CZ284881B6 - Derivát isoxazolu pro ošetřování syndromu střevního podráždění a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát isoxazolu pro ošetřování syndromu střevního podráždění a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284881B6 CZ284881B6 CZ931371A CZ137193A CZ284881B6 CZ 284881 B6 CZ284881 B6 CZ 284881B6 CZ 931371 A CZ931371 A CZ 931371A CZ 137193 A CZ137193 A CZ 137193A CZ 284881 B6 CZ284881 B6 CZ 284881B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydronaphthalene
- propylamino
- mmol
- mixture
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití derivátu isoxazolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jeho solvátu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování syndrom střevního podráždění a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů izoxazolu pro ošetření syndromu střevního podráždění (IBS = „irritable bowel syndrome“) savců, a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Syndrom střevního podráždění (IBS) je příčinou poruch, které se projevují poruchami návyku pravidelné stolice a bolestmi břicha za současně nezjistitelné patologie. IBS se projevuje toliko svými symptomy, které jsou značně ovlivňovány psychologickými faktory a stresovými životními situacemi.
IBS je jednou z nejčastějších gastrointestinálních poruch. Z pacientů s gastrointestinálními poruchami trpí 20 až 50 % IBS. Symptomy IBS se také projevují u přibližně 14 % jinak zdravé populace. IBS je jednou z nejnověji pochopených poruch, částečně proto, že nejde o nemoc nýbrž syndrom, složený z četných stavů podobně se projevujících.
Hlavní symptomy IBS (změny v návyku pravidelné stolice, bolesti břicha a nadýmání) jsou projevy zvýšené mobility střev a hypersekrece žaludeční kyseliny.
Aktivita gastrointestinálního traktu (GI traktu) se moduluje neutrálně centrálním nervovým systémem (CNS = „centrál nervous systém“) prostřednictvím parasympatetické a sympatetické inervace a periferálně umístěným střevním nervovým systémem (ENS „enteric nervous systém“), který je v samotném gastrointestinálním traktu.
Střevní nervový systém (ENS) je tedy velmi dobře organizován a sestává ze všech prvků, důležitých pro koordinaci aktivity orgánu samotného i v nepřítomnosti centrální informace (R. K. Goyal, Neurology of the Gut, Gastrointestinal Disorders, Ed. Sleisenger and Fordtran, Saunders, 1983, str. 97 až 114).
Serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) je spojen přímo nebo nepřímo s četnými fyziologickými jevy, jako jsou například chuť, pocit úzkosti, deprese (R. A. Glennon, J. Med. Chem. 30, str. 1, 1987), 5-HT receptory byly identifikovány v CNS a v periferálních tkáních včetně gastrointestinálního traktu, plic, srdce, krevních cév a různých tkání hladkého svalstva.
Zjistilo se, že jsou různé typy 5-HT receptorů. Tyto receptory se třídí jako 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, přičemž alespoň 5-HT1 se dále třídí na podskupiny, označené jako 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D.
V CNS jsou 5-HT receptory umístěny postsynapticky na neuronech, které přijímají serotonergickou informaci, a presynapticky na 5-HT uvolňujících neuronech. Presynaptické receptory mají pravděpodobně úlohu vnímat koncentraci 5-HT v synaptické štěrbině a modulovat v souhlase s tím další uvolňování 5-HT.
Obecně jsou míněny „agonisty“ chemické sloučeniny, které napodobují působení endogenních neuropřenášečů na receptory.
Přímo působícími serotoninovými agonisty jsou chemické látky, které se váží na serotoninové receptory a napodobují působení serotoninu na serotoninových receptorech.
- 1 CZ 284881 B6
Nepřímo působícími serotoninovými agonisty jsou chemické látky, které zvyšují koncentraci serotoninu v synaptické mezeře. Nepřímé serotoninové agonisty zahrnují inhibitory serotoninových specifických absorpčních nosičů, činidla, která uvolňují serotonin ze zásobních granulí, činidla (serotoninové prekurzory), které zvyšují vytváření serotoninu, a inhibitory monoaminoxidázy (MAO), které blokují odbourání serotoninu a tím zvyšují množství dosažitelného serotoninu.
O serotoninu je známo, že má v gastrointestinálním traktu četné funkce. Je známo, že intravenózní infuze u lidí 5-HT nebo 5-HTS (5-hydroxytryptofan) inhibuje objem a kyselost jako spontánně, tak histaminem navozené žaludeční sekrece, přičemž současně zvyšuje produkci slizu (Handbook of Experimental Pharmacology (Příručka experimentální farmakologie), svazek XIVX, „5-Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines“ (5-Hydroxytryptamin a příbuzné indolalkylaminy), V. Erspamer, sub-ed. Springer-Verlog, New York, 1966, str. 329 až 335. Není známo, zdali je nutná vazba na jednom 5-JT receptorovém místě nebo na několika kombinacích 5-HT receptorových míst k uskutečnění této inhibiční odezvy, nebo který receptor nebo které receptory jsou zahrnuty.
Je známo, že 5-HT receptory ve hladkém svalstvu gastrointestinálního traktu zprostředkovávají kontrakce této tkáně. Krysího fundusu a ilea morčete se v široké míře používá pro studie in vitru 5-HT agonistů a antagonistů. Buňky („enterochromaffin cells“) gastrointestinálního traktu jsou hlavními místy produkce 5-HT v těle.
Pohyblivost střev je rovněž silně ovlivňována cholinergickými receptory. Je známo, že acetylcholin podporuje gastrointestinální pohyblivost působením na muskarinické receptory. Je však známo alespoň pět odlišných muskarinických receptorů (Ml až M5) (Barry B. Wolfe: In the Muscarinic Receptors. Ed. J. H. Brown, The Humana Press, N. J. 1989, str. 125 až 150). Relativní úloha těchto receptorů v modulaci gastrointestinálního pohybu není známa, jelikož selektivní agonisty a antagonisty těchto receptorů nebyly identifikovány. Sloučeniny IBS, působící jakožto muskarinické antagonisty, jako jsou Bentyl, jsou užitečnými terapeutickými prostředky, mají však závažné vedlejší účinky.
Současné ošetřování IBS je omezeno na drogy, které ošetřují jen malý podíl nemocných. Například anticholinergické drogy snižují spasticitu, čímž odstraňují některé břišní bolesti. Na druhé straně histimin H2 receptorové antagonisty inhibují sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou uvolňovat dyspeptické syndromy. Terapeutické činidlo, které odstraňuje většinu IBS symptomů, není v současné době k dispozici.
Nyní se s překvapením zjistilo, že 5HT1A antagonisty inhibují sekreci žaludeční kyseliny působením přímo na 5HT-receptor, a proto mohou uvolňovat dyspeptické symptomy. Byla nalezena řada takových agonistových sloučenin, u nichž se zjistilo, že mají afinitu pro Mlcholinergické receptory při studiích vázání a mají in vitro antispastickou účinnost. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu obzvláště účinné při ošetřování IBS a většiny symptomů s IBS spojenými.
