皮素的含量增加(Kadel等，No.2491
Circ.82：627，1990)。
此外，已发现内皮素是分离的哺乳动物导气管组织(包括人支气管)有力的缩窄剂(Uchida等，
Eur.J.of Pharm.154：227-2281988，LaGente，Clin.
Exp.Allergy 20：343-348，1990；和Springall等，
Lancet，337：697-701，1991)。内皮素可以在间隙肺纤维变性和有关的肺压力过高的发病机理中起作用(Glard等，Third International Conference on Endothelin，1993，P.34和ARDS(Adult Respiratory Distress Syndrome)，Sanai等，上文，p.112)。
内皮素与诱导胃粘膜出血和坏死性损伤(Whittle等，
Br.J. Pharm.95：1011-1013，1988)、雷诺现象(Cinniniello等，Lancet 337：114-115，1991，)、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎(Munch等，
Lancet，Vol.339，p.381)、偏头痛(Edmeads，Headache，Feb.1991，p127)、脓毒症(Weitzberg等，
Circ.Shock 33：222-227，1991；Pittet等，
Ann.Surg.213：262-264，1991)、环孢菌素引起的肾衰竭或高血压
(Eur.J.Pharmacol.，180：191-192，1990，
Kidney Int，37：1487-1491，1990)、内毒素休克和其他的内毒素引起的疾病(
Biochem.Biophys.Res.Commun.，161：1220-1227，1989，Acta
Physiol.Scand.137：317-318，1989)以及炎性皮肤疾病(
Clin Res.41：451和484，1993)有关。
内皮素还涉及妊娠的Preclampsia(Clark等，
Am.J.Obstet.Gynecol.March 1992，p.962～968：Kamor等，
N.Eng.J.of Med.，Nov 22，1990，p.1486-1487；Dekker等，Enr J.Ob.andGyn.and Rep.Bio.40(1991)215～220；Schiff等，
Am.J.Ostet.Gynecol.Feb 1992，p.624-628)、糖尿病(Takahashi等，Diabetologia(1990)33：306-310)以及肾移植后的急性血管排斥(Watschinger等，
Transplantation Vol.52，No.4，pp.743-746)。
内皮素可促进骨骼吸收和合成代谢，因此可以在骨骼重新塑造的偶联中起作用(Tatrai等，
Endocrinology，Vol.131，p.603-607)。
据报道，内皮素具有促进子宫腔中精子转移的作用(Casey等，J.Clin.Endo and Metabolism，Vol.74，No.1，p.223-225)，因此内皮素拮抗剂可以用作为男性避孕剂。内皮素可调整卵巢的/月经的循环(Kenegsberg，
J.of Clin.Endo.and Met.，Vol.74，No.1，p.12)，因此它可以在调整男性阴茎血管正常力度和张力中起作用(Lau等，Asia Pacific J.of Pharm.，1991，6：287-292和Tejada等，
J.Amer.Physio.Soc.1991，H1078-H1085)。内皮素还可以传递人前列腺平滑肌有力的收缩(Langenstroer等，J.Urology，Vol，149，p.495-499)。
因此，内皮素受体拮抗剂可对下列疾病提供独特的药物疗法：高血压、肾衰竭、局部缺血引起的肾衰竭、脓毒症-内毒素引起的肾衰竭、预防和/或治疗放射性对照引起的肾衰竭、急性和慢性环孢菌素引起的肾衰竭、脑血管疾病、心肌局部缺血、心绞痛、心衰竭、哮喘、冠状动脉粥样硬化、雷诺现象、溃疡、脓毒症、偏头痛、青光眼、内毒素休克、内毒素引起的多组织衰竭或播放的血管内凝结。环孢菌素引起的肾衰竭、在血管成形术中作为预防再狭窄的调节剂、糖尿病、妊娠的Preclampsia、骨骼的重新塑造、肾移植、男性避孕剂、不育症和阴茎异常勃起以及良性前列腺肥大。
发明的概要
本发明包括由式(I)表示的茚满和茚衍生物以及含有所述化合物的药用组合物，它们作为内皮素受体拮抗剂的应用，它们可用于治疗包括但不限于下述的各种心血管疾病和肾疾病：高血压、急性和慢性肾衰竭、环孢菌素引起的肾中毒、休克、脑血管痉挛、心肌局部缺血、心绞痛、心力衰竭、冠状动脉粥样硬化，以及在血管或形术中作为预防再狭窄的调节剂。
本发明还制定了一个拮抗哺乳动物，包括人中内皮素受体的方法，该方法包括给需要的动物服用有效剂量的式(I)化合物。
发明的详细叙述
以结构式(I)表示的本发明化合物或其药学上适用的盐，其中R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
其中R2为氢、Ar、C1-4烷基或(c)；
P1为-X(CH2)nR8：
P2为-X(CH2)nR8或-X-R9-Y；
R3和R5独立地为氢、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、R11CO2R7、-X-R9-Y或-X(CH2)nR8，这里在-X(CH2)nR8中各亚甲基可以是未被取代的，或者由1个或2个-(CH2)nAr基团取代；
R4为氢、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，这里C1-5烷氧基可以是未被取代的，或者由OH、甲氧基或卤素取代；
R6独立地为氢或C1-4烷基，
R7独立地为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素或XC1-5烷基取代，或者R7为(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2R7、CO2C(R11)2O(CO)XR7、PO3(R7)2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、CONR7SO2R11、SO3R7、SO2R7、P(O)(OR7)R7)、CN、-CO2(CH2)mC(O)N(R6)2、C(R11)2N(R7)2、C(O)N(R6)2、四唑或OR6：
R9为(CH2)n、二价的C1-10烷基、二价的C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素取代，或者R9可以是
或XC1-5烷基；
R10为R3或R4；
R11为氢、Ar、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-7炔基；
X为(CH2)n、O、NR6或S(O)q；
Y为CH3或X(CH2)nAr；
Ar为
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基：所有这些基团可以是未被取代的，或者由一个或多个R3或R4基团取代；
A为C＝O或[C(R6)2]m：
B为-CH2或-O-：
Z1和Z2独立地为氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-XR9-Y、-X(CH2)nR8、苯基、苄基或C3-6环烷基，这里C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基可以任选由COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代：或者在连接的碳上Z1和Z2一起可以为-O-A-O-；
Z3为Z1或-X-R9-Y：
q为零、1或2：
n为整数0～6；
m为1、2或3；并且虚线表示任选存在双键；条件是
若X为S(O)q、则R2不是氢；
若存在任选的双键，则只是1个R10，并且没有P1，P2不是NR6R9Y；
若存在任选的双键并且X-R2是与双键连接，则X不是NR6；
