KR100532901B1 - 정신병 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents

정신병 치료를 위한 조합 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항정신병 치료법 및 조성물을 제공한다.

Description

정신병 치료를 위한 조합 요법 {Combination Therapy for Treatment of Psychoses}
<제법 1>
공업용 등급 올란자핀
적당한 삼구 플라스크에 하기 화합물을 넣었다;
디메틸술폭시드 (분석용): 6 부피
중간체 1 : 75 g
N-메틸피페라진 (시약): 6 당량.
중간체 1은 당 업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 중간체 1의 제조는 '382 특허에 기재되어 있다.
표면 아래에 질소 살포선을 첨가하여 반응 중 형성된 암모니아를 제거하였다. 이 반응계를 120 ℃로 가열하고, 반응하는 동안 이 온도를 유지하였다. 5 %의 중간체 1이 반응하지 않은 채로 남을 때까지 반응시킨 후 HPLC를 수행하였다. 반응이 완결된 후, 이 혼합물을 20 ℃로 천천히 냉각시켰다 (약 2시간). 그 다음, 반응 혼합물을 적당한 삼구 환저 플라스크 및 수욕으로 이동시켰다. 이 용액을 교반하면서 10 배 용적의 시약 등급 메탄올을 첨가하고, 이 반응물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 3배 용적의 물을 약 30 분 동안 천천히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 습윤 케이크를 찬 메탄올로 세정하였다. 습윤 케이크를 45 ℃에서 감압하에 밤새 건조시켰다. 생성물은 공업용 올란자핀이었다.
수율: 76.7 %; 농도: 98.1 %.
<제법 2>
II형 올란자핀 다형체
공업용 등급 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 샘플 270 g을 무수 에틸 아세테이트 (2.7 ℓ)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 76℃로 가열시키고, 76 ℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 25 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 감압 여과하여 분리하였다. 생성물은 x-선 분말 분석 결과, II형이었다.
수율: 197 g.
상기 설명된 II형 제조 공정은 97 % 이상의 농도, 0.5 % 미만의 총 관련 물질 및 73 % 초과의 단리 수율을 나타내는 제약학적으로 정교한 생성물을 제공한다.
당 업계의 숙련자는 본 발명에 사용되는 대부분의 또는 모든 화합물이 염을 이룰 수 있고, 염 형태의 약물은 흔히 유리 염기보다 더 쉽게 결정화되고 정제되므로 일반적으로 사용된다는 것을 알 것이다. 모든 경우에 있어서, 상기 기재된 약물을 염으로서 사용하는 것이 본 명세서에서도 고려되며, 흔히 바람직하고, 모든 화합물의 제약학적 허용가능한 염은 이 중에 포함된다.
본 발명에 사용된 대부분의 화합물은 아민이고, 따라서, 임의의 무수한 무기산 또는 유기산과 반응하여 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 몇몇 유리 아민이 실온에서 일반적으로 오일이므로, 취급 및 투여할 때, 유리 아민을 일반적으로 실온에서 고체인 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 따라서, 이러한 제약학적으로 허용가능한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 제약학적으로 허용가능한 염은 염산, 옥살산 또는 푸마르산과 형성된 염이다.
<투여>
최종 분석에 있어서, 본 발명에 사용되는 약물의 투여량은 약제에 대한 지식, 임상 시험에서 결정된 혼합물 중에서의 약물의 특성, 및 의사가 환자를 치료하고 있는 다른 질환을 포함한 환자의 특성을 바탕으로 담당 주치의에 의해 결정된다. 투여량의 일반적인 개요, 및 몇몇 바람직한 투여량은 본 명세서에 제공될 수 있을 것이다. 약물 중 몇몇에 대한 투여량 기준을 먼저 각각 정하고; 임의의 원하는 조합의 기준을 만들기 위해서는 구성 약물의 각각에 대한 기준을 선택할 것이다.