Vynález se proto týká skupiny sloučenin, které jsou jak přímo působícími 5HT1A agonisty, tak Ml-cholinergickými receptorovými selektivními činidly. Jelikož jsou tyto dvě charakteristiky důležité k normalizaci návyku pravidelné stolice a snižují bolesti břicha a syndrom střevního podráždění, činidla s touto kombinací aktivit budou normalizovat gastrointestinální pohyb a budou užitečná pro ošetřování IBS a širokého spektra, spojené s IBS. Vynález se také týká nových farmaceutických prostředků, vhodných pro ošetřování stavů IBS.
Vynález se také týká způsobu ošetřování IBS savců, při kterém se savcům podává jakožto účinná látka sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I.
- 2 CZ 284881 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát izoxazolu ze souboru, zahrnujícího 8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, S-(-)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, R-(+)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(3-bromizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(4-methylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(4-ethylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(3-methylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(3-fenylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(3-methylthioizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(4-methoxyizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jeho solváty pro použití jako léčiva pro ošetřování syndromu středního podráždění.
Shora specifikovaných derivátů se dosud nepoužívalo jako léčiva k ošetřování IBS. Avšak výraz syndrom střevního podráždění (IBS) není nejvýhodnějším označením poruch, které mohou být ošetřovány sloučeninami podle vynálezu. Výraz IBS zdůrazňuje, že stavem je porucha, projevující se dráždivostí, avšak není to určitá nemoc nýbrž syndrom a jsou zahrnuty četné oblasti střev. Mnohé jiné používané výrazy pro takové poruchy, jako je nervózní, nestálý nebo spastický tračník nebo kolitis jsou nepřiměřené, nepřesné, nebo jako nepřiměřené, tak nepřesné.
Mezinárodní tým definuje IBS jakožto funkční gastrointestinální poruchu, projevující se (1) břišní bolestí a/nebo (2) symptomy narušeného vyměšování (nucení, pocit neúplného vyprázdnění, obměněná forma (konzistence) stolice, nebo změněná frekvence nebo doba stolice, nebo (3) nadýmání.
Nejnovější revize doporučuje kritéria: bolest a nepříjemné pocity břicha, spojené s vyměšováním nebo spojené se změnou četnosti nebo konzistence stolice, a tři nebo několik z následujících jevů: (1) obměněná četnost stolice, (2) obměněná forma stolice (tvrdá, řídká/vodová), (3) obměněná pasáž stolice (nucení na stolici, pocit neúplného vyprázdnění), (4) vylučování slizu, a (5) nadýmání nebo nepříjemné břišní pocity (Μ. M. Schuster Gastroenterology Clinics of Health America, 20, str. 269 až 278, 1991.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy určeny k ošetřování syndromu střevního podráždění a potíží, které se projevují svými symptomy nebo souhrnem symptomů.
Symptomy, které pomáhají odlišit IBS od organického onemocnění, jsou (1) viditelné nadmutí břicha, (2) relief břišních potíží při pohybu střev, (3) větší frekvence pohybu střev s nastoupením bolesti, a (4) řídká stolice s nástupem bolesti. (Μ. M. Schuster Gastrointestinal Diseases. Ed., Sliesenger and Fordtran, Saunders, 1983, str. 880 až 895.
Jak shora uvedeno, užitečné sloučeniny pro způsob podle vynálezu a pro farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Jelikož sloučeninami obecného vzorce I jsou aminy, mají zásaditou povahu
- 3 CZ 284881 B6 a reagují proto s četnými anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami. Jelikož jsou volné aminy sloučenin obecného vzorce I zpravidla při teplotě místnosti oleje, je výhodné převádět tyto volné aminy na jejich odpovídající farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro snadnou manipulaci a pro snadné podávání, jelikož takové soli jsou zpravidla pevné za teploty místnosti.
Jakožto kyseliny, běžně používané pro přípravu adičních solí s kyselinami, se uvádějí kyseliny anorganické, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná, a organické, jako jsou například kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných solí se uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogenslfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, 3-hexin-2,5-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfát, sylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, gama-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mendelát. Výhodnými jsou farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, připravené za použití minerálních kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková a bromovodíková, a organických kyselin, jako je kyselina maleinová.
Sloučeniny, používané podle vynálezu, mohou existovat také ve formě různých solvátů, jako například solvátů s vodou nebo solvátů s organickými rozpouštědly, jako například s ethanolem.
Sloučeniny, používané podle vynálezu, mají jedinečnou schopnost modulovat funkci jako 5HT1A, tak muskarinických (M1) receptorů savců. Výhodným jsou deriváty izoxazolu ze souboru, zahrnujícího (8-izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, S(-)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, R-(+)-8-(izoxazol5-yl)-2-(di-n-propoylamino)-l,2-3,4-tetrahydronaftalen, 8-(4-methylizoxazol-5-yl)-2-(din-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(3-methylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jejich solváty.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat způsoby známými pracovníkům v oboru. Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat četnými obecnými reakcemi. Obecná schémata přípravy sloučenin obecného vzorce jsou uvedena níže, přičemž jednotlivé symboly znamenají:
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu nebo dohromady skupinu 4CH2)p-,
Re atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
X atom halogenu, skupinu SRc, ORc nebo N(Rc)2,
Ar zbylou část sloučeniny obecného vzorce I
-4 CZ 284881 B6
Schéma 5
ΦΘ
R3-C=C-Ar ------— R2-CsN-0 --------—
Uvedenými způsoby přípravy se získají sloučeniny, ve kterých může být heteroaromatický kruh popřípadě substituován. Obecné reakce pro vnášení, vzájemnou obměnu a odstraňování substi
- 5 CZ 284881 B6 tuentů v případě heteroaromatických kruhů jsou popsány v publikaci Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larocke, VCH Publishers, lne., New York (1989).
Opticky aktivní izomery sloučenin obecného vzorce I patří rovněž do rozsahu vynálezu. Takové opticky aktivní izomery se mohou připravovat ze svých případných opticky aktivních prekurzorů shora popsanými způsoby, nebo štěpením racemických směsí. Takové postupy jsou popsány v evropském patentovém spise číslo 498590.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jsou buď o sobě známy, nebo se mohou snadno připravovat pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby.
Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se připravují zpravidla reakcí sloučenin obecného vzorce I s ekvimolámím množstvím nebo s nadbytkem kyseliny. Reakční složky se zpravidla míchají v rozpouštědle, ve kterém jsou rozpustné, například v diethyletheru nebo v benzenu, a soli se zpravidla vysráží z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů, a mohou se izolovat odfiltrováním.
V následujících „přípravách“ jsou popsány typické způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Pracovníkům v oboru jsou zřejmé další způsoby, kterými lze tyto sloučeniny obecného vzorce I připravit. Následující způsoby jsou proto toliko příkladné a neznamenají omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava 2-(di-n-propyIamino)-8-(izoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu
Roztok 2-(di-n-propylamino)-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,3 g, 1,1 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (0,32 g, 2,2 mmol) v toluenu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin a na teplotě 60 °C pod dobu 18 hodin. Přidá se další podíl tris(dimethylamino)methanu (0,16 g, 1,1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje, čímž se získá 2-(di-n-propylamino)-8-[loxo-3-(dimethylamino)prop-2-en-l-yl]-l,2,3,4-terrahydronaftalen (0,39 g) ve formě viskózního, oranžového oleje.
