CN1111986A - 治疗肠应激综合症的异噁唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用一系列既具有5-HT1A激动剂活性，又具有M1蕈毒碱活性的异噁唑衍生物及其合适的组合物治疗肠应激综合症(IBS)的方法。

Description

本发明涉及治疗哺乳动物肠应激综合征（IBS）的方法以及它们合适的药用组合物。
肠应激综合征（IBS）是包括改变的肠习性、下腹部疼痛且没有可检出的病理学变化的运动原疾病。由其症状识别IBS，所述症状明显地受心理学因素和紧张的生活环境所影响。
IBS是最常遇到的胃肠道疾病之一。涉及到胃肠道临床症状的20%～50%病人患IBS。约14%在其他方面明显健康的人有IBS症状。它是很难解释的疾病之一，部分原因是因为它不是一种疾病，而是由许多相似表现的症状组成的一种综合征。
IBS的主要症状（改变的肠习性、下腹部疼痛和肿胀）表现为肠的运动力增加和胃酸分泌过多。
胃肠道的活动是通过分布的副交感神经和交感神经由中枢神经系统（CNS）调节的，并由存在于肠道的肠外周神经系统（ENS）调节。
ENS具有很好的组织结构，甚至在没有中枢输入的情况下，它仍包括协调该器官作用必不可少的所有成分。参见Goyal，R.K.″Neurology        of        the        Gut″，gastrointestinal        Disorders，Ed.，Sleisenger和Fordtran，Saunders（1983），pp        97-114。
5-羟色胺（5-HT）直接或间接地与许多生理现象（包括食欲、焦虑和抑郁）有关，见R.A.Glennon        J.Med.Chem.30，1（1987）。在CNS和外周组织（包括胃肠道、肺、心脏、血管和各种其他的平滑肌组织）中均发现了5-HT受体。
现已认识到，有多种类型的5-HT受体。这些受体可分成5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT4，而5-HT1受体至少可进一步分成以下亚类：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D。
在CNS中，5-HT受体位于突触后接受血清素激活输入的神经元上，以及位于突触前的5-HT释放神经元上。据信，突触前的受体具有对突触裂隙中5-HT浓度敏感的功能，因此可调节5-HT的进一步释放。
“激动剂”通常是指在受体上具有模拟内源神经介质作用的化合物。
直接作用的5-羟色胺激动剂是指在5-羟色胺受体上结合和模拟5-羟色胺作用的化学物质。
间接作用的5-羟色胺激动剂是指在突触裂隙中增加5-羟色胺浓度的化学物质。间接的5-羟色胺激动剂包括5-羟色胺特定摄取载体的抑制剂、从贮存颗粒中释放5-羟色胺的因子、增加5-羟色胺形成的因子（5-羟色胺前体）以及阻止5-羟色胺降解的单胺氧化酶（MAO）抑制剂，结果增加了有效5-羟色胺的量。
已知5-羟色胺在胃肠道中具有许多作用。人静脉输注5-HT或5-HTP（5-羟色氨酸）可抑制自生的和组胺所引起的胃分泌物的容积和酸性，同时增加粘液的生成。参见Handbook        of        Experimental        Pharmacology，Vol.XIX，″5-hydroxytryptamine        and        Related        Indolealkylamines″，Erspamer，V.，sub-ed.，springer-Verlog，纽约，1966，    pp.329-335。在一个或几个5-HT受体位置的结合是否要求完成上述抑制反应或涉及哪些受体是不知道的。
已知在胃肠道平滑肌中的5-HT受体可作为引起该组织收缩的媒介。大白鼠（fundus）和豚鼠回肠广泛地用于体外5-HT激动剂和拮抗剂的研究。胃肠道的肠嗜铬细胞是体内5-HT生成的主要位置。
在肠内的运动力也明显地受胆碱能受体的影响。已知乙酰胆碱可通过作用于蕈毒碱受体而增加胃肠的运动力。但是，已知至少有5种不同的蕈毒碱受体（M1-M5）。参见Barry        B.Wolfe：In        the        Muscarinic        Receptors.Ed.By        J.H.Brown，The        Humana        Press，N.J.1989，pp        125-150。在调整胃肠运动力中上述受体的有关作用是不知的，因为这些受体的有选择的激动剂和拮抗剂尚未确定。在IBS中，起蕈毒碱拮抗剂作用的化合物如双环胺是有效的治疗剂，但是它显示出严重的副作用。
目前IBS的治疗受药物的限制，现有药物仅限于能治疗一小部分比例的患者。例如，抗胆碱能药物可减轻痉挛状态，因此可减轻一些下腹部疼痛。另一方面，组胺H2受体拮抗剂可抑制胃酸分泌，因此可减轻消化不良的症状。现在还没有能够有效地减轻大部分IBS症状的治疗剂。
现已发现，通过直接作用于5HT-受体，5HT1A激动剂可抑制胃酸分泌，因此可减轻消化不良的症状。我们发现了一系列上述激动剂化合物，结合试验也表明这些化合物对M1-胆碱能受体具有亲和性，并且在体外试验中发现它们具有镇痉的作用。因此，本发明化合物可特别有效的用于治疗IBS和与其有关的大部分症状。
本发明的一个目的是提供一组化合物，它们既是直接作用的5-HT1A激动剂，又是M1-胆碱能受体有选择性的药物。由于上述两个特征对于使肠习性正常和减轻IBS的下复部疼痛和腹部肿胀是重要的，所以具有上述合并作用的所述药物可以使胃肠道运动力正常，因此它们可用于治疗IBS和与其有关的许多症状。本发明的另一目的是提供适用于权利要求所述方法的新组合物。
熟悉本技术领域的专业人员将从下面的叙述和后附的权利要求中可明白本发明的其他目的、特征以及优点。
本发明提供了治疗哺乳动物肠应激综合征（IBS）的方法，该方法包括给需要治疗IBS的哺乳动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物，
其中R为氢、C1～C3烷基、烯丙基或-CH2
Figure 931083761_IMG7
;
R1为氢、C1～C3烷基、烯丙基、-CH2
Figure 931083761_IMG8
或-（CH2）n-X;
n为1～5;
X为任意取代的苯基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷硫基;
R2和R3独立地为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷硫基、卤素、CN或苯基;或者R2和R3一起为-（CH2）p-;
p为3～6;
Y为-CH2-、-O-、-SOm-;
m为0、1或2。
式Ⅰ化合物迄今未被用于治疗IBS。因此，本发明的另一具体实例是提供适用于治疗IBS的药物组合物，该药物组合物包括式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐或其溶剂化物，以及与其混合的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
用于式Ⅰ的一般化学术语具有它们常用的含义。例如术语“烷基”代表有指定碳原子数的直链或支链的烷基。C1～C3烷基是指甲基、乙基、正丙基和异丙基;
-CH2
Figure 931083761_IMG9
为环丙基甲基。