올란자핀: 약 0.25 내지 50 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 1 내지 30 ㎎ 1회/1일; 가장 바람직하게는 1 내지 25 ㎎ 1회/1일;
클로자핀: 약 12.5 내지 900 ㎎ 매일; 바람직하게는 약 150 내지 450 ㎎ 매일;
리스페리돈: 약 0.25 내지 16 ㎎ 매일; 바람직하게는 약 2 내지 8 ㎎ 매일;
세르틴돌: 약 0.0001 내지 1.0 ㎎/㎏ 매일;
퀘티아핀: 약 1.0 내지 40 ㎎/㎏ 매일 1회 또는 나누어서;
지프라시돈: 약 5 내지 500 ㎎ 매일; 바람직하게는 약 50 내지 100 ㎎ 매일;
플루옥세틴: 약 1 내지 80 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 약 10 내지 약 40 ㎎ 1회/1일; 약 20 내지 약 80 ㎎ 1회/1일의 양은 병적 기아 및 강박 질환에 대해 바람직함;
둘록세틴: 약 1 내지 30 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 약 5 내지 약 20 ㎎ 1회 /1일;
벤라팍신: 약 10 내지 약 150 ㎎ 1 내지 3회/1일; 바람직하게는 약 25 내지 125 ㎎ 3회/1일;
밀나시프란: 약 10 내지 약 100 ㎎ 1 내지 2회/1일; 바람직하게는 약 25 내지 약 50 ㎎ 2회/1일;
시탈로프람: 약 5 내지 약 50 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 약 10 내지 약 30 ㎎ 1회/1일;
플루복사민: 약 20 내지 약 500 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 약 50 내지 약 300 ㎎ 1회/1일;
파록세틴: 약 20 내지 약 50 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 약 20 내지 약 30 ㎎ 1회/1일;
세르트랄린: 약 20 내지 약 500 ㎎ 1회/1일; 바람직하게는 약 50 내지 약 200 ㎎ 1회/1일.
보다 일반적으로 말해, 상기 기준의 의미에 따라 제1 및 제2 성분 화합물의 투여량을 선택함으로써 본 발명의 조합물을 만들 수 있을 것이다.
본 발명의 부속적인 요법은 체내에서 동시에 유효 수준의 화합물을 제공하는 임의의 방법으로 제1 성분을 제2 성분과 함께 투여함으로써 수행하는 것이다. 관련된 모든 화합물은 경구로 투여할 수 있고, 일반적으로 경구로 투여하므로, 부속 조합물을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 이는 단일 제형으로 함께 투여하거나, 개별적으로 투여할 수도 있다.
그러나, 경구 투여가 유일한 경로도 유일한 바람직한 경로도 아니다. 예를 들면, 경피성 투여는 경구 약물 섭취하는 것을 잘 잊고 까다로운 환자에 대해 매우 바람직할 수 있다. 약물 중 하나는 경구와 같은 한 경로로 투여할 수 있고, 다른 약물은 경피, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 직장내 경로로, 특정 환경 하에 투여할 수 있다. 투여 경로는 임의의 방법으로 다양할 수 있고, 약물의 물리적 특성, 및 환자 및 간호인의 편리함에 의해 한정된다.
보조 조합물은 단일한 약제 조성물로 투여할 수 있으며, 따라서 2가지 화합물을 모두 포함하는 약제 조성물은 본 발명의 중요한 실시 형태이다. 이러한 조성물은 제약학적으로 허용가능한 임의의 물리적 형태를 취할 수 있으나, 경구 투여가 가능한 약제 조성물이 특히 바람직하다. 이러한 보조 약제 조성물은 각 화합물의 유효량을 함유하며, 상기 유효량이란 투여할 화합물의 일일 투여량에 관한 것이다. 각 보조 단위 제형은 모든 화합물의 일일 투여량을 함유하거나, 투여량의 1/3과 같은, 일일 투여량의 일부를 함유할 수도 있다. 별법으로, 각 단위 제형은 하나의 화합물의 전체 투여량과 다른 화합물의 일부를 함유할 수도 있다. 이러한 경우, 환자는 조합 단위 제형 하나와, 다른 화합물만을 함유하는 단위 제형 하나 이상을 매일 섭취할 것이다. 각 단위 제형에 함유되어야 할 각 약물의 양은 치료법에 따라 선택된 약물의 특성, 및 보조 요법이 주어지는 증상과 같은 다른 요인에 따라 결정된다.
본 발명의 조합물이 존재한다는 것을 제외하고는, 보조 약제 조성물의 불활성 성분 및 제제 방법은 통상적이다. 제약학에 사용되는 통상적인 제제 방법을 본 명세서에 사용하였다. 정제, 씹는 정제, 캡슐제, 용액제, 비경구적 용액제, 비강내 분무제 또는 분말제, 구내정, 좌약, 경피성 패취 및 현탁액을 비롯하여, 조성물의 모든 일반 형태를 사용할 수도 있다. 통상적으로, 조성물은 원하는 투여량 및 사용할 조성물의 형태에 따라 전체 화합물의 약 0.5 % 내지 약 50 %이다. 그러나, 화합물의 양은 유효량, 즉, 이러한 치료를 요하는 환자에게 바람직한 투여량을 제공하는 각 화합물의 양으로서 한정하는 것이 가장 바람직하다. 보조 조합물의 활성은 조성물의 특성에 의존하지 않으므로, 조성물은 편리함과 경제성만을 고려하여 선택하고 제제화한다. 임의의 조합은 임의의 원하는 형태의 조성물로 제제화할 수 있다. 상이한 조성물에 대한 다소간의 논의 후, 몇몇 정형적인 제형이 제공될 것이다.