Hydroxylaminhydrochlorid (0,32 g, 4,6 mmol) se přidá do roztoku 2-(din-n-propyIamino)-8[l-oxo-3-(dimethylamino)prop-2-en-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,75 g, 2,29 mmol) v kyselině octové (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve vodě. Tento roztok se alkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá viskózní světle oranžový olej. Maleátová sůl se připraví o sobě známými způsoby. Překrystalováním ze systému ethanol/ether se získá 2-(di-npropylamino)-8-(izoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleát ve formě bílých krystalů (0,24 g) o teplotě tání 136 až 138 °C. Překrystalováním této soli zethanolu se získají bezbarvé krystaly (155 mg) o teplotě tání 139 až 141 °C.
Analýza: vypočteno: nalezeno:
C 66,65; H 7,29; N 6,76;
C 66,86; H 7,33; N 6,79.
-6CZ 284881 B6
Příprava 2
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(3-bromizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu
Do roztoku 2-(di-n-propylamino)-8-jod-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,3 g, 12,1 mmol) a triethylaminu (100 ml) se přidá jodid měďný (228 mg), bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý (841 mg) a trimethylsilylacetylen (1,7 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje solankou, vysuší se (síranem 10 sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá 5 g surového produktu. Čištěním bleskovou chromatografií za použití systému 20 : 1 methylenchlorid : methanol jakožto rozpouštědla se získá 4,33 g 2-(di-n-propylamino)-8-(2-trimethylsilylethynyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu, kterého se použije pro další reakci.
Roztok 2-(di-n-propylamino)-8-(2-trimethylsilylethynyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,3 g) a tetraethylamoniumfluoridu (12,1 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a při teplotě zpětného toku pod dobu 6 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá 3,6 g hnědého oleje. Čištěním bleskovou 20 chromatografií za použití systému 20 : 1 methylenchlorid : methanol jakožto rozpouštědla se získá 2-(di-n-propylamino)-8-ethynyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,1 g, celkový výtěžek 36 % teorie).
Míchá se 2-(di-n-propylamino)-8-(ethynyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (900 mg, 3,5 mmol) při 25 teplotě místnosti v 90 ml ethylacetátu, obsahujícího 1 ml vody. Přidá se Br2CNOH (715,8 mg) v 10 ml ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů, načež se přidá 150 mg uhličitanu draselného a 250 mg Br2CNOH. Směs se míchá po dobu dalších čtyř hodin, vlije se do vody a promyje se ethylacetátem. Ethylacetátové promývací roztoky se spojí, vysuší se a zkoncentrují, čímž se jakožto zbytek získá 1,0 g. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou 30 chromatografií za použití systému 20 : 1 methylenchlorid : methanol jakožto rozpouštědla.
Vhodné frakce se spojí, čímž se získá přibližně 120 mg produktu. Přidá se ether a vytvořená pevná látka se odfiltruje. Filtrát obsahuje 2-(di-n-propyIamino)-8-(3-bromizoxazol-5-yl)1,2,3,4-tetrahydronaftalen, který se převádí na maleátovou sůl. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 2-(di-n-propylamino)-8-(3-bromizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetra35 hydronaftalenmaleát (84 mg) o teplotě tání 113 až 114 °C.
Analýza:
vypočteno: C 55,99; H 5,92; N 5,68;
nalezeno: C 55,77; H 5,90; N 5,48.
Příprava 3
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(4-methylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu 45
Rozpustí se 2-(di-n-propylamino)-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronafta!en (8,5 g, 27,4 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu (THF) a ochladí se na teplotu -78 °C a přidá se 25,7 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny a přidá se 2,4 ml (32,9 mmol) propionaldehydu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, vlije se do vody a extrahuje 50 se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej (9,1 g)·
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 6,5 g (82,0% teorie) 2-(di-n-propylamino)-8-(l-hydroxyprop-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě čirého oleje.
Rozpustí se shora připravený 2-(di-n-propylamino)-8-(l-hydroxyprop-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve 250 ml methylenchloridu a přidá se 17,0 g (78,7 mmol) pyridiniumchlorchromátu (PCC) spolu se 30 g 4A molekulárních sít. Směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti a přidá se 250 ml etheru a celit. Směs se vlije na sloupec silikagelu a eluuje se etherem. Přidá se methanol k rozpuštění hnědého kalu, který se vysráží po přidání etheru do reakční směsi. Tento materiál se vnese na sloupec a eluuje se systémem 10% ethanolu v methylenchloridu. Eluent se zkoncentruje, čímž se získá hnědý olej, který se dále čistí silikagelovou sloupcovou chromatografií za použití systému 2 : 1 hexany : ether a pak čistého etheru jakožto rozpouštědla. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá 4,7 g 2-(di-n-propylamino)-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Rozpustí se 2-(di-n-propylamino)-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftaIen (1,5 g, 5,2 mmol) v 50 ml toluenu a přidá se 2,2 ml tris(dimethylamino)methanu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C přes noc. Směs se odpaří a zbytek se vyjme do 15 ml kyseliny octové. Přidá se hydroxylaminhydrochlorid (730 mg, 10,4 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 11 hydroxidem amonným a získaná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,5 g oranžového oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2 : 1 hexan : ether, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 1,0 g (61,3 % teorie) volné zásady žádané sloučeniny.
Převádí se 50 mg volné zásady na maleátovou sůl o sobě známými způsoby a produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 55 mg bílých krystalů 2-(di-n-propylamino)-8-(4-methylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu o teplotě tání 118 °C.
Analýza: vypočteno: C 67,27; H 7,53; N 6,54;
nalezeno: C 67,99; H 7,60; N 6,35.
Příprava 4
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(4-ethylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Rozpustí se 2-(di-n-propylamino)-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,0 g, 16,1 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) a ochladí se na teplotu -78 °C a přidá se 21,0 ml n-butyllithia (0,92 M v hexanu). Směs se míchá po dobu 30 minut a přidá se 1,85 ml (21,0 mmol) butyraldehydu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti; vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 6,4 g zbytku. Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 4,8 g 2-(di-n-propylamino)8-(l-hydroxybut-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hustého oleje.
Rozpustí se 2-(di-n-propylamino)-8-(l-hydroxybut-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (4,0 g, 13,2 mmol) ve 200 ml methylenchloridu a přidají se 4A molekulární síta (30 g). Směs se míchá a přidá se 10,0 g (46,2 mmol) pyridiniumchlorchromátu (PCC). V míchání se pokračuje po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije na vrstvu silikagelu a eluuje se postupně etherem a 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného, čímž se získá produkt ve formě hnědého oleje.