卤素是指溴、氯、氟和碘。
任意取代的苯基意指含有1或2个取代基的苯基，取代基系选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷硫基、卤素、NO2和CN。
肠应激综合征是目前用本发明方法治疗该病的最合适和最精确的术语。术语IBS强调该病表现为过敏的运动原疾病，它不是单一的疾病而是一综合征，并且它涉及肠的许多方面。对于该疾病，通常应用的其他许多术语如神经过敏的、不稳定的或痉挛性的结肠或结肠炎都是不合适、不精确的，或者是既不合适也不精确。
国际工作小组报告的定义是：IBS为功能性的胃肠疾病，其表现为（1）下腹部疼痛和/或（2）排粪紊乱的症状（急迫、紧张、未完全排空的感觉、粪便形状改变[粘稠性]以及改变的大便频率/次数，或（3）肿胀（腹部肿胀）。
近来的修正提出以下的准则;下腹部疼痛或不适，排粪缓和或大便的频率或粘稠性改变，并具有以下3项或3项以上：（1）大便频率改变;（2）大便形状改变（硬或松软/稀薄）;（3）大便排出改变（紧张或急迫，未完全排空的感觉）;（4）排出粘液;（5）肿胀或感到下腹部肿胀。参见Schuster，M.M.，Gastroenterology        clinics        of        Health        America，20，269-278（1991）。
因此，应该理解，本发明化合物可治疗肠应激综合征，现在和以后的定义无论如何均是以其症状或症侯群表现的。
有助于将IBS和器质性疾病相区别的症状是：（1）明显的下腹部疼痛，（2）通过排粪减轻下腹部疼痛，（3）随疼痛开始，频繁地排粪，（4）随疼痛开始排出松软的粪便。参见M.M.，Gastrointestinal        Diseases，Ed.，Sleisenger        and        fordtran，Saunders（1983），880～895。
如以上所述，实施本发明方法有效的化合物包括上述定义式Ⅰ的化合物的药学上可接受的酸加成盐。由于式Ⅰ化合物是胺类，因此在性质上它们是碱性，所以可与许多无机酸和有机酸中的任一酸反应，结果生成药学上可接受的酸加成盐。由于所述化合物的游离胺在室温下通常为油状物，因此，为了容易处理和给药，最好将该游离胺转变成它们相应的药学上适用的酸加成盐，因为其酸加成盐在室温下通常是固体。为了生成上述的盐，通常应用的酸有无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，上述药学上适用的盐其实例有硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二羧酸盐、3-己炔-2，5-二羧酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐是与无机酸（如盐酸和氢溴酸）生成的盐，以及与有机酸（如马来酸）生成的盐。
此外，一些上述的盐可以与水或有机溶剂（如乙醇）生成溶剂化物。所述溶剂化物也包括在本发明的范围内。
由于本发明化合物具有极好的调整哺乳动物中5-HT1A和蕈毒碱（M1）受体的作用，因此它们可用于治疗IBS。优选的式Ⅰ化合物是下述类别的化合物，其中
（a）R为C1～C3烷基或-CH2
Figure 931083761_IMG10
;
（b）R1为C1～C3烷基或-CH2
Figure 931083761_IMG11
;
（c）R为丙基;
（d）R2和R3独立地为氢或C1～C3烷基;
（e）R2和R3一起为-（CH2）p;
（f）Y为氧或-（CH2）-。
特别优选是式Ⅰ化合物是下述的化合物，其中
（a）R为丙基;
（b）R2和R3独立地为氢或甲基。
最优选的式Ⅰ化合物是：
（a）8-（异噁唑-5-基）-2-（二正丙基）氨基-1，2，3，4-四氢萘;
（b）8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘;
（c）8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘。
应该理解，上述类别可以组合形成另外更好的类别。
本发明化合物具有不对称碳原子，该碳原子在下式中用星号标明，
Figure 931083761_IMG12
因此，每个本发明化合物可以作为单独的d-和l-立体异构体形式存在，也可以作为上述异构体的外消旋混合物形式存在。这样，本发明化合物不仅包括dl-外消旋物，而且还包括它们各自的具有旋光活性的d-和l-异构体。
下面进一步解释包括在本发明范围内的化合物：
8-（异噁唑-5-基）-2-（二丙氨基）四氢萘，
8-（异噁唑-5-基）-2-（丙氨基）四氢萘，
8-（异噁唑-5-基）-2-（二甲氨基）四氢萘，
8-（异噁唑-5-基）-2-[二（环丙基甲基）氨基]四氢萘，
8-（异噁唑-5-基）-2-（二烯丙基氨基）四氢萘，
8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-（二丙氨基）四氢萘，
8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-（丙氨基）四氢萘，
8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-（二甲氨基）四氢萘，
8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-[二（环丙基甲基）氨基]四氢萘，
8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-[（二烯丙基）氨基）]四氢萘，
8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-（二丙氨基）四氢萘，
8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-（丙氨基）四氢萘，
8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-（二甲氨基）四氢萘，
8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-[二（环丙基甲基）氨基]四氢萘，
8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-（二烯丙基氨基）四氢萘，
8-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-2-（二丙氨基）四氢萘，
8-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-2-（丙氨基）四氢萘，
8-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-2-（二甲氨基）四氢萘，
8-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-2-[二（环丙基甲基）氨基]四氢萘，
8-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-2-（二烯丙基氨基）四氢萘，
8-（4，5，6，7-四氢苯并[C]异噁唑-1-基）-2-（二丙氨基）四氢萘，
8-（4，5，6，7-四氢苯并[C]异噁唑-1-基）-2-（丙氨基）四氢萘，
8-（4，5，6，7-四氢苯并[C]异噁唑-1-基）-2-（二甲氨基）四氢萘，
