HUT68727A

HUT68727A - Process for producing pharmaceutical compositions containing isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome

Info

Publication number: HUT68727A
Application number: HU9302035A
Authority: HU
Inventors: Jaswant Singh Gidda; John Mehnert Schaus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-07-15
Publication date: 1995-07-28
Also published as: NO932547D0; HK1013795A1; US5434174A; CA2100399A1; MX9304205A; CN1111986A; PT579507E; EP0579507A1; NO932547L; IL106307A0; AU4199393A; DE69330926T2; PL299690A1; TW232653B; CN1049336C; EP0579507B1; AU666377B2; PH30148A; PL172494B1; DE69330926D1

Description

BÉL-TÚLÉRZÉKENYSÉGI SZINDRÓMA KEZELÉSÉRE ALKALMAS

IZOXAZOL-SZÁRMAZÉKOK ' ’··<. '‘

- -· : Λ - ’ . < .

Éli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók:

GIDDA Jaswant Singh, CARMEL,

SCHAUS John Mehnert, ZIONSVILLE,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1993. 07. 15.

Elsőbbsége:

1992. 07. 17. (07/916,281),

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK • · ·

- 2 A találmány emlősök bél-tulérzékenységi szindrómájának /Irritable Bowel Syndrome, IBS/ kezelésére és az erre alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

A bél-tulérzékenységi szindróma /IBS/ lényegében motoros zavar, melyet a bél állapotának megváltozása, hasi fájdalom és a kimutatható patológiai elváltozások hiánya jellemez. Az IBS tünetei alapján ismerhető fel, amelyeket jelentős mértékben befolyásolnak pszichológiai tényezők,feszültséggel járó élethelyzetek.

Az IBS a leggyakoribb gyomor-bélrendszeri zavarok egyike. A gyomor-bélrendszer vizsgálatával foglalkozó klinikákon megforduló betegek 20-50%-a szenved IBS-ben. Az IBS tünetei egyébként egészségesnek tűnő emberek mintegy 14%-ánál fordulnak elő. Az IBS egyike a legkevésbbé megértett rendellenességeknek, részben azért, mert tulajdonképpen nem betegség, hanem hasonló megnyilvánulásokkal járó körülményekből összetevődő szindróma.

Az IBS fő tünetei /a bél megváltozott állapota, hasi fájdalom és felfujódás/ a bél fokozott motilitásának és a gyomorsav hiperszekréciójának megnyilvánulásai.

A gasztrointesztinális /GI/ traktus aktivitását neurálisan a központi idegrendszer /CNS/ befolyásolja paraszimpatikus és szimpatikus beidegzés, valamint a periférikusán elhelyezkedő, magában a Gl-csatornában jelenlevő enterális idegrendszer /ENS/ utján.

• ·

Az ENS szervezettsége nagyon jó és a szerv aktivitásának koordinálásához szükséges összes elemet tartalmazza a centrális szabályozás hiányában is /lásd Goyái R.K., Neurology of the Gut”, Gastrointestinal Disorders, Ed., Sleisenger and Fordtran, Saunders /1983/, 97-114. oldal/.

A szerotonin /5-hidroxi-triptamin, 5-HT/ közvetlenül vagy közvetve kapcsolatban áll számos fiziológiás jelenséggel, igy az étvággyal, szorongással, depresszióval /Glennon R.A., J. Med. Chem. 30. ¹ /1987//. 5-HT receptorokat azonosítottak a CNS-ben és a perifériás szövetekben, beleértve a gyomor-bélcsatornát, tüdőt, szivet, véredényeket és különböző simaizom-szöveteket.

Kimutatták, hogy különböző tipusu 5-HT receptorok léteznek. Ezeket 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 és 5-HT4 receptorokként csoportosították, és legalább is az 5-HT1 receptort

5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1G és 5-HT1D receptorként azonosított további alcsoportokba sorolták.

A CNS-ben az 5-HT receptorok a szerotoninerg jelet felvevő neuronokon posztszinaptikusan, és az 5-HT-t felszabadító neuronokon preszinaptikusan helyezkednek el. A preszinaptikus receptorok feltehetően úgy működnek, hogy a szinaptikus résben érzékelik az 5-HT koncentrációját és annak megfelelően módosítják az 5-HT további felszabadulását.

Általában agonista az olyan vegyület, amely a receptorokon utánozza az endogén neurotranszmitter hatását.

• · · · «, ««' ·««« ·♦ * « « · · · · • · · · * • · · · « «

- 4 Közvetlenül ható szerotonin agonisták az olyan kémiai anyagok, amelyek a szerotonin receptorokhoz kötó'dve utánozzák a szerotonin hatását.

Közvetve ható szerotonin agonisták az olyan kémiai anyagok, amelyek a szinaptikus résben fokozzák a szerotoninkoncentrációt. Közvetett szerotonin-agoniaták közé tartoznak a szerotonin specifikus transzportjának inhibitorai, a tároló vezikulumokból szerotonint felszabadító anyagok, szerotonnin képződést fokozó anyagok /szerotonin prekurzorok/, monoamino-oxidáz /MAO/ bénítok, amelyek blokkolják a szerotonin lebomlását és ezáltal növelik a rendelkezésre álló szerotonin mennyiségét.

Ismert módon a szerotonin számos hatást fejt ki a gyomor-bélcsatornára. Embernél az 5-HT vagy 5-HTP /5-hidroxi-triptofán/ intravénás infúziója gátolja a spontán, valamint a hisztamin-indukálta gyomorszekréció mértékét és savasságát, míg egyidejűleg növeli a nyákképződést /Handbook of Experimental Pharmacology, XIX. kötet, ”5-Hydroxytryptamin and Related Indolealkylamines”, Erspamer V., Springer-Verlag, New York, 1966, 329-335. oldal/. Nem ismeretes, hogy e gátló hatás kialakulásához szükség van-e az

5-HT receptorhelyek egyikéhez, vagy bizonyos kombinációjukhoz való kötődésre, és az sem világos, hogy milyen receptorok vesznek részt a gátlásban.

Ismeretes, hogy a gyomor-bélrendszer simaizom• ·

- 5 zabában levő 5-HT receptorok közvetítik e szövet összehúzódását. Patkány-gyomorfenéket és tengerimalac-csipőbelet széles körben használnak az 5-HT agonisták és antagonisták in vitro tanulmányozására. A gasztrointesztinális traktus enterokromaffin sejtjei az 5-HT képződés legfőbb helyei a testben.

A bél motilitását a kolinerg receptorok is jelentősen befolyásolják. Ismeretes, hogy az acetil-kolin a gasztrointesztinális motilitást a muszkarin-receptorokra hatva fokozza. Azonban legalább öt különböző muszkarinreceptor /Ml - M5/ ismeretes' /lásd Wolfe Barry B. , Muscarinic Receptora. Brown J.H., The Humán Press, N.J. 1989, 125-150. oldal/. Nem világos a receptorok viszonylagos szerepe a gasztrointesztinális motilitásban, mivel eddig nem azonosították e receptorok szelektív agonistáit és antagonistáit. Bél-tulérzékenységi szindrómára /IBS/ ható muszkarin-antagonista vegyületek, mint Bentyl, hasznosak θ gyógyászatban, de komoly mellékhatásokat okoznak.

Az IBS kezelése jelenleg olyan szerekre korlátozódik, amelyek csak a betegek kis részére hatnak. Például antikolinerg szerek csökkentik a görcsös állapotot és ezáltal enyhítenek bizonyos hasi fájdalmakat. Másrészt hisztamin H?-receptor antagonisták gátolják a gyomorsav-kiválasztást és igy csillapítják az emésztési zavarok /diszpepszia/ tüneteit. Az IBS legtöbb tünetét enyhítő gyógyszer

nem áll rendelkezésre.

Kitűnt, hogy az 5-HT1A agonisták a gyomorsavelválasztást közvetlenül az 5-HT receptorokra hatva gátolják és igy enyhítik a diszpepsziás tüneteket. Ilyen agonista vegyületek egy sorát állítottuk elő, amelyek a kötődési kísérletekben affinitást mutatnak az Ml-kolinerg receptorok iránt és in vitro görcsoldó hatással is rendelkeznek. Ezért ezek a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak az IBS és a velejáró legtöbb tünet kezelésére.