- 8 CZ 284881 B6
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá olej, který se rozpustí v etheru za vzniku hnědé sraženiny. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 3,0 g 2-(di-n-propylamino)-8-butyryl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě lehkého hnědého oleje.
Suspenduje se terc.-butoxid draselný (0,82 g, 7,3 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu (THF). Do směsi se přidá ethylformát (1,0 g, 13,3 mmol) a 2-(di-n-propylamino)-8-butyryl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se hydroxylamin (1,2 g, 16,6 mmol) a dostatečné množství vody k rozpuštění pevného podílu. Získaná směs o hodnotě pH 6 se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Směs se vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 12 hydroxidem amonným a získaná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 100 mg toluenu a přidá se 100 mg p-toluensulfonové kyseliny. Směs se pak vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné a půl hodiny a pak se vlije do vody a extrahuje se methylechloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2 : 1 hexan : ether, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 0,90 g 2-(di-n-propylamino)8-(4-ethylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
MS(FD): 327(100).
Příprava 5
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(3-methylizoxazol-5-yl)—1,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu
Suspenduje se terc.-butoxid draselný (450 mg, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu a přidá se 0,7 ml (7,3 mmol) ethylacetátu a 0,5 g (1,8 mmol) 2-(di-n-propylamino)-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu v tetrahydrofuranu. Celkové množství použitého tetrahydrofuranu je 30 ml. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 640 mg (9,2 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin. Směs se vlije do vody, hodnota pH se nastaví ze 6 na 12 hydroxidem amonným a směs se extrahuje směsí 3 : 1 chloroformu a izopropylalkoholu. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 450 mg pevné látky. Pevná látka se rozpustí v toluenu; přidá se malé množství p-toluensulfonové kyseliny. Směs se pak vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a pak se vlije do vody. Hodnota pH se nastaví na 12 hydroxidem amonným. Směs se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 390 mg hnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se methylenchloridem, obsahujícím 2 % methanolu a stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 210 mg (35 % teorie 2-(di-n-propylamino)-8-(3-methylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
O sobě známým způsobem se převádí volná zásada na maleátovou sůl a produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 200 mg krystalů 2-(di-n-propylamino}-8-(3methylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu o teplotě tání 125,5 až 127,5 °C.
MS(FD): 313 (100).
- 9 CZ 284881 B6
Analýza pro C24H31N2O5: vypočteno: C 67,27; H 7,53; N 6,54;
nalezeno: C 67,52; H 7,29; N 6,48.
Příprava 6
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(3-fenylizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromidu
Rozpustí se acetofenonoxim (750 mg, 5,5 mmol) v tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -5 °C. Přidá se n-butyllithium (12,0 ml, 11,1 mmol) a směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 2-(di-n-propylamino)-8-(methoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,8 g, 2,8 mmol), rozpuštěný v tetrahydrofuranu (celkové množství tetrahydrofuranu ve směsi je 100 ml), a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,4 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se systémem 2 : 1 hexan : ether, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 220 mg 2-(di-n-propylamino)-8-(3-feny!izoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
O sobě známým způsobem se volná zásada převádí na hydrobromidovou sůl, která se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 150 mg 2-(di-n-propylamino)-8(3-fenylizoxazol-5~yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromidu ve formě bílého prášku o teplotě tání 171,5 až 173 °C.
MS(FD): 374 (100).
Analýza pro C23H3oN2Br: vypočteno: C 65,93; H 6,86; N 6,15;
nalezeno: C 65,74; H 6,86; N 5,92.
Příprava 7
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(3-methylthioizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu
Rozpustí se 2-(di-n-propylamino)-8-[3,3-di(methylthio)-l-oxoprop-2-en-lyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,64 g, 1,7 mmol) ve směsi toluenu a kyseliny octové. Přidá se hydroxylaminhydrochlorid (1,2 g, 17 mmol) a octan sodný (1,2 g, 14 mmol) v 10 ml vody. Přidá se ethanol (10 ml) k homogenizaci směsi. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin, načež se přidá 0,6 g hydroxylaminhydrochloridu. Směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu dalších čtyř hodin a přidá se dalších 0,6 g hydroxylaminhydrochloridu. Směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu dvou hodin a pak při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do vody a vodná vrstva se promyje dvakrát etherem a pak se extrahuje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy se spojí a alkalizují se (na hodnotu pH 12). Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 560 mg tmavožlutého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se gradientem 1,5 až 2 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 230 mg produktu. Produkt se převádí na maleátovou sůl a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu
-10CZ 284881 B6 a hexanu, čímž se získá 210 mg 2-fdi-n-propylamino)-8-(3-methylthioizoxazol-5-yl)-l,2,3,4tetrahydronaftalenmaleátu o teplotě tání 118 až 119,5 °C.
MS(FD): 34(100).
Analýza: vypočteno: C 62,59; H 7,00; N 6,08;
nalezeno: C 62,84; H 7,04; N 6,02.
Příprava 8
Příprava 2-(di-n-propylamino)-8-(4-methoxyizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromidu
Rozpustí se 2-(di-n-propylamino)-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,0 g, 16,1 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu a ochladí sena teplotu -78 °C a přidá se 3,22 ml n-butyllithia (1 M v hexanu). Směs se udržuje na teplotě -78 °C po dobu jedné a půl hodiny. Tento roztok se převede kanylou do roztoku methylmethoxyacetátu (7,5 ml, 160 mmol) v tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, vlije se do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá 6,8 g surového produktu.
Produkt se chromatografuje na silikagelu a eluuje se 4 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 1,4 g 2-(di-npropylamino)-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Roztok 2-(di-n-propylamino)-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,0 g) a tris(dimethylamino)methanu (1,5 ml) v toluenu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné a půl hodiny, reakční směs se zkoncentruje, čímž se získá surový 2-(di-npropylamino)-8-(l-oxo-2-methoxy-3-(dimethylamino)-prop-2-enyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,2 g).
Hydroxylaminhydrochlorid (1,2 g) se přidá do roztoku 2-(di-n-propylamino)-8-(l-oxo-2methoxy-3-(dimethylamino)-prop-2-enyl)-2-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,1 g) v methanolu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v toluenu. Přidá se p-toluensulfonová kyselina (660 mg) do roztoku a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve směsi vody a methylenchloridu. Směs se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání oleje (600 mg). Čistí se bleskovou chromatografií za použití systému 1 : 1 ether : n-hexany jakožto rozpouštědla, čímž se získá 2-(di-n-propylamino)-8-(4-methoxyizoxazol-5-y 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, který se převede na hydrobromidovou sůl. Sůl se dvakrát překrystaluje ze systému methanol/ether, čímž se získá 2-(di-n-propylamino)-8-(4methoxyizoxazol-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid ve formě bílých krystalů (86 mg) o teplotě tání 178 C.
Analýza: vypočteno: C 58,68; H 7,14; N 6,84;
nalezeno: C 58,88; H 7,23; N 6,60.