若存在任选的双键并且R1直接地与双键连接，则R1不是NR6AR；
若R3、R5、Z1、Z2或Z3为X(CH2)nR8，并且n不为零，则X为氧，或者R8为OR6或CO2H，则X为NR6；
若R8为[CO2C(R11)2O(CO)XR7]CO2C(R11)2O(CO)XR7则X不是S(O)q；
式(I)化合物不是(1RS)-1，3-二苯基茚-2-羧酸；(顺，顺)-1，3-二苯基茚满-2-羧酸；(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸；或(1RS)-2-[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸；1，3-二苯基-1-乙氧基茚-2-羧酸；1，2，3-三苯基茚；1，3-二苯基茚；1-(2，3-二甲基-2-丁烯基)-1，3-二苯基茚；1，3-二苯基-2-甲基茚；1，3-二苯基-2-甲基茚满；1，3-二苯基茚满；5，6-二甲氧基-1，3-二甲氧基茚；1，3-双(4，5-二甲氧基-2-羟基苯基)-5，6-二甲氧基茚满；1，3-双(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲氧基茚满；1，3-二苯基-2-甲氧基茚；1，3-二苯基-2-乙氧基茚；5-氟-2-甲基-茚-3-乙酸；此外，进一步的条件是下述化合物除外，其中
R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
R2为氢、Ar或(c)；
P1为-X(CH2)nR8；
P2为-X(CH2)nR8，或-XR9Y；
R3和R5独立地为氢、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、-XR9-Y或-X(CH2)nR8，这里-X(CH2)nR8的亚甲基可以是未被取代的，或者由1个或多个-(CH2)nAr基团取代；
R4为氢、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，这里C1-5烷氧基可以是未被取代的，或者由OH、甲氧基或卤素取代；
R6独立地为氢或C1-4烷基；
R7独立地为氢、C1-6烷基或(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2H、PO3H2、P(O)(OH)R7或四唑；
R9为C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素或XC1-5烷基取代；
R10为R3或R4；
R11为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
X为(CH2)n、O、NR6或S(O)q；
Y为CH3或-CH2X(CH2)nAr；
Ar为
萘基、吲哚基、吡啶基或噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基；所有这些基团可以是未被取代的，或者由一个或多个R3或R4基团取代；
A为C＝O或[C(R6)2]m：
B为-CH2或-O-：
Z1和Z2独立地为氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-X(CH2)nR8、苯基、苄基或C3-6环烷基，这里C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基可以任选由COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代：或者在连接的碳上Z1和Z2一起可以为-O-A-O-：
Z3为Z1或XR9Y：
q为零、1或2：
n为整数0～6：并且
m为1、2或3。
本发明还包括药学上适用的盐复合物。
所有的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链的或支链的。术语“卤素”用于指碘、氟、氯或溴。烷基可以由1个或多个卤素取代，直到全卤化作用。
本发明化合物可以含有1个或多个不对称碳原子，因此存在外消旋形式和旋光形式。所有上述化合物及其非对映异构体均是在本发明的范围内。
优选的化合物是其中R1为X(CH2)nAr(Ar为(a)或(b))、二氢苯并呋喃、苯并二噁烷基、环己基、C1-4烷基：R2为(a)、(b)、C1-4烷基、吲哚基或氢：R3和R5独立地为氢、OH、C1-5烷氧基、卤素、-OC1-4烷基苯基、R11CO2R7、C1-4烷基、N(R6)2、NH(CO)CH3、-X(CH2)nR8、-XR9吡啶基、苯基或S(O)pC1-5烷基；R4为氢、OH、C1-5烷氧基、卤素、C1-4烷基、N(R6)2、NH(CO)CH3或S(O)pC1-5烷基：Z1、Z2和Z3独立地为XR9Y、苄基、氢、OH、C1-5烷氧基、-N(R6)2、S(O)qC1-8烷基、NHCOR6、X(CH2)nR8或卤素，或在连接的碳上Z1和Z2一起可以为-O-A-O；P1和P2独立地为氢、CO2H或四唑：Ar为(a)、(b)、苯基或吡啶基：X为(CH2)n或氧。
更优选的化合物是其中R3为氢或X(CH2)nR8、R11CO2R7；R4和R5独立地为氢、OH、C1-5烷氧基、SC1-5烷基；F、Br、C1-3烷基或NH2；Z1和Z3为氢、Z2为氢、OH、C1-5烷氧基、卤素、X(CH2)nR8、NH2、苄基、NH(CO)CH3，或者Z1和Z2一起可以为O-A-O。
最优选的化合物是其中R1为(b)，R2为(a)或(b)；A为CH2，B为-O-；不存在任选的双键；R1和XR2对P1为反式：Z2为OH、C1-5烷氧基、-OCH2CHCH2或氢，Z1为氢：R3为XAr、氢、X(CH2)qCOOH、X(CH2)qCONR7SO2R11或CH＝CHCO2H，R4为氢、取代的苯基或C1-2烷氧基，R5、R10和P2为氢。
还包括下述化合物：
(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸：
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐：
(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸，二环己胺盐：
(1S，2R，3S)-3-[(2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐。
本发明提供的上述式(I)化合物可以用下述方法制备，该方法包括
a)于合适的溶剂(如苯)中，用催化剂如乙酸哌啶鎓于回流下，使其中X为C1-5烷基的式(2)化合物与取代的苯甲醛或式(3)醛反应，得到式(4)化合物，
D-CHO (3)其中D为Ar或式I中定义的(c)，
在合适的路易斯酸如四氯化钛或氯化铝存在下使式(4)化合物环合，或者另一方法是当Z1为3-OR(间)(这里R为C1-5烷基或苄基)时，用三氟乙酸使式(4)化合物环合，得到式(5)茚满酮，
在合适的溶剂中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌脱氢，或者另一方法是用溴化氢吡啶过溴化物于二氯甲烷中溴化，接着与1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯处理，得到式(6)茚满酮，
b)另一方法是，其中Z1、Z2和Z3为氢，D为下式基团的式6化合物可以按下法制备：
在氩气氛下，于-78℃在溶剂如四氢呋喃中，使2-溴苯甲酸与2个相当量的正丁基锂反应，接着加入式(7)酰基氯，得到式(8)化合物，
用亚硫酰氯于回流下处理式(8)类型化合物，得到酰基氯，经减压浓缩可以将该酰基氯分离。然后将该酰基氯与丙二酸二乙基镁于溶液(如乙醚)中反应，得到式(9)化合物，
使式(9)类型化合物于回流下与5％碳酸钠水溶液反应，得到式(10)化合物，
c)使式(11)茚满酮(其中Z1、Z2、Z3和R1同式I中定义或可转变为它们的基团)与式(12)有机镁化合物(其中R2同式I中定义或可转变为它的基团)于合适的溶剂中反应，得到式(13)化合物，
R2(CH2)nMgBr (12)
