UA62937C2 - Спосіб лікування психозів (варіанти) і фармацевтична композиція - Google Patents

Спосіб лікування психозів (варіанти) і фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA62937C2
UA62937C2 UA99031565A UA99031565A UA62937C2 UA 62937 C2 UA62937 C2 UA 62937C2 UA 99031565 A UA99031565 A UA 99031565A UA 99031565 A UA99031565 A UA 99031565A UA 62937 C2 UA62937 C2 UA 62937C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
olanzapine
patient
patient suffers
fluoxetine
component
Prior art date
Application number
UA99031565A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Френклін Портер Баймейстер
Кеннет В. Перрі
Гарі Д. ТОЛЛЕФСОН
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of UA62937C2 publication Critical patent/UA62937C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Винахід стосується медицини, зокрема способу лікування психозів, який включає введення пацієнту ефективної кількості оланзапіну та флуоксетину та фармацевтичної композиції, яка містить ці компоненти.

Description

Цей винахід має відношення до галузі фармакології медицини та клінічної біохімії і надає антипсихотичні способи та композиції.
Психози є серйозними психічними хворобами, які характеризуються розладом або втратою контакту з реальністю. Психотичні пацієнти можуть також страждати на галюцинації та марення, які становлять частину їхньої хвороби. Психози є величезним емоційним та економічним тягарем для хворих, їхніх родин та суспільства у цілому. Механізми, які лежать у основі цих різноманітних хворобливих станів, є погано вивченими, проте нещодавно розроблені лікарські засоби надають нову надію для лікування психотичних пацієнтів. Успіхів у лікуванні психотичних станів було досягнуто завдяки введенню нових атипових антипсихотичних лікарських засобів. Поки що побічні ефекти цих атипових антипсихотичних препаратів набагато перевищують відповідні показники традиційних лікарських засобів, зокрема, приріст ваги є побічним ефектом, який спостерігається у пацієнтів, яких піддають лікуванню атиповими антипсихотичними лікарськими засобами.
Ці нові лікарські засоби, надаючи перспективу суттєвого поліпшення життя психотичних пацієнтів, можуть виявитись недостатніми для лікування кожного хворого на психоз. Оскільки психотичні стани мають складну етіологію, деякі хворі на шизофренію, у яких під час хвороби бувають депресивні напади, або особи з депресією, які також мають транзиторні психози, можуть не одержати полегшення у разі використання тільки атипового антипсихотичного лікарського засобу.
Цей винахід надає спосіб лікування пацієнту, який страждає на або є сприйнятливим до психозів, гострих маніакальних синдромів, легких станів тривоги або депресії у поєднанні з транзиторними психозами, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості першого компоненту, яким є атиповий антипсихотичний засіб, у поєднанні з ефективною кількістю другого компоненту, яким є інгібітор повторного поглинання серотоніну.
Цей винахід також надає фармацевтичну композицію, яка містить перший компонент, яким є оланзапін, і другий компонент, яким є флуоксетину гідрохлорид.
У цьому документі усі температури вказано у градусах за Цельсієм, усі кількості, співвідношення кількостей та концентрації, у разі відсутності інших вказівок, наведено у масових одиницях.
Сполуки
У загальному розумінні цього винаходу, згаданою першою сполукою є сполука, яка діє як атиповий антипсихотичний лікарський засіб. Головною особливістю атипового антипсихотичного лікарського засобу є пом'якшені екстрапірамідальні симптоми, зокрема, дистонії, пов'язані з застосуванням лікарського засобу, у порівнянні із типовим антипсихотичним лікарським з засобом, наприклад, галоперидолом. Клозапін, прототипний атиповий антипсихотичний лікарський засіб, відрізняється від типових антипсихотичних лікарських засобів наведеними далі властивостями: (1) підвищена ефективність при лікуванні загальної психопатології у пацієнтів з шизофренією, які не реагують на типові антипсихотичні лікарські засоби; (2) підвищена ефективність при лікуванні негативних симптомів шизофренії; та (3) більш рідкі та кількісно зменшені підвищення концентрації пролактину у сироватці, пов'язані з застосуванням лікарського засобу (Біслі (Веавзіеу) та інші, Мепгорхмиспорпагтасоїоду, 14 (2), 111-123, (1996)). До атипових антипсихотичних лікарських засобів належать, але ними не обмежуються:
Оланзапін, 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно(2,3-51(1,5|бензодіазепін, який є відомою сполукою, опис якої наведено у патенті США Ме5229382, як такої що є придатною для лікування шизофренії, розладів, які нагадують шизофренію, гострих маніакальних синдромів, станів легкої безпредметної тривоги та психозів. Патент США Мо5229382 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання;
Клозапін, 8-хлор-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензої|р,е|(1,4|діазепін, описано у патенті США
Мо3539573, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. Описано клінічну ефективність цього засобу при лікуванні шизофренії (Гейне (Напев) та інші, Реуспорпагтасої. Виї.. 24, 62 (1988));
Рисперидон, 3-(2-І4-(6-фтор-1,2-бензізоксазол-З3-іл)упіперидино|етил|-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н- піридо-(1,2-а|піримідин-4-он, та його застосування при лікуванні психотичних хвороб описано у патенті США
Мо4804663, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання;
Сертиндол, 1-І2-І4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-піперидиніліІіетиліімідазолідин-2-он, описано у патенті США Ме4710500. Його застосування при лікуванні шизофренії описано у патентах США
МоМе5112838 та 5238945. Патенти США МеМе4710500; 5112838 та 5238945 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання;
Кветіапін, 5-(2-(4-дибензо(|(р ПИ, тгіазепін-11-іл-1-піперазиніл)етокси|етанол, та його активність у пробах, які демонструють придатність до лікування шизофренії, описано у патенті США Ме4879288, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. Кветіапін у типовому варіанті вводять у формі його (Е)-2- бутендіоатної (21) солі; та
Ципразідон, / 5-(2-І4-(1,2-бензоізотіазол-З-іл)-1-піперазиніл|етил|-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, у типовому випадку вводять у формі моногідрату гідрохлориду. Опис згаданої сполуки наведено у патентах
США МеМо4831031 та 5312925. Її активність у пробах, які демонструють придатність до лікування шизофренії, описано у патенті США Ме 4831031. Патенти США МеМе4831031 та 5312925 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання.
Подібним же чином, коли винахід розглядається у більш широкому значенні, другою згаданою складовою сполукою є сполука, яка функціонує, як інгібітор повторного поглинання серотоніну. Визначення активності сполуки за цим призначенням є зараз стандартною фармакологічною пробою. Уонг (Муопа) та інші, Меогорзуспорпаптасої!оду 8, 337-344 (1993). Багато сполук, у тому числі і ті, які було обговорено перед тим, мають таку активність, і, безсумнівно, набагато більше їх буде ідентифіковано у майбутньому.