-11CZ 284881 B6
Příprava 9
Příprava S-(-)-8-(izoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu
Roztok S-(-)-8-acetyl-2-dipropyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,0 g, 18,3 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (7,6 ml, 45,8 mmol) v toluenu (200 ml) se udržuje zahříváním na teplotě 80 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v kyselině octové (50 ml). Přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 36,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do vody. Získaná směs se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného s extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá tmavočervený olej. Čištěním bleskovou chromatografií za použití systému 1 : 2 ether : hexany se stopou hydroxidu amonného se získá 4,3 g (79 % terie) S(-)-8-izoxazoI-5-yl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Připraví se sůl s kyselinou maleinovou a překrystaluje se ze systému ethanol: ether, čímž se získají lehké žluté krystaly (5,3 g) S-(-)-8-(izoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu o teplotě tání 127 až 128,5 °C.
MS(FD): 298(100).
OR: [a]D = -33,04 0 (c = 1,0, voda) [a]365 = - 57,34 0 (c = 1,0, voda).
Analýza pro C19H26N2O . C4H4O4.0,2 H2O: vypočteno: C 66,07; H 7,33; N 6,70;
nalezeno: C 65,95; H 6,92; N 7,08.
Příprava 10
Příprava R-(+)-8-(izoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu
Roztok R-(+)-8-acetyl-2-dipropyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,0 g, 18,3 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (7,06 ml, 45,8 mmol) v toleunu (200 ml) se udržuje zahříváním na teplotu 80 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v kyselině octové (25 ml). Přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 36,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do vody. Získaná směs se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší (síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 5,1 g surového produktu. Čištěním bleskovou chromatografií za použití systému 1 : 2 ether : hexany se stopou hydroxidu amonného se získá 4,6 g (83 % teorie) R-(+)-8-(izoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Připraví se sůl s kyselinou maleinovou a překrystaluje se ze systému ethanol: ether, čímž se získá bílá pevná látka (5,4 g) R-(+)-8-(izoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleátu o teplotě tání 127 až 128,5 °C.
MS(FD): 298 (100).
Analýza pro C19H26N2O. C4H4O4.0,2 H2O: vypočteno: C 66,07; H 7,33; N 6,70;
nalezeno: C 65,71; H 6,93; N 7,14.
-12CZ 284881 B6
Příprava 11
Příprava R-(+)-8-(4-methyl-5-izoxazolyl)-2-dipropylaniino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromidu
Roztok R-(+)-8-propionyl-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,0 g, 7,0 mmol) atris(dimethylamino)methanu (2,54 g, 2,9 ml, 17,4 mmol) v toleunu (65 ml) se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v kyselině octové (20 ml). Přidá se hydroxylaminhydrochlorid (0,97 g, 14,0 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Reakční směs se vlije do vody. Získaná směs se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se systémem 1 :3 izopropanol: chloroform. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá žlutooranžový olej. Čištěním bleskovou chromatografii za použití systému 1 : 1 ether: hexany se stopou hydroxidu amonného se získá 1,46 g (67% teorie) R-(+)-8-(4-methyl-5-izoxazolyl)-2-dipropylamino1,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě bezbarvého oleje. Připraví se hydrobromidová sůl a překrystaluje se dvakrát ze systému tetrahydrofuran/hexany, čímž se získají bílé kiystaly (1,32 g) R-(+)-8-(4-methyl-5-izoxazolyl)-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromidu o teplotě tání 167 až 169 °C.
OR: [a]D = +27,26 ° (c = 1,0, voda, [a]365 = +40,90 0 (c = 1,0 voda).
Analýza pro C20H28N2O . HBr: vypočteno: C 61,07; H 7,43; N 7,12;
nalezeno: C 61,21; H 7,50; N 6,97.
Příprava 12
Příprava 5-(5-izoxazolyl)-3-(dipropylamino)chromathydrobmidu
Roztok 5-acetyl-3-dipropylaminochromanu (500 mg, 1,81 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (540 mg, 5,4 mmol) v toluenu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Chromatografie v tenké vrstvě dokládá přítomnost nového produktu s nízkou hodnotou Rf. Reakční směs se zředí zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se směsí 1 : 3 izopropanolu a chloroformu. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá tmavožlutý olej. Tento produkt se rozpustí v kyselině octové (10 ml) a přidá se pevný hydroxylaminhydrochlorid (480 mg, 6,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin, zředí se vodou, alkalizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se směsí 3 : 1 izopropanolu a chloroformu. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se, čímž se získá oranžový olej. Čištěním bleskovou chromatografii (systém 1 : 1 ether: hexany se stopou hydroxidu amonného) se získá 5-(5-izoxazolyl)-3-(dipropylamino)chroman (482 mg, 88 % teorie) ve formě bezbarvého oleje. Tento produkt se převádí na hydrobromidou sůl a překrystaluje se ze systému ethylacetát: hexany, čímž se získá 5-(5-izoxazolyl)-3-(dipropylamino)chromanhydrobromid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 171,5 až 713 °C.
MD (FD) 300 (100).
Analýza pro C(8H24N2O2 . HBr: vypočteno: C 56,70; H 6,61; N 7,35;
nalezeno: C 56,71; H 6,56; N 7,54.
Jak shora uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I afinitu podle vázání jak 5-HT1 A, tak muskarinových (Mi) receptorů.
-13CZ 284881 B6
Provádějí se následující testy k doložení schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I vázat 5-HT1A receptory. Místa specificky značená tritiovaným 8-hydroxy-2-dipropylamino)1,2,3,4-tetrahydronaftalen (3H-8-OH-DPAT) se identifikují jakožto 5-HT1A receptory. Tento obecný postup popsal Wong a kol., J. Neural Transm. 71, str. 207 až 218, 1988.
In vitro vázání na 5-HT1A receptory
Samečkům krysy Sprague-Dawley (o hmotnosti 110 až 150 g) společnosti Harlan Industries (Cumberland, IN) se prodává krmivo Purina Chow podle libosti po dobu tří dnů před započetím zkoušky. Krysy se usmrtí odříznutím hlavičky. Mozek se rychle odstraní a mozkové cortexy se vyříznou při teplotě 4 °C.
Mozková tkáň se homogenizuje v 0,32 M sacharóze. Po odstředění při 1000 xg po dobu 10 minut a pak při 17 000 x g po dobu 20 minut surová synaptosomální frakce sedimentuje. Pelety se suspendují ve 100 objemech 50 mM Tris-HCI o hodnotě pH 7,4 a inkubují se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut a odstřeďují se při 50 000 x g po dobu 10 minut. Proces se opakuje a konečná peleta se suspenduje v ledem chlazeném 50 mM Tris-HCI o hodnotě pH 7,4. Vázání 3H-8-OH-DPAT se provádí postupem, který popsal Wong a kol., J. Neural Transm. 64, str. 251 až 269, 1985. Při tomto způsobu se synaptosomální membrány, izolované z mozkového costexu, inkubují při teplotě 37 °C po dobu 10 minut v 2 ml 50 mM Tris-HCI o hodnotě pH 7,4, 10 mM pargylinu, 0,6 mM kyseliny askorbové, 5 mM chloridu vápenatého, 2 nM 3H-8-OHDPAT a 0,1 až 1000 nm zkoušené sloučeniny. Vázání se stanovuje filtrováním vzorků za sníženého tlaku filtrem ze skleněných vláken (GFB). Filtry se pak promyjí dvakrát 5 ml ledově chladného pufru a umístí se do scintilační fioly s 10 ml PCS (Amrsham/Searle) sciptilační kapaliny. Měří se radioaktivita za použití kapalinového sintilačního spektrometru. V oddělených vzorcích je také neznačený 3H-8-OH-DPAT o 10 mM ke stanovení nespecifického vázání. Specifické vázání 3H-8-OH-DPAT se definuje jakožto rozdíl radioaktivity vázané v nepřítomnosti a v přítomnosti 10 μΜ značeného 8-OH-DPAT. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I a II.