A találmány egyik célja olyan vegyületek előállítása, amelyek úgy közvetlenül ható 5-HT1A agonisták, mint Ml-kolinerg receptorokra ható szelektív szerek. Minthogy e két jellemvonás fontos a bél állapotának normalizálásához és az IBS-sel járó hasi fájdalom és puffadás csökkentéséhez, e két fajta aktivitással rendelkező szerek várhatóan normalizálni fogják a gasztrointesztinális motilitást és hasznosak lesznek az IBS és a vele kapcsolatos állapotok széles spektrumának kezelésére. A találmány további célkitűzése uj készítmények előállítása, amelyek a találmány szerinti kezelési módszerben alkalmazhatók.

A találmány egyéb céljait, tulajdonságait és előnyit megvilágítja az alábbi leírás és a mellékelt igénypontok.

A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki béltulérzékenységi szindróma /IBS/ kezelésére, mely szerint a

rászoruló emlősnek az /1/ általános képletű vegyület - ahol

R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, allil-. vagy /a/ képletű csoportot;

R^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, allilcsoportot, /a/ képletű csoportot vagy -/CHp/^-X általános képletű csoportot jelent;.

n = 1, 2, 3, 4 vagy 5;

X jelentése adott esetben szubsztituált fenil-,

1-3 szénatomos alkoxi- vagy /1-3 szénatomos alkil/-tio-csport;

R és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot,

1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, /1-3 szénatomos alkil/-tiocsoportot, halogénatomot, CN- vagy fenilcsoportot jelent; vagy együtt -/CH_?/ - csoportot képeznek;

Jr p = 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -CHg-, -0- vagy -S0- csoport;

m = 0, 1 vagy 2; vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának hatásos dózisát adjuk be.

Az /1/ általános képletű vegyületeket ezideig nem használták IBS kezelésére. Ezért a találmány egy másik arculatát az IBS kezeléséhez adaptált gyógyszerkészítmény képezi, mely egy /1/ általános képletű vegyületet vagy ennek «««· · * » · • · · « » · * • · · · · · ···· ·«·· ·· ·♦ ···· · gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy kötőanyaggal összekeverve.

Az /1/ általános képletre megadott általános kémiai meghatározások jelentése a szokásos. Például az “alkilcsoport” megjelölés megadott számú szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent. 1-3 szénatomos alkilcsoport a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport.

Az /a/ képletü csoportot ciklopropil-metilcsoportnak felel meg.

A “halogénatom” bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.

Az “adott esetben szubsztituált fenilcsoport alatt egy vagy két szubsztituenst, mint 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, /1-3 szénatomos alkil/-tiocsoportot, halogénatomot, NOg és CN csoportot tartalmazó fenilgyürüt értünk.

A bél-tulérzékenységi szindróma elnevezés jelenleg a legmegfelelőbb és legpontosabb meghatározás a találmány szerint kezelhető rendellenességre. Az IBS” meghatározás hangsúlyozza, hogy az állapot tulingerlékenységben megnyilvánuló motoros zavar, hogy nem egyetlen betegség, hanem szindróma /azaz tünetegyüttes/, és hogy a bél számos területét érinti. A rendellenességre vonatkozó sok más meg4 · ·· · »· · · · · • ·· · · * ·· * · · * · · · • · ·* » · ···» • · · · ·· ·· ···· ·

- 9 jelölés, mint ideges, instabil vagy görcsös vastagbél vagy vastagbélgyulladás nem megfelelő és/vagy pontatlan meghatározás .

Egy nemzetközi munkacsoport közleménye az IBS-t funkcionális gasztrointesztinális zavarként határozza meg, amely /1/ hasi fájdalomban és/vagy /2/ rendellenes székelés töneteiben /sürgősség, erőltetés, tökéletlen kiürülés érzete, megváltozott székletforma (konzisztencia) és megváltozott székelési gyakoriság vagy ütemezés/ vagy /3/ puffadásban /felfúvódás/ nyilvánul meg.

Egy uj felülvizsgálat a következő kritériumokat ajánlja: hasi fájdalom vagy rossz közérzet, amit a székelés enyhít, vagy együttjár a székelés gyakoriságának vagy a széklet állagának megváltozásával, valamint a következőkben felsorolt tünetek közül hárommal vagy többel: /1/ megváltozott székelési gyakoriság; /2/ megváltozott székletforma /Eemény, vagy laza/vizes7> /3/ megváltozott széklet-áthaladás /erőltetés vagy sürgősség, tökéletlen kiürülés érzése/; /4/ nyák áthaladása és /5/ felfúvódás vagy hasi puffadás érzése /Schuster Iví.M., Gastroenterology Clinics of Health America 20, 269-278 /1991//.

Érthető tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek - a tünetek megnyilvánulása alapján - a bél-tulérzékenységi szindróma kezelésére alkalmazhatók.

Az IBS-nek a szervi betegségektől való megkülön··«· · e » · • « · V · * · • · · % » · ·»·· «•*4 ·· ·· ··«· «

- 10 böztetését a következő tünetek segítik elő: /1/ látható hasi puffadás, /2/ a hasi fájdalom bélmozgás általi enyhülése, /3/ fájdalmat kiváltó gyakoribb bélmozgások és /4/ fájdalmat kiváltó lazább székelések /Schuster M.M., Gastrointestinal Diseases, Slesinger and Fordtran, Saunders /1983/, 880-895. oldal7.

Mint említettük, a találmány szerinti eljárásban használható vegyületek közé tartoznak a fentebb meghatározott /1/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói is. Minthogy e vegyületek aminok, bázikus természetűek és így bármely szervetlen és szerves savval reagálva gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat alkotnak. Mivel e vegyületek szabad aminjái szobahőmérsékleten jellemzően olajok, kényelmes kezelés és alkalmazás érdekében a szabad aminokat előnyösen a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókká alakítjuk át, minthogy ezek szobahőmérsékleten szilárdak. Az ilyen sók előállításához szokásosan használt savak közé tartoznak szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. így e gyógyszerészetileg elfogadható sókra példa a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, métafoszfát, pirofoszfát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, ·-»·· «« · acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, 2-butin-l,4-dioát, 3-hexin-2,5-dioát, benzoát, klór-benzoát, inetil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktat, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók az ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal és hidrogém-bromiddal, valamint szerves savakkal, mint maleinsavval képezett sók.

Ezenfelül e sók némelyike vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint etanollal szolvátokat képezhet. E szolvátok is a találmány körébe tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek IBS kezelésére használhatók azon egyedülálló képességük alapján, hogy emlősöknél úgy az 5-HT1A, mint a muszkarin /Ml/ receptorok működését módosítani tudják. Az /1/ általános képletű vegyületek előnyös osztályai azok, ahol /a/ R 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy /a/ képletű csoportot;

/b/ R·¹· 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy /a/ képletű csoportot;

• · ·

- 12 /c/ R^ propilcsoportot jelent;

3 /d/ R és R·² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;

/e/ R² és R^ együtt -/CHg/p általános képletű csoportot képez;

/f/ Y jelentése -0- vagy -/CHg/- csoport.

Különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek azon osztályai, ahol /a/ R propilcsoportot; és /b/ R és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

Különösen előnyös /1/ általános képletű vegyületek a következők:

/a/ 8-/izoxazol-5-il/-2-di-n-propil-amino/-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin;

/b/ 8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-dipropil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin; és /c/ 8-/3-metil-izoxazol-5~il/-2-dipropil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin.

Érthető módon a fenti osztályok kombinálhatok, úgyhogy további előnyös osztályok állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, melyet csillaggal jelölünk meg az /1*/ általános képletben. így minden /1/ általános képletű • · ··«* ···· • * · · · · · • · · · * · ···· •··· ·· ·· ·«·« ·

- 13 vegyületi egyedi d- és 1-izomerként, de egyúttal az ilyen izomerek racém keverékeként is előfordulhat. Ezért a találmány szerinti vegyületek közé tartoznak nemcsak a dl-racemátok, hanem a megfelelő optikailag aktív d- és 1-izomerek is.