用氢氧化钠于甲醇水溶液中使式(13)化合物进行皂化，接着用三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚配合物于合适的溶剂如二氯甲烷中在0℃进行还原，得到外消旋的式(14)化合物，
将亲核试剂共轭加成到由式(14)得到的酯上，接着进行皂化，得到有一个R10不是氢的式(I)化合物。再引入双键到由上述酸得到的酯中，接着用另一亲核试剂进行共轭加成，然后进行皂化，得到其中两个R10取代基都不是氢的式(I)化合物。
用三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚配合物于合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃使式(13)化合物还原，接着于约60psi下，在合适的催化剂如10％钯-炭存在下用氢气进行氢化，得到式(15)化合物，
将由式(15)化合物得到的酯烯醇化物进行烷基化或酰化，得到其中P1和P2同式(I)中定义的化合物。
另一方法是于约60psi下，在合适的催化剂如10％钯-碳存在下，在合适的溶剂如乙酸乙酯或含有1-5％乙酸的甲醇中，使式(13)化合物用氢气进行氢化，得到式(15)化合物。将所述化合物于合适的溶剂如乙醇水溶液中用碱如氢氧化钠进行处理，得到外消旋的式(16)化合物，其中Z1、Z2和Z3均为氢；R1＝R2；并且n为零。在合适的溶剂如二氯甲烷中，于0℃用三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚配合物处理式(13)化合物，接着在合适的溶剂如四氢呋喃中与碘化钐(II)反应，然后进行皂化，得到式(17)化合物，
对任一化学官能团进行合适的处理和保护，按照类似于上述的方法和实验部分叙述的方法，可以合成其余的式(I)化合物。
为了应用式(I)化合物或其药学上适用的盐治疗人和其他哺乳动物疾病，通常按照标准的药学方法进行配制作为药用组合物应用。
为了治疗所述的疾病，式(I)化合物及其药学上适用的盐可以按一般的方法服用，例如，口服、非经胃肠道给药、舌下给药、经皮给药、直肠给药、经吸入给药或口腔含化给药。
可以将口服给药有效的式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制成糖浆剂、片剂、胶囊剂和锭剂。糖浆剂组合物通常由本发明化合物或其盐在液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的混悬液剂或溶液剂与芳香剂或着色剂组成。如果所述组合物为片剂形式，那么可以应用通常用作为制备固体制剂的药用载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果所述组合物为胶囊剂形式，那么任一常用的胶囊灌装法均是适用的，例如，在硬明胶胶囊壳中应用上述的载体。如果所述组合物为软明胶壳胶囊的形式，那么可以考虑应用通常用于制备分散剂或混悬液剂的药用载体，例如稀树脂、纤维素、硅酸盐或油类，并将其加到软明胶胶囊壳内。
常用的非经胃肠道给药组合物包括由本发明化合物或其盐与无菌水或者与含有任选的非经胃肠道给药适用的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油、芝麻油)的非水载体组成的溶液剂或混悬液剂。
常用的吸入组合物为溶液剂、混悬液剂或乳剂形式，它们可以作为干粉给药，或者为应用一般的推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气溶胶形式。
常用的栓剂组合物含有以该形式给药有效的式(1)化合物或其药学上可接受的盐以及粘合剂和/或润滑剂，例如多聚二元醇、明胶、可可脂或其他低熔点植物蜡或脂肪或其他合成的类似物。
常用的经皮给药组合物含有一般的水或非水载体，例如可以为霜剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者为药用膏药、橡皮膏或膜。
组合物最好为单位剂量形式，例如，一片、一粒胶囊或计量的气溶胶剂量，这样患者可以按单次剂量服用它们。
口服给药的各剂量单位含有0.1～500mg/kg式(I)化合物或其药学上适用的盐(按游离酸计算)是合适的，优选1～100mg/kg，非经胃肠道给药的各剂量单位含有0.1～100mg是合适的，鼻内给药的各剂量单位含有1～400mg是合适的，优选10～200mg(每人)。局部给药制剂含有0.01～1.0％式(1)化合物是合适的。
口服给药每天剂量约为0.01mg/kg～40mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离酸计算)是合适的。非经胃肠道给药每天剂量约为0.001～40mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离酸计算)是合适的。鼻内给药和经口吸入剂每天剂量为约10～500mg/每人是合适的。所述有效成分每天可服用1～6次，这足以显示所希望的效果。
当按照本发明服用本发明化合物时，未观察到不合适的毒理学作用。
以下述试验表明式(1)化合物的生物活性。
I结合测定法
A)膜制备
将大白鼠小脑或者肾脏皮质迅速解剖取出，并立即在液氮中冷冻，或者趁新鲜立即使用。取1-2克小脑组织或3-5克肾脏皮质，置于含有20mM Tris HCl和5mM EDTA，pH7.5的15ml缓冲液中，在4℃下用电动匀浆器作组织匀浆，匀浆通过干酪包布过滤后，在4℃以20,000xg的转速离心10分钟。分离出上清液，在4℃，以40,000xg的转速再离心30分钟。将所得到的沉淀再次悬浮于少量含有50mM Tris，10mM MgCl2，pH7.5的缓冲液中：并用小玻璃瓶等分分装，在液氮中冷冻。用于结合测定小脑和肾皮质膜制备稀释成每管含1mg和5mg蛋白质。
将新鲜分离出的大白鼠肠系膜动脉和附着的血管床组织在冰冷的生理盐水(在冰上)中洗涤，去除较大血管旁的淋巴结组织。然后用多稳元件(polytron)在含有20mM Tris和5mM EDTA，pH7.5的缓冲液中，在4℃作匀浆，大约6g肠系膜动脉血管床用15ml缓冲液作匀浆。匀浆通过干酪包布过滤后，在4℃以2000xg的转速离心10分钟。取出上清液，再在4℃，以40,000xg的转速离心30分钟。所得到的沉淀以同上述小脑和肾皮质制备的方法，再次悬浮在少量缓冲液中。用于结合试验时每管含膜蛋白大约需10mg。
B([125I]ET-1结合试验方案
将[125I]ET-1和大白鼠小脑膜(2-5mg蛋白质/每个测定管)或肾皮质膜(3-8mg蛋白质/每个测定管)置于50mMTrisHCl，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH7.5的缓冲液中(总量100ml)，在30℃共同温育60分钟，测定[125I]ET-1对膜的结合作用。将膜蛋白加入含有缓冲液或者含有已标明化合物浓度的试管中。用含有BSA的同样的缓冲液稀释[125I]ET-1(2200ci/mmol)，使其最后浓度为0.2-0.5nM ET-1。在加入和不加入100nM未标记的ET-1的情况下，可分别测定总结合量和非特异性结合量。温育完成后，加入3.0ml含有50mM TriS和10mM MgCl2，pH7.5的冷缓冲液，使反应停止。用过滤方法，通过Whatman GF/C滤纸从游离的配体中分离出已结合放射活性的膜蛋白，并用Brandel细胞收集器，以3ml冷缓冲液洗涤滤纸5次。用伽马计数器，以75％的效率对滤纸作计数测定。本发明化合物的IC50′s。范围在0.1nm到50mm之间。
II.对离体血管平滑肌作用
取大白鼠主动脉，清除粘附的结缔组织和脂肪组织，并切成大约3到4mm长的环形片段。将血管环悬挂在器官浴室中(容量10ml)，浴室中含有Krebs-碳酸氢盐生理液，其组成成分如下(mmol)：NaCl，112.0：KCl，4.7；KH2PO4，1.2：MgSO4，1.2；CaCl2，2.5：NaHCO3，25.0；和葡萄糖，11.0。组织浴液保持在37℃，并用95％O2和5％CO2持续通气。使主动脉环的静止张力保持在1克，并使之平衡2小时，在此时间内，每隔15到20分钟更换浴液1次。用带有Grass FTO3力-位移换能器的Beckman R611张力计录仪记录主动脉的等长张力。以逐级增加激动剂浓度的方法制作主动脉对ET-1或其他收缩激动剂的累积浓度-反应曲线。只有在先前的浓度引起了一次稳定状态收缩反应之后，再增加ET-1的浓度。每个组织片段仅制作对ET-1的一条浓度-反应曲线。在对收缩激动剂的浓度-反应起始之前的30分钟，将ET受体拮抗剂加入配对的主动脉组织之中。