In vivo aktivita 5-HT1A
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se také zkouší se zřetelem na svoji účinnost in vivo na mozkový 5-HIAA a na hladinu kortikosteronu v séru. Samečkům krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 200 g se podává subkutánně nebo orálně vodný roztok zkoušené sloučeniny. Jednu hodinu po podání se krysám odříznou hlavičky a krev z tepny se shromáždí. Krev se nechá srazit a pak se odstřeďuje k oddělení séra. Koncentrace kortikosteronu v séru se stanovuje spektrofluorometrickým způsobem, který popsal J. H. Sólem a T. Brinck-Johnsen Scand. J. Clin. Invest. (Suppl. 80), 17, str. 1, 1965. Celý mozek usmrcených krys se rychle odstraní zmrazí se v suchém ledu a uloží se při teplotě -15 °C. Měří se koncentrace 5-HIAA kapalinou chromatografii s elektrochemickou detekcí, jak popisuje R. W. Fuller, H. D. Snoddy a K. W. Perry, Life Sci, 40, str. 1921, 1987. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
In vitro vázání [3H]-pripenzepinu
Pro zkoušku in vitro vázání 3H-pipenzepinu se usmrtí samečci krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 100 až 150 g odříznutím hlavičky, mozek se rychle vyjme a mozkový cortex se odřízne od mozku. Mozkové kortikální membrány se připraví diferenciálním odstřeďováním, promyjí se dvakrát a zmrazí se až do použití.
Stanovuje se inhibice vázání 3H-pirenzepinu na receptory přidáním studované sloučeniny obecného vzorce I, lnM 3H-pirenzepinu (87,0 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA)
-14CZ 284881 B6 a přibližně 100 pg mozkových kortikálních membrán v 1 ml celkového objemu 20 mM Tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4, obsahujícím 1 mM chloridu manganatého. Po inkubaci po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C se homogenizát zfiltruje přes skleněná vlákna (Whatman, GF/c) za vakua, filtry se promyjí třikrát 2 ml studeného pufru a vnesou se do scintilačních flol, obsahujících 10 ml scintilační kapaliny (Ready Protein + Beckman, Fullerton, CA).
Radioaktivita, zadržená na filtru, se stanovuje kapalinovou scintilační spektrometrií. Nespecifické vázání se stanovuje použitím 1 mM atropinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Inhibice žaludeční kyseliny
Inhibice žaludeční kyseliny se stanovuje za použití krys s podvázaným vrátníkem (polyorus) způsobem, který popsal H. Shay, A. A. Komarov a M. Grenstein: Effects of vagotomy in the rat, Arch. Surg. 59, str. 210 až 226, 1949. Samečci krysy Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 200 g se před zahájením zkoušky nechají hladovět 24 hodiny. Vodu mají k dispozici podle libosti. Pod lehkou etherovou anestezií se pylorus podváže a zároveň se krysám podá zkoušená sloučenina buď i.p. nebo s.c. a kryse se nechají zotavit z anestezie. Kyselina se akumuluje po dobu dvou hodin. Na konci této doby se krysy usmrtí. Odstraní se obsah žaludku, změří a titruje se do konečného bodu hodnoty pH 7,0. Při každé zkoušce se používá pojidlem ošetřené kontrolní skupiny pro stanovení procenta inhibice sekrece. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Vratný, karbocholem navozený, hypertonus
Samečci krysy Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 300 až 350 g se před zahájením zkoušky nechají hladovět 24 hodiny. Krysy se vnesou do laboratoře, odřízne se jim hlavička a bezprostředně se vyjme tračník. Fekální obsah se vymyje a podlouhlé pásky o délce 4 cm se vnesou do orgánové lázně za napětí 1 g za použití Grass FTO3 měniče. Tkáň se ponechá k ustavení rovnovážného stavu a působí se na ni plynem, obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Tkáň se smrští působením karbacholu za vyvolání tonické odezvy. Pak se přidá roztok zkoušené látky obecného vzorce I k pozorování uvolnění. Procentové uvolnění se vypočítává z kontrolní doby přes ošetřením. Pro mnohé sloučeniny se zkouší více než jedna koncentrace zkoušené látky obecného vzorce I. V takových situacích se vypočítává IC50, což je dávka, která inhibuje karbacholem navozenou odezvu o 50 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Z tabulek I a II, dále uvedených, vyplývají výsledky hodnocení různých sloučenin podle vynálezu.
V tabulce I je uvedena 5-HT1A agonistová účinnost sloučenin daného obecného vzorce I.
V tabulce I je v prvním sloupci číslo přípravy hodnocené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve sloupci II a III jsou uvedeny významy symbolů R2 a R3. Ve sloupci IV jsou uvedeny hodnoty radioligandové vazby v (IC50, nM), vyjadřující nanomolámí koncentraci, potřebnou k inhibici vázání 3H-8-DPAT na 5HT1A receptory. Ve sloupci V jsou hodnoty procentové inhibice žaludeční kyseliny na dávku nebo ED50 v pmol/kg in vivo. Ve sloupci Vije minimální účinná dávka („minimum effective dose“ = MED) zkoušené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, podané subkutanně, při dnížování hladin 5-HIAA v mozku. Ve sloupci VII jsou hodnoty MED zkoušené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, podané subkutanně při zvýšené hladině kortikosteronu v séru. Ve sloupci VIII je stejná informace jako ve sloupci VI s tou výjimkou, že se zkoušená sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I podává orálně. Výsledné hodnoty ve sloupcích VI a VIII jsou indikativní pro 5-HT1A agonistovou aktivitu.
V tabulce II se uvádí muskarinická (Mi) aktivita sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Uvádí se tedy vliv typických sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na muskarinické (Mi) receptory. První tři sloupce obsahují stejný typ údajů jako podle tabulky I. Ve sloupci VI se
-15CZ 284881 B6 uvádějí hodnoty IC50, vyjádřené v nanomolámí koncentraci, nutné k inhibíci vázání 3Hpirenzepinu na muskarinické (Mi) receptory. V posledním sloupci V se uvádějí hodnoty IC50 v μΜ, potřebné k inhibici karbacholem navozeného hypertonu v hladném svalstvu tračníku krysy in vitro.