A következő vegyületek a találmány körébe tartozó további jellemző vegyületek:

8-/izoxazol-5-il/-2-/di-n-propil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/izoxazol-5-il/-/propil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/izoxazol-5-il/-2-/dimetil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/izoxazol-5-il/-2-/3i-/ciklopropil-metil/-amino7-tetrahidronaftalin

8-izoxazol-5-il/-2-/di-allil-amino/-tetrahidronaf talin

8-/3-metil-izoxazol-5-il/-2-/dipropil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3-metil-izoxazol-5-il/-2—/propil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3-metil-izoxazol-5-il/-2-/dimetil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3-metil-izoxazol-5-il/-2-/3i-/ciklopropil-metil/-amino7“te'trahidronaf talin • « • · ♦ ·

- 14 8-/3-metil-izoxazol-5-il-2-/diallil -amino/-tetrahidronaftalin

8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-dipropil-amino/-/dipropil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-/propil-aniino/-tetrahidronaftalin

8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-/dimetil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-/c[i-/ciklopropil-metil7-amino-tetrahidronaftalin

8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-/diallil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3i4-dimetil-izoxazol-5-il/-2-/dipropil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3 _y 4-dimetil-izoxazol-5-il/-2-/propil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3»4-dimetil-izoxazol-5-il/-2-/dimetil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/3,4-dimetil-izoxazol-5-il/-2-/Si-/ciklopropil-metil/-amino7-tetrahidronaftalin

8-/3,4-dimetil-izoxazol-5-il/-2-/diallil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/4,5,6,7-tetrahidro-benz/c_7izoxazol-l-il/-2-/dipropil-amino/-tetrahidronaf talin

8-/4,5,6,7-tetrahidro-benz/c 7±zo-x.azol-l-íl/-2• ·

-15-/propil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/4,5,6,7-tetrahidro-benz/”c_7izoxazol-l-il/-2-/dimetil-amino/-tetrahidronaftalin

8-/4,5,6,7-tetrahidro-benz/”c_7izoxazol-l-il/-2-/3i-/ciklopropil-metil/-amino7-tetrahidronaftalin

5-/4,5,6,7-tetrahidro-benz/“c_7izoxazol-l-il/-3-/dipropil-amino/-kromán

5-/izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-kromán

5-/3-meti l-izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-kromán

5-/4-metil-izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-kromán

5-/3,4-dimetil-izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-kromán

5-/izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-tiokromán

5-/3-metil-izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-tiokromán

5-/4-metil-izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-tiokromán

5-/3,4-dimetil-izoxazol-5-il/-3-/dipropil-amino/-tiokromán.

A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek előállításához számos általános reakció alkalmazható, melyeket az 1-5. reakcióvázlat szemléltet;

I » • · ·· ···· ·· · • ·· · ·· · · • · · « « · · • · · · · · · · · · ···· ·· · · ···« ·

- 16 ezekben a következő szubsztituensek fordulnak elő:

3

R , R : hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, /1-3 széijatomos alkil/-tio-, NHg-, CN-, fenil- vagy /-01^-/^ csoport;

R : hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; c

X: halogénatom, SR , OR vagy N/R /₉ általános képletü csoport;

Ar: az /1/ általános képlet fennmaradó része, azaz a /b/ általános képletü csoport.

Az 1-5. reakcióvázlatokban bemutatott szintézisek utján olyan vegyületekhez jutunk, amelyekben a heteroaromás gyűrű szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet. A heteroaromás magon levő szubsztituensek bevitelére, egymásba való átalakítására és eltávolítására szolgáló módszerek általános reakcióit ismerteti Larocke Richard C. Comprehensive Organic Transformations'’ kézikönyve./VCH Publishers, Inc., New York, /1989//.

Az /1/ általános képletü vegyületek optikailag aktív izomerjeit is a találmány részének tekintjük. Az ilyen optikailag aktív izomerek a megfelelő, optikailag aktív prekurzorokból a fenti eljárások segítségével, vagy a racém keverékek szétválasztása utján állíthatók elő. Ilyen eljárások találhatók a 498 590 számú európai szabadalmi leírásban.

A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez • · · · • · · · · · , I ···········«·

- 17 kiindulóanyagokként használt vegyületek jól ismertek, vagy a szakember által használt standard eljárásokkal könnyen előállithatók.

A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az /1/ általános képletű bázisokat ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatjuk. A reagenseket általában alkalmas közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és a só az oldatból általában mintegy 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kiválik, melyet azután szűréssel izolálunk.

A következő preparálásokban jellemző módszereket írunk le az /1/ általános képletű vegyületek előállítására, de más ismert eljárások is alkalmazhatók. így e preparálásokat csak illusztrálás céljából közöljük és azok semmilyen tekintetben nem korlátozzák a találmány hatókörét.

1. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/izoxazol-5-il/-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin maleát preparálása

2-/di-n-propil-amino/-8-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /0,3 g; 1,1 mmol/ és trisz/dimetil-amino/-metánt /0,32 g; 2,2 mmol/ toluolban oldunk és az oldatot 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át 60°C -on melegítjük. A trisz/dimetil-amino/-metán további alikvotjának /0,16 g, 1,1 mmol/ hozzáadása után a reakcióelegyet 60°C-on 2. órán át keverjük. Bepárlás után 2-/di-n-propil-amino/-8-/I-oxo-3-/dimetil-amino/-prop-2-en-l-il7-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint /0,39 g/ kapunk viszkózus, narancsszínű olaj alakjában.

2-/di-n-propil-amino/-8-/l-oxo-3-dimetil-amino/-prop-en-l-il7-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /0,75 g, 2,29 mmol/ ecetsavban / 5 ml/ oldunk, az oldathoz hidroxil-aminhidrokloridot /0,32 g, 4,6 mmol/ adunk és a reakcióelegyet szobahámérsékleten keverjük, majd bepároljuk és vízben újra feloldjuk. Az oldatot tömény ammónium-hídroxid-oldattal meglugositjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mosva, NagSO^-tal szárítva és bepárolva viszkózus, világos narancsszínű olajat kapunk. A maleátsót ismert módszerekkel állítjuk elő. Etanol/éter elegyből kristályosítva a címben megadott vegyülethez /0,24 g/ jutunk 136-138°C-on olvadó sárgásfehér kristályok formájában. Ξ sót etanolból átkristályositva színtelen kristályokhoz /155 mg/ jutunk; olvadáspont 139-141°C.

Elemanalizis:

Számított: C: 66,65 H: 7,29 N: 6,76;

Talált: C: 66,86 H; 7,33 N: 6,79%.

·· ·· · · · ♦ ·· · • ·« · 4« *· • · · · · · · • · ·· ·· ···· ···· ·· ·« ···· ·

2. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/3-bróm-izoxazol-5-il/-1,2,3.4-tetrahidro-naftalin előállítása

2-/Di-n-propil-amino/-8-jód-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin /4,3 g, 12,1 mmol/ trietil-aminnal /4,3 g, 12,1 mmol/ készült oldatához réz/I/-jodidot /228 mg/, bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/-kloridot /841 mg/ és trimetil-szilil-acetilént /1,7 ml/ adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mosva, nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 5 g nyersterméket kapunk. Az utóbbit flash-kromatográfiával tisztítva /oldószerként metilén-klorid/metanol /20:1/ elegyet használva/ 4,33 g

2-/di-n-propil-amino/-8-/2-trimetil-szilil-etinil/-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk, amelyet a következő reakcióban használunk.