Практичним втіленням згаданого винаходу передбачається включення інгібітору повторного поглинання серотоніну, який має 5095 ефективні концентрації, які дорівнюють, приблизно, 1000нм або менше, до протоколу, опис якого наведено Уонгом у роботі, згаданій перед тим. До інгібіторів повторного поглинання серотоніну належать, але ними не обмежуються:
Флуоксетин, М-метил-3-(р-трифторметилфенокси)-3-фенілпропіламін, який є доступним на ринку у формі хлористоводневої солі і представляє собою рацемічну суміш двох його енантіомерів. Вперше ця сполука згадується у патенті США Ме4314081. Робертсон (Кобегізоп) та інші, У. Мед. Спет. 31, 1412 (1988) розкрили відокремлення К та 5 енантіомерів флуоксетину та показали, що вони мають взаємоподібну активність, як інгібітори повторного поглинання серотоніну. У цьому документі згаданий термін "флуоксетин" буде означати будь-яку сіль, одержану доданням кислоти, або вільну основу, та включати рацемічну суміш або будь-який з Е та 5 енантіомерів;
Дулоксетин, М-метил-3-(1-нафталенілокси)-3-(2-тієнілупропанамін, вводять, звичайно, У формі хлористоводневої солі та як (5) енантіомер. Вперше цю сполуку було згадано у патенті США Мо4956388, який розкривав її високу ефективність. У цьому описі згаданий термін "дулоксетин" буде означати будь-яку сіль, одержану доданням кислоти, або вільну основу згаданої молекули;
Венлафаксин є відомим у літературних джерелах; спосіб його синтезування та активність, як інгібітору повторного поглинання серотоніну та норепінефрину, розкрито у патенті США Мо4761501. У згаданому патенті венлафаксин ідентифіковано як сполуку А.
Мілнаципран, (М,М-діетил-2-амінометил-1-фенілциклопропанкарбоксамід) розкрито у патенті США
Мо4478836, у якому міллаципран одержують у Прикладі 4. Згаданий патент описує його сполуки, як антидепресанти. Море (Моге) та інші, Меийгорпагтасоюду 24. 1211-19 (1985), описують його фармакологічну активність, як інгібітору повторного поглинання серотоніну та норепінефрину;
Циталопрам, 1-(З--диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил, розкрито у патенті США Ме4136193, як інгібітор повторного поглинання серотоніну. Його фармакологію було розкрито Хрістенсеном (СпПгізїепзеп) та іншими, ЕЄиг. У. Рпаптасої. 41. 153 (1977); повідомлення про його клінічну ефективність при лікування депресії можна знайти у роботах Дюфура (Ошоиг) та інших, Іпі. Сіїп.
Ремуспорпагтасої. 2. 225 (1987) та Тіммермана (Тіттегтап) та інших, те ж саме джерело, 239;
Флувоксамін, 5-метокси-1-І(І4-«трифторметил)-феніл|-І-пентанон О-(2-аміноетил)оксим, розкрито у патенті США Мо4085225. Наукові статті про цей лікарський засіб були опубліковані Клаассеном (Сіааззеп) та іншими, Вгіїї. У. Рпаптасої. 60. 505 (1977); де Уільде (Оє Умііде) та іншими, У). АПесіїме Оізога. 4, 249 (1982) та Бенфілдом (Вептеї!д) та іншими, Огиде5 32. 313 (1986);
Пароксетин, транс-(-)-3-(1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил|-4-(4-фторфеніл)піперидин, можна знайти у патентах США МоМе3912743 та 4007196. Повідомлення про активність згаданого лікарського засобу є у роботах Лассена (ІГаззеп), Еиг. У. Рпагтасої. 47. 351 (1978); Гассана (Наззап) та інших, Вгії. 9. Сііп.
РПагтасої. 19. 705 (1985); Ларсена (Іайгзеп) та інших, Асіа Р5муспіаї. Зсапа. 71. 249 (1985) та Баттегі (Вакедау) та інших, Меигорзмиспобіоіоду 13. 31 (1985); та
Сертралін, (18-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро"-метил-1- нафтиламіну гідрохлорид, є інгібітором повторного поглинання серотоніну, який є доступним на ринку, як антидепресант. Він розкривається у патенті США Ме4536518.
Усі патенти США, які було згадано перед тим у зв'язку зі сполуками, які було використано у цьому винаході, включено до цього опису як посилання.
Слід розуміти, що, незважаючи на те, що перевага надається застосуванню одного атипового антипсихотичного лікарського засобу, як першої складової сполуки, у разі потреби або бажання комбінації з двох або декількох атипових антипсихотичних лікарських засобів можуть використовуватись, як перша складова сполука. Подібним же чином, незважаючи на те, що перевага надається застосуванню одного інгібітору повторного поглинання серотоніну як другої складової сполуки, у разі потреби або бажання можуть використовуватись комбінації з двох або декількох інгібіторів повторного поглинання серотоніну, як друга складова сполука.
Незважаючи на те, що усі комбінації згаданих перших та других складових сполук є придатними та цінними, певні комбінації мають особливу цінність і їм надається перевага, наприклад: оланзапін/флуоксетин оланзапін/венлафаксин оланзапін/цитралопрам оланзапін/флувоксамін оланзапін/пароксетин оланзапін/сертралін оланзапін/мілнаципран оланзапін/дулоксетин клозапін/флуоксетин рисперидон/флуоксетин сертиндол/флуоксетин кветіапін/флуоксетин ципразідон/флуоксетин
Взагалі, перевага надається комбінаціям та способам лікування з застосуванням оланзапіну, як першої згаданої складової сполуки. На додаток до цього, перевага надається комбінаціям та способам лікування з застосуванням флуоксетину, як другої згаданої складової сполуки. Особливо переважними є комбінації та способи лікування з застосуванням оланзапіну як першої згаданої складової сполуки та флуоксетину як другої згаданої складової сполуки.
У разі, якщо першою згаданою складовою сполукою є оланзапін, особлива перевага надається тому, щоб це був оланзапін, який представляє собою поліморфну модифікацію Форми І! і має типову порошкову рентгенограму, яку представлено такими міхплощинними відстанями: а 10,2689
8,577 7,.4721 7,125 6б,1459 6,071 5,4849 5,2181 51251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 42294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 32516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
Типовий приклад порошкової рентгенограми для Форми ЇЇ наведено далі, де а означає міхплощинну відстань, ІЛ - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. а ІЛі 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,.4721 1,41 7,125 6,50 6б,1459 312 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 51251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3307 1,48 42294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2.27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 32516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 21217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77
Наведені у цьому описі порошкові рентгенограми було одержано за допомогою рентгенівського дифрактометру Зіетеп5 05000, який має мідне Ко» джерело випромінювання з довжиною хвилі Х-1,541А.
Перевага, додатково, надається тому, щоб поліморфна модифікація оланзапіну Форми ІІ вводилась у вигляді, по суті, чистої поліморфної модифікації оланзапіну Форми ЇЇ.