8-（4，5，6，7-四氢苯并[C]异噁唑-1-基）-2-[二（环丙基甲基）氨基]四氢萘，
5-（4，5，6，7-四氢苯并[C]异噁唑-1-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢吡喃，
5-（异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢吡喃，
5-（3-甲基异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢吡喃，
5-（4-甲基异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢吡喃，
5-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢吡喃，
5-（异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢噻喃，
5-（3-甲基异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢噻喃，
5-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢噻喃，
5-（3，4-二甲基异噁唑-5-基）-3-（二丙氨基）苯并二氢噻喃。
本发明化合物可以按本技术领域的专业人员熟知的方法进行制备。本发明化合物可以用许多一般的反应得到。下面提供一般的反应式，在各反应式中，各基团的含义如下：
R2和R3：氢、C1～C3烷基、卤素、OH、C1～C3烷氧基、C1～C3烷硫基、NH2、CN、苯基、或（-CH2-）p;
Rc：氢或C1～C3烷基;
X：卤素、SRc、ORc或N（Rc）2;
Ar：式Ⅰ化合物的其余部分，即
Figure 931083761_IMG13
前面的叙述提出了其中杂芳环上有或没有取代基的化合物的合成方法。有关引入、互变和除去杂芳环上取代基的方法的一般反应请参见Richard        C.Larocke，Comprehensive        Organic        Transformations，VCH        Publishers，Inc.，纽约（1989）。
式Ⅰ化合物的旋光活性异构体也是本发明涉及的内容。所述旋光活性异构体可以由上面方法所述的它们各自的光学活性前体进行制备，或者通过拆分外消旋混合物制得。所述方法叙述在欧洲专利申请498，590号中。
在制备本发明化合物中作为起始原料的化合物是已知的，或者可以由本技术领域的专业人员应用一般的方法容易地合成。
本发明的药学上可接受的酸加成盐通常可以按下法制得：使本发明的式Ⅰ碱与等摩尔量或过量的酸反应。反应物通常在可溶性的溶剂（如乙醚或苯）中结合，然后所述盐在约1小时～10天内由溶液中析出，再经过滤进行分离。
提供下面的制备方法，以便叙述制备式Ⅰ化合物的一般方法。它们的其他制备方法对本技术领域的专业人员来讲是明白的。因此，提供下面的制备方法只是为了更详细地解释本发明，无论如何不应看作是对本发明范围的限制。
制备1
2-（二正丙氨基）-8-（异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
将2-（二正丙氨基）-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘（0.3克，1.1毫摩尔）和三（二甲氨基）甲烷（0.32克，2.2毫摩尔）的甲苯溶液加热回流5小时，并于60℃保持18小时。加入另一等分的三（二甲氨基）甲烷（0.16克，1.1毫摩尔），反应液再于60℃搅拌2小时。将反应液浓缩，得到2-（二正丙氨基）-8-[1-氧代-3-（二甲氨基）-丙-2-烯-1-基]-1，2，3，4-四氢萘（0.39克），为粘稠的橙色油状物。
向2-（二正丙氨基）-8-[1-氧代-3-（二甲氨基）-丙-2-烯-1-基]-1，2，3，4-四氢萘（0.75克，2.29毫摩尔）的乙酸（5ml）溶液中加入盐酸羟胺（0.32克，4.6毫摩尔），反应液于室温搅拌。将反应液浓缩，残余物溶于水中。加入浓氢氧化铵溶液使该溶液碱化，并用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粘稠的淡橙色油状物。按一般方法制备马来酸盐。从乙醇/乙醚中结晶，得到标题化合物，为米色结晶（0.24克）。m.p.136～138℃。该盐用乙醇重结晶，得到无色结晶（155毫克）m.p.139～141℃。
分析：
理论值：C，66.65;H，7.29;N，6.76;
实测值：C，66.86;H，7.33;N，6.79.
制备2
2-（二正丙氨基）-8-（3-溴异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
向2-（二正丙氨基）-8-碘-1，2，3，4-四氢萘（4.3克，12.1毫摩尔）和三乙胺（100ml）的溶液中加入碘化亚铜（Ⅰ）（228毫克）、氯化双（三苯膦）-钯（Ⅱ）（841毫克）和三甲基甲硅烷基乙炔（1.7ml）。该混合物于室温搅拌过夜。将反应液倒入水中并用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，经干燥（Na2SO4）并浓缩，得到5克粗品。经快速层析纯化，用20∶1二氯甲烷：甲醇作为溶剂，得到4.33克2-（二正丙氨基）-8-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）-1，2，3，4-四氢萘，用于下步反应。
2-（二正丙氨基）-8-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）-1，2，3，4-四氢萘（4.3克）和氟化四乙铵（12.1毫摩尔）的四氢呋喃（150ml）溶液于室温搅拌18小时并回流6小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于二氯甲烷中。该溶液用水洗涤，经干燥（Na2SO4）并浓缩，得到3.6克棕色油状物。经快速层析纯化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇作为溶剂，得到2-（二正丙氨基）-8-乙炔基-1，2，3，4-四氢萘（1.1克，总产率为36%）。
将2-（二正丙氨基）-8-乙炔基-1，2，3，4-四氢萘（900毫克;3.5毫摩尔）置于含1ml水的90ml乙酸乙酯中，并于室温搅拌。加入Br2CNOH（715.8毫克）的10ml乙酸乙酯溶液，混合物于室温搅拌2天，随后加入150毫克碳酸钾和250毫克Br2CNOH。混合物再搅拌4小时，然后将其倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯洗涤液合并，经干燥和浓缩，得到1.0克残余物。残余物经快速柱层析纯化，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH作为溶剂。将合适的级分合并，得到约120毫克物质。加入乙醚，形成固体并经过滤除去。滤液含有所需的产物，然后将其转变成马来酸盐。从乙酸乙酯和己烷的混合液中结晶，得到标题化合物（84毫克）。m.p.113～114℃。
分析：
理论值：C，55.99;H，5.92;N，5.68;
实测值：C，55.77;H，5.90;N，5.48.