将ET-1诱发的血管收缩反应以60mM KCl诱发反应的百分数来表示，在每次实验开始的时候，对每个组织片段先用60mM KCl测定其诱发的反应。数据以平均数±S.E.M表示。用Arunlakshana和Schild的标准方法测定竞争性拮抗剂的分离常数(Kb)。本发明化合物的效能范围可从0.1nM延伸到50mm。
下面详述实施例，本发明的化合物不限于下述实施例。
实施例1
(+)(1S，2R，3S)-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸a)3-(丙-1-基氧基)乙酰苯
于0℃向NaH(13.84g，0.58mol)的无水DMF(50ml)的泥浆状物中加入3-羟基乙酰苯(50g，0.37mol)溶液。搅拌30分钟后，加入1-碘丙烷(70ml，0.72mol)并将混合物于室温搅拌过夜。该混合物用无水DMF(50ml)稀释，再加入NaH(2.77g，0.12mol)，接着加入1-碘丙烷(23ml，0.24mol)。1小时后TLC表明反应已完全，产物细心地用6M HCl处理并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用H2O、10％NaOH水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，经过滤和蒸发得到标题化合物(65g，98％)，为淡黄色油状物，该油状物不需要进一步纯化即可应用。元素分析，计算值C11H14O2：C，74.13：H，7.89。
实测值 ：C，73.85：H，8.86。b)甲基3-(丙-1-基氧基)苯甲酰基乙酸酯
向NaH(12g，0.5mol)的无水二甲基碳酸酯(50ml)的混悬液中缓慢地加入3-(丙-1-基氧基)乙酰苯(65g，0.37mol)的无水二甲基碳酸酯(100ml)溶液。加入期间反应放热导致回流。加入后，混合物机械搅拌过夜，然后细心地用3M HCl处理并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用H2O、5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，经过滤和蒸发得到黄色油状物(82g，定量的)，该油状物不需要进一步纯化即可应用。c)甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(丙-1-基氧基)-苯甲酰基]丙烯酸酯
向甲基3-(丙-1-基氧基)苯甲酰基乙酸酯(10g，4.2mmol)的苯(50ml)溶液中加入3，4-亚甲二氧基苯甲醛(6.36g，4.2mmol)，随后加入哌啶(0.42ml，0.42mmol)和冰乙酸(约8滴)。将混合物回流2小时，于真空下除去挥发物，得到甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(丙-1-基氧基)-苯甲酰基]丙烯酸酯(7.4g，48％)，与甲醇一起研磨后为米色固体(m.p.122～123℃)。元素分析，计算值C21H20O6：C，68.47；H，5.47。
实测值 ：C，68.81；H，5.49。d)甲基(1RS，2SR)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-3-氧代-茚满-2-羧酸酯
于0℃将甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(丙-1-基氧基)-苯甲酰基]丙烯酸酯(7.4g，2.0mmol)溶于三氟乙酸(50ml)中，并将混合物于室温搅拌20分钟。在真空下除去三氟乙酸，得到标题化合物(6.4g，87％)，与温热的异丙醇一起研磨后为白色固体，m.p.106～108℃。元素分析，计算值C21H20O6：C，68.47：H，5.47。
实测值 ：C，68.12：H，5.41。e)甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)-1-氧代-茚-2-羧酸酯
将甲基(1RS，2SR)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-3-氧-茚满-2-羧酸酯(26.2g，71mmol)溶于甲苯(250ml)中，并加入DDQ(二氯二氰基-苯醌)(16.5，71mmol)。混合物于80℃加热2小时，然后冷却、过滤，并于真空下除去溶剂。产物在硅胶上经闪色谱进行纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，20∶80)，得到标题化合物，为橙色固体(11.3g，44％)，m.p.125～126℃。元素分析，计算值C21H18O6：C，68.85：H，4.95。
实测值 ：C，68.45：H，4.97。f)甲基(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)茚-2-羧酸酯
于氩气氛下向干燥的镁屑(1.7g，69mmol)中分次加入1-溴-4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯(16.8g，68mmol)的5％THF/乙醚(120ml)溶液，在氩气氛下，于0℃将得到的4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基镁溴化物加到甲基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)-1-氧代-茚-2-羧酸酯(18.5g，51mmol)的THF(400ml)溶液中。得到的混合物温至室温并搅拌10分钟。混合物在3M HCl和EtOAc之间进行分配。有机萃取液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物在硅胶上经闪色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，10-20％)，得到标题化合物，为黄色油状物(24.5g，91％)。元素分析，计算值C30H30O9：C，67.41；H，5.66。
实测值 ：C，67.21；H，5.66。分离
在包有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶(DaicelChiralcel OD)柱上分离(+)和(-)甲基(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)茚-2-羧酸酯，(+)的保留时间为8.8分钟，[α]D 25＝+87.5°(c＝0.24，CH3OH)。(-)的保留时间为14.5分钟，[α]D 25＝+85.9°(c＝0.21，CH3OH)。
HPLC数据：Chiralcel OD(DAICEL)柱，内径21.2mm，长250mm；溶剂乙醇∶己烷＝60∶40；流速10ml/分钟；进样1g外消旋物；检测UV＝405nm。g)(+)甲基(1S，2S，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯，
帕尔容器内装有溶于少量(25ml)EtOAc中的(+)甲基(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(丙-1-基氧基)茚-2-羧酸酯(1g，1.8mmol)以及10％钯-活化的炭(93mg)。生成的溶液于氢气氛下搅拌120小时，过滤。滤液经减压浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，5～10％)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.80g，83％)。[α]D 25＝+105.4°(c＝0.13，CH3OH)。元素分析，计算值C30H32O8：C，69.22；H，6.20。