Термін "по суті, чистої", який використано у цьому описі, означає Форму ІІ, пов'язану, приблизно, з менше ніж 595 Форми І у переважному випадку, приблизно, з менше ніж 2905 Форми І, і, у більш переважному випадку, приблизно, з менше ніж 195 Форми І. Додатково до складу "по суті, чистої" Форми ЇЇ буде входити менше ніж приблизно 0,595 споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки або залишкові кількості розчиннику або води. Зокрема, до складу "по суті чистої"
Форми ІІ повинно входити менше ніж приблизно 0,0595 ацетонітрилу, у більш переважному варіанті менше ніж приблизно 0,00595 ацетонітрилу. Додатково, у переважному варіанті, до складу згаданої Форми ІІ повинно входити менше ніж 0,595 пов'язаної води.
Поліморфна модифікація, яку можна одержати за допомогою способу, опис якого наведено у патенті "382, позначається як Форма І і має, по суті, типову порошкову рентгенограму, яку наведено далі, одержану за допомогою рентгенівського дифрактометру Зіетеп5 05000, де а означає міжплощинну відстань: а 9,9463 8,5579 8,2445 б,8862 6,3787 6б,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 42915 4, 2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 32138 31118 3,0507 2,948 2,8172 2,1589 2,6597 2,6336 2,5956
Типовий приклад порошкової рентгенограми для Форми | наведено далі, де й означає міжплощинну відстань, ІЛ - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. а ІЛі 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6б,8862 14,73 6,3787 4,25 6б,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 46286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 42915 9,19 42346 18,88 4,0855 17,29 38254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 32806 1,96
32138 2,52 31118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,1589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 2,5956 1,73
Наведені порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного К" джерела випромінювання з довжиною хвилі Х-1,541 А. Міжплощинну відстань у колонці з позначкою "а" надано у Ангстремах. Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою" ІЛ".
Незважаючи на те, що перевага надається оланзапіну Форми ІІ, слід розуміти, що згаданий термін "оланзапін", який використано у цьому описі, охоплює усі сольватні та поліморфні форми, у разі, якщо це конкретно не вказано.
Препарат 1
Оланзапін технічної чистоти н ран - я КУ / М
Х ш-нн- 8 н- 8 х - н м н
Проміжна речовина 1
До придатної тригорлої колби додавали таке: Диметилсульфоксид (аналітична чистота): 6 об'ємів
Проміжна речовина 1: 75г М-метилпіперазин (хімічна чистота): 6 еквівалентів
Проміжну речовину 1 можна одержати за допомогою способів, відомих досвідченому фахівцю.
Одержання Проміжної речовини 1 розкривається, наприклад, у патенті 382.
Для видалення аміаку, який утворюється під час реакції, було додано підповерхневий азотний барботажний трубопровід. Згадану реакційну суміш нагрівали до 120"С і цю температуру підтримували впродовж проходження згаданої реакції. Проходження реакції контролювали засобами високоефективної рідинної хроматографії, доки непрореагованими залишилось «595 проміжної речовини 1. Після завершення реакції згадану реакційну суміш повільно охолоджували до 20"С (приблизно, впродовж 2 годин). Після цього згадану реакційну суміш переносили до відповідної тригорлої колби з круглим дном, яку ставили на водяну баню. До цього розчину з перемішуванням додавали 10 об'ємів метанолу аналітичної чистоти і одержану реакційну суміш перемішували при 207"С впродовж 30 хвилин. Впродовж приблизно 30 хвилин повільно додавали три об'єми води. Одержану реакційну суспензію охолоджували до температури 0-57С і перемішували впродовж 30 хвилин. Одержаний продукт фільтрували і вологий фільтрпресний коржик промивали охолодженим метанолом. Вологий фільтрпресний коржик сушили іп масио при температурі 4570 впродовж ночі. Згаданий продукт було ідентифіковано, як оланзапін технічної чистоти. Вихід: 76,79; Вміст активної речовини: 98,19
Препарат2
Поліморфна модифікація оланзапіну Форми ЇЇ 270 г зразок 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно(2,3-51(11,5|бенздіазепіну технічної чистоти суспендували у безводному етилацетаті (2,7л). Згадану суміш нагрівали до 76"С і її температуру підтримували на рівні 76"С впродовж 30 хвилин. Згадану суміш витримували до охолодження до 2570.
Утворений продукт виділяли за допомогою вакуумного фільтрування. Згаданий продукт за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу було визначено як Форму І.
Вихід: 197г.
Спосіб одержання Форми ІІ, опис якого наведено перед тим, забезпечує одержання фармацевтично прийнятного продукту, який має вміст активної речовини 297905, загальний вміст споріднених речовин «0,590 та вихід згаданої речовини 273905.
Досвідченому читачеві зрозуміло, що більшість або усі сполуки, які було використано у цьому винаході, здатні до утворення солей, і що традиційно використовуються сольові форми згаданих фармацевтичних препаратів, часто тому, що вони кристалізуються та очищаються з більшою легкістю, аніж вільні основи. В усіх випадках у наведеному описі передбачається використання згаданих фармацевтичних препаратів, опис яких наведено перед тим, у формі солей, і цьому варіанту часто надається перевага; фармацевтично прийнятні солі усіх згаданих сполук включено до їх назв!
Багато сполук, які було використано у цьому винаході, є амінами, і вони, відповідно, реагують з будь- якою з численних неорганічних та органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятних солей, які утворюються доданням кислоти. Оскільки деякі зі згаданих вільних амінів згаданих сполук за цим винаходом є типовими маслами при кімнатній температурі, перевага надається перетворенню згаданих вільних амінів на їхні фармацевтично прийнятні солі, одержані доданням кислоти, для полегшення маніпулювання та введення, тому що згадані солі, як правило, є твердими речовинами при кімнатній температурі. Кислотами, які традиційно застосовують для одержання таких солей, є неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і т.Ін., та органічні кислоти, наприклад, р-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, р-бромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і т.ін. До таких фармацевтично прийнятних солей, таким чином, належать сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, р-гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін- 1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат і т.ін. До переважних фармацевтично прийнятних солей належать солі, утворені за допомогою хлористоводневої кислоти, щавлевої кислоти та фумарової кислоти. Введення
Дозування лікарських препаратів, які буде використано за цим винаходом, повинно, у кінцевому рахунку, визначатись лікарем, який повинен використати знання згаданих лікарських препаратів, властивості згаданих лікарських препаратів у комбінаціях, як визначено клінічними випробуваннями, та характеристики пацієнту, у тому числі хвороби, за виключенням тієї з приводу якої цей лікар лікує згаданого пацієнту. Загальні обриси дозувань та деякі переважні дозування можуть бути і будуть надані у цьому описі. Настанови щодо дозувань деяких лікарських препаратів будуть спочатку наведені окремо; для одержання настанови щодо будь-якої необхідної комбінації можна буде використати настанови для кожного зі згаданих складових лікарських засобів.