制备3
2-（二正丙氨基）-8-（4-甲基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
将2-（二正丙氨基）-8-溴-1，2，3，4-四氢萘（8.5克，27.4毫摩尔）溶于80ml四氢呋喃（THF）中并冷却至-78℃，然后加入25.7ml正丁基锂（1.6M己烷溶液）。混合物于-78℃搅拌1小时，然后加入2.4ml（32.9毫摩尔）丙醛。将混合物温热至室温并倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到9.1克黄色油状物。
油状物置于硅胶柱上进行层析，用含微量氢氧化铵的3%甲醇的二氯甲烷混合液洗脱。将合适的级分合并，得到6.5克（82.0%）2-（二正丙氨基）-8-）1-羟丙-1-基）-1，2，3，4-四氢萘，为澄清的油状物。
将前面的产物溶于250ml二氯甲烷中，加入17.0克（78.7毫摩尔）氯铬酸吡啶鎓（PCC）和30克4A分子筛。混合物于室温搅拌3小时，然后加入250ml乙醚和硅藻土。将混合物倒入硅胶柱中并用乙醚洗脱。加入甲醇以溶解由于向反应液加入乙醚而析出的棕色泥状物。将该物质加入柱上，并用10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。浓缩洗脱液，得到棕色油状物，再经硅胶柱层析纯化，依次用2∶1己烷∶乙醚和单一的乙醚为溶剂。将含产物的级分合并并浓缩，得到4.7克2-（二正丙氨基）-8-丙酰-1，2，3，4-四氢萘。
将2-（二正丙氨基）-8-丙酰-1，2，3，4-四氢萘（1.5克;5.2毫摩尔）溶于50ml甲苯中，并加入2.2ml三（二甲氨基）甲烷。混合物加热到80℃过液。然后将混合物蒸发，残余物溶于15ml乙酸中。加入盐酸羟胺（730毫克;10.4毫摩尔），混合物于室温搅拌过夜。混合物倒入水中，用氢氧化铵将pH调节至11，所得的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.5克橙色油状物。
油状物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脱。将合适的级分合并，得到1.0克（61.3%）标题化合物的游离碱。
按一般方法将50毫克游离碱转变成其马来酸盐，用乙醇和乙醚的混合液重结晶，得到55毫克白色结晶，m.p.118℃。
分析C24H32N2O5：
理论值：C，67.27;H，7.53;N，6.54;
实测值：C，66.99;H，7.60;N，6.35.
制备4
2-（二正丙氨基）-8-（4-乙基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘的制备
将2-（二正丙氨基）-8-溴-1，2，3，4-四氢萘（5.0克，16.1毫摩尔）溶于50mlTHF中，混合物冷却至-78℃，随后加入21.0ml正丁基锂（0.92M的己烷溶液）。将混合物搅拌30分钟，并加入1.85ml（21.0毫摩尔）丁醛。使混合物温热至室温并搅拌过夜，然后将其倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到6.4克残余物。残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2%甲醇的二氯甲烷混合液洗脱。将合适的级分合并，得到4.8克2-（二-正丙氨基）-8-（1-羟基丁-1-基）-1，2，3，4-四氢萘，为粘稠的油状物。
将油状物（4.0克;13.2毫摩尔）溶于200ml二氯甲烷中，并加入4
Figure 931083761_IMG15
分子筛（30克）。搅拌混合物，并加入10.0克（46.2毫摩尔）pCC。在室温下继续搅拌3小时，然后将混合物倒入硅胶柱上，依次用乙醚和含微量氢氧化铵的3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到产物，为棕色油状物。
油状物置于硅脱柱上，用含微量氢氧化铵的3%甲醇和二氯甲烷的混合液洗脱。将合适的级分合并，得到油状物，当将其溶于乙醚时形成棕色沉淀。滤除沉淀，滤液经蒸发得到3.0克2-（二正丙氨基）-8-丁酰-1，2，3，4-四氢萘，为淡棕色油状物。
将叔丁醇钾（0.82克;7.3毫摩尔）悬浮于100ml四氢呋喃（THF）中。向混合物中加入甲酸乙酯（1.0克）;13.3毫摩尔）和2-（二正丙氨基）-8-丁酰-1，2，3，4-四氢萘（1.0克;3.3毫摩尔）的THF溶液。所得的混合物于室温搅拌过夜。加入羟胺（1.2克;16.6毫摩尔），随后加入足量的水以溶解固体。所得的混合物pH为6，于室温搅拌20小时，随后将其倒入水中，并用氢氧化铵调节pH至12。然后混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶于100毫克甲苯中，加入100毫克对甲苯磺酸。再将混合物回流1.5小时，随后将其倒入水中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。
残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷∶乙醚混合液洗脱。将合适的级分合并，得到0.9克标题化合物。MS（FD）∶327（100）。
制备5
2-（二正丙氨基）-8-（3-甲基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
将叔丁醇钾（450毫克;4.0毫摩尔）悬浮于THF中，加入0.7ml（7.3毫摩尔）乙酸乙酯和0.5克（1.8毫摩尔）2-（二正丙氨基）-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘的THF溶液。所应用的THF总量为30ml。然后混合物于室温搅拌过夜，随后加入640毫克（9.2毫摩尔）盐酸羟胺。反应混合物再于室温搅拌64小时。将混合物倒入水中，并用氢氧化铵将pH从6调至12。然后混合物用3∶1氯仿∶异丙醇的混合液萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到450毫克固体。固体溶于甲苯中;加入小量的对甲苯磺酸;并将混合物回流2小时。然后混合物倒入水中;用氢氧化铵将pH调节至12;混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到390毫克棕色油状物。
油状物置于硅胶柱上，用含2%甲醇和微量氢氧化铵的二氯甲烷溶液洗脱。将合适的级分合并，得到210毫克（35%）标题化合物的游离碱。
按标准方法，将上述化合物转变成马来酸盐，并用乙醇和乙醚的混合液重结晶，得到200毫克标题化合物，m.p.125.5～127.5℃。MS（FD）∶313（100）。
分析C24H31N2O5：
理论值：C，67.27;H，7.53;N，6.54;
实测值：C，67.52;H，7.29;N，6.48.