实测值 ：C，68.95；H，6.11。h)(+)甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
向甲基(1S，2S，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.7g，1.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入浓HCl(0.1ml)，然后加热回流2小时。再经真空除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，10～20％)，得到标题化合物，为无色玻璃状物(0.50g，78％)。[α]D 25＝+116.0°(c＝0.18，CH3OH)。元素分析，计算值C28H28O7·1/2H2O：C，69.27；H，6.02。
实测值 ：C，69.59；H，5.99。i)(+)甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羰基乙氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
于0℃将甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.1g，0.2mmol)的无水DMF(2ml)溶液加到NaH(6mg，0.24mmol)的少量无水DMF中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后加入乙基溴代乙酸酯(42mg，0.25mmol)。得到的混合物于0℃搅拌1小时。然后用稀HCl处理，并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，10～15％)，得到标题化合物，为玻璃状固体(82mg，68％)，[α]D 25＝+116.0°(c＝0.45，CH3OH)。元素分析，计算值C32H34O9：C，68.32；H，6.09。
实测值 ：C，67.98；H，6.09。j)(+)甲基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
向甲基(1S，2S，3S)-3-(2-羰基乙氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(20mg，0.04mmol)的二噁烷(1ml)溶液中加入3M NaOH溶液(0.3ml，1mmol)。反应混合物加热回流4小时，冷却后溶剂于真空下除去，残余物溶于水中并用3N HCl酸化。过滤收集得到的沉淀并干燥，得到白色固体(15mg，81％)；m.p.99-102℃。[α]D 25＝+38.1°(c＝0.22，CH3OH)。元素分析，计算值C29H28O9：C，66.92；H，5.42。
实测值 ：C，67.37；H，5.32。
实施例1A
1-溴-4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯的制备a)1-溴-2-羟基-4-甲氧基苯
将3-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基甲酸[T.de.Paulis等。J.Med.Chem.，(1985)，28，1263～1269](5g，0.02mol)于苯醌(200ml)中在160℃加热1小时。冷却后，产物在Et2O和3MHCl之间分配。有机萃取液依次用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，残余物经5％乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(4g，97％)；m.p.40～42℃。元素分析，计算值C7H7BrO2：C，41.41；H，3.48。
实测值 ：C，41.39：H，3.37。b)1-溴-4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯
于0℃向NaH(2.5g，0.06mol)的无水DMF(100ml)混悬液中加入1-溴-2-羟基-4-甲氧基苯(10.6g，0.05mol)的溶液。于0℃搅拌30分钟后滴加溴甲基甲基醚(7.8g，0.06mol)。在20分钟期间将混合物温热至室温，然后搅拌2小时，通过小心加入冷的稀HCl使反应终止，并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用H2O、5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后过滤并蒸发，得到液体。产物经蒸馏(85℃，0.2mmHg)纯化，得标题化合物，为无色油状物(13.7g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，1H，J＝8.9Hz)，6.75(d，1H，J＝2.8Hz)，6.46(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，5.23(s，2H)，3.77(s，3H)，3.52(s，3H)。
实施例2
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二环己胺盐m.p.182～184℃元素分析，计算值C41H53NO8：C，71.59；H，7.77：N，2.04。
实测值 ：C，71.67；H，7.66。N，2.42。
实施例2A
(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸a)(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
于0℃将甲基-(1S，2S，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(3g，6mmol)的无水DMF(30ml)溶液加到NaH(230mg，7mmol，80％)的少量无水DMF中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后滴加2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基溴化物(1.65g，8mmol)。生成的混合物于0℃搅拌3小时。然后用稀HCl使反应终止并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。产物经硅胶柱层析(洗脱剂：EtOAc/己烷，5～10％)，得标题化合物，为无色油状物(520mg，18％，根据回收的差向异构化的起始原料计算)。b)甲基-(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
于室温向(+)甲基-(1S，2R，3S)-3-[2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.520g，0.74mmol)的THF(10ml)溶液中加入1M四-正丁基铵氟化物(2.5ml)的THF溶液。反应混合物于室温搅拌1小时。真空浓缩后残余物在乙醚/乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经硅胶柱快速层折(洗脱剂：20～30％乙酸乙酯/己烷)，得标题化合物，为无色泡沫状物(0.35g，82％)。c)(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
向甲基-(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(0.35g，0.67mmol)的甲醇/THF1/2(15ml)溶液中加入0.5M LiOH溶液(5ml)。反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将产物溶于水中并用3N HCl酸化。过滤收集生成的产物，干燥，得到白色固体(0.31mg，91％)；m.p.94～98℃。[α]D 23＝+73.16°(c＝0.19，CH3OH)。元素分析，计算值C29H29O8Na.11/8H2O：C，63.47；H，5.74。