Оланзапін: від приблизно 0,25мг до 50мг одноразово на день; у переважному варіанті від 1мг до ЗОмг одноразово на день; у найпереважнішому варіанті від 1мг до 25 одноразово на день;
Клозапін: від приблизно 12,5мг до 900мг щоденно; у переважному варіанті від приблизно 150мг до 450мг щоденно;
Рисперидон: від приблизно 0,25мг до 16мг щоденно; у переважному варіанті приблизно 2-3мг щоденно;
Сертиндол: від приблизно 0,0001мг/кг до 1,0мг/кг щоденно;
Кветіапін: від приблизно 1,Омг/кг до 40мг/кг одноразово на день або дрібними дозами;
Ципразідон: від приблизно 5мг до 500мг щоденно; у переважному варіанті, від приблизно 50мг до 100мг щоденно;
Флуоксетин: від приблизно їмг до приблизно 8Омг одноразово на день; у переважному варіанті від приблизно 10мг до приблизно 40мг одноразово на день; переважно у разі булімії та обсесивно- компульсивної хвороби від приблизно 20мг до приблизно 8Омг одноразово на день;
Дулоксетин: від приблизно їмг до приблизно ЗОмг одноразово на день; у переважному варіанті від приблизно 5мг до приблизно 20мг одноразово на день;
Венлафаксин: від приблизно 10мг до приблизно 150мг одноразово - тричі/день; у переважному варіанті від приблизно 25мг до приблизно 125мг тричі/день;
Мілнаципран: від приблизно 10мг до приблизно 100мг одноразово - двічі/день; у переважному варіанті від приблизно 25мг до приблизно 5Омг двічі/день;
Циталопрам: від приблизно 5мг до приблизно 50мг одноразово на день; у переважному варіанті від приблизно 10мг до приблизно ЗОмг одноразово на день;
Флувоксамін: від приблизно 20мг до приблизно 500мг одноразово на день; у переважному варіанті від приблизно 50мг до приблизно Зб0Омг одноразово на день;
Пароксетин: від приблизно 20мг до приблизно 50мг одноразово на день; у переважному варіанті від приблизно 20мг до приблизно ЗОмг одноразово на день;
Сертралін: від приблизно 20мг до приблизно 500мг одноразово на день; у переважному варіанті від приблизно 50мг до приблизно 200мг одноразово на день;
У більш загальних термінах, можна створити комбінацію за цим винаходом шляхом підбору дозування першої та другої згаданих складових сполук відповідно до духу наведених вище настанов.
Додаткове лікування за цим винаходом здійснюється шляхом введення першої складової сполуки разом з другою згаданою складовою сполукою будь-яким чином, який одночасно забезпечує ефективні рівні згаданих сполук у організмі. Усі згадані сполуки є доступними у пероральній формі і, за нормальних обставин, вводяться пероральним шляхом, завдяки чому перевага надається пероральному введенню згаданої допоміжної комбінації. Вони можуть вводитись разом, у вигляді стандартної лікарської форми, або їх можна вводити роздільно.
Пероральне введення, однак, не є єдиним шляхом або, навіть єдиним переважним шляхом.
Наприклад, черезшкірне введення може бути дуже бажаним для пацієнтів, які забувають або є примхливими щодо прийому перорального лікарського засобу. Одні зі згаданих лікарських засобів можуть вводитись одним шляхом, наприклад, перорально, у той час, як інші згадані лікарські засоби можуть вводитись, за особливих умов, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраназальним або інтраректальним шляхом. Згаданий шлях введення може бути зміненим будь-яким чином, що обмежується фізичними властивостями згаданих лікарських препаратів або міркуваннями зручності пацієнту, та людини, яка його обслуговує.
Згадана допоміжна комбінація може вводитись у формі єдиної фармацевтичної композиції і, таким чином, фармацевтичні композиції, до складу яких входять обидві сполуки, є важливими варіантами втілення цього винаходу. Такі композиції можуть приймати будь-яку фізичну форму, прийнятну з фармацевтичної точки зору, однак, особлива перевага надається пероральним фармацевтичним композиціям. До складу таких допоміжних фармацевтичних композицій входить ефективна кількість кожної зі згаданих сполук, причому згадана ефективна кількість пов'язується з щоденною дозою згаданих сполук, призначених до введення. Кожна додаткова стандартна лікарська форма може включати щоденні дози усіх сполук або тільки частину щоденних доз, наприклад, третину згаданих доз. У альтернативному варіанті, кожна стандартна лікарська форма може включати повну дозу однієї зі згаданих сполук та частину згаданої дози інших згаданих сполук. У подібному випадку пацієнт повинен щоденно приймати одну з комбінованих стандартних лікарських форм та одну або декілька форм, до складу яких входять тільки інші згадані сполуки. Кількість кожного лікарського засобу, який містить у собі кожна стандартна лікарська форма, залежить від природи лікарських засобів, які було обрано для лікування, та інших факторів, наприклад, показань, за якими здійснюється згадане додаткове лікування.
Інертні інгредієнти та технологія виготовлення згаданих допоміжних фармацевтичних композицій є традиційними, за виключенням присутності згаданої композиції за цим винаходом. Тут також можна використати звичайні технологічні способи виготовлення лікарських форм, які застосовуються у фармацевтичній науці. Можуть бути використані композиції усіх звичайних типів, у тому числі таблетки, жувальні таблетки, капсули, розчини, парентеральні розчини, інтраназальні спреї або порошки, коржики, супозиторії, черезшкірні пластирі та суспензії. Взагалі, до складу композицій входить від приблизно 0,595 до приблизно 5095 сполук у цілому, у залежності від необхідних доз та типу використаної композиції. Кількість згаданих сполук, однак, найкраще визначається як ефективна кількість, тобто, така кількість кожної сполуки, яка забезпечує необхідною дозою пацієнта, який потребує такого лікування. Активність додаткових комбінацій не залежить від природи згаданої композиції, тому згадані композиції відбирають та виготовляють виходячи виключно з міркувань зручності та економії. Будь-яка зі згаданих комбінацій може бути виготовленою з будь-якою формою композиції. Далі буде наведено деяке обговорення різних композицій та приклади деяких типових лікарських форм.
Капсули виготовляють шляхом змішування згаданої сполуки з придатним розріджувачем та наповненням капсул відповідною кількістю згаданої суміші. До традиційних розріджувачів належать інертні порошкові речовини, наприклад, крохмаль багатьох різних видів, порошкова целюлоза, зокрема, кристалічна та мікрокристалічна целюлоза, такі цукри, наприклад, як фруктоза, маніт та цукроза, гранульована мука та подібні їстівні порошки.
Таблетки виготовляють безпосереднім пресуванням, вологим гранулюванням або сухим гранулюванням. До рецептурного складу таблеток входять, як правило, розріджувачі, в'яжучі речовини, змащувальні речовини та подрібники, а також згадана сполука. До типових розріджувачів належать, наприклад, крохмаль різних типів, лактоза, маніт, каолін, фосфат або сульфат кальцію, неорганічні солі, наприклад, хлорид натрію та порошковий цукор. Придатними є також порошкові похідні целюлози.