캡슐은 화합물을 적당한 희석제와 혼합하고, 캡슐 중에 적정량의 혼합물을 채움으로써 제조한다. 통상적인 희석제에는 다양한 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정 및 미세결정질 셀룰로스, 당류, 예를 들면, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡식 분말과 같은 불활성 분말 물질 및 유사한 식용 분말이 포함된다.
정제는 습식 조립 또는 건식 조립화에 의한 직접 압축에 의해 제조된다. 그의 제형은 상기 화합물 뿐만 아니라 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕괴제도 포함한다. 정형적인 희석제에는, 예를 들면, 각종 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 술페이트, 무기염, 예를 들면, 염화 나트륨 및 분말 당류가 포함된다. 분말 셀룰로스 유도체도 또한 유용하다. 정형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당류, 예를 들면, 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알긴산염, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 천연 및 합성 검도 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 또한 결합제로서 기능한다.
윤활제는 정제 제제에 있어 주형 중에서 정제 및 펀치가 붙는 것을 방지하기 위해 필요하다. 윤활제는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 미끈거리는 고체, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일로부터 선택한다.
정제 붕괴제는 정제를 습윤화하여 붕해시킬 경우 팽윤시키고 화합물을 방출시키는 물질이다. 여기에는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 예를 들면, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목질 셀룰로스, 분말 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아검, 감귤류의 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스 뿐만 아니라 라우릴 술페이트 나트륨도 사용할 수 있다.
장용 제형은 위에 함유된 강산으로부터 활성 성분을 보호하는데 종종 사용된다. 이러한 제형은 고상 제형을 산 환경하에서 불용성이고 염기 환경하에서 용해성인 중합체 필름으로 코팅하여 만든다. 필름의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 있다. 장용 조합물로서 둘록세틴 및 둘록세틴-함유 조합물을 배합하는 것이 바람직하고, 더욱 바람하게는 장용 펠렛으로서 제제화한다.
바람직한 둘록세틴 장용 제형은 a) 둘록세틴 및 제약학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 핵; b) 임의의 분리층; c) 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 장용 층; d) 임의의 최종층을 포함하는 펠렛 제형이다. 장용 제형은 미국 특허 제5,508,276호에 기재되어 있고, 본 명세서에 참고로 인용된다.
정제는 흔히 풍미제 및 밀봉제와 같은 당류로 코팅한다. 또한, 이제는 정착된 방법으로, 이 화합물은 제형 중에 만니톨과 같은 다량의 감미 물질을 사용하여 씹을 수 있는 정제로 제제할 수 있다. 즉시 용해되는 정제형 제형도 환자가 투여 제형을 확실하게 소비하도록 하기 위해, 그리고 몇몇 환자를 괴롭히는 고체 물질을 삼키는데 따르는 어려움을 피하기 위해 이제 종종 사용된다.
좌약으로서 혼합물을 투여하는 것이 바람직할 경우, 일반적인 기재를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 정형적인 좌약 기재이고, 이는 왁스를 첨가함으로써 개질하여 그의 융점을 약간 높일 수도 있다. 특히, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수분-혼화성 좌약 기재도 또한 광범위하게 사용된다.
경피성 패취는 요즈음 활발히 사용되고 있다. 통상적으로, 이들은 약제가 용해되거나, 부분적으로 용해되고, 조성물을 보호하는 필름에 의해 피부와 접촉되는 수지성 조성물을 포함한다. 최근에 당 업계에 대한 수많은 특허가 나타났다. 다른, 더 복잡한 패취 조성물, 특히 삼투 작용에 의해 약제가 펌핑되는 무수한 공극으로 관통된 막을 갖는 조성물도 또한 사용되고 있다.
하기 일반적인 제형은 제약계 과학자의 흥미와 정보를 위해 제공되었다.
<제형 1>
하기 성분을 사용하여 경젤라틴 캡슐을 제조하였다.