实测值 ：C，63.39；H，5.66。
实施例3
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐a)甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-甲酰基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
向甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(300mg，0.63mmol)的DMF(4ml)溶液中加入K2CO3(109mg，0.79mmol)和3-氟-4-甲酰基吡啶(150mg，1.2mmol)，于氩气氛下将反应混合物加热回流2小时。冷至室温后在3N HCl和乙酸乙酯中进行分配。乙酸乙酯萃取液依次用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经闪色谱(硅胶，梯度洗脱剂10％～20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得标题化合物(128mg，42％)。b)甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
向甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-甲酰基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(128mg，0.24mmol)的t-BuOH(10ml)溶液中加入NaClO2(34mg，0.28mmol)和NH2SO3H(40mg，0.42mmol)的水(6ml)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经快速柱层析(硅胶，含有5％乙酸的25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得标题化合物(90mg，69％)。c)(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐
向甲基(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(90，0.15mmol)的异丙醇(2ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(0.3ml，0.3mmol)。生成的混合物加热回流12小时，然后在减压下浓缩。残余物在稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经闪色谱(硅胶，含有5％乙酸的30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(65mg，74％)；m.p.220～222℃(分解)(二钠盐)。
实施例4
2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐a)2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钾盐(125mg，0.54mmol)(通过相应的酸与KHCO3(54mg，0.54mmol)处理得到)溶于DMF(3ml)中，并加入新戊酰氧基甲基碘化物(0.54mmol)(由新戊酰氧基甲基氯化物(73mg，0.54mmol)和过量碘化钠于丙酮中制得)。将反应混合物搅拌过夜，然后在稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。产物经柱层析纯化，得标题化合物(120mg，77％)，为无色油状物。b)2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羰基苄氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(280mg，0.5mmol)的无水DMF(3ml)加到NaH(18mg，0.6mmol)的少量无水DMF中。混合物于室温搅拌20分钟，然后加入苄基溴乙酸酯(137mg，0.6mmol)。搅拌1.5小时后产物在3M稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(240mg，66％)，为无色油状物。c)2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
将2，2-二甲基丙酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羰基苄氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(240mg，0.3mmol)溶于2∶1乙酸乙酯和乙醇(3ml)的混合液中，然后加入50mg 10％Pd/C。混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。然后过滤出催化剂，溶剂于真空下浓缩，得到的油经闪色谱纯化。得标题化合物(180mg，86％)，为无色油状物。
MS(精确质量)(M+Na)+：647.2335(钠盐)
(D＝-2.3mDa for C33H38O11Na)
mp190-195℃(分解，钠盐)
实施例5
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐a)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸(4.8g，9.5mmol)溶于无水乙腈(30ml)中并加入DBU(1.7ml，11.4mmol)，随后再加入烯丙基溴(3.4g，28mmol)。搅拌0.5小时后产物在3M稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，然后干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物，为淡黄色油状物(5.7g，定量的)。b)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(1.7g，3.11mmol)溶于烯丙基醇(20ml)中，然后加入15滴浓HCl。生成的溶液于65℃搅拌2小时，除去溶剂后残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物，为淡黄色油状物(1.26g，81％)。c)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羰基-1-叔丁氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(1.0g，2mmol)的无水DMF(4ml)加到NaH(57mg，2.4mmol)的少量无水DMF中。混合物于室温搅拌20分钟，然后加入叔丁基溴乙酸酯(974mg，5mmol)。搅拌0.5小时后，产物在3M稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(1.1g，93％)，为淡黄色油状物。d)烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羰基-叔丁氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(765mg，1.24mmol)溶于含有几滴茴香醚的TFA(5ml)中。反应混合物于室温搅拌20分钟。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。产物经柱层析纯化，得标题化合物(575mg，83％)，为无色油状物。e)烯丙基(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(287mg，0.5mmol)溶于DMF(5ml)中，加入Cs2CO3(333mg，1mmol)，接着加入(1S)-1-溴乙基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯(225mg，1mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配，依次用稀HCl和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得到-油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(260mg，74％)，为无色油状物。f)(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