2-/Di-n-propil-amino/-8-/2-trimetil-szilil-etinil/-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /4,3 g/ és tetraetil-ammónium-fluoridot /12,1 mmol/ tetrahidrofuránban /150 ml/ oldunk, majd szobahőmérsékleten 18 órán át és visszafolyatási hőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mosva, nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 3,6 g barna olajat kapunk; flash-kromatográfiával tisztítva, oldószerként metilén-klorid/metanol /20:1/ elegyet • « · · · · · • · · * « 4 « * · · · «r · ···· használva 2-/di-n-propil-amino/-8-etinil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk /1,1 g, 36% teljes kitermelés/.

2-/Di-n-propil-amino/-8-etinil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint /900 mg, 3,5 mmol/ 1 ml vizet tartalmazó 90 ml etil-acetátban szobahőmérsékleten keverünk. Hozzáadunk 10 ml etil-acetátban oldott B^CNOH-t /715,8 mg/, a keveréket szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd 150 mg kálium-karbonátot és 250 mg BrgCNOH-t adunk hozzá. Az elegyet további 4 órán át keverjük, majd vizbe öntjük és etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos mosóoldatokat egyesitva, szárítva és bepárolva 1,0 g maradékot kapunk, melyet flash-kromatográfiával tisztítunk CHgClg/MeOH /20:1/ oldószert használva. A megfelelő frakciókat egyesítve 120 mg anyagot kapunk. Éter hozzáadása után szilárd anyag képződik, melyet szűréssel eltávolítunk. A szürlet a kívánt terméket tartalmazza, amelyet azután maleátsóvá alakítunk át. Etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva a címben megadott vegyülethez jutunk /84 mg/; olvadáspont 113-H4°C.

Elemanalizis:

Számított: C: 55,99 H: 5,92 N: 5,68;

C: 55,77 H: 5,90 N: 5,48%.

Talált:

·· · • · ♦ · · · ·· ···· · · ♦ · • · · · · · · • · ·· ♦ · ···· ♦ · · · ·· ·· »··» ·

3. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/4-metil-izoxazol-5-il/-1,2,3.4-tetrahidro-naftalin maleát

2-/Di-n-propil-amino/-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /8,5 g, 27,4 mmol/ 80 ml tetrahidrofuránban /THE/ oldunk, lehűtjük -78°C-ra, majd 25,7 ml n-butil-litiumot /1,6 M, hexánban/ adunk hozzá. Az elegyet -78°C-on 1 órán át keverjük, majd 2,4 ml /32,9 mmol/ propionaldehidet adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 9,1 g Sárga olajat kapunk.

Az olajat szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid/3% metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve

6,5 g /82,0%/ 2-/di-n-propil-amino/-8-/l-hidroxi-prop-l-il/-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk áttetsző olaj formájában.

A fenti terméket 250 ml metilén-kloridban oldjuk és 17,0 g /78,7 mmol/ piridinium-klór-kromatátot /PCC/ adunk hozzá 30 g 4A molekulaszitával együtt. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 20 ml étert és Celitet adunk hozzá. A keveréket szilikagéloszlopra öntjük és éterrel eluáljuk. Az éter hozzáadásakor kivált barna iszapot metanolban oldjuk. Az oldatot oszlopra visszük fel és 10% • 4 ·· ·*44 ··· • ♦ 4 » ♦ ·4 ·

4 4 4 4 ·4 • · · 4 4 4 4 4 · 4

4444 44 44 >4444 metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluenst bepárolva barna olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopkromatográfiával tovább tisztítunk oldószerként hexán/éter /2:1/ elegyet, majd tiszta étert használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva 4,7 g 2-/di-n-propil-araino/-8-propionil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk.

2-/Di-n-propil-amino/-8-propionil-l,2,3,4-tetrahidro-naf talint /1,5 g, 5,2 mmol/ 50 ml toluolban oldunk és 2,2 ml trisz/dimetil-amino/-metánt adunk hozzá. A keveréket éjszakán át 80°C-on melegítjük, majd bepároljuk és a maradékot felvesszük 15 ml ecetsavban. Hidroxil-amin-hidrokloridot /730 mg, 10,4 mmol/ adunk hozzá és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A keveréket vízbe öntjük, a pH-t ammónium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 1,5 g narancsszínű olajat kapunk.

Az olajat szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexán/éter /2:1/ eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve a cimban megadott vegyületet /1,0 g, 61,3%/ szabad bázis formájában kapjuk meg.

mg szabad bázist maleátsóvá alakítunk át standard eljárások segítségével. Btanol/éter elegyből átkristályositva 55 mg fehér kristályt kapunk; olvadáspont 118°C.

Elemanalizis a ^C24^H32^N2°5 ^k®P^let alapján:

♦ » »« ν· · • · · « « « · • · · · · · * • · · · · ««·» »·· · ·« ·» ··»« *

Számított: C: 67,27 H: 7,53 N: 6,54;

Talált: C: 66,99 H: 7,60 N: 6,35%.

4. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/4-etil-izoxazol-5“il/-1,2,3,4-tetrahidro-naftaÍin előállítása

2-/Di-n-propil-amino/-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /5,0 g, 16,1 mmol/ 50 ml THF-ban oldunk, az oldatot lehűtjük -78°C-ra, majd 21,0 ml n-butil-litiumoldatot /0,92 M, hexánban/ adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük és 1,85 ml /21,0 mmol/ butiraldehidet adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 6,4 g maradékot kapunk. E maradékot szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid/2% metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 4,8 g 2-/di-n-propil-amino/-8-/l-hidroxi-but-l-il/-l,2,3,4~tetrahidro-naftalint kapunk sürü olaj formájában.

Az olajat /4,0 g, 13,2 mmol/ 200 ml metilén-kloridban oldjuk és 4A molekulaszitákat /30 g/ adunk hozzá. Keverés után 10,0 g /46,2 mmol/ PCC-t adunk a keverékhez. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd a

4· Vi «44« ··· • · » v 4 W * · « · « · « 4· • · · » · · ···· ··« ·· «η ····«

- 24 keveréket szilikagéloszlopra öntjük és egymás után éterrel és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid/3% metanol eleggyel eluáljuk.

A képződött barna olajat szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid/3% metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitva olajat kapunk, melyet éterben oldunk. A kivált barna csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva 3,0 g 2-/di-n-propil-amino/-8-butiril-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk világosbarna olaj alakjában.

Kálium-terc-butoxidot /0,82 g, 7,3 mmol/ 100 ml THF-ban szuszpendálunk. Etil-formiátot /1,0 g, 13,3 mmol/ és THF-ban oldott 2-/di-n-propil-amino/-8-butiril-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /1,0 g, 313 mmol/ adunk a keverékhez, melyet ezután éjszakán át keverünk. Hidroxil-amint /1,2 g,

16,6 mmol/, majd elegendő vizet adunk hozzá a szilárd anyag feloldása céljából. A pH 6-os keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vizbe öntjük és pH-ját ammónium-hidroxid segítségével 12-re állítjuk be. Ezután a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 mg toluolban oldjuk és 100 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A keveréket 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos

4* ·· ··«« ««·· • 4 · « · ·· * • 4 4 4 · «· • 4 w · ··4·* ·♦*· ·· ·· ···· ·

- 25 kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A maradékot szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexán/éter /2:1/ eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 0,9 g várt vegyületet kapunk. MS/FD/: 327 /100/.

5, preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/3-metil-izoxazol-5-il/-l,2,3.4-tetrahidro*iaftalin maleát

Kálium-terc-butoxidot /450 mg, 4,θ mmol/ THF-ban szuszpendálunk és 0,7 ml /7,3 mmol/ etil-acetátot és THFban oldott 2-/di-n-propil-amino/-8-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint adunk hozzá. A használt THF össztérfogata 30 ml. A keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 640 mg /9,2 mmol/ hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. A keveréket vízbe öntjük és pH-ját ammónium-hidroxid segítségével 6-ról 12-re állítjuk be. Ezután a keveréket kloroform/izopropanol /3:1/ eleggyel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 450 mg szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit toluolban oldjuk, kevés p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a keveréket vízbe öntjük, pH-ját ammónium-hidroxiddal 12-re állítjuk be és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és be- 26 • « · · · · · • · ·· · · ···· párolva 390 mg barna olajat kapunk.