양 (㎎/캡슐)
올란자핀 25 ㎎
라세미형 플루옥세틴, 히드로클로라이드 20 ㎎
건조된 전분 150 ㎎
마그네슘 스테아레이트 10 ㎎
총량 210 ㎎
<제형 2>
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
양 (㎎/캡슐)
올란자핀 10 ㎎
라세미형 플루옥세틴, 히드로클로라이드 10 ㎎
미세결정질 셀룰로스 275 ㎎
퓸드 이산화규소 10 ㎎
스테아르산 5 ㎎
총량 310 ㎎
상기 성분을 혼합하고 압축하여 각 중량 465 ㎎인 정제를 형성하였다.
<제형 3>
하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조하였다.
중량
리스페리돈 5 ㎎
(+)-둘록세틴, 히드로클로라이드 10 ㎎
에탄올 25.75 ㎎
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 60.00 ㎎
총량 100.75 ㎎
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 추진제 22의 부분에 첨가하고, 30 ℃로 냉각시키고, 충전 장치로 이동시켰다. 그 다음, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 넣고, 남은 추진제로 희석하였다. 그 다음, 밸브 유니트를 용기에 장착하였다.
<제형 4>
활성 성분을 각각 80 ㎎ 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
세르틴돌 60 ㎎
(+)-둘록세틴, 히드로클로라이드 20 ㎎
전분 30 ㎎
미세결정질 셀룰로스 20 ㎎
폴리비닐피롤리돈 (10 % 수용액으로서) 4 ㎎
카르복시메틸 나트륨 전분 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎
활석 1 ㎎
총량 140 ㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 전체적으로 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 그 다음 이 혼합물을 제14호 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 ℃에서 건조시키고, 제18호 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 그 다음, 제60호 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨, 카르복시메틸 나트륨 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을, 혼합 후 정제 기계로 압형시킨 과립에 첨가하여 각 중량이 170 ㎎인 정제를 수득하였다.
<제형 5>
활성 성분을 각각 130 ㎎ 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
퀘티아핀 70 ㎎
라세미형 플루옥세틴, 히드로클로라이드 30 ㎎
전분 39 ㎎
미세결정질 셀룰로스 39 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
총량 180 ㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경젤라틴 캡슐에 250 ㎎의 양을 채웠다.
<제형 6>
활성 성분을 각각 45 ㎎ 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
지프라시돈 75 ㎎
(+)-둘록세틴, 히드로클로라이드 5 ㎎
포화 지방산 글리세라이드 2,000 ㎎
총량 2,080 ㎎
활성 성분을 제60호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 최소 필요열을 사용하여 미리 융해시킨 포화 지방산 글리세라이트 중에 현탁시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 보통 용량이 2 g인 좌약 주형에 붓고 냉각시켰다.
<제형 7>
5 ㎖ 투여량 당 활성 성분을 각각 70 ㎎ 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조하였다.
올란자핀 20 ㎎
세르트랄린 100 ㎎
카르복시메틸 나트륨 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미료 충분량
안료 충분량
정제수를 포함한 총량 5 ㎖
활성 성분을 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 카르복시메틸 나트륨 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 만들었다. 벤조산 용액, 향미료 및 안료를 부분량의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 충분량의 물을 첨가하여 필요한 부피를 얻었다.
<제형 8>
정맥내 제형을 하기와 같이 제조하였다.
올란자핀 20 ㎎
파록세틴 25 ㎎
등장성 염수 1,000 ㎎
본 발명의 유용성
본 발명은, 비정형적인 항정신병제로 정신병 증상 및 경증 불안증을 치료할 때 보통 관찰되는 체중 증가를 수반하지 않으면서 상기 질환들을 치료하여 환자에게 현저하고 예기치 않은 이득을 준다. 또한 본 발명은 제2 성분 화합물을 투여함으로써, 제1 성분 화합물의 투여 효과로 관찰되는 노르에피네프린 농도 상승의 강화(potentiation)를 제공한다.
본 발명은 질환 기간 동안에 우울성 에피소드가 발생하는 것을 특징으로 하는 양극성 질환, 조증(혼성 상태), 분열 감정 장애 및 정신병 특성을 갖는 우울증의 치료에 사용하기에 특히 적당하다. 이러한 질환은 항정신병제만으로의 치료에 대해 흔히 내성이 있다.
또한, 본 발명은 월경전 증후군 (PMS) 및 신경성 식욕부진의 치료에 유용하다. 더욱이, 본 발명은 특정 질병과 연관되어 있는 공격성/폭력성의 치료에 유용하다. 이러한 질병에는 조증, 정신분열증, 분열 감정 장애, 물질 남용, 두부 손상, 및 정신지체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 보조 치료 방법에 의해 치료되는 정신병 상태에는 정신분열증, 정신분열병형 질환, 급성 조증, 분열 감정 장애, 및 정신병 특징이 나타나는 우울증이 포함된다. 이러한 증세가 나타나는 질환은 다중 질환 상태를 나타낸다. 하기 목록은 다수의 이러한 질병 상태를 설명하고 있고, 대부분은 문헌 [Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM)]에 분류되어 있다. 이러한 질병 상태에 대한 DSM 코드는 독자의 편의를 위해 필요할 경우를 위해 하기에 제공하였다.