将烯丙基(1S，2R，3S)-3-[2-羰基-(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基乙-1-基氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸酯(260mg，0.37mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，并加入四个(三苯基膦)钯(O)(36mg，0.037mmol)，接着加入氢化三-正丁基锡(0.11ml，0.4mol)。反应混合物于室温搅拌3小时，然后用3N HCl终止反应并搅拌20分钟。有机层用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发，得一油状物。产物经柱层析纯化，得标题化合物(210mg，85％)，为无色油状物。
MS(精确质量)(M+Na)+：687.2415(钠盐)
(D＝+0.3.mDa for C36H40O12Na)
应用上述给出的方法制备下述化合物
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(3-羧基吡啶-2-基)-氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
m.p.152～155℃；
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[羰基(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
m.p.181～182℃；
反，反，-1，3-二(4-甲氧基苯基)茚满-2-甲酰胺
m.p.223～225℃；
(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-[2-(甲基氧膦基)乙-1-基]苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐
(精确质量)M++Na：619.1462(Δ＝-1.2mDa forC30H31O8PNa3)
实施例6～30
茚满-5-基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.181～183℃分解
3，5-二甲氧基苯基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.185～189℃分解
(1RS)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基)乙-1-基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.178～181℃分解
N，N-二甲基氨基甲酰基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.170～174℃分解
乙氧基羧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：645.1959(钠盐)
(D＝-1.1.mDa for C33H34O12Na)
苯甲酰氧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MSm/e：672(M+NH4)+；
环己氧基羧基甲基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：699.2453(钠盐)
(D＝-3.5.mDa for C37H40O12Na)
乙基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)M+：548.2040(游离酸)
(D＝+0.6.mDa for C31H32O9)
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基-(2′，6′-二甲基苯氧基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：647.2264(钠盐)
(D＝-0.7.mDa for C37H36O9Na)
(1S，2R，3S)-3-[2-(羰基环戊氧基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：611.2282(钠盐)
(D＝-2.5.mDa for C34H36O9Na)
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基(茚满-5-基氧基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+Na)+：659.2281(钠盐)
(D＝-2.4.mDa for C38H36O9Na)
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基(乙-1-基氧基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
MS(精确质量)(M+2Na-H)+：593.1769(钠盐)
(D＝-0.6.mDa for C31H31O9Na2)
(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羰基乙氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸
m.p.148～149℃
(1RS，2SR，3RS)-2-三氟甲基亚磺酰氨基甲基-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满
m.p.184～186℃
茚满-5-基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
环戊基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
乙氧基羧基甲基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1RS)-1-(1-甲基乙氧基羧基)乙-1-基(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
m.p.151～155℃
乙基(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基甲氧基甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基苯甲酰氧基甲氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-(羰基乙氧基羧基氧基甲氧基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-(羰基乙酰氧基甲氧基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-[羰基酞酮基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氧基甲氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