Az olajat szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid/2% metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 210 mg /35%/ címben megadott vegyületet kapunk szabad bázis formájában.

A vegyületet ismert eljárások segítségével maleátsóvá alakítjuk át; etanol/éter elegyből átkristályositva

200 mg címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 125,5127,5°C. MS /FD/: 313 /100/.

Elemanalizis a ^G24^H31^N2°5 ^kéP^let alapján:

Számított: C: 67,27 H: 7,53 N: 6,54;

Talált: C: 67,52 H: 7,29 N: 6,48%.

6. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/3-fenil-izoxazol-5-il/-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin hidrobromid

Acetofenon-oximot /750 mg, 5,5 mmol/ THF-ban oldunk és lehűtjük -5°C-ra. n-Butil-litium-oldatot /12,0 ml,

11,1 mmol/ adunk hozzá és -5°C-on 1 órán át keverjük. THFban oldott 2-/di-n-propil-amino/-8-metoxi-karbonil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /0,8 g, 2,8 mmol/ adunk az elegyhez /a keverékben levő THF össztérfogata 100 ml/, és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a keveréket vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot • · nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 1,4 g maradékot kapunk.

A maradékot szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexán/éter /2:1/ eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve a címben megadott vegyület 220 mg szabad bázisát kapjuk.

A szabad bázist standard eljárásokkal hidrobromidsóvá alakítjuk át. A sót metanol/etil-acetát elegyből átkristályositva 150 mg fehér port kapunk; olvadáspont 171,5173°C. MS/FD/: 374 /100/.

Elemanalizis a ^5^30¾°^ képlet alapján:

Számított: C: 65,93 H: 6,86 14: 6,15;

Talált: C: 65,74 H; 6,86 N: 5,92%.

7. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/3-metil-tio-izoxazol-5-il/-1.2.3.4-tetrahidro-naftalin maleát

2-/Di-n-propil-amino/-8-/3,3-di-/metil-tio/-l-oxo-prop-2-en-l-il7-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /0,64 g,

1,7 mmol/ toluol és ecetsav keverékében oldunk. Hidroxil-amin-hidrokloridot /1,2 g, 17 mmol/ és 10 ml vízben oldott nátrium-acetátot /1,2 g, 14 mmol/ adunk az oldathoz. Etanol hozzáadása után homogén oldatot kapunk. A keveréket 100°C-on 18 órán át melegítjük, majd 0,6 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. További 4 órán keverjük 100°C-on, és ismét • · · · · · ·· ·· · • · · · ·· · · • · · · · · · • · ·· · · ···« ···· ·« ·· · · · · ·

0,6 g hidroxil-amint-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 100°0-on 2 órán át keverjük, majd a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A keveréket vízbe öntjük, a vizes fázist kétszer éterrel mossuk, majd 10% sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és meglugositjuk /pH 12/. Ezután a keveréket metilén-kloriddal extrahálva, a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 560 mg sötétsárga olajat kapunk.

Az olajat szilikagéloszlopra visszük fel és nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmaz metilén-klorid/1,5-2% metanol gradienssel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egye sítve 230 mg terméket kapunk, melyet maleátsóvá alakítunk át. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályositva 210 mg címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 118-119,5°C.

MS/FD/: 344 /100/.

Elemanalizis:

Számított: C: 62,59

H: 7,00 N: 6,08;

Talált:

H: 7,04

N: 6,02%.

8. preparálás

2-/Di-n-propil-amino/-8-/4-metoxi-izoxazol-5-il/-

-1,2,3« 4-tetrahidro-naftalin hidrobromid

2-/Di-n-propil-amino/-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-

-naftalint /5,0 g, 16,1 mmol/ 25 ml THF-ban oldunk, lehűtjük -78°C-ra, majd 3,22 ml n-butil-litium-oldatot /1M, hexánban/ ·· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · ···· ·· ··

- 29 adunk hozzá. A keveréket 1,5 órán át -78°C-on tartjuk, majd cső segítségével -78°C-on THF-nal készült metoxi-acetátoldatba /7,5 ml, 160 mmol/ vezetjük be. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, NaHCO^ oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva 6,8 g nyersterméket kapunk.

Az anyagot ezután szilikagélen kromatografáljuk és a terméket nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén/4% metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 1,4 g 2-/di-n-propil-amino/-8-metoxi-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftálint kapunk.

2-/Di-n-propil-amino/-8-metoxi-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /1,0 g/ és trisz/dimetil-amino/-metánt /1,5 ml/ toluolban /25 ml/ oldunk és visszafolyatás közben

1,5 órán át forraljuk. A keveréket bepárolva nyers 2-/di-n-propil-amino/-8- -oxo-2-metoxi-3-/dímetil-amino/-prop-2-enil7-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk /1,2 g/.

2-/Di-n-propil-amino/-8-/l-oxo-2-metoxi-3-/dimetil-amino/-prop-2-enil7-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint metanolban oldunk és az oldathoz hidroxil-amin-hidrokloridot /1,2 g/ adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket bepároljuk és a maradékot toluolban oldjuk. p-Toluolszulfonsavat /660 mg/ adunk hozzá és visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. A keveréket bepároljuk • · • · · · · ♦ · · ♦ • · · • · · « • · · · · ·

- 30 és a maradékot viz/metilén-klorid keverékben oldjuk. E keveréket nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítva é.s bepárolva olajat kapunk /600 mg/. Flash-kromatográfiával tisztítva /éter-hexán /1:1/ oldószer/ 160 mg címben megadott vegyületet kapunk szabad bázis formában. A bázist hidrobromidsóvá alakítjuk át. Metanol/éter elegyből kétszer átkristályositva a címben megadott vegyülethez jutunk fehér kristályok alakjában /86 mg/; olvadáspont 178°C.

Elemanalizis:

Számított: C: 58,68 H: 7,14 N: 6,84;

Talált: C: 58,88 H: 7,23 N: 6,60%.

9. preparálás

S-/-/-8-/Izoxazol-5-il/-2-dipropil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin maleát

S-/-/-8-Acetil-2-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-maleátot /5,0 g, 18,3 mmol/ és trisz/dimetil-amino/-metánt /7,6 ml, 45,8 mmol/ toluolban /200 ml/ oldunk és 80°C-on 20 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot ecetsavban /50 ml/ oldjuk. Az oldathoz hidroxil-amin-hidrokloridot /2,5 g, 36,6 mmol/ adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott keveréket nátrium-hidroxid-oldattál meglugositjuk » · · · · · · ···· » · · · • · * · · · • ···«· ··· ···· ·· ·· ···· ·

- 31 és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után sötétvörös olajat kapunk. Flash-kromatográfiával tisztítva /eter/hexán 1:2, NH4OH/ 4,3 g /79%/ várt terméket kapunk. A sót maleinsavval állítjuk elő. Etanol/éter elegyből kristályosítva halványsárga kristályokat kapunk /5,3 g, olvadáspont 127-128,5°C/. MS /FD/: 298 /100/.

Fajlagos forgatóképesség: oíp = -33,04° /c = 1,0, t^O^ ^365 ⁼ ~⁵⁷’³⁴° /^c = ¹’⁰’ ^H2^0/·

Elemanalizis a ^C19^H26^N2°-^C4^H4°4 .0,2Hg0 képlet alapján:

Számított: C: 66,07 H: 7,33 N: 6,70;

Talált: C: 65,95 H: 6,92 N: 7,08%.

10. preparálás

R-/+/-8-/Izoxazol-5-il/-2-dipropil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin maleát

R-/+/-8-acetil-2-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin- maleátot /5,0 g, 18,3 mmol/ és trisz/dimetil-amino/-metán /7,6 ml, 45,9 mmol/ toluollal /200 ml/készü}t oldatát 20 órán át 80°C-on melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot ecetsavban /25 ml/ oldjuk. Hidroxil-amin-hidrokloridot /2,5 g, 36,6 mmol/ adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel mossuk. A képződött vizes réteget NaOHoldattal meglugositjuk és metilén-kloriddal extraháljuk.