制备6
2-（二正丙氨基）-8-（3-苯基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘氢溴酸盐的制备
将苯乙酮肟（750毫克;5.5毫摩尔）溶于THF中，混合物冷却至-5℃。加入正丁基锂（12.0ml;11.1毫摩尔），混合物于-5℃搅拌1小时。加入2-（二正丙氨基）-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢萘（0.8克;2.8毫摩尔）溶于THF的溶液（在混合物中THF的总量为100ml），并将混合物温热至室温。再将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.4克残余物。
残余物置于硅胶柱上，并用含微量氢氧化铵的2∶1己烷∶乙醚的混合液洗脱。将合适的级分合并，得到220毫克标题化合物的游离碱。
按照标准方法，将游离碱转变成氢溴酸盐，再用甲醇和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到150毫克白色粉状物，m.p.171.5～173℃。MS（FD）∶374（100）。
分析C25H30N2OBr：
理论值：C，65.93;H，6.86;N，6.15;
实测值：C，65.74;H，6.86;N，5.92.
制备7
2-（二正丙氨基）-8-（3-甲硫基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
将2-（二正丙氨基）-8-[3，3-二（甲硫基）-1-氧代丙-2-烯-1-基]-1，2，3，4-四氢萘（0.64克;1.7毫摩尔）溶于甲苯和乙酸的混合液中。加入盐酸羟胺（1.2克;1.7毫摩尔）和乙酸钠（1.2克;14毫摩尔）在10ml水中的溶液。然后加入乙醇（10ml）使混合物变成均匀状。将混合物加热至100℃保持18小时，随后加入0.6克盐酸羟胺。混合物于100℃于搅拌4小时，并另外加入0.6克盐酸羟胺。然后混合物于100℃搅拌2小时，再于室温搅拌过夜。将混合物倒入水中，混合物的水溶液用乙醚洗涤二次，然后用10%盐酸萃取。全并水相并将其碱化（pH12）。混合物再用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到560毫克暗黄色油状物。
油状物置于硅胶柱上，并用含有微量氢氧化铵的1.5～2%甲醇的二氯甲烷溶液进进梯度洗脱。将合适的级分合并，得到230毫克产物。将产物转变成马来酸盐，并用乙酸乙酯和己烷的混合液重结晶，得到210毫克标题化合物，m.p.118～119.5℃。MS（FD）∶344（100）。
分析：
理论值：C，62.59;H，7.00;N，6.08;
实测值：C，62.84;H，7.04;N，6.02.
制备8
2-（二正丙氨基）-8-（4-甲氧基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘氢溴酸盐的制备
将2-（二正丙氨基）-8-溴-1，2，3，4-四氢萘（5.0克;1.61毫摩尔）溶于25ml THF，并冷却至-78℃，随后加入。3.22ml正丁基锂（1M己烷溶液）。混合物于-78℃保持1.5小时。于-78℃通过插管将该溶液移入甲氧基乙酸甲酯（7.5ml，160毫摩尔）的THF溶液中。反应混合物于室温搅拌过夜，倒入NaHCO3溶液中，并用CH2Cl2萃取。萃取液经干燥（Na2SO4）和浓缩，得到6.8克粗品。
该物质经硅胶层析，用含微量氢氧化铵的4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱产物。将合适的级分合并，得到1.4克2-（二正丙氨基）-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢萘。
将2-（二正丙氨基）-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢萘（1.0克）和三（二甲氨基）甲烷（1.5ml）的甲苯（25ml）溶液加热回流1.5小时。浓缩反应液，得到粗品2-（二正丙氨基）-8-（1-氧代-2-甲氧基-3-（二甲氨基）-丙-2-烯基）-1，2，3，4-四氢萘（1.2克）。
向2-（二正丙氨基）-8-（1-氧代-2-甲氧基-3-（二甲氨基）丙-2-烯基）-1，2，3，4-四氢萘（1.1克）的甲醇溶液中加入盐酸羟胺（1.2克），反应液于室温搅拌过夜。将反应液浓缩，残余物溶于甲苯中。向溶液中加入对甲苯磺酸（660毫克），并将反应液加热回流2小时。浓缩反应液，残余物溶于水和二氯甲烷的混合液中。将混合物倒入碳酸氢钠溶液中，所得的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到油状物（600毫克）。经快速层析纯化，用1∶1乙醚∶己烷为溶剂，得到160毫克标题化合物的游离碱。将其制成氢溴酸盐。用甲醇/乙醚两次重结晶，得到标题化合物氢溴酸盐，为白色结晶（86毫克）。m.p.178℃。
分析：
理论值：C，58.68;H，7.14;N，6.84;
实测值：C，58.88;H，7.23;N，6.60.