망상형 정신분열증 295.30
분열형 정신분열증 295.10
긴장형 정신분열증 295.20
비분화형 정신분열증 295.90
잔류형 정신분열증 295.60
정신분열병형 장애 295.40
분열 감정 장애 295.70
우울증 유형의 분열 감정 장애 296.24
정신병적 특징을 나타내는 주요 우울성 질환 296.34
정신병은 흔히 다른 질병 및 상태와 연관되어 있거나, 이러한 다른 상태에 의해 야기된다. 예를 들면, 이들은 신경계 상태, 내분비 상태, 대사 상태, 유체 또는 전해질 불균형, 간장 또는 신장 질환, 및 중추 신경계가 관여하는 자가면역 질환과 연관되어 있다. 또한 정신병은 특정 물질의 남용과 연관되어 있다. 이러한 물질에는, 예를 들면, 코카인, 메틸페니데이트, 덱스메타손, 엠페타민 및 관련 물질, 대마, 환각제, 흡입제, 아편양제제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제 및 불안제거약이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 정신병적 질환은 특정 물질의 사용 중단과 관련하여 일어난다. 이러한 물질에는 진정제, 최면제 및 불안제거약이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 실시 형태는 이러한 임의의 상태와 연관된 정신병 상태의 치료에 유용하다.
<모노아민의 미세 투석 분석>
체중이 270 내지 300 g인 스프라그 다울리 랫트 (Harlan or Charles River)를 클로랄 히드레이트/펜토바르비탈 마취하에 미량 투석 탐침을 이용하여 외과 수술로 (복강내로, 30 % 프로필렌 글리콜, 14 % 에탄올 170 및 36 ㎎/㎏) 이식하였다 [Perry and Fuller, Effect of fluoxetine on serotinin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683-90 (1992)]. 다비드 코프 (David Kopf) 정위고정 기구를 시상 하부에서 사용하여 탐침을 문측(rostral) -1.5 ㎜, 외측(lateral) -1.3 ㎜, 복측(ventral) -9.0 ㎜의 좌표로 한쪽으로 이식하였다 [Paxinos and Watson, 1986]. 48 시간의 회복 기간 후, 랫트를 마운티드 리퀴드 스위블 시스템 (mounted liquid swivel system) [움직임이 자유로운 동물에 대한 CMA/120계, 생분석계, 인디애나주 소재의 웨스트 라파예트 (West Lafayette)사 소재]가 장착된 큰 플라스틱 용기에 넣었다. 여과된 인공 뇌척수액 (CSF) (150 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.7 mM CaCl2, 0.9 mM MgCl2)을 탐침을 통해 1.0 ㎖/분의 속도로 살포하였다. 인출 투석액 라인을 20 ㎕ 루프가 있는 텐포트 (tenport) HPLC 밸브에 맞추었다. 샘플을 채취하는 각 30 분의 시간 후, 루프 중에 모아진 투석액을 분석 칼럼에 주입하였다 [구상 흡수체 3 μ ODS2, 2×150 ㎜, 키스톤 사이언티픽 (Keystone Scientific)사 제품].
모노아민을 측정하는데 사용되는 방법은 페리 (Perry) 및 풀러 (Fuller)에 의해 기재된 바와 같다 (1992). 간단히 말하면, 20 ㎕ 루프 중에 모아진 투석액을 5-HT, NE 및 DA에 대하여 분석하였다. NE, DA 및 5-HT에 용해되는, 75 mM 칼륨 아세테이트, 0.5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1.4 mM 옥탄술폰산 나트륨 및 8 % 메탄올을 이동상으로 하고 pH를 4.9로 하여, 주입물 20 ㎕를 칼럼에 넣었다. 아민 칼럼에 대한 이동상은 유량 계획가능한 펌프에 초기 속도 0.2 ㎖/분으로 하여 총 작동 시간 30 분에서 5 분째에 0.3 ㎖/분으로 증가시키고 26 분째에 다시 0.2 ㎖/분으로 감소시켜 이동시켰다. 유량 계획은 5-HT를 25 분 내에 용리하는데 사용하였다. 아민 칼럼에 대한 전기화학 검출기 (EG & G, 모델 400)를 전압 400 mV 및 감도 0.2 nA/V로 조정하였다. 약물을 투여하기 적어도 90 분 전에 기저층을 측정하였다. 원하는 양을 투여하기 위해 약물을 여과된 탈이온수 중에서 제조하였다 (부피 0.25 내지 0.3 ㎖).