• V · « • · · « « · · • · ·· * · · · 4 *

4*44 4 * 4* *·** *

- 32 A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után

5,1 g nyersterméket kapunk. Flash-kromatográfiával tisztítva /eter/hexán 1:2, NH^OH/ 4,6 g /83%/ várt bázist kapunk. A sót maleinsavval állítjuk elő és etanol/éter elegyből kristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk /5,4 g; olvadáspont 127-128,5°C/.

MS /FD/: 298 /100/

Elemanalizis a C^^Hg^NgO·0^Η^0^·0,2HgO képlet alapján: Számított,: C: 66,07 H: 7,33 N: 6,70;

Talált: C: 65,71 H: 6,93 N: 7,14%.

11. preparálás

R-/+/-8-/4-Metil-5-izoxazolil/-2-/dipropil-amino/-l,2,3.4-tetrahidro-naftalin hidrobromid

R-/+/-8-propionil-2-dipropil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint /2,0 g, 7,0 mmol/ és trisz/dimetil-amino/-metánt /2,54 g, 2,9 ml, 17,4 mmol/ toluolban /65 ml/ oldva visszafolyatás közben 3 órán át forralunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot ecetsavban /20 ml/ oldjuk. Hidroxil-amin-hidrokloridot /0,97 g. 14 mmol/ adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd vízbe öntjük. A keveréket NaOH-oldattal meglugositjuk és izopropanol/kloroform /1:3/ eleggyel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva sárgás-narancsszinü olajat kapunk. Flash-kromatográfiával tisztítva a

- 33 /eter/hexán 1:1, NH^OH/ 1,46 g /67%/ színtelen olajat kapunk. Hidrobromidsót állítunk elő, melyet THF/hexánból kétszer átkristályositva fehér kristályok képződnek /1,32 g; olvadáspont 167-169°C/.

= +27,26° /c = 1,0, H₂0/; = +40,90° /c = 1,0, HgO/.

Elemanalizis a ^20^28^2θ*^®^Γ képlet alapján: Számított: C: 61,07 H: 7,43 N: 7,12;

Talált: C: 61,21 H: 7,50 N: 6,97%.

12. preparálás

5-/5-Izoxazolil/-3-/dipropil-amino/-kromán hidrobromid

5-Acetil-3-dipropil-amino-krománt /500 mg, 1,81 mmol/ és trisz/dimetil-amino/-metánt /540 mg, 5,4 mmol/ toluolban /20 ml/ visszafolyatás közben 2 órán át forralunk. Vékonyrétegkromatográfia /TLC/ egy uj, kisebb R^-értékü termék jelenlétét mutatja ki. A reakcióelegyet hig NaOHoldattal hígítjuk és izopropanol/kloroform /1:3/ eleggyel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk /Na₂S0^/ és bepárlás után sötétsárga olajat kapunk. Az utóbbit ecetsavban /10 ml/ oldjuk és szilárd hidroxil-amin-hidrokloridot /480 mg, 6,9 mmol/ adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, vízzel hígítjuk, NaOH-dal meglugositjuk és izopropanol/ kloroform /1:3/ eleggyel extraháljuk. A kivonatot szárítva /Na₂S0^/ és bepárolva 534 mg narancsszínű olajat kapunk.

···« · 9 · · ♦ 4 4 4 « · · • « ·· 4 · ·· 4 · ··«* ·· ·· ·♦«· ·

- 34 Flash-kromatográfiával tisztítva /éter/hexán 1:1, NH^OH/ színtelen olaj képződik /482 mg, 88%/, melyet hidrobromidsó alakítunk át; etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk; olvadáspont 171,5-173°C.

MS /FD/: 300 /100/

Elemanalizis a C^gl^^NgOg’HBr képlet alapján:

Számított:	C:	56,70	H: 6,61 N:	7,35;
Talált:	C:	56,71	H: 6,56 N:	7,54%.
	Mint	fentebb	említettük,	a találmány szerinti

vegyületek úgy az 5-HT1A, mint a muszkarinszerü fiKL/ receptorok iránt affinitást mutatnak.

A következő kísérleteket a találmány szerinti vegyületek 5-HT1A receptorokhoz való kötődésének kimutatása céljából hajtottuk végre. A triciált 8-hidroxi-2-dipropil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin /^H-8-0H-DPAT/ által specifikusan jelölődött helyeket 5-HT1A receptorokként azonosítottuk Wong és munkatársai eljárása utján /J. Neural Transm. 71, 207-218 /1988//.

5-HT1A receptorokhoz való in vitro kötődés

Hím Sprague-Dawley patkányokat /110-150 g;

Harlan Industries, Cumberland, IN/ ad libitum standard tápon tartunk /Purina Chow/ legalább 3 napon át a kísérletben való felhasználásuk előtt. A patkányokat fejlevágás utján ···♦ ·· * * ·· ··

- 35 megöljük. Agyukat gyorsan eltávolítjuk és 4°C-on agyszeleteket készítünk.

Az agyszöveteket O,32M szacharózoldatban homogenizáljuk. lOOOg-vel 10 percig, majd 17000g-vel 20 percig centrifugálva nyers szinaptoszoma frakció ülepedik le. Az üledéket 100 térfogat 50mM Trisz-HCl pufferben /pH 7,4/ szuszpendáljuk, 37°C-on 1Ö percen át inkubáljuk és 5000g-vel 10 percen át centrifugaijuk. Az eljárást megismételjük és a végső pelletet jéghideg 50mM Trisz-HCl pufferben /pH 7,4/ szuszpendáljuk. A ^H-8-0H-DPAT kötődést Wong és munkatársai fentebb idézett eljárása szerint határozzuk meg. Röviden, az agykéregből izolált szinaptoszoma-membránokat 37°C-on 10 percen át inkubáljuk 2 ml 50 mM Trisz-HCl /pH 7,4/, 10 mM pargilin, 0,6 mM aszkorbinsav, 5 mM CaC^, 2 nM ^H-8-0H-DPAT és 0,1 - 1000 nM vizsgálandó vegyület elegyében. A kötődés megtörténte után a mintákat csökkentett nyomáson üvegrost /GPB/ szűrőkön átszűrjük. A szűrőket 2 x 5 ml jéghideg pufferrel mossuk és 10 ml PCS szcintillációs folyadékot /Ámersham/Searle7 tartalmazó küvettákba visszük át. A radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrométerben mérjük meg. Külön mintákhoz jelöletlen 10 mM 8-OH-DPAT-t adunk a nem specifikus kötődés meghatározása céljából. A ^H-8-0H-DPAT specifikus kötődését a 10 uM jelöletlen 8-OH-DPAT távollétében és jelenlétében megkötött radioaktivitás különbségeként definiáljuk.

- 36 Az eredményeket az 1. és 2. táblázat tartalmazza.

In vivő 5-HT1A aktivitás

A találmány szerinti vegyületeknek az agyi

-HIAA-ra és a szérum kortikoszteron szintjére gyakorolt in vivő hatását is megvizsgáljuk. 150-200 g súlyú him SpragueDawley patkányoknak a vizsgálandó vegyület vizes oldatát adjuk be szubkután vagy orális utón. A kezelés után 1 óra múlva a patkányokat fejlevágás utján megöljük és a törzs vérét összegyűjtjük. A vért megalvadni hagyjuk, majd a szérum elválasztása céljából lecentrifugáljuk. A szérum kortikoszteron koncentrációját spektrofluorimetriás módszerrel határozzuk meg /Solem J.H., Brinck-Johnsen T., Scand. J. Clin. Invest. /Suppl. 807 17, 1 /1965//. A levágott patkányfej ékből az agyat gyorsan eltávolítjuk, szárazjégen lefagyasztjuk és -15°C-on tartjuk. Az 5-HIAA koncentrációkat folyadékkromatográfiával határozzuk meg elektrokémiai detektálást alkalmazva /Fuller R.W., Snoddy H.D., Perry K.W., Life Sci. 42» 1921 /1987//.

Az eredmények*az 1.' táblázatban láthatók.