制备9
S-（-）-8-（异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
将S-（-）-8-乙酰基-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐（5.0克，18.3毫摩尔）和三（二甲氨基）甲烷（7.6ml，45.8毫摩尔）的甲苯（200ml）中的溶液加热至80℃并保持20小时。除去溶剂，残余物溶于乙酸（50ml）中。加入盐酸羟胺（2.5克，36.6毫摩尔），反应液于室温搅拌20小时。将反应液倒入水中。所得的混合物用NaOH溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。萃取液经干燥（Na2SO4）并浓缩，得到暗红色油状物。经快速色谱纯化（1∶2，乙醚∶己烷（NH4OH），得到4.3克（79%）所需产物。用马来酸使其形成盐，从乙醇/乙醚中结晶，得到淡黄色结晶（5.3克，m.p.127～128.5℃）。
MS（FD）∶298（100）。
OR：[α]D＝-33.04°（c＝1.0，H2O）;[α]365＝-57.34°（C＝1.0，H2O）.
分析C19H26N2O·C4H4O4·0.2H2O：
理论值：C，66.07;H，7.33;N，6.70;
实测值：C，65.95;H，6.92;N，7.08.
制备10
R-（+）-8-（异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐的制备
将R-（+）-8-乙酰基-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐（5.0克，18.3毫摩尔）和三（二甲氨基）甲烷（7.6ml，45.8毫摩尔）的甲苯（200ml）溶液加热至80℃并保持20小时。除去溶剂，残余物溶于乙酸（25ml）中。加入盐酸羟胺（2.5克，36.6毫摩尔），反应混合物于室温搅拌20小时。将反应液倒入水中，并用乙醚洗涤。所得的水相用NaOH溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。萃取液经干燥（Na2SO4）并浓缩，得到5.1克粗品。经快速色谱纯化（1∶2，乙醚∶己烷（NH4OH），得到4.6克（83%）所需的游离碱。用马来酸使其形成盐，并从乙醇/乙醚中结晶，得到白色固体（5.4克，m.p.127～128.5℃）。
MS（FD）∶298（100）。
分析C19H26N2O·C4H4O4·0.2H2C：
理论值：C，66.07;H，7.33;N，6.70;
实测值：C，65.71;H，6.93;N，7.14.
制备11
R-（+）-8-（4-甲基-5-异噁唑基）-2-（二丙氨基）-1，2，3，4-四氢萘氢溴酸盐的制备
将R-（+）-8-丙酰-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘（20克，7.0毫摩尔）的甲苯（65ml）溶液加热回流3小时。除去溶剂，残余物溶于乙酸（20ml）中。加入盐酸羟胺（0.97克，14毫摩尔），反应液于室温搅拌3天。将反应液倒入水中。所得的混合物用NaOH溶液碱化，用1∶3异丙醇和氯仿的混合液萃取。萃取液经干燥（Na2SO4）并浓缩，得到黄色/橙色油状物。经快速色谱纯化（1∶1，乙醚∶己烷（NH4OH），得到1.46克（67%）无色油状物。使生成氢溴酸盐，用THF/己烷结晶两次，得到白色结晶（1.32克，m.p.167～169℃）。
OR：[α]D＝+27.26°（C＝1.0，H2O）;[α]365＝+40.90°（C＝1.0，H2O）.
分析C20H28N2O·HBr：
理论值：C，61.07;H，7.43;N，7.12;
实测值：C，61.21;H，7.50;N，6.97.
制备12
5-（5-异噁唑基）-3-（二丙氨基）苯并二氢吡喃氢溴酸盐的制备
将5-乙酰基-3-二丙氨基苯并二氢吡喃（500毫克，1.81毫摩尔）和三[二甲氨基]甲烷（540毫克，5.4毫摩尔）的甲苯（20ml）溶液加热回流2小时。TLC表明有一新的、低Rf值产物存在。反应液用稀NaOH溶液稀释，并用1∶3异丙醇和氯仿混合液萃取。萃取液经干燥（Na2SO4）并浓缩，得到暗黄色油状物。将该油状物溶于乙酸（10ml）中，并加入固体盐酸羟胺（480毫克，6.9毫摩尔）。反应液于室温搅拌17小时，用水稀释，用NaOH碱化，用1∶3异丙醇和氯仿的混合液萃取。萃取液经干燥（Na2SO4）并浓缩，得534毫克橙色油状物。经快速色谱纯化（1∶1，乙醚∶己烷（NH4OH），得到无色油状产物（482毫克，88%）。将该物质转变成其氢溴酸盐，并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色固体。m.p.171.5～173℃。
MS（FD）∶300（100）。
分析C18H24N2O2·HBr：
理论值：C，56.70;H，6.61;N，7.35;
实测值：C，56.71;H，6.56;N，7.54.