본 발명은 약리학, 약품 및 약품 화학 분야에 속하며, 항정신병 치료법 및 조성물을 제공한다.
정신병은 현실과의 교류에 결함이 있거나 교류가 없음을 특징으로 하는 심각한 정신 질환이다. 또한, 정신병 환자는 이러한 질환의 일부로 환각과 망상에 시달릴 수도 있다. 정신병은 환자, 그의 가족, 및 사회 전체에 대해 엄청난 정서적, 경제적 희생을 요구한다. 이러한 각종 질환 상태의 근본적인 메카니즘은 잘 알려져 있지 않지만, 최근에 발견된 요법은 정신병 환자의 치료에 새로운 희망을 주고있다. 신규의, 비정형적인 항정신병제 (atypical antipsychotic agent)의 도입으로 정신병 상태의 치료에 진전이 이루어졌다. 이러한 비정형적인 항정신병제의 부작용 프로파일은 종래의 약제보다 훨씬 더 우수하며, 비정형적인 항정신병제로 치료받은 환자에게서 관찰된 부작용은 체중 증가이다.
이러한 신규 약제들이, 정신병 환자들의 인생을 무한히 향상시킬 가능성을 가지고 있긴 하지만, 모든 정신병 환자를 치료하기에는 충분하지 않을 수도 있다. 정신병적 증상은 복합적인 병인을 가질 것이므로, 질환 과정 동안에 우울성 에피소드를 나타내는 일부 정신분열병자, 또는 정신병적 에피소드도 또한 나타내는 우울증 환자는 비정형적인 항정신병제만으로는 완전한 안정을 찾지 못할 수도 있다.
본 발명은 환자에게 비정형적인 항정신병제인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 (serotonin reuptake) 저해제인 제2 성분의 유효량과 함께 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 급성 조증, 경증 불안 상태, 또는 정신병성 에피소드가 겹친 우울증으로 고생하거나 영향받기 쉬운 환자의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비정형적인 항정신병제인 제1 성분, 및 세로토닌 재흡수 저해제인 제2 성분을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서는 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨이고, 모든 양, 양의 비율 및 농도는 중량 단위이다.
<화합물>
본 발명의 일반적 설명에 있어서, 제1 성분은 비정형적인 항정신병제로서 작용하는 화합물이다. 비정형적인 항정신병제의 주요 특징은, 할로페리돌 (haloperidol)과 같은 정형적인 항정신병제와 비교하여 치료시의 급성 추체외로 증상, 특히 이소증이 덜하다는 것이다. 클로자핀 (clozapine), 즉, 원형의 비정형적인 항정신병제는 다음과 같은 특성에 있어서 정형적인 항정신병제와 상이하다: (1) 정형적인 항정신병제에 무반응인 정신분열증 환자에 있어서 전체적인 정신병리 치료에서의 더 높은 효능; (2) 정신분열증의 부정적인 증상의 치료에서의 더 높은 효능; (3) 치료시의 혈청 프롤락틴 농도 증가 횟수가 적고 양적 증가량이 적음 [Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14(2), 111-123, (1996)]. 비정형적인 항정신병제에는, 그에 한정되지는 않지만, 하기 화합물이 포함된다.
올란자핀 (Olanzapine), 즉, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀은 공지된 화합물이고, 정신분열증, 정신분열병형 질환, 급성 조증, 경증 불안 상태, 및 정신병의 치료에 유용한 것으로 미국 특허 제5,229,382호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,229,382호는 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다.
클로자핀 (Clozapine), 즉, 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀은 미국 특허 제3,539,573호에 기재되어 있고, 이는 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 정신분열증 치료에서의 임상적인 효능은 문헌 [Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)]에 기재되어 있다;
리스페리돈 (Risperidone), 즉, 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 및 정신병 치료에서의 그의 용도는 미국 특허 제4,804,663호에 기재되어 있고, 이는 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다;
세르틴돌 (sertindole), 즉, 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]이미다졸리딘-2-온은 미국 특허 제4,710,500호에 기재되어 있다. 정신분열증 치료에서의 그의 용도는 미국 특허 제5,112,838호 및 제5,238,945호에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,710,500호, 제5,112,838호 및 제5,238,945호는 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다;
퀘티아핀 (Quetiapine), 즉, 5-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올, 및 정신분열증 치료에서의 용도를 증명하는 효력 검정에서의 그의 활성은 미국 특허 제4,879,288호에 기재되어 있고, 이는 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 퀘티아핀은 통상적으로 그의 (E)-2-부텐디오에이트 (2:1) 염으로서 투여한다;
지프라시돈 (Ziprasidone), 즉, 5-[2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온은 통상적으로 히드로클로라이드 일수화물로서 투여한다. 이 화합물은 미국 특허 제4,831,031호 및 제5,312,925호에 기재되어 있다. 정신분열의 치료에서의 유용성을 증명하는 효력 검정에서의 그의 활성은 미국 특허 제4,831,031호에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,831,031호 및 제5,312,925호는 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다.