实施例31
(1S，2R，3S)-3-[2-羰基-(2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基甲氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸钠盐
向(1S，2R，3S)-3-[2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸单钾盐(170mg，0.3mmol)(通过相应的二酸(156mg，0.3mmol)用1相当量KHCO3(30mg，0.3mmol)处理制得)的DMF(4ml)溶液中加入新戊酰氧基甲基碘化物(74mg，0.3mmol)。反应混合物于室温搅拌0.5小时，然后再加入新戊酰氧基甲基碘化物(20mg，0.08mmol)，并再搅拌0.5小时。反应混合物在稀HCl和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经闪色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷/HOAc/30/65/5)，得所需化合物，为白色泡沫状物(140mg，73％)，为游离酸，将其转变为钠盐，m.p.128～133℃。
MS(精确质量)M++Na：679.2116(钠盐)
(D＝+1.2mDa for C35H37O11Na2)
实施例32
含有本发明化合物的药用组合物与各种赋形剂一起可以制成不同的剂型。下面给出所述组合物的实施例。吸入制剂
使式I化合物(1mg～100mg)从计量剂量的吸入器中气溶胶化，以便每次应用输送所需药物的量。片剂/成分 每片含
1.活性成分(式I化合物) 40mg
2.玉米淀粉 20mg
3.藻酸 20mg
4.藻酸钠 20mg
5.硬脂酸镁 1.3mg
2.3mg片剂制备方法
步骤1 在合适的混合器/拌合机中混合成分No.1，No.2，No.3和No.4
步骤2 分次加足量的水到步骤1的混合物中，在每次加入水之后进行仔细地混合。加水并混合，直至团块是均匀的，以便使其转变为湿颗粒。
步骤3 应用No.8号筛(2.38m)通过振荡制粒机使湿的团块转变为颗粒。
步骤4 然后将湿颗粒在烘箱中于140°F(60℃)干燥，直至烘干。
步骤5 用成分No.5使干燥的颗粒滑润
步骤6 将润滑的颗粒在合适的压片机上压片。非经胃肠道组合物
非经胃肠道给药的药用组合物按下法制备：将适量式I化合物经加热溶于聚乙二醇中。然后该溶液用水稀释为符合欧洲药典要求的注射液(至100ml)。接着将溶液通过0.22μm膜过滤器过滤除菌，封装在无菌容器内。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药物上适用的盐，
其中R1为式(b)基团；
R2为式(a)或(b)的基团、C1-4烷基、吲哚基或氢；
P1为氢、CO2H或四唑；
P2为氢；
R3为氢、XAr、X(CH2)qCO2H、X(CH2)qCONR7SO2R11或CH＝CHCO2H；
R4为氢或C1-2烷氧基；
R5为氢；
R6独立地为氢或C1-4烷基；
R7独立地为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素或XC1-5烷基取代；或者R7为(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2R7、CO2C(R11)2O(CO)XR7、PO3(R7)2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、CONR7SO2R11、SO3R7、SO2R7、P(O)(OR7)R7、CN、C(O)N(R6)2、-CO2(CH2)mC(O)N(R6)2、C(R11)2N(R7)2、四唑或OR6；
R9为(CH2)n、二价的C1-10烷基、二价的C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素取代，或者R9可以是
或XC1-5烷基；
R10为氢；
R11为氢、Ar、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；条件是，当R11存在于基团R11CO2R7中时，R11不是氢；
R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-7炔基；
X为(CH2)n或氧；
Y为CH3或X(CH2)nAr；
Ar为式(a)或(b)的基团或吡啶基；
A为CH2，B为-O-；
Z1为氢；
Z2为OH、C1-5烷氧基、-OCH2CH2CH3或氢；
Z3为氢；
q为零、1或2；
n为整数0～6；
m为1、2或3；
R1和XR2对P1为反式；
条件是
式(I)化合物不是1，3-二苯基茚-2-羧酸甲酯；1，3-二苯基茚-2-羧酸乙酯；1，3-二苯基-2-氰基茚；或1，3-二苯基-3-羟基茚满-2-羧酸乙酯；此外，进一步的条件是下述化合物除外，其中
R1、P1、P2、R4、R5、R6、R10、X、Ar、A、B、Z1、Z3、q、n和m如上定义，
R2为式(a)或(b)的基团、吲哚基或氢；
R3为氢、XAr或X(CH2)qCONR7SO2R11；
R7独立地为氢、C1-6烷基或(CH2)nAr；
R8为氢、R11、CO2H、PO3H2、P(O)(OH)R7或四唑；
R9为C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素或XC1-5烷基取代；
R11为C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可以是未被取代的，或者由1个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
Y为CH3或-CH2X(CH2)nAr；
Z2为OH、C1-5烷氧基或氢。
2.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸或其药学上可接受的盐。
3.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸或其药学上可接受的盐。
4.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二钠盐。
5.一种化合物，该化合物为(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羟基乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸二环己胺盐。
6.一种化合物，该化合物为(1RS，2SR，3RS)-3-[2-[(4-羧基吡啶-3-基)氧基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)茚满-2-羧酸或其药学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要拮抗内皮素受体的病症的药物中的应用。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗高血压、肾衰竭或脑血管疾病的药物中的应用。
10.一种制备权利要求1-6中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使式(11)化合物与式(12)有机镁化合物于合适的溶剂中反应，
其中Z1、Z2、Z3和R1同权利要求1中的定义，或者为可转变为它们的基团，X为C1-5烷基，
R2-(CH2)n-MgBr (12)其中R2同权利要求1中所述的定义，或者为可转变为它们的基团；得到式(13)化合物，将其进行还原，然后在要求或需要时
a)通过共轭加成引入R10(此时不是氢)；和/或
b)烷基化或酰化，得到其中P1和P2均不是CO2H的化合物；和/或
c)将R1、R2、Z1、Z2和Z3基团转化为其他R1、R2、Z1、Z2和Z3基团；得到式(I)的化合物。
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