如以上所述，本发明化合物对5-HT1A和蕈毒碱（M1）的受体具有结合亲和力。
进行以下试验以便说明本发明化合物结合5-HT1A受体的能力。用氚化的8-羟基-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘
（3H-8-OH-DPAT）特定标记的位置已被确定为5-HT1A受体。Wong等在J.Neural Transm.71∶207～218（1988）中叙述了上述的一般方法。
体外与5HT1A受体的结合
用于本研究前至少3天，给购自Harlan公司（Cumberland，IN）的雄性Sprague-Dawley大鼠（110～150克）喂以Purina        Chow饲料，不限量。断头处死大鼠。迅速取出大脑，在4℃条件下割分大脑皮质。
将脑组织置于0.32M蔗糖溶液中制成匀浆。先以1000xg离心10分钟，然后以17000xg离心20分钟，使粗提突触体组分沉淀下来。将粉状沉淀物混悬于100倍体积的50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液（pH7.4）中，置于37℃温育10分钟，然后以50000xg离心10分钟。该步骤重复进行一次，最终所得粉状沉淀物混悬于冰冷却的50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液（pH7.4）中。按照先前报告的方法[Wong等，J.Neural Transm.64∶251～269[（1985）]进行3H-8-OH-DPAT的结合。简要步骤是：将从大脑皮质分离出来的突触体膜置于2ml由50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（pH7.4）、10mM优降宁、0.6mM维生素C、5mM CaCl2、2nM3H-8-OH-DPAT和浓度为0.1nM～1000nM的目的化合物组成的溶液中，于37℃温育10分钟。采用在减压条件下通过玻璃纤维（GFB）漏斗过滤样品的方法终止结合反应。滤器用5ml冰冷的缓冲液洗涤2次，并将滤器置于含10ml PCS（Amersham/Searle）闪烁液的闪烁瓶中。用液体闪烁分光计测量结合物放射性。在分离在样品中还加入10mM未标记的8-OH-DPAT，以确定非特异性结合。3H-8-OH-DPAT的特异性结合定义为：在10μM未标记8-OH-DPAT存在和不存在条件下测得的放射性结合量之差。
实验结果列于表Ⅰ和表Ⅱ。
体内5HT1A的活性
还观察了本发明化合物在体内对脑5-HIAA和血清皮质酮水平的作用。给体重为150～200克的雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射或灌服试验化合物的水溶液。治疗后1小时，断头处死大鼠，收集躯干血液。血液凝固后进行离心，分离血清。用荧光分光光度法[Solem，J.H.;Brinck-Johnsen，T.，Scand.J.Clin.Invest.[Suppl.80]，17，1（1965）测定血清中皮质酮浓度。迅速取出断头大鼠全脑，置于冰上冻结，并贮于-15℃。按Fuller，R.W.;Snoddy，H.D.;Perry，K.W.，Life        Sci.40，1921（1987）报告的方法，用配备电化学检测器的液相色谱仪测定5-HIAA浓度。结果列于表Ⅰ。
体外[3H]-哌吡二氮 的结合试验
体外[3H]-哌吡二氮
Figure 931083761_IMG17
结合试验：采用体重为100～150克的雄性Sprague-Dawley大鼠（Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，IN），断头处死后迅速取出大脑，从大脑中割分大脑皮质，用差速离心法制备大脑皮质膜，洗涤2次，冷冻保存直到应用时止。
测定所研究的药物对3H-哌吡二氮
Figure 931083761_IMG18
与受体结合的抑制作用的方法是：试管中加入被研究药物、1nM3H-哌吡二氮 （87.0Ci/mmol），New England Nuclear，Boston，MA）以及1ml含100微克大脑皮质膜的20mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液（pH7.4，内含1mM MnCl2）。置于25℃温育1小时后，将匀浆通过玻璃漏斗真空过滤（Whatman，GF/C），滤器用2ml冷的缓冲液洗涤3次，并置于含1ml闪烁液（Ready protein +，Beckman，Fullerton CA）的闪烁瓶中。
用液体闪烁分光计测定滤器上捕获的放射性。用1μM阿托品测定非特异性结合。
结果列于表Ⅱ。
胃酸抑制作用
按Shay等（Shay，H.，Komarov，A.A.and        Greenstein，M）报告的方法[Effects        of        Vagotomy        in        the        rat，Arch.Surg.59∶210～226，1949]，在幽门结扎的大鼠模型上测定胃酸抑制作用。体重约200克的雄性Sprague-dawley大鼠用前先饥饿24小时。饮水不限。在轻度乙醚麻醉条件下，结扎幽门，与此同时，给大鼠腹腔或皮下注射受试化合物，并让大鼠从麻醉状态下苏醒。胃酸贮积2小时后，处死大鼠。取出胃内容物，量其体积，并滴定至pH终点为7.0。每一个实验都设赋形剂的对照组，用于测定胃酸分泌的抑制百分比。
结果列于表Ⅰ。
氯化氯甲酰胆碱引起的高张力的复原
使体重300～350克的雄性Sprague-Dawley大鼠饥饿24小时。将大鼠送到实验室，断头处死，迅速取出结肠，洗去结肠内粪便。应用Grass FT03型传感器，将纵切成4厘米长的结肠条在1克张力条件下置于器官浴中。让结肠组织达到平衡状态，并充以95%氧和5%二氧化碳。然后加入氯化氨甲酰胆碱。使结肠收缩，产生张力反应。然后加入受试药物溶液，观察松弛反应。从药物处理前的对照期（张力反应），计算出松弛百分比。就许多化合物来说，所试验的药物浓度都在一个以上。在这种情况下，可计算出IC50值，IC50是指将氯化氨甲酰胆硷引起的张力反应抑制50%所需要的药物浓度。结果列于表Ⅱ。
下面列出的表Ⅰ和表Ⅱ表明各个本发明化合物的评价结果。
在表Ⅰ中，第1栏为被评价化合物的实例号;第2和第3栏为取代基团R2和R3;第4栏给出了IC50值，以抑制3H-8-OH-DPAT与5HT1A受体结合所需的纳摩尔（nanomolar）浓度表示;第5栏给出在某一剂量或ED50剂量（以“μmoles/Kg”表示）下，体内胃酸的抑制百分率，第6栏则给出皮下注射试验化合物降低脑5-HIAA水平的最小有效剂量（MED）;第7栏给出皮下注射试验化合物使血清皮质酮水平升高的MED值。第8样提供的资料与第6栏相同，只是试验化合物的给药途径为口服。第6-8栏所列结果表明5-HT1A激动剂的活性。
表Ⅱ简要说明典型的式Ⅰ化合物对蕈毒碱（M1）受体的作用。前3栏与表Ⅰ相同。第4栏给出IC50值，以抑制3H-哌吡二氮 与蕈毒碱（M1）受体结合所需的纳摩尔（nanomolar）浓度表示，第5栏显示在体外抑制氯化氨甲酰胆碱引起的结肠平滑肌高张力的IC50值，以μM表示。
Figure 931083761_IMG21
表Ⅱ
式Ⅰ化合物的蕈毒碱（M1）活性
Figure 931083761_IMG22
实例号 R2R3放射配体 氯化氨甲酰胆碱引起
结合数据        的大鼠结肠收缩的阻
(IC50,nM) 断(在10μm/kg或
M1IC50条件下的抑制%)
8-OH
DPAT
(Std)        1940        29.75
1        H        H        8.1
9        H        H        180        2.5
10        H        H        150        9.1
2        Br        H        220        4.6
3 H CH3190 58@10