Tabulka I
I II | III | IV | V | VI | VI | VII |
R2 | Rs | (ICso, nM) | 5-HIAA MED | 5-HIAA MED | ||
5-HTla% | (mg/kg. sc) MED | (mg/kg. s) | (mg/kg. po) | |||
@ | 10 μ/mol |
8-OH DPAT
(Std) 1 | H | H | 0,44 | 72,4 69,6 | 0,1 | 0,3 | 3 |
20 9 | H | H | 0,2 | 96,8 | 3 | ||
10 | H | H | 1,4 | 47,1 | 10 | ||
2 | Br | H | 2,5 | >1,0 | >1,0 | ||
3 | H | ch3 | 1,9 | 95,7 | 0,3 | 1,0 | >10 |
4 | H | Et | |||||
25 5 | ch3 | H | 1,3 | 95,8 | 1,0 | >1,0 | |
6 | Ph | H | 72 | ||||
7 | SMe | H | 1,2 | 65,4 | >1,0 | >1,0 | |
8 | H | OMe | 1,7 | 46,8 | 1,0 | >1,0 |
-16CZ 284881 B6
Tabulka II
I | II r2 | III r3 | IV (ICjo, nM) Mj | V (% inhibice @ 10 μΜ/kg nebo IC50) |
8-OH | ||||
DPAT | ||||
(Std) | 1940 | 29,75 | ||
1 | H | H | 8,1 | |
9 | H | H | 180 | 2,5 |
10 | H | H | 150 | 9,1 |
2 | Br | H | 220 | 4,6 |
3 | H | ch3 | 190 | 58 @ 10 |
4 | H | Et | ||
5 | ch3 | H | 107 | 65 @ 10 |
6 | Ph | H | 750 | |
7 | Sme | H | 173 | 67 @ 10 |
8 | H | Ome | 195 | 69 @ 10 |
Jak shora uvedeno, týká se vynález způsobu ošetřování syndromu střevního podráždění (IBS) modulací účinnosti jak 5-HT1A, tak muskarinických (Mi), receptorů, při kterém se podává samcům v případě potřeby takové ošetření IBS farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Výrazem „farmaceuticky účinné množství“ se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které je schopné vázat receptory jak serotoninu 1A, tak Mj. Specifická dávka sloučeniny obecného vzorce I se určuje podle okolností případu, jako je například druh podávané sloučeniny, cesta podání a ošetřovaný stav. Typická denní dávka je zpravidla přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinné látky podle vynálezu. Výhodnou denní dávka je zpravidla přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 10 mg/kg účinné látky podle vynálezu a ideální denní dávka je přibližně 0,10 mg/ke až přibližně 5 mg/kg účinné látky podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou podávat různými cestami, včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intranasální cesty.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou před podáním zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
-17CZ 284881 B6
Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutického prostředku se účinná látka s výhodou mísí s nosičem, nebo se ředí nosičem, nebo se uzavírá do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Pokud je nosič současně ředidlem, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako pojidlo, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít proto formu například tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jak jako pevné, tak jako kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10% účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbiol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, sladidla, ochucovací přísady, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla a podobné látky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby zajišťovaly rychlé, prodloužené nebo odložené uvolňování účinné látky po podání ošetřovanému jedinci o sobě známým způsobem.
Farmaceutické prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž dávka obecně obsahuje přibližně 0,1 až 500 mg a s výhodou přibližně 1 až 250 mg účinné látky. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se vždy míní fyzicky oddělené jednotky, vhodné jako jednotkové dávky pro lidi a pro jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky obecného vzorce I, vypočtené k dosažení žádoucího terapeutického účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Následující příklady farmaceutických prostředků vynález toliko objasňují, nijak jej však neomezují.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/kapsle) 2-(di-n-propylamino)-8-(izoxazol-5-yl)1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid250 škrob sušený200 stearát hořečnatý10 celkem460
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 460 mg.
Farmaceutický prostředek 2
Tablety se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/tableta)
2-(di-n-propylamino)-8-(4-methylizoxazol5—y 1)—1,2,3,4-tetrahydronafitalenhydrochlorid 250 celulóza mikrokrystalická 400
-18CZ 284881 B6 oxid křemičitý sublimovaný kyselina stearová celkem
665
Složky se smísí a slisovávají se na formu tablet vždy o hmotnosti 665 mg.
Farmaceutický prostředek 3
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky na 5 ml, se připravují za použití následujících složek:
Množství | |
2-diallylamino-8-(3-fenylizoxazol-5-yl)- | |
1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlor id | 50,00 mg |
natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 mg |
S | 1,25 ml |
roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
chuťová přísada | q.v. |
barvivo | q.v. |
čištěná voda do celkem | 5,00 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózovým sirupem za získání pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, ochucovací přísada a barvivo, které jsou zředěny částí vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení žádoucího objemu.
Farmaceutický prostředek 4
Prostředek pro intravenózní podání se připravuje za použití následujících složek:
2-diallylamino-8-(izoxazol-5-yl)izotonická solanka
Množství
100,00 mg 1000 mg
Roztok shora uvedených složek se obecně podává intravenózně v dávce 1 ml/min jedincům, trpícím depresí.
Průmyslová využitelnost
Derivát izoxazolu vykazuje jak účinnost se zřetelem na 5-HT1A agonisty, tak M] muskarinickou účinnost a může být použit pro ošetřování syndromu střevního podráždění.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát izoxazolu ze souboru, zahrnujícího 8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen,S-(-)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,10 R-(+)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(3-bromizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(4-methyIizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(4-ethylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(3-methylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen,15 8-(3-fenylizoxazol-5-yl)-2-{di-n-propy!amino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(3-methylthioizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(4-methoxyizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jeho solváty pro použití jako léčiva pro20 ošetřování syndromu střevního podráždění.