Типовими в'яжучими речовинами таблеток є такі речовини, як, наприклад, крохмаль, желатина та такі цукри, як, наприклад, лактоза, фруктоза, глюкоза і т.ін. Придатними є природні та синтетичні смоли, у тому числі аравійська камедь, альгінати, метилцелюлоза, полівінілпіролідин: і т.ін. Поліетиленгліколь, етилцелюлоза та смоли також можуть використовуватись як в'яжучі речовини.
Змащувальна речовина є необхідною у складі таблеток для запобігання прилипанню таблеток та пуансонів до матриці. Згадану змащувальну речовину вибирають з-посеред таких слизьких твердих речовин, як тальк, стеарат магнію та кальцію, стеаринова кислота та гідрогенізовані рослинні олії.
Подрібниками таблеток є речовини, які набухають при зволожені, руйнують таблетку та вивільняють згадану сполуку. До них належать крохмалі, глини, целюлози, альгінати та смоли, зокрема, можуть бути використаними кукурудзяний та картопляний крохмалі, метилцелюлоза, агар, бентоніт, деревна целюлоза, порошкова природна губка, катіонообмінні смоли, альгінова кислота, гуарова камедь, пульпа цитрусових та карбоксиметилцелюлоза, а також лаурилсульфат натрію.
Для захисту активного інгредієнту від сильнокислотного вмісту шлунку часто використовують ентеральні лікарські форми. Такі лікарські форми одержують шляхом покриття твердої стандартної лікарської форми полімерною плівкою, яка є нерозчинною у кислому середовищі, але розчиняється у основному середовищі. Як приклад можна навести плівки ацетофталату целюлози, полівінілацетофталату, гідроксипропілфталату метилцелюлози та гідроксипропілацетосукцинату метилцелюлози. Перевага надається одержанню дулоксетинових та дулоксетинвміщувальних комбінацій у вигляді ентеральних композицій і ще більша перевага надається одержанню згаданих комбінацій у вигляді ентеральних гранул.
Переважною дулоксетиновою ентеральною лікарською формою є гранульована лікарська форма, до складу якої входить а) серцевина, яка складається з дулоксетину та фармацевтично прийнятного наповнювача; Б) факультативний розподільний шар; с) ентеральний шар, який складається з ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5) та фармацевтично прийнятного наповнювача; 4) факультативний завершувальний шар. Опис цієї ентеральної лікарської форми наведено у патенті США
Мо5508276, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання.
Таблетки часто покривають цукром, який використовується, як коригент та герметичне покриття.
Згадані сполуки можуть також вводитись до складу жувальних таблеток шляхом використання для виготовлення згаданої лікарської форми великої кількості приємних на смак речовин, наприклад, маніту, що зараз широко практикується. Зараз також часто використовують миттєво розчинні таблеткоподібні лікарські форми для забезпечення прийняття пацієнтом стандартної лікарської форми та запобігання ускладненням під час ковтання твердих предметів, що дратує деяких пацієнтів.
У разі необхідності введення згаданої комбінації як супозиторію можна використовувати звичайні основи. Масло какао є традиційною основою супозиторіїв, яка може модифікуватись доданням смол для незначного підвищення температури її розтоплення. Широке застосування мають також супозиторні основи, які змішуються з водою, до яких належать, зокрема, поліетиленгліколі різної молекулярної маси.
Нещодавно набули популярності черезшкірні пластирі. До їх складу, у типовому випадку, входить смолиста композиція, у якій повністю або частково розчиняються згадані лікарські засоби, і які утримуються у контакті зі шкірою за допомогою плівки, яка захищає згадану композицію. Нещодавно у цій галузі техніки з'явилось багато патентів. Застосування знаходять і інші, більш складні пластирні композиції, зокрема такі, які мають мембрану з численними порами, через які згадані лікарські засоби просочуються внаслідок осмотичного тиску.
Далі, для задоволення допитливості та з метою інформування фармацевтів, наведено рецептури типових лікарських форм.
Лікарська форма 1
Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів:
Кількість (мг/капсулу)
Оланзапін 25Мг
Рацемічна хлористоводнева сіль флуоксетину 20
Сухий крохмаль 150
Стеарат магнію 10
Разом 210мг
Лікарська форма 2
Таблетку виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів:
Кількість (мг/капсулу)
Оланзапін 10
Рацемічна хлористоводнева сіль флуоксетину 10
Мікрокристалічна целюлоза 275
Кремнію діоксид, фумігований 10
Стеаринова кислота 5
Разом З10мг
Згадані інгредієнти змішують та пресують з утворенням таблеток, маса кожної з яких дорівнює 465 г.
Лікарська форма З
Готують аерозольний розчин, до складу якого входять наведені далі компоненти:
Маса
Рисперидон 5мМг (4)-дулоксетину гідрохлорид 10
Етанол 25,75
Пропелент 22 (хлордифторметан) 6000
Разом 100,75мг
Згадану активну сполуку змішують з етанолом і одержану суміш додають до порції пропеленту 22, охолоджують до температури -30"С і переносять до пристрою для наповнення. Після цього потрібна кількість переноситься до контейнеру з нержавіючої сталі і розбавляється залишковою кількістю пропеленту. Після цього контейнер опоряджується клапанним пристроєм.
Лікарська форма 4
Таблетки, кожна з яких вміщує 8Омг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Сертиндол бомг (4)-дулоксетину гідрохлорид 20мг
Крохмаль ЗОмг
Целюлоза мікрокристалічна 20мг
Полівінілпіролідон (у вигляді 1090 розчину у воді) Ам
Натрійкарбоксиметильований крохмаль 4, 5мМг
Стеарат магнію О0,5мг
Тальк 1мг
Разом 140мг
Згаданий активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Ме 45 (0,353 мм) і ретельно змішують. Водний розчин, до складу якого входить полівінілпіролідон, змішують з утвореними порошками, і одержану суміш після цього пропускають через сито Ме14 (1,41мм). Одержані таким чином гранули висушують при температурі 50"С і пропускають через сито Ме18 (1,00мм).
Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито Мобо (0,248мм), додають до вищезгаданих гранул і ретельно перемішують. Одержаний матеріал пресують на таблетковій машині до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 170мг.
Лікарська форма 5
Капсули, кожна з яких вміщує 13ЗОмг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Кветіапін 7Омг
Рацемічна хлористоводнева сіль флуоксетину ЗОмг
Крохмаль З9мМг
Целюлоза мікрокристалічна З9мМг
Стеарат магнію 2Мг
Разом 180мг
Згаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито ме45 (0,353мм) і засипають до твердих желатинових капсул у кількості 250мг.
Лікарська форма 6
Супозиторії, кожний з яких вміщує 45мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Ципразідон 75Мг (4)-дулоксетину гідрохлорид 5Мг
Гліцериди насичених жирних кислот 2000мг
Разом 2080мг
Згаданий активний інгредієнт пропускають через сито МобОо (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розтоплених з застосуванням мінімальної необхідної температури.
Після цього суміш виливають до супозиторної форми номінальною місткістю 2г і витримують до охолодження.