□

In vitro H-pirenzepin kötődés

100-150 g-os Sprague-Dawley patkányokat /Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN/ fejlevágással megölünk, agyukat gyorsan eltávolítjuk és az agykérget kivágjuk az

agyból. Az agyi kéregmembránokat differenciálcentrifugálással állítjuk elő, kétszer mossuk és lefagyasztva tároljuk.

A ^JH-pirenzepin receptorkötési gátlásának meg3 határozásához a vizsgálandó vegyülethez 1 nM ^H-pirenzepint /3,22·1Ο^² Bq/mmol, New England Nuclear, Boston, MA/ és 1 mM MnC12~ot tartalmazó 20 mM Trisz-HCl-puffer /pH 7,4/ 1 ml össztérfogatában levő mintegy 100 ug agyi kéregmembránt adunk. 1 órán át 25°C-on inkubáljuk, majd a homogenátumot üvegszürőn /Whatman, GF/c7 vákuumban leszűrjük, a szűrőket 3 x 2 ml hideg pufferrel mossuk és 10 ml szcintillációs folyadékot /Ready Protein + Beckman, Pullerton, CA/ tartalmazó szcintillációs küvettákba helyezzük.

A szűrőkön megkötődött radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával mérjük le. A nem specifikus kötődést 1 uM atropin jelenlétében határozzuk meg.

Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.

Gyomorsav-gátlás

A gyomorsav-gátlást patkányokon határozzuk meg a gyomorkapu lekötése után /Shay-H., Komarov A.A., Greenstein M., Effect of vagotomy in the rat”. Arch. Surg. 59, 210-226 /1949//. Körülbelül 200 g-os Sprague-Dawley patkányokat a felhasználás előtt 24 órán át éheztetünk. Az állatok vizet ad libitum kapnak. Enyhe éter-altatás közben a gyomorkapot lekötjük és egyidejűleg az állatokat ip. vagy se. utón a vizsgálandó vegyü·· · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ···· ···· · · ·· ···· ·

- 38 lettel kezeljük. Az altatásból felébredt állatokból 2 órán át gyomorsavat gyűjtünk, majd megöljük őket. A gyomortartalmat eltávolítjuk, lemérjük és pH 7,0 végpontig titráljuk /a savasság meghatározása céljából/. Minden kísérletben hordozóval kezelt kontroll csoportot alkalmazunk a savkiválasztás %-os gátlásának megállapításához.

Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.

Carbachollal indukált béltónus-fokozódás visszafordítása

300-350 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat 24 órán át éheztetünk. Az állatokat a laboratóriumba visszük, fejüket levágjuk és a vastagbelet azonnal eltávolítjuk. A béltartalmat kimossuk és a bél 4 cm hosszú csikjait szervfürdőben felfüggesztjük 1 g fesltőerő alkalmazása közben, Grass FT03 transzduktorokat használva. A szöveteket a fürdőben kiegyensúlyozódni hagyjuk, majd 95% Og - 5% CO2 gázelegyet vezetünk a fürdőbe. A szövetekhez ezután carbacholt adva összehuzódási reakciót idézünk elő. Utána a fürdőhöz hozzáadjuk a vizsgálandó vegyület oldatát, ami a a szövetek elernyedéséhez vezet. A relaxáció %-át a kezelés előtti kontroll periódus alapján számítjuk ki. Sok vegyületnél egynél több drogkoncentrációt vizsgálunk. Ilyen körülmények között kiszámítjuk az Ι(^θ értéket, amely a carbachollal indukált reagálást 50%-kal gátló dózist jelenti. Ezeket az • ·· · · · » · • « · · ♦ · · • « ·· · · ···· ···· · · ·· ···· ·

- 39 eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

Az alábbi 1. és 2. táblázat a találmány szerinti különböző vegyületek értékelésének eredményeit mutatja. Az

1. táblázat 1. oszlopa az értékelt vegyület preparálás!

3 számát; a 2. és 3. oszlop az R és R szubsztituensek jelentését; a 4· oszlop a nanomoláris koncentrációban kifejezett I0₅₀ értéket adja meg, amely a ^H-8-0H-DPAT-nak az 5-HT1A receptorokhoz való kötődésének gátlásához szükséges; az 5. oszlop in vivő körülmények között mutatja a %-os gyomorsavgátlást egy adott dózisnál vagy ED^₀ értéknél, umol/kg-ban kifejezve; a 6. oszlop a vizsgált vegyület agyi 5-HIAA szintet csökkentő, se. adott legkisebb hatásos dózisát /MED/; a 7. oszlop a vizsgált vegyület szérum-kortikoszteron szintet növelő se. MED-jét mutatja; a 8. oszlop a 6. oszloppal azonos információt nyújt, azzal a különbséggel, hogy a vizsgált vegyületet orálisan alkalmazzuk. A 6-8. oszlopok eredményei az 5-HT1A agonista aktivitásról adnak felvilágosítást.

A 2. táblázat jellemző /1/ általános képletű vegyületeknek muszkarinszerü /Ml/ receptorokra gyakorolt hatását foglalja össze. Az első három oszlop megegyezik az

1. táblázat megfelelő oszlopával. A 4. oszlop nanomoláris koncentrációban kifejezett értékeket ir le, amelyek a H-pirenzepinnek muszkarinszerü /Ml/ receptorokhoz való gátlásához szükségesek; az 5. oszlop umolokban adja meg az IC_5Q értékeket, amelyek a carbachol-indukálta fokozott vastagbél simaizom-tónus in vitro gátlásához szükségesek.

- 40 • · ·· ···· · · · • · · · · ♦ »· • · · · · · · • · ·· · · ···* ···· ·· · · ···· ·

	P PP	• o • P<
				·»
				t>0
			-=1	34
			H	\
			»-Γ-« ►—1	ÖC
			1	S
aj			LP
CD
'05
+2
•H				•
>			G	o
•H			O	CD
-P			Fi
34			CD	·*
05			-P	hű
			CSJ	34
as			ra
-P			o	bű
CD			34	S
•H			•rH
S			-P
O	-P		Fi	Q
hl	<D		O	pq
05	r—1
	P<
<4	'CD
i—1	34
Eh			A
te	CD		pp	•
I	O			o
-P	in	P			CD
CO		'05
N	34	rH			··
'05	CD	05			hű
i—1	-P	-P			34
JP	0)	rH		H	X
'05	rH	'05		te	hű
-P	:p			5	8
	th			IP	\
«	b(	05
r-H	Ól	H
>	\	\|		hű
		>	•0	34
:pJ		05		\
-P		CD		r~1
Φ		Fi	CD	O
i—1		O	'05	8 CD
P		8	i—1	·γΗ
'Φ		O	+3	N
34		>3	'05	O'O
			bű	r-1 no
CD
O		•H
c		tJ 05
'05		G -P
<—1		05 05
0J		W 'tí	£4
-P		•rl 05		<
rH		i—1	r.	rH
'05		O CD	o	Eh
		•H 'CD	in W
		TJ -P	u	1
H		CO :o	H	in
		« 34

cn m o	o
r—1	rH

Λ

m Λ	o ·*	ο	Ο Μ	ο ·*	ο ·<
o	rH	Η	γΗ	γΗ	ι—1
	Λ		λ	Λ	λ

γΗ	ο	m	ο	ο	Ο
·*		•t		·*	*
Ο	Γ_\|	ο	rH	t—1	rH
	Λ			Λ

<	MD	00	rH	t—	00
·*		·*	·*	e«	·»
OJ	σ>	ΜΟ	c—	m	in
ο-	<Ο	cn		σ\	σ\

Ο O r—1 CM i—I pT p?¹ aj Tj r—I · 'Φ N PH CD < 00

r. «* in <o

cn	CM	c-
		♦»
rH CM	1—í	f—1
>-

	1	te	te	M	Fi m	W	Ή	cn δ Sí	CD krr* CO	te
te e-í	C0 TÍ
O <	p P	r—1	σ\	o	CM	cn	4	in mo		CO
1 Ph	CQ 05			rH
C0A	\T5

·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ···· ···· · · · · · · · · ·