유사하게, 본 발명을 광범위하게 다룰 경우, 제2 성분은 세로토닌 재흡수 저해제로서 기능하는 화합물이다. 어떤 화합물이 이러한 용도에서 활성이 있는지의 측정은 이제 표준 약리학적 분석이 되었다 [Wong, et al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993)]. 상기 언급한 화합물을 비롯한, 다수의 화합물은 이러한 활성을 가지며, 당연히 더 많은 화합물이 앞으로 밝혀질 것이다. 본 발명의 실시에는, 상기 옹의 문헌에 기재된 프로토콜에서 약 1000 nM 이하의 50 % 유효 농도를 나타내는 재흡수 저해제가 포함된다. 세로토닌 재흡수 저해제에는, 그에 한정되지는 않지만, 하기 화합물이 포함된다.
플루옥세틴 (Fluoxetine), 즉, N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 히드로클로라이드 염 형태로, 그의 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 시판된다. 미국 특허 제4,314,081호는 상기 화합물에 대한 초기 문헌이다. 문헌 [Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988)]에는 플루옥세틴의 R 및 S 거울상이성질체의 분리가 기재되어 있고, 세로토닌 재흡수 저해제로서의 그의 활성이 서로 유사하다고 기재되어 있다. 이 문헌에서, 용어 "플루옥세틴"은 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하고, 라세미 혼합물 또는 R 및 S 거울상이성질체를 포함하는 것으로 사용될 것이다;
둘록세틴 (Duloxetine), 즉, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민은 통상적으로 히드로클로라이드 염으로서 및 (+) 거울상이성질체로서 투여된다. 이는 미국 특허 제4,956,388호에 처음 기재되었고, 높은 효능이 있다. 용어 "둘록세틴"은 본 명세서에서 분자의 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미할 것이다;
벤라팍신 (Venlafaxine)은 문헌에 공지되어 있고, 그의 합성법 및 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 저해제로서의 그의 활성은 미국 특허 제4,761,501호에 기재되어 있다. 벤라팍신은 상기 특허에 화합물 A로서 정의되어 있다;
밀나시프란 (Milnacipran), (N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐시클로프로판카르복스아미드)는 미국 특허 제4,478,836호에 기재되어 있고, 그의 실시예 4에서 밀나시프란을 제조한다. 상기 특허는 그의 화합물을 항우울제로 기재하고 있다. 문헌 [Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985)]에는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제로서의 그의 약리학적 활성이 기재되어 있다;
시탈로프람 (Citalopram), 즉, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴은 세로토닌 재흡수 저해제로서 미국 특허 제4,136,193호에 기재되어 있다. 그의 약리 작용은 문헌 [Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977)]에 기재되어 있고, 우울증에서의 임상 효과는 문헌 [Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987)] 및 문헌 [Timmerman et al., ibid., 239]에 기재되어 있다;
플루복사민 (Fluvoxamine), 즉, 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-펜탄온 O-(2-아미노에틸)옥심은 미국 특허 제4,085,225호에 기재되어 있다. 이 약물에 대한 논문은 문헌 [Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977)] 및 문헌 [De Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982)] 및 문헌 [Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986)]에 기재되어 있다;
파록세틴 (Paroxetine), 즉, 트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘은 미국 특허 제3,912,743호 및 제4,007,196호에 기재되어 있다. 약물 활성에 대한 보고는 문헌 [Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978)], 문헌 [Hassen et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985)], 문헌 [Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985)], 및 문헌 [Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985)]에 기재되어 있다;
세르트랄린 (Sertraline), 즉, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프틸아민 히드로클로라이드는 항우울제로서 시판되는 세로토닌 재흡수 저해제이다. 이는 미국 특허 제4,536,518호에 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 화합물과 연관되어 상기 기재된 모든 미국 특허는 본 명세서에 참고로 인용된다.