4        H        Et
5 CH3H 107 65@10
6        Ph        H        750
7        SMe        H        173        67@10
8        H        OMe        195        69@10
因此，本发明的一个实例是提供经调整5-HT1A和蕈毒碱（M1）两受体的活性治疗应激性肠综合症征的方法，该方法包括给需治疗IBS的哺乳动物服用药学上有效量的式Ⅰ化合物。
在这里应用的术语“药学上有效量”是指能够与5-羟色胺1A和M1两受体结合的本发明化合物的量。当然，服用本发明化合物的具体剂量要围绕病例的具体情况，包括例如服用的化合物、给药途径和需治疗的情况来确定。一般每天的剂量相当于约0.01毫克至20毫克/公斤本发明的活性化合物。每天的剂量为约0.05-10毫克/公斤较好，理想的剂量为约0.1-5毫克/公斤。
可以通过各种途径给予本发明化合物，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药和鼻内给药。
最好在服用前将本发明化合物制成制剂。因此本发明年另一实例是提供包括式Ⅰ化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
本发明的药物制剂可以按已知方法用熟知的和容易得到的成分配制。在配制本发明的组合物中，活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或封入载体内，该载体可以是胶囊、小香囊、纸或其他包装物内。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，该物质可作为有效成分的载体、赋形剂或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小香囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶剂（为固体或在液体介质中）、含有例如直至10%（重量计）活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂、无菌包装的粉剂等等形式。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。该组合物还可以包含润滑剂、湿润剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂等等。可以应用本技术领域已知的方法将本发明的组合物进行配制，以便在患者服用之后使有效成分快速、缓释和或迟延释放。
最好将本发明组合物配制成单位剂量形式，每一剂量通常含有约0.1-500毫克，最好含约1-250毫克有效成分。术语“单位剂量形式”是指物理上独立的单元，它是适合于人体和其他哺乳动物应用的单位剂量，每个单位剂量含有预先确定量的经计算可产生所需治疗效果的有效物质及合适的药用载体。
以下制剂实例仅是为了说明本发明，而不是限制本发明的范围。
制剂1
用以下成分配制硬明胶胶囊剂：
量（毫克/每粒胶囊）
2-（二正丙氨基）-8-（异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐        250
淀粉（干燥的）        200
硬脂酸镁        10
总量        460毫克
将上述成分混合，并以460毫克的量装填入硬明胶胶囊。
制剂2
用以下成分压制片剂：
量（毫克/片）
2-（二正丙氨基）-8-（4-甲基-异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐        250
微晶纤维素        400
二氧化硅（熏过的）        10
硬脂酸        5
总量        665毫克
将各成分混合并压制成每片重665毫克的片剂。
制剂3
用以下成分配制每5ml剂量含50毫克有效成分的混悬液：
量（毫克/混悬液）
2-二烯丙氨基-8-（3-苯基异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐        50毫克
羟甲基纤维素钠        50毫克
硫        1.25ml
苯甲酸溶液        0.10ml
调味剂        适量
着色剂        适量
加纯化水至总量        5ml
将有效成分过45号美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成匀一的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用1份水稀释并在搅拌下加到上述糊状物中。加入足量的水以达到所需体积。
用以下成分配制静脉注射剂
量（毫克/静脉注射剂）
2-二烯丙基氨基-8-（异噁唑-5-基）-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐        100毫克
等渗盐水        1000毫克
通常将上述成分的溶液经静脉给患有抑郁症的病人注射，注射的速度为1ml/分钟。

Claims (10)

1、适用于治疗哺乳动物肠应激综合征的药用组合物的制备方法，该方法包括将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂混合，式Ⅰ为
Figure 931083761_IMG1
其中R为氢、C1～C3烷基、烯丙基或-CH2
Figure 931083761_IMG2
；
R1为氢、C1～C3烷基、烯丙基、-CH2
Figure 931083761_IMG3
或-(CH2)n-X；
n为1～5；
X为任意取代的苯基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷硫基；
R2和R3独立地为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷硫基、卤素、CN或苯基；或者R2和R3一起为-(CH2)p-；
p为3～6；
Y为-CH2-、-O-、-SOm-；
m为0、1或2。
2、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物是其中Y为-CH2-的化合物。
3、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物是其中Y为-O-的化合物。
4、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物是其中Y为-SOm-的化合物。
5、按照权利要求1-4所述的方法，其中所述的化合物是其中R为C1～C3烷基或-CH2 的化合物。
6、按照权利要求1-5中任何一项所述的方法，其中所述的化合物是其中R1为C1～C3烷基或-CH2 的化合物。
7、按照权利要求1-6中任何一项所述的方法，其中所述的化合物是下述化合物：其中R2和R3独立地为氢、C1～C3烷基，或者R2和R3一起为-（CH2）p-。
8、按照权利要求1-7中任何一项所述的方法，其中所述的化合物是其中R为丙基的化合物。
9、按照权利要求1-8中任何一项的述的方法，其中所述的化合物是其中R1为丙基的化合物。
10、按照权利要求1所述的方法，其中所述的化合物系选自：
8-（异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘;
8-（4-甲基异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘;
8-（3-甲基异噁唑-5-基）-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘。
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