- 2. Derivát izoxazolu ze souboru, zahrnujícího25 8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,S-(-)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,R-(+)-8-(izoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,8-(4-methylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4—tetrahydronaftalen,8-(3-methylizoxazol-5-yl)-2-(di-n-propylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jeho solváty pro použití jako léčiva pro ošetřování syndromu střevního podráždění.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91628192A | 1992-07-17 | 1992-07-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ137193A3 CZ137193A3 (en) | 1994-11-16 |
CZ284881B6 true CZ284881B6 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=25436992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931371A CZ284881B6 (cs) | 1992-07-17 | 1993-07-09 | Derivát isoxazolu pro ošetřování syndromu střevního podráždění a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5434174A (cs) |
EP (1) | EP0579507B1 (cs) |
JP (1) | JPH06166620A (cs) |
CN (1) | CN1049336C (cs) |
AT (1) | ATE206918T1 (cs) |
AU (1) | AU666377B2 (cs) |
CA (1) | CA2100399A1 (cs) |
CZ (1) | CZ284881B6 (cs) |
DE (1) | DE69330926T2 (cs) |
DK (1) | DK0579507T3 (cs) |
ES (1) | ES2162808T3 (cs) |
HK (1) | HK1013795A1 (cs) |
HU (1) | HUT68727A (cs) |
IL (1) | IL106307A (cs) |
MX (1) | MX9304205A (cs) |
NO (1) | NO304054B1 (cs) |
PH (1) | PH30148A (cs) |
PL (1) | PL172494B1 (cs) |
PT (1) | PT579507E (cs) |
RU (1) | RU2127111C1 (cs) |
TW (1) | TW232653B (cs) |
UA (1) | UA27720C2 (cs) |
ZA (1) | ZA934969B (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
US6562629B1 (en) | 1999-08-11 | 2003-05-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum |
US7048906B2 (en) * | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US5962488A (en) | 1998-04-08 | 1999-10-05 | Roberts Laboratories, Inc. | Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives |
US6541669B1 (en) * | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
FR2792529B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines |
UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
AU2004204825B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-07-19 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
SE0301794D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use III |
SE0301795D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use I |
SE0301796D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use II |
SE0301798D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use IV |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US7684402B2 (en) | 2006-05-15 | 2010-03-23 | Faraday Technology Corp. | Method and network device for fast look-up in a connection-oriented communication |
WO2014105655A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Neurogastrx, Inc. | Methods for treating gi tract disorders |
US9844554B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-12-19 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
US10836757B1 (en) | 2020-04-02 | 2020-11-17 | Neurogastrx, Inc. | Polymorphic forms of metopimazine |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK203089A (da) * | 1988-04-28 | 1989-10-29 | Beecham Group Plc | Metaboliter |
RU2086535C1 (ru) * | 1989-05-31 | 1997-08-10 | Дзе Апджон Компани | Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина |
SE8904361D0 (sv) * | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Astra Ab | New chroman and thiochroman derivatives |
US5158956A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes |
US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
ATE197145T1 (de) * | 1991-02-08 | 2000-11-15 | Lilly Co Eli | Ringsubstituierte 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphtahline und 3-aminochromane |
-
1993
- 1993-04-20 US US08/049,968 patent/US5434174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-05 UA UA93002204A patent/UA27720C2/uk unknown
- 1993-07-09 ZA ZA934969A patent/ZA934969B/xx unknown
- 1993-07-09 TW TW082105482A patent/TW232653B/zh active
- 1993-07-09 CZ CZ931371A patent/CZ284881B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 IL IL106307A patent/IL106307A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 MX MX9304205A patent/MX9304205A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 CA CA002100399A patent/CA2100399A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-13 NO NO932547A patent/NO304054B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 AU AU41993/93A patent/AU666377B2/en not_active Ceased
- 1993-07-15 JP JP5175396A patent/JPH06166620A/ja not_active Ceased
- 1993-07-15 RU RU93037416A patent/RU2127111C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 PL PL93299690A patent/PL172494B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 HU HU9302035A patent/HUT68727A/hu unknown
- 1993-07-16 DK DK93305611T patent/DK0579507T3/da active
- 1993-07-16 AT AT93305611T patent/ATE206918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-16 ES ES93305611T patent/ES2162808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-16 CN CN93108376A patent/CN1049336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 EP EP93305611A patent/EP0579507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-16 DE DE69330926T patent/DE69330926T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 PT PT93305611T patent/PT579507E/pt unknown
- 1993-09-09 PH PH46496A patent/PH30148A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115190A patent/HK1013795A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO932547D0 (no) | 1993-07-13 |
HK1013795A1 (en) | 1999-09-10 |
UA27720C2 (uk) | 2000-10-16 |
NO304054B1 (no) | 1998-10-19 |
ATE206918T1 (de) | 2001-11-15 |
NO932547L (no) | 1994-01-18 |
DE69330926D1 (de) | 2001-11-22 |
TW232653B (cs) | 1994-10-21 |
EP0579507A1 (en) | 1994-01-19 |
CZ137193A3 (en) | 1994-11-16 |
HU9302035D0 (en) | 1993-10-28 |
DK0579507T3 (da) | 2001-11-12 |
MX9304205A (es) | 1995-01-31 |
PH30148A (en) | 1997-01-21 |
PT579507E (pt) | 2002-02-28 |
ES2162808T3 (es) | 2002-01-16 |
IL106307A0 (en) | 1993-11-15 |
US5434174A (en) | 1995-07-18 |
JPH06166620A (ja) | 1994-06-14 |
HUT68727A (en) | 1995-07-28 |
EP0579507B1 (en) | 2001-10-17 |
PL299690A1 (en) | 1994-03-21 |
ZA934969B (en) | 1995-01-09 |
IL106307A (en) | 1997-06-10 |
CA2100399A1 (en) | 1994-01-18 |
CN1111986A (zh) | 1995-11-22 |
AU4199393A (en) | 1994-01-20 |
PL172494B1 (pl) | 1997-09-30 |
AU666377B2 (en) | 1996-02-08 |
DE69330926T2 (de) | 2002-04-11 |
CN1049336C (zh) | 2000-02-16 |
RU2127111C1 (ru) | 1999-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ284881B6 (cs) | Derivát isoxazolu pro ošetřování syndromu střevního podráždění a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
TWI465452B (zh) | 螺-吲哚酮化合物之鏡像異構物及其作為治療劑之用途 | |
KR100532901B1 (ko) | 정신병 치료를 위한 조합 요법 | |
KR0182791B1 (ko) | 위산분비억제방법 | |
JP2021531256A (ja) | NaV1.8を阻害するピリダジン化合物 | |
JPH07119222B2 (ja) | R(+)―テラゾシン | |
MXPA02001597A (es) | Derivados del acido benzoico para el tratamiento de diabetes mellitus. | |
PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
TWI226829B (en) | Pharmaceutical compositions for treatment of partial responders or refractory depression | |
WO1999020620A1 (fr) | Derive d'isoquinoleine et medicament | |
WO1997048698A1 (en) | Compounds having effects on serotonin-related systems | |
SK382004A3 (en) | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
CA2159767A1 (en) | 5-ht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine | |
WO2000028993A1 (en) | Serotonin ligands as pro-erectile compounds | |
KR20090114439A (ko) | 아실구아니딘 유도체 | |
WO2010040274A1 (zh) | 新型多巴胺d3受体配体,其制备方法及其医药用途 | |
AU653197B2 (en) | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes | |
JP2007522095A (ja) | ジプラシドンを用いた不安の治療 | |
KR0178369B1 (ko) | 피페리딜옥시-및 퀴누클리디닐옥시- 이소옥사졸 유도체, 그의 제조방법 및 치료적 용도 | |
HU199773B (en) | Process for production of derivatives of tetrahydronaphtaline and medical compositions containing them | |
CA2488138A1 (en) | Treatment for depression and anxiety by the combination of a pde iv inhibitor and an antidepressant or an anxiolytic agent | |
JP2010526075A (ja) | (−)−e−10−oh−ntの組成物、ならびにそれらの合成および使用のための方法 | |
US4882352A (en) | Method for treating schizophrenia | |
US5340838A (en) | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines | |
KR100284462B1 (ko) | 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 이속사졸 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040709 |