제1 성분 화합물로 하나의 비정형적인 항정신병제를 사용하는 것이 바람직하긴 하지만, 필요하다면, 제1 성분으로 2종 이상의 비정형적인 항정신병제를 병용할 수도 있음은 물론이다. 마찬가지로, 제2 성분 화합물로 한 가지의 세로토닌 재흡수 저해제를 사용하는 것이 바람직하긴 하지만, 제2 성분으로서 필요하다면, 2종 이상의 세로토닌 재흡수 저해제를 병용할 수도 있다.
제1 성분 및 제2 성분 화합물의 모든 조합이 유용하고 유효하며, 하기와 같은 특정 조합물이 특히 유용하고 바람직하다;
올란자핀/플루옥세틴
올란자핀/벤라팍신
올란자핀/시트랄로프람
올란자핀/플루복사민
올란자핀/파록세틴
올란자핀/세르트랄린
올란자핀/밀나시프란
올란자핀/둘록세틴
클로자파인/플루옥세틴
리스페리돈/플루옥세틴
세르틴돌/플루옥세틴
퀘티아핀/플루옥세틴
지프라시돈/플루옥세틴
통상적으로, 제1 성분으로서 올란자핀을 사용하는 조합과 치료법이 바람직하다. 추가로, 제2 성분으로서 플루옥세틴을 사용하는 조합과 치료법이 바람직하다. 제1 성분으로서 올란자핀을, 그리고 제2 성분으로서 플루옥세틴을 사용하는 조합과 치료법이 특히 바람직하다.
제1 성분이 올란자핀일 경우, 하기 격자면 간격으로 표시되는 전형적인 X-선 분말 회절 양식을 갖는 다형태의 II형 올란자핀이라면 특히 바람직하다.
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
II형에 대한 X-선 회절 양식의 전형적인 예는 하기와 같다 (d는 격자면 간격을 나타내고, I/I1은 전형적인 상대 강도를 나타낸다):
d I/I1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
본 명세서에 기재된 X-선 회절 양식은 파장 λ=1.541 Å의 구리 Kα 방사원을 갖는 지멘스 (Siemens) D5000 X-선 분말 회절 측정기를 사용하여 얻었다.
II형 올란자핀 다형체가 실질적으로 순수한 II형 올란자핀 다형체로 투여되는 것이 더욱 바람직하다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 약 5 % 미만의 I형, 바람직하게는 약 2 % 미만의 I형, 더욱 바람직하게는 약 1 % 미만의 I형이 혼합된 II형을 의미한다. 더욱이, "실질적으로 순수한" II형은 약 0.5 % 미만의 관련 물질을 함유할 것이고, 여기서 "관련 물질"은 불필요한 화학적 불순물 또는 잔류 용매 또는 물을 말한다. 특히, "실질적으로 순수한" II형은 아세토니트릴을 약 0.05 % 미만, 특히 바람직하게는 약 0.005 % 미만의 함량으로 함유하여야 한다. 추가로, 본 발명의 다형 올란자핀은 0.5 % 미만의 물을 함유하여야 한다.
'382 특허에 기재된 방법으로 수득가능한 다형체를 I형으로 지정하고, 이는 실질적으로 지멘스 D5000 X-선 분말 회절 측정기를 사용하여 수득가능한 전형적인 X-선 분말 회절 양식을 갖고, 여기서 d는 격자면 간격을 나타낸다.
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
I형에 대한 X-선 회절 양식의 전형적인 예는 하기와 같으며, 여기서 d는 격자면 간격을 나타내고, I/I1은 전형적인 상대 강도를 나타낸다:
d I/I1
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
본 명세서의 X-선 분말 회절 양식은 파장 λ=1.541 Å의 구리 Kα로 얻었다. "d"로 표시된 칼럼에서의 격자면 간격은 Å 단위이다. 전형적인 상대 강도는 "I/I1"으로 표시된 칼럼이다.
II형 올란자핀이 바람직하긴 하지만, 본 명세서에 사용된 용어 "올란자핀"은, 달리 언급하지 않는 한, 모든 용매화물 및 다형성 형태를 포함한다.

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  20. 올란자핀 1 내지 25 ㎎ 및 플루옥세틴 히드로클로라이드 1 내지 80 ㎎을 포함하는, 양극성 질환으로 고생하거나 영향받기 쉬운 환자 치료용 제약조성물.
  21. 제20항에 있어서, 올란자핀 1 내지 25 ㎎ 및 플루옥세틴 히드로클로라이드 10 내지 40 ㎎을 포함하는 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 올란자핀 1 내지 25 ㎎ 및 플루옥세틴 히드로클로라이드 20 내지 80 ㎎을 포함하는 조성물.
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