Лікарська форма 7
Суспензії, змл доза кожної з яких вміщує 7Омг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Оланзапін 20мг
Сертралін 100мг
Натрійкарбоксиметильована целюлоза 50мг
Сироп 1,25мл
Розчин бензойної кислоти О,1Омл
Коригент за потребою
Барвник за потребою
Дистильована вода до 5мл
Згаданий активний інгредієнт пропускають через сито Мо45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти. Згаданий розчин бензойної кислоти, коригент та барвник розбавляють порцією води і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для одержання кінцевого об'єму.
Лікарська форма 8
Внутрішньовенна лікарська форма може бути виготовлена таким чином:
Оланзапін 20мг
Пароксетин 25Мг
Ізотонічний фізрозчин 1000мл
Переваги винаходу
Цей винахід надає перевагу ири лікуванні психотичних станів та станів легкої безпредметної тривоги атиповими антипсихотичними засобами без супровідного прирісту ваги, який, як правило, спостерігається під час такого лікування, що надає явну та неочікувану перевагу пацієнтові. Цей винахід, додатково, посилює підвищення концентрації норепінефрину, яке спостерігається, як наслідок введення першої складової сполуки, завдяки введенню другої складової сполуки.
Цей винахід є особливо придатним для застосування при лікуванні біполярних розладів, маніакальних синдромів (змішаний стан), шизоафективних розладів, які характеризуються депресивними нападами під час хвороби, та депресії з психотичними ознаками. Такі розлади можуть часто бути стійкими до лікування за допомогою тільки антипсихотичних лікарських засобів.
Цей винахід є також придатним для лікування передменструального синдрому (РМ5) та нервової анорексії. На додаток до цього, цей винахід є придатним для лікування агресивності/насильства, які можуть бути пов'язаними з певними розладами. До цих розладів належать, але ними не обмежуються, маніакальні синдроми, шизофренія, шизоафективні розлади, токсикоманія, пошкодження голови та затримка психічного розвитку (олігофренія).
До психотичних станів, які підлягають лікуванню за цим способом додаткового лікування, належить шизофренія, хвороби, які нагадують шизофренію, гострі маніакальні синдроми, шизоафективні розлади та депресія з психотичними ознаками. Назви, надані згаданим станам, представляють численні хворобливі стани. Наведений далі перелік ілюструє ряд таких хворобливих станів, багато з яких класифікується у
Діагностичному та Статистичному Пораднику Психічних Розладів, 4 видання, опублікованому
Американською Психіатричною Асоціацією (О5М). Для зручності читача далі наведено, у разі їх доступності, кодові номери згаданих хворобливих станів за ОМ.
Шизофренія параноїдального типу 295.30
Шизофренія деструктивного типу 295.10
Шизофренія кататонічного типу 295.20
Шизофренія недиференційованого типу 295.90
Шизофренія залишкового типу 295.60
Розлад, який нагадує шизофренію 295.40
Шизоафективний розлад 295.70
Шизоафективний розлад депресивного типу
Класичний депресивний розлад з психотичними ознаками 296.24, 296.34
Психози часто є пов'язані з іншими хворобами та станами, або спричинюються згаданими іншими станами. Наприклад, вони пов'язуються з неврологічними станами, ендокринними станами, метаболічними станами, рідинним або електролітичним дисбалансом, хворобами печінки або нирок та автоїмунними розладами з залученням центральної нервової системи. Психози також можуть пов'язуватись з застосуванням або зловживанням певними речовинами. До згаданих речовин належать, але ними не обмежуються, кокаїн, метилфенідат, дексметазон, амфетамін та споріднені речовини, гашиш, галюциногени, лікарські форми для інгаляцій, опіоїди, фенциклідин, седативні та снодійні засоби, малі транквілізатори. Психотичні розлади можуть також траплятись у зв'язку з утриманням від вживання певних речовин. До таких речовин належать, але ними не обмежуються, седативні засоби, снодійні засоби та малі транквілізатори. Варіанти втілення цього винаходу є придатними для лікування психотичних станів, пов'язаних з будь-якими з наведених станів.
Мікродіалізне визначення моноамінів
Пацюкам лінії Зргадое-Саулеу масою 270-300г (від компанії Нагіап або Спапез Еімег) з анестезуванням хлоралгідратом/пентобарбіталом (17Омг/кг та Збмг/кг внутрішньоочеревинно у 3095 пропіленгліколі, 14905 етанолі) було хірургічно імплантовано мікродіалізні зонди (Перрі (Регу) та Фуллер (Ешег), ЕПесі ої
Пиохеїїпе оп зегоїопіп апа доратіпе сопсепігайоп іп га( пуроїпаі(атив айег адтіпівігайоп ої ашцохеїйїпе рієизв 1 - 5-пудйгохунуріорпап, І Ме Зсі.. 50, 1683-90 (1992)). Для імплантування згаданих зондів до одного боку гіпоталамусу з координатами -1,5мм (рострально), -14,3мм (латерально) та -9,0мм (вентрально) було використано стереотаксичний інструмент компанії Юаміа Коргї (Паксінос (Рахіпо5) та Уотсон (Умаїзоп), 1986).
Після 48-годинного періоду одужання пацюків вносили до великої пластикової судини зі змонтованою рідинною обертовою системою (СМА/120 система для тварин, що вільно рухаються, компанія Віоапа|уїісаї
Бузіетв5, Західний Лафаєт, Індіана). Відфільтровану штучну цереброспінальну рідину (С5Е) (150мМ масі,
З,0ММ КСІ, 1,7 мМ Сасі» та 0,9 мМ Масіг) пропускали через зонд зі швидкістю 1,Ол/хв. Вихідну діалізатну лінію було прилаштовано до десятипозиційного клапану для високоефективного рідинного хроматографування з 20мкл петлею. Після кожного З0-хвилинного періоду відбору проб зібраний у петлі діалізат впорскували до аналітичної колонки (Зрпегізоть 0052 Змкм, 2х150мм, компанія Кеузіопе зЗсіепійтіс).
Спосіб визначення моноамінів описано Перрі (Регу) та Фуллером (Ешег) (1992). Стисло, діалізат, зібраний у 20мкл петлі, випробують на 5-НТ (5-окситриптамін), МЕ (норепінефрин) та ОА (дієтиламін).
Згадана 20мкл доза потрапляє до колонки з рухомою фазою, яка розчиняє МЕ, БА та 5-НТ: 75мММ ацетат калію, 0,5мММ етилендіамінтетраоцтова кислота, 1,4ММ натрійоктансульфокислота та 895 етанолу, рН 4,9.