2. táblázat /1/ általános képletű vegyületek muszkarinszerü aktivitása /la/ általános képlet

Radioligand	Patkány-vastagbél
Példa sz.	«2	^R3	kötés adatai /IC₅₀, nM/ Ml	carbachollal indukált összehúzódásának gátlása /% gátlás, 10 uM/kg dózis vagy ΙΟ,-θ/
8-OH DPAT /standard/			1940	29,75
1	H	H		8,1
9	H	H	180	2,5
10	H	H	150	9,1
2	Br	H	220	4,6
3	H	ch₃	190	58 d 10
4	H	Et
5	ch₃	H	107	65 d 10
6	Ph	H	750
7	SMe	H	173	67 d 10
8	H	OMe	195	69 d 10

• · · · • ·· · ·· ·· • · · ♦ · · · . _ ·········· * Γ * ···· ·· ·· ···· ·

- 42 így a találmány egyik kivitelezését a bél-tulérzékenységi szindróma /IBS/ kezelésére alkalmas, az 5-HT1A és a muszkarinszerü /Ml/ receptorok aktivitásának módosításából álló eljárás képezi, mely szerint a rászoruló emlőst az /1/ általános képletű vegyület gyógyszerészetileg hatásos dózisával kezeljük.

A gyógyszerészetileg hatásos mennyiség meghatározás a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségére vonatkozik, amely úgy a szerotonin /5-HT1A/, mint a muszkarinszerü /Ml/ receptorokhoz kötődnek képes. A találmány szerint alkalmazott sajátos dózist természetesen az adott sajátos körülmények határozzák meg, beleértve például az alkalmazott vegyületet, az alkalmazás útját és a kezelendő állapotot. Egy jellemző napi dózis általában mintegy 0,01 20 mg/kg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Előnyös napi dózis a mintegy 0,05 - 10 mg/kg, ideálisan a mintegy 0,1 - 5 mg/kg.

A vegyületek többféle utón, igy orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan és intranazálisan alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületeket a felhasználás előtt előnyösen készítménnyé alakítjuk. Ezért a találmány egy másik kivitelezése gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely /1/ általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, higitóval vagy töltőanyaggal együtt.

• · ·« ···· ·· · ···· · · · ·

- 43 E gyógyszerkészítmények ismert eljárásokkal állíthatók elő jól ismert és könnyen hozzáférhető komponensekből. A találmány szerinti készítmények előállításához a hatóanyagot általában összekeverjük a hordozóval, hígítjuk a hordozóval vagy bezárjuk a hordozóba például kapszula, tasak, papír vagy más tartály formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú lehet, amely a hatóanyag vivőanyagaként, kötőanyagaként vagy közegeként működik. így a készítmények tabletták, pirulák, porok, szögletes pasztillák, tasakok, elixirek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok /szilárd alakban vagy folyékony közegben/, például 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy és kemény zselatinkapszulák, kúpok, steril injiciálható oldatok, sterilen kiszerelt porok és hasonlók lehetnek.

Alkalmas hordozó, kötőanyag és higitó például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, arab mézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, vizes szirup,' metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A készítmények kiegészítésképpen sikositó, nedvesítő, emulgeáló, szuszpendáló, tartósító, édesítő, Ízesítő szereket és hasonlókat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények ismert módon úgy formulái- 44 hatók, hogy alkalmazás után a hatóanyagot gyorsan, elhúzódó módon vagy késleltetve adja le.

A készítményeket előnyösen egységdózis formává alakítjuk, úgyhogy mindendózis mintegy 0,1 - 500 mg, előnyösen mintegy 1 - 250 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma megjelölés embernek és más emlősnek egyedi dózisokként alkalmazható, fizikailag különálló egységekre vonatkozik, ahol minden egység a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt.

A következő készítmények csak a találmány bemutatására szolgálnak és semmiképpen sem korlátozzák a találmány hatókörét.

1, készítmény

Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő komponensekből:

Mennyiség /mg per kapszula/

2-/di-n-propil-amino/-8-/izoxazol-5-Í1/-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-

-hidroklorid250

Szárított keményítő200

Magnézium-sztearát10

Összesen 460mg

A fenti adalékokat összekeverjük és a keverék

460 mg adagjait kemény zselatinkapszulákba töltjük.

2. készítmény

Tablettát készítünk az alábbi komponensekből:

Mennyiség /mg per tabletta/

2-/di-n-propil-amino/-8-/4-metil-

-izoxazol-5-il/-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-hidroklorid250

Mikrokristályos cellulóz400

Szilicium-dioxid, elgőzölögtetett10

Sztearinsav 5

Összesen 665mg

Az adalékokat összekeverjük és egyenként 665 mg-os tablettákká sajtoljuk.

3» készítmény ml dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő az.alábbiak szerint:

Mennyiség /mg per 5 ml/

2-diallil-amino-8-/3-fenil-izoxazol-

-5-Í1/-1,2,3,4-tetrahidro-naftalinhidroklorid 50 mg · ·« 4 ··

- 46 Nátrium-karboxi-metil-cellulóz

Szirup

Benzoesavoldat

Izanyag

Színezék

Tisztított víz

A hatóanyagot 45 me a karboxi-metil-cellulózzal és mg

1,25 ml

0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint ml-ig szitán bocsátjuk át, és sziruppal összekeverve sima pépet kapunk. A benzoesavoldatot, színezéket és zamatositó anyagot felhígítjuk a viz egyjrészével és keverés közben hozzáadjuk a fenti péphez. kívánt térfogatig megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá.

4. készítmény

Intravénás készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:

Mennyiség /mg/

2-diallil-amino-8-/izoxazol-5-il/-l,2,3,4-

-tetrahidro-naftalin-hidroklorid 100

Izotóniás sóoldat 1000

A fenti komponensek oldatát depresszióban szenvedő egyéneknek általában intravénásán alkalmazzuk 1 ml/perc ütemben.

• 4 ·« «·«« V» · « · · · ♦ · *« a * · ♦ t · » • · «· · · ···« **·· ·· ·» ···* ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás bél-tulérzékenységi szindróma kezelésére emló'söknél, azzal j ellemezve , hogy az /1/ általános képletű vegyületeket - ahol

R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, allilvagy /a/ képletű csoportot;

Ί

R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, allil-, /a/ képletű csoportot vagy -/CH₂/_n-X általános képletű csoportot jelent;

n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

X jelentése adott esetben szubsztituált fenil-,

1-3 szénatomos alkoxi- vagy /1-3 szénatomos alkiX/-tio-csoport;
2 3

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot,

1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, /1-3 szénatomos alkil/-tiocsoportot, halogénatomot, CN- vagy fenilcsoportot jelent, vagy együtt -/CH₂/ - csoportot képeznek;

p értéke 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -CH₂-, -0- vagy -S0_m- csoport;

m értéke 0, 1 vagy 2 - , vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat önmagában ismert módon állítjuk elő.

2. Az 1. igény pont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol Y jelentése -CH₂- csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1-

1 e m e z v e , hogy olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol Y jelentése -0- csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol Y jelentése -S0 - általános képletü csoport, melyben m értéke 0, 1 vagy 2.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1/ általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy /a/ képletü csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy /a/ képletü csoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol R és R·² egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt -/CH₂/_p- általános képletü csoportot alkotnak, melyben p értéke az 1. igénypont szerinti.

·· ·· ···< 4»· • · · ♦ · · · ·

4 · · · · ·· • * · · Λ ··*· ···· ·· ·· ···· «
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy olyan /1/ általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése propilcsoport.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R¹ jelentése propilcsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy hatóanyagként 8-/izoxazol-5-il/-2-dipropil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint;

8-/4-metil-izoxazol-5-il/-2-dipropil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naf talint ; vagy

8-/3-metil-izoxazol-5-il/-dipropil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint használunk.
11. Bél-tulérzékenységi szindróma kezelésére adaptált gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletű hatóanyagot tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, kötőanyaggal vagy hígítóval együtt.

A meghatalmazott: