CZ297214B6 - Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby - Google Patents
Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297214B6 CZ297214B6 CZ20050063A CZ200563A CZ297214B6 CZ 297214 B6 CZ297214 B6 CZ 297214B6 CZ 20050063 A CZ20050063 A CZ 20050063A CZ 200563 A CZ200563 A CZ 200563A CZ 297214 B6 CZ297214 B6 CZ 297214B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olanzapine
- weight
- tablet
- filler
- medicament according
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 3
- 229940080131 olanzapine 10 mg Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940080132 olanzapine 2.5 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940021385 olanzapine 20 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940006350 olanzapine 15 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940096383 olanzapine 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940080129 olanzapine 7.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku antipsychotikum vhodné pro lécbu schizofrenie, olanzapin a dále plnivo a pomocné látky, ve forme tablety, kde smes pro jeho výrobu umoznuje prímé tabletování, pricemz jádro tablety obsahuje olanzapin vmnozství 0,5 az 20 % hmotnostních a farmaceutickypouzitelné plnivo, kterým je mikrokrystalická celulóza v mnozství 35 az 99 % hmotn. o velikosti cástic 90 az 360 .mi.m, poprípade je jádro potazeno, pricemz potah po vysusení obsahuje 1 az 10 % hmotn. polyethylenglykolu. Je uveden i zpusob výroby tablety.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tablety s obsahem účinné látky olanzapinu, připravené přímým tabletováním a způsobu její výroby.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin, látka s chemickým názvem 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][ 1,5] benzodiazepin, vzorce I
patří do skupiny antipsychotik, které se používají na léčbu schizofrenie.
Olanzapin byl popsán v patentu EP 456 436, kde byla rovněž obecně zmíněna léková forma látky. V patentuje vyjmenována řada pomocných látek, které je možno pro výrobu lékové formy použít. Tableta je podle patentu vyrobena granulací směsi olanzapinu, mikrokrystalické celulózy, magnesium stearátu a škrobu s použitím povidonu jako pojivá. Granulát je dále tabletován.
Další informace o lékové formě olanzapinu je popsána v patentu EP 733367 B. Její potahovaná tableta, která obsahuje laktózu, hydroxypropyl celulózu, mikrokrystalickou celulózu v jádře a hydroxypropylmethyl celulózu (HPMC) v izolační vrstvě potahu a následující potah suspenzí. Pro potahování je podle patentu důležitá izolační vrstva, která má zabránit změně barvy tablety, která je speciálně u olanzapinu problémem. Pro potah, který má zabránit změně barvy není podle patentu vhodný polyethylenglykol.
Tableta podle patentu EP 733 367 B je vyrobena technikou mokré granulace, sušením a tabletováním. Z patentu vyplývá, (strana 4), že přihlašovatel věří, že v případě přímého tabletování vzniká nedostatečně homogenní směs (nejednotnost dávek) a doporučují metodu mokré granulace v granulačním stroji s vysokým střihem.
Metoda mokré granulace speciálně s vysokým střihem, jak je navržena v citovaném dokumentu, skutečně obvykle poskytuje lepší homogenitu, a tedy uniformitu složení v jednotlivých tabletách.
Naproti tomu má též negativní dopady. Především je účinná látka vystavena teplotnímu namáhání za mokra. To může vést k řadě rozkladných reakcí a v konečném důsledku nižší čistotě produktu.
- 1 CZ 297214 B6
Mokrá granulace může být i důvodem změny zbarvení tablety, které je pak řešeno vhodným potahem.
Dalším problémem může být změna krystalické formy účinné látky, ke které rovněž často dochází v důsledku zahřívání za vlhka. Změna krystalické formy může vést ke změně biologické dostupnosti účinné látky v lékové formě, což v nejhorším případě vede v konečném důsledku ke ztrátě účinku. Speciálně u olanzapinu, kde je popsána řada krystalických forem, a několik typů solvátů je nebezpečí přechodu na jinou krystalickou formu zvláště vysoké.
Ukazuje se tedy žádoucí překonat problém s nedostatečnou uniformitou dávek při přímém tabletování, aby bylo možno tuto nejšetmější metodu pro olanzapin použít. Takovou kompozici řeší tento vynález.
Podstata vynálezu
Léčivý přípravek obsahující jako účinnou složku olanzapin a dále plnivo a pomocné látky, ve formě tablety, vyznačující se tím, že směs pro jeho výrobu umožňuje přímé tabletování, přičemž jádro tablety obsahuje olanzapin v množství 0,5 až 20 % hmotnostních a farmaceuticky použitelné plnivo, kterým je mikrokrystalická celulóza v množství 35 až 99 % hmotn. o velikosti částic 90 až 360 pm, popřípadě je jádro potaženo, přičemž potah po vysušení obsahuje 1 až 10% hmotn. polyethylenglykolu.
Poměr plniva vzhledem k účinné látce je 3 až 100 : 1, výhodněji 5 až 30 : 1, nejvýhodněji 10 až 25 : 1. Léčivý přípravek podle vynálezu s výhodou obsahuje farmaceuticky použitelné plnivo v množství 60 až 95 % hmotn. a má velikost částic s výhodou 180 pm. Obsah účinné látky olanzapinu je s výhodou 2 až 10 %.
Jako farmaceuticky použitelné plnivo se zvolila mikrokrystalická celulóza.
Mikrokrystalická celulóza je tedy především zdravotně nezávadná a má vhodné fyzikální vlastnosti pro tuto funkci. Výčet dalších použitelných plniv, které by se použili v kombinaci s mikrokrystalickou celulózou i jejich vlastností je možno najít v různých typech farmaceutických publikací, doporučuje se například Handbook of Pharmaceutical Excipients, kterou vydává Američan Pharmaceutical Association.
Vynález rovněž řeší způsob výroby tablety obsahující jako účinnou složku olanzapin spočívající v tom, že se směs olanzapinu a plniva promíchá v homogenizačním zařízení, popřípadě se v dalším kroku se přidá látka upravující tokové vlastnosti tabletoviny a antiadhezivní látka a po homogenizaci se směs tabletuje.
Podrobný popis vynálezu
Tablety vyrobitelné přímým tabletováním mají řadu výhod proti tabletám, které je nutno získávat alternativní postupy.
Příprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, omezuje se jen na energeticky a časově nenáročné technologické kroky. Příprava tabletoviny nezahrnuje stresové postupy, jakými jsou vnášení vlhčiva do směsi účinné látky a pomocných látek a suchá granulace kompaktováním směsi účinné látky a pomocných látek pro přípravu tabletoviny.
Lisování tabletoviny připravené mícháním za sucha umožňuje přípravu jader a/nebo tablet vyhovujících parametrů a uvedený způsob přípravy a volba pomocných látek podle vynálezu taktéž zabezpečují dobrou stabilitu přípravku a požadované fyzikální vlastnosti lékové formy.
-2CZ 297214 B6
Technika přímého tabletování je nejen jednoduchá, ale především nejšetmější ze všech postupů. Představuje tedy další pokrok proti dříve popsaným technikám vlhké granulace, která je spojená s vnášením vlhčiva a suché granulace, která je spojena s kompaktací a s ní s nutností použít vysoké tlaky, které pak mohou způsobit problémy s uvolňováním léčiva do organizmu pacienta. Na základě takových problémů může dojít k tomu, že podstatná část léčiva není vůbec využita.
Pro aplikaci přímého tabletování je však nutno nalézt takovou směs účinné látky a pomocných látek, kterou by bylo možno tabletovat bez jakékoli úpravy, přičemž by vznikla tableta odpovídající všem požadavkům. Tableta léčivého přípravku musí být dostatečně tvrdá, aby odolala různým typům zátěže při transportu. Dále se však při styku s vodou musí dostatečně rychle rozpadnout, aby mohla uvolnit účinnou látku do roztoku, dříve než projde horní částí trávicího traktu pacienta. Hodnota tvrdosti tablety a uvolnění (disoluce) účinné látky jsou tedy dvě veličiny, které více méně jdou proti sobě a podmínky je vždy nutno optimalizovat.
Dalším problémem přímého tabletování může být kolísání velikosti dávek vjednotlivých tabletách, problémem je tedy uniformita dávek. Jak je uvedeno výše, tento problém byl při přípravě tablety olanzapinu očekáván (ΕΡ00 733 367B). Míchání za sucha tedy nemusí být dostatečně efektivní. Toto byl důvod, proč byla dosud aplikována pouze vlhká granulace, nejlépe v granulačním zařízením s vysokým střihem.
Při technice přímého tabletování je homogenita a tedy i uniformita dávek ovlivněna procentuálním obsahem účinné látky. Zatímco výhodných vlastností tablety popsaných v předchozím odstavci (dostatečná tvrdost a rychlost uvolňování účinné látky) se lépe dosáhne při nižší koncentraci účinné látky, je naopak dosažená uniformita dávek lepší při vyšší koncentraci účinné látky. Očekávané problémy s uniformitou dávek v patentu ΕΡ00 733 367B, lze interpretovat tak, že zde bylo očekávání, že se nepodaří najít takovou formulaci, která by s požadovanou rozumnou koncentraci olanzapinu, současně splňovala obě protichůdná hlediska.
Pro olanzapinový léčivý přípravek podle vynálezu je podstatné plnivo, respektive jeho podíl v jádře tablety a velikosti částic, kterými je tvořeno.
Ukázalo se, že tableta olanzapinu, která splňuje jak nároky na tvrdost a rychlost uvolňování účinné látky, tak homogenitu (uniformitu) jednotlivých dávek, obsahuje 0,5 až 20 % hmotn. účinné látky ve formě olanzapinu a farmaceuticky použitelné plnivo, kterým je mikrokrystalická celulóza v množství 35 až 99 % hmotn. o velikosti částic 90 až 360 pm, avšak s výhodou 180 pm.
Dále se ukazuje, že lepší vlastnosti má taková tableta, kde se použije vyšší přebytek plniva mezi 3 až 100 násobkem objemu účinné látky.
Nejvýhodnější poměry mezi účinnou látkou a plnidlem jsou 1 : 5 až 30, speciálně mezi 1 : 10 až 25.
Ve výhodném provedení je obsah účinné látky v jádře tablety mezi 2 až 10 % hmotn.
Pro účely tohoto vynálezu se ukazuje jako nejvýhodnější plnivo mikrokrystalická celulóza. Má dobré tokové vlastnosti. Tablety mají vyhovující pevnost a rozpadavost z toho důvodu, že mikrokrystalická celulóza ve výlisku zabezpečuje udržení kapilárních otvorů, kterými proniká voda inhibující účinnost vazebních sil. Zabezpečují přípravku velmi dobrou stabilitu. Pro formulaci podle vynálezu je podstatná kvalita zvolené mikrokrystalické celulózy. Velikost částic komerčně dostupné celulózy pro farmaceutické účely se pohybuje od asi 1 do 1000 pm. Pro přímé tabletování olanzapinu je použitelná celulóza v rozmezí 90 až 360 pm velké částice, jako maximálně výhodná se jeví velikost 180 pm.
V dalším provedení obsahuje tabletovací směs látky zlepšující její tokové vlastnosti. Nejvýhodnější látkou pro popsanou směs je koloidní silika (silica colloidalis anhydrica) s výhodou v množství 0,1 až 10 %, zvláště výhodně 0,1 až 4 %. Tyto látky jsou významné pro zamezení kolísání hmotnosti tablety způsobené nevhodným tokem tuhé směsi násypkou do vysoce výkonné tabletovačky.
V dalším provedení obsahuje tabletovací směs antiadhezivní látky ulehčující proces tabletování. Nejvýhodnější látkou pro popsanou směs je stearan hořečnatý (magnesium stearate) s výhodou v množství 0,1 až 10%, zvláště výhodně 0,5 až 4%. Z uvedených směsí je možné připravit tabletovinu, resp. tablety suchou cestou, smísením za sucha a přímým tabletováním.
Tablety podle vynálezu zaručují reprodukovatelnost výrobního procesu.
Výhodou je energetická a časová nenáročnost přípravy tabletoviny.
Uvedený postup výroby tabletoviny a pevných lékových forem s obsahem olanzapinu přímým tabletováním mícháním za sucha a volba pomocných látek podle vynálezu umožňují připravit tabletovinu a pevné lékové formy s vynikajícími fyzikálními parametry.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Plnivo mikrokrystalická celulóza
Olanzapin 10 mg tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,01000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 gm | 0,17710 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,00100 g |
| Magnesii stearas | 0,00190 g |
| Celková hmotnost tbl. v g | 0,19000 g |
Popis technologie přípravy tabletoviny (suchá cesta, přímé tabletování):
1. Míchání I: účinná látka a mikrokrystalická celulóza se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 mnut.
2. Míchání II: přidají se látky pro konečnou úpravu - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a míchá se v homogenizačním zařízení 15 minut.
3. Tabletování
U takto připravených tablet byly stanoveny dvě důležité veličiny. Jednalo se o odolnost proti lomu, která je nezbytná pro zachování tablet vcelku během transportu a rychlost uvolňování účinné látky do disolučního média, jejichž hodnota ukazuje na dostupnost léku pro organizmus pacienta. Obě veličiny byly měřeny standardními postupy.
Tablety takto vyrobené vykázaly odolnost proti lomu minimálně 60N, což ukazuje, že při běžném transportu nebudou poškozeny.
Obsah takto vyrobených tablet Olanzapin 10 mg byl v souladu s limitem 9,5 - 10,5 mg.
-4CZ 297214 B6
Při testu na uvolňování účinné látky došlo za 30 minut k uvolnění více jako 85 % celkového obsahu. Tento výsledek byl ve velmi dobré shodě s již registrovaným a prodávaným přípravkem Zyprexa od firmy Eli Lilly.
Ukazuje se tedy, že tablety vyrobené tímto novým postupem jsou svými vlastnostmi shodné s výrobky získanými známými, standardními postupy.
Stejným postupem byl získán olanzapin 20 mg, 15 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2,5 mg.
Složení:
Olanzapin 20 mg tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,02000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 gm | 0,35420 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,00200 g |
| Magnesii stearas | 0,00380 g |
| Celková hmotnost tbl. v g | 0,38000 g |
Olanzapin 15 mg tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,01500 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 gm | 0,26565 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,00150 g |
| Magnesii stearas | 0,00285 g |
| Celková hmotnost tbl. v g | 0,28500 g |
Olanzapin 7,5 mg tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,007500 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 gm | 0,132825 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,000750 g |
| Magnesii stearas | 0,001425 g |
| Celková hmotnost tbl. v g | 0,142500 g |
-5CZ 297214 B6
Olanzapin 5 mg tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,00500 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 pm | 0,08855 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,00050 g |
| Magnesii stearas | 0,00095 g |
| Celková hmotnost tbl. v g | 0,09500 g |
Olanzapin 2,5 mg tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,002500 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 pm | 0,091050 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,000500 g |
| Magnesii stearas | 0,000950 g |
| Celková hmotnost tbl. v g | 0,095000 g |
Obsahovaná uniformita tablet byla testována u tablet Olanzapin 2,5 mg (tab. 1) (požadavek 2,375 až 2,625 mg)
Tab. 1
| Tableta č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Obsah /mg/ | 2,472 | 2,455 | 2,467 | 2,469 | 2,431 | 2,520 | 2,441 | 2,452 | 2,458 | 2,462 |
Na základě uvedených výsledků můžeme konstatovat, že obsahová uniformita takto vyrobených tablet je vyhovující a uvedeným postupem je možné vyrobit homogenní tablety.
Příklad 5
Obalené tablety
Olanzapin 10 mg obalené tablety
-6CZ 297214 B6
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Olanzapinum | 0,01000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 180 pm | 0,17710 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,00100 g |
| Magnesii stearas | 0,00190 g |
| Celková hmotnost jádra v g | 0,19000 g |
| Sepifilm White | 0,01000 g |
| Polyethylenglycolum | 0,00050 g |
| Aqua purificata | 0,03500 g |
| Celková hmotnost obalené tbl. v g | 0,20050 g |
Zpracování bylo provedeno podle příkladu 1.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Léčivý přípravek obsahující jako účinnou složku olanzapin a dále plnivo a pomocné látky, ve formě tablety, vyznačující se tím, že směs pro jeho výrobu umožňuje přímé tabletování, přičemž jádro tablety obsahuje olanzapin v množství 0,5 až 20 % hmotn. a farmaceuticky použitelné plnivo, kterým je mikrokrystalická celulóza v množství 35 až 99 % hmotn. o velikosti částic 90 až 360 pm, popřípadě je jádro potaženo, přičemž potah po vysušení obsahuje 1 až 10 % hmotn. polyethylenglykolu.
2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tí m , že poměr plniva k účinné látce je 3 až 100 : 1, výhodněji 5 až 30 : 1, nejvýhodněji 10 až 25 : 1.
3. Léčivý přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky použitelné plnivo v množství 60 až 95 % hmotn.
4. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že mikrokrystalická celulóza má velikosti částic 180 pm.
5. Léčivý přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je v něm obsah účinné látky 2 až 10 % hmotn.
6. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje navíc látku upravující tokové vlastnosti tabletoviny a antiadhezivní látku.
7. Léčivý přípravek podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tí m , že obsahuje 0,1 až 10 % hmotn., s výhodou 0,1 až 4 % hmotn., látky upravující tokové vlastnosti tabletoviny, s výhodou koloidního oxidu křemičitého.
8. Léčivý přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 10% hmotn., s výhodou 0,5 až 4 % hmotn., antiadhezivní látky, s výhodou stearátu hořečnatého.
9. Způsob výroby tablety obsahující jako účinnou složku olanzapin podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se směs olanzapinu a plniva promíchá v homogenizačním zařízení, popřípadě se v dalším kroku přidá látka upravující tokové vlastnosti tabletoviny a antiadhe5 živní látka a po homogenizaci se směs tabletuje.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050063A CZ297214B6 (cs) | 2005-02-02 | 2005-02-02 | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
| PCT/CZ2006/000002 WO2006081779A2 (en) | 2005-02-02 | 2006-01-19 | A pharmaceutical composition containing olanzapine as the active agent and a process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050063A CZ297214B6 (cs) | 2005-02-02 | 2005-02-02 | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200563A3 CZ200563A3 (cs) | 2006-10-11 |
| CZ297214B6 true CZ297214B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=36777587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050063A CZ297214B6 (cs) | 2005-02-02 | 2005-02-02 | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297214B6 (cs) |
| WO (1) | WO2006081779A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2007002807A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-04-11 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren |
| WO2012014012A1 (es) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Laboratorios Andrómaco S.A. | Procedimiento para preparar comprimidos de disolucion rapida oral que comprenden la forma i de olanzapina, los comprimidos obtenidos y su uso para el tratamiento de la esquizofrenia. |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| CN103142525B (zh) * | 2013-03-21 | 2015-08-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平胃溶型片剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011897A1 (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of psychoses |
| SI21303A (sl) * | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| CZ98899A3 (cs) * | 1996-09-24 | 1999-12-15 | Eli Lilly And Company | Složení potahovaných částic |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| US20040265375A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
-
2005
- 2005-02-02 CZ CZ20050063A patent/CZ297214B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-19 WO PCT/CZ2006/000002 patent/WO2006081779A2/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011897A1 (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of psychoses |
| SI21303A (sl) * | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ200563A3 (cs) | 2006-10-11 |
| WO2006081779A3 (en) | 2007-05-03 |
| WO2006081779A2 (en) | 2006-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
| JP2010265329A (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| PL220354B1 (pl) | Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania | |
| CZ297214B6 (cs) | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby | |
| CN103083273A (zh) | 甲磺酸伊马替尼片芯、包衣片及其制备方法 | |
| EA035980B1 (ru) | Таблетка клозапина с замедленным высвобождением и способ ее получения | |
| CN116549406A (zh) | 一种盐酸曲唑酮缓释片剂 | |
| AU2005215221B2 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
| CN108261409A (zh) | 一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法 | |
| RU2183119C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения | |
| RU2813095C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан, и технология ее производства | |
| KR20250005906A (ko) | 보노프라잔푸마르산염을 포함하는 약학 조성물 및 그 제조방법 | |
| CZ295243B6 (cs) | Potahovaná tableta s obsahem venlafaxinu nebo jeho solí s řízeným uvolňováním | |
| CN120789005A (en) | Bisoprolol amlodipine tablet | |
| CZ2004161A3 (en) | Method of preparing medicament formula containing zaleplon | |
| CZ304912B6 (cs) | Léčivý přípravek obsahující fexofenadin-hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
| CZ294505B6 (cs) | Tableta s obsahem valsartanu vyrobená přímým tabletováním | |
| HK1161118A (en) | Oral formulation | |
| HK1129313A (en) | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine oral compositions | |
| CZ20041020A3 (cs) | Tableta s obsahem valsartanu vyrobená prímým tabletováním | |
| WO2011008183A1 (ru) | Лекарственное средство триметазидина дигидрохлорида в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием (варианты) и способы его получения (варианты) | |
| HK1030361B (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5h-benzo (5,6) cyclohepta(1,2-b)pyridine oral compositions | |
| MXPA00011159A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130202 |