Згадана рухома фаза до амінної колонки подається програмованим насосом з початковою швидкістю 0,2 мл/хв, яка підвищується до 0,3 мл/хв впродовж 5 хвилин, після чого знову зменшується до 0,2мл/хв на 26 хвилин з загальним періодом прокачування, який дорівнював 30 хвилинам. Програмування потоку застосовується для елюювання 5-НТ впродовж 25 хвилин. Електрохімічний детектор (компанія ЕСЄО, модель 400) для амінної колонки виставляється на потенціал 400мкВ та чутливість 0,2нА/В. Основні рівні вимірюють, як мінімум, за 90 хвилин до введення лікарського засобу. Згадані лікарські засоби готують у відфільтрованій деїіонізованій воді (об'єм 0,25-0,Змл) для введення у необхідних дозах.

Claims (34)

1. Спосіб лікування пацієнта, який страждає на або є схильним до психозів, гострих маніакальних синдромів, легких станів тривоги або депресії у поєднанні з транзиторними психозами, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості першого компонента, яким є атиповий антипсихотичний засіб, у поєднанні з ефективною кількістю другого компонента, яким є інгібітор повторного поглинання серотоніну, причому згаданим першим компонентом є оланзапін і згаданим другим компонентом є флуоксетин.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані компоненти вводять перорально.
3. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на шизофренію.
4. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на шизоафективний розлад.
5. Спосіб за п. 1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на параноїдальну шизофренію 295.30.
6. Спосіб за п. 1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на деструктивну шизофренію 295.10.
7. Спосіб за п. 1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на кататонічну шизофренію 295.20.
8. Спосіб за п.1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на шизофренію невизначеного типу 295.90.
9. Спосіб за п.1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на шизофренію залишкового типу 295.60.
10. Спосіб за п. 1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на шизофреніформний розлад 295.40.
11. Спосіб за п. 1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на шизоафективний розлад 295.70.
12. Спосіб за п.1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на шизоафективний розлад депресивного типу.
13. Спосіб за п. 1 або 2, де згаданий пацієнт страждає на класичний депресивний розлад з психотичними ознаками 296.24, 296.34.
14. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на біполярні розлади, або є схильним до них.
15. Спосіб за п. 14, де згаданий пацієнт не піддається лікуванню за допомогою лише антипсихотичного засобу.
16. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на шизоафективні розлади або є схильний до них, причому ці розлади характеризуються депресивними нападами під час періоду захворювання, і пацієнт не піддається лікуванню за допомогою лише антипсихотичного засобу.
17. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на або є схильним до психозів, пов'язаних з неврологічними станами, ендокринними станами, метаболічними станами, порушеннями рідинного або водно-солевого балансу, захворюваннями печінки або нирок та аутоїмунними розладами, що зачіпає центральну нервову систему.
18. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на або є схильним до психозів, пов'язаних з вживанням або зловживанням засобами, вибраними з групи, до складу якої входять кокаїн, метилфенідат, дексметазон, амфетамін та споріднені речовини, гашиш, галюциногенні засоби, лікарські форми для інгаляції, опіоїди, фенілциклідин, седативні засоби, снодійні засоби та анксіолітики.
19. Спосіб за п. 1, де згаданий пацієнт страждає на або є схильним до психотичних розладів, пов'язаних з синдромом відміни засобів, які вибирають з групи, до складу якої входять седативні засоби, снодійні засоби та анксіолітики.
20. Спосіб лікування пацієнта, який страждає на або є схильним до агресивної/насильницької поведінки, пов'язаної з розладами, вибраними з групи, до складу якої входять маніакальний синдром, шизофренія, шизоафективні розлади, наркоманія або алкогольна залежність, пошкодження голови та розумова відсталість, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості оланзапіну у поєднанні з ефективною кількістю флуоксетину.
21. Фармацевтична композиція, яка містить перший компонент, який є оланзапіном та другий компонент, який є флуоксетином.
22. Композиція за п. 21, придатна для перорального застосування.
23. Композиція за п. 21 або 22, яка відрізняється тим, що згаданим першим компонентом є оланзапін Форми ІІ.
24. Композиція за п. 21 або 22, яка відрізняється тим, що містить оланзапін у кількості від, приблизно, 0,25 мг до, приблизно, 50 мг.
25. Композиція за п. 21 або 22, яка відрізняється тим, що містить оланзапін у кількості від, приблизно, 1 мг до, приблизно, 30 мг.
26. Композиція за п.21 або 22, яка відрізняється тим, що містить оланзапін у кількості від, приблизно, 1 мг до, приблизно, 25 мг.
27. Композиція за п.21 або 22, яка відрізняється тим, що містить флуоксетин у кількості від, приблизно, 10 мг до, приблизно, 40 мг.
28. Композиція за пп.21 або 22, яка відрізняється тим, що містить флуоксетин у кількості від, приблизно, 20 мг до, приблизно, 80 мг.
29. Композиція за пп.21 або 22, яка відрізняється тим, що другим компонентом є флуоксетину гідрохлорид.
30. Композиція за п. 29, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 25 мг оланзапіну і від 1 до 80 мг флуоксетину гідрохлориду.
31. Композиція за п. 29, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 25 мг оланзапіну і від 10 до 40 мг флуоксетину гідрохлориду.
32. Композиція за п. 29, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 25 мг оланзапіну і від 20 до 80 мг флуоксетину гідрохлориду.
33. Спосіб лікування пацієнта, який страждає на біполярний розлад або є схильним до нього, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості першого компонента, яким є оланзапін, у поєднанні з ефективною кількістю другого компонента, яким є флуоксетин.
34. Спосіб за п.33, який відрізняється тим, що другим компонентом є флуоксетину гідрохлорид.
UA99031565A 1996-09-23 1997-09-09 Спосіб лікування психозів (варіанти) і фармацевтична композиція UA62937C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2688496P 1996-09-23 1996-09-23
PCT/US1997/015874 WO1998011897A1 (en) 1996-09-23 1997-09-09 Combination therapy for treatment of psychoses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA62937C2 true UA62937C2 (uk) 2004-01-15

Family

ID=21834363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99031565A UA62937C2 (uk) 1996-09-23 1997-09-09 Спосіб лікування психозів (варіанти) і фармацевтична композиція

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6147072A (uk)
EP (1) EP0830864B9 (uk)
JP (1) JP2001503031A (uk)
KR (1) KR100532901B1 (uk)
CN (1) CN1162156C (uk)
AR (1) AR008462A1 (uk)
AT (1) ATE231724T1 (uk)
AU (1) AU719033C (uk)
BR (1) BR9711530A (uk)
CA (1) CA2264941C (uk)
CO (1) CO4900058A1 (uk)
CZ (1) CZ301154B6 (uk)
DE (1) DE69718731T2 (uk)
DK (1) DK0830864T3 (uk)
EA (1) EA001317B1 (uk)
EG (1) EG24660A (uk)
ES (1) ES2191152T3 (uk)
HK (1) HK1009755A1 (uk)
HU (1) HU228178B1 (uk)
IL (2) IL161833A0 (uk)
MY (1) MY125564A (uk)
NO (1) NO319166B1 (uk)
NZ (1) NZ334168A (uk)
PE (1) PE110198A1 (uk)
PL (1) PL190374B1 (uk)
RS (1) RS49828B (uk)
TW (1) TW541178B (uk)
UA (1) UA62937C2 (uk)
WO (1) WO1998011897A1 (uk)
ZA (1) ZA977967B (uk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
AU765173B2 (en) * 1998-04-24 2003-09-11 Scarista Limited Treatment of depression and pharmaceutical preparations therefor
JP2002516282A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 難治性鬱病の処置のための組合せ治療
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
EP0966967A3 (en) * 1998-05-29 2000-05-31 Eli Lilly And Company Combination therapy of olanzapine (zyprexa) and fluoxetine (prozac) for treatment of bipolar disorder
WO2000024399A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
JP2002530339A (ja) * 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
EP1161241B1 (de) 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
CA2373855A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
WO2000071106A2 (en) * 1999-05-19 2000-11-30 Astrazeneca Ab Method of treating weight gain
EP1189662A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-27 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
JP2003510266A (ja) * 1999-09-28 2003-03-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形
US6476051B2 (en) 1999-12-17 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
EP1712222A3 (en) 1999-12-23 2012-06-20 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
AU2001268055A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 Eli Lilly And Company Combination for treating psychoses, comprising an antipsychotic and a muscarinic agonist
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
CA2364211A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-05 Phillip Branch Chappell Combination treatment for depression, anxiety and psychosis
CA2431041A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
ES2284830T3 (es) * 2001-02-06 2007-11-16 Astrazeneca Ab Uso de quetiapina para el tratamiento de la cocaina.
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
MXPA05000294A (es) * 2002-07-30 2005-08-19 Peter Migaly Terapia combinada para la depresion, prevencion de suicidios y varias condiciones medicas y psiquiatricas.
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
CN1989968B (zh) 2002-12-27 2011-05-11 大塚制药株式会社 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
CA2625837A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
WO2004100955A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B & B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
PL1708790T3 (pl) 2003-12-02 2010-10-29 Pharmaneuroboost N V Zastosowanie pipamperonu oraz antagonisty receptora D2 lub antagonisty receptora serotoniny/dopaminy do leczenia zaburzeń psychotycznych
EP1713486A4 (en) 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
WO2005062894A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Darpharma, Inc. Co-administration of dopamine-receptor binding compounds
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
ES2303462B1 (es) * 2004-09-06 2009-06-05 Shasun Chemicals And Drugs Limited Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
US20080269306A1 (en) * 2004-12-27 2008-10-30 Alpha 2 Pharmaceutica Ab Antidepressant Medicament Comprising Idazoxan and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
UA97349C2 (uk) * 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
US20070093471A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the administration clozapine formulations which modulate body weight
EP2120878B1 (en) * 2007-02-09 2014-07-30 Alphapharm PTY LTD A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
RU2508096C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
EA018064B1 (ru) * 2007-08-03 2013-05-30 Рихтер Гедеон Нирт. Способ лечения депрессии
EP2240173A4 (en) * 2008-01-25 2013-07-17 Alphapharm Pty Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DULOXETINE WITH DELAYED RELEASE
WO2011018801A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Genepharm India Pvt Ltd Solid oral dosage form of ziprasidone
WO2011057176A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Forest Laboratories Holding Limited Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2014361813A1 (en) * 2013-12-13 2016-07-28 Ralph ANKENMAN Compositions and methods for treating dysregulated systems
NZ723107A (en) 2014-02-07 2022-11-25 Neurocrine Biosciences Inc Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
CN108473489B (zh) 2015-10-30 2022-09-02 纽罗克里生物科学有限公司 Valbenazine盐及其多晶形物
JP6869988B2 (ja) 2015-12-23 2021-05-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド （Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製のための合成方法
US10336679B2 (en) * 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
WO2018140093A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
TW201919622A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 高劑量戊苯那嗪（valbenazine）調配物及組合物、方法以及相關套組
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
AU2017435893B2 (en) 2017-10-10 2023-06-29 Neurocrine Biosciences, Inc Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
MA53239A (fr) 2018-08-15 2022-05-04 Neurocrine Biosciences Inc Procédés d'administration de certains inhibiteurs de vmat2
CN108938645A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种抗精神病药物组合物
CN108938635A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种低剂量非典型抗精神病药物组合物
CN108926569A (zh) * 2018-08-24 2018-12-04 山西医科大学第医院 一种非典型抗精神病药物组合物
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN111084778B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
CZ296263B6 (cs) * 1996-03-25 2006-02-15 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5846928A (en) * 1996-08-01 1998-12-08 Pasken Products Co., Ltd. Method for treating cancer patients
US5877198A (en) * 1996-10-17 1999-03-02 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
NO319166B1 (no) 2005-06-27
AR008462A1 (es) 2000-01-19
YU15299A (sh) 2002-06-19
NO991381L (no) 1999-03-22
DK0830864T3 (da) 2003-05-26
CZ98799A3 (cs) 1999-12-15
EG24660A (en) 2010-04-07
PE110198A1 (es) 1999-01-21
NZ334168A (en) 2000-09-29
RS49828B (sr) 2008-08-07
DE69718731D1 (de) 2003-03-06
DE69718731T2 (de) 2003-09-11
BR9711530A (pt) 1999-08-24
WO1998011897A1 (en) 1998-03-26
HK1009755A1 (en) 1999-06-11
US6147072A (en) 2000-11-14
ATE231724T1 (de) 2003-02-15
ZA977967B (en) 1999-03-04
NO991381D0 (no) 1999-03-22
EP0830864A1 (en) 1998-03-25
EA199900324A1 (ru) 1999-08-26
IL161833A0 (en) 2005-11-20
EA001317B1 (ru) 2001-02-26
AU719033C (en) 2005-08-04
EP0830864B1 (en) 2003-01-29
JP2001503031A (ja) 2001-03-06
AU4411297A (en) 1998-04-14
CA2264941C (en) 2008-11-18
KR20000048518A (ko) 2000-07-25
HUP9903905A2 (hu) 2000-10-28
HUP9903905A3 (en) 2001-03-28
HU228178B1 (en) 2013-01-28
CO4900058A1 (es) 2000-03-27
AU719033B2 (en) 2000-05-04
ES2191152T3 (es) 2003-09-01
CZ301154B6 (cs) 2009-11-18
IL128730A0 (en) 2000-01-31
CA2264941A1 (en) 1998-03-26
EP0830864B9 (en) 2003-09-03
TW541178B (en) 2003-07-11
KR100532901B1 (ko) 2005-12-02
PL332481A1 (en) 1999-09-13
MY125564A (en) 2006-08-30
CN1162156C (zh) 2004-08-18
PL190374B1 (pl) 2005-12-30
CN1230886A (zh) 1999-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA62937C2 (uk) Спосіб лікування психозів (варіанти) і фармацевтична композиція
AU756468B2 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
AU761510B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US6960577B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
US20030027817A1 (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
EP1256345A1 (en) Combination therapy for treatment of psychoses
WO2000074784A1 (en) Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
MXPA00011354A (en) Combination therapy for treatment of bipolar disorders
MXPA00011353A (es) Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria