JP2001503031A - 精神病の治療のための組み合わせ療法 - Google Patents

精神病の治療のための組み合わせ療法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗精神病の方法および組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 精神病の治療のための組み合わせ療法 本発明は、薬理学、医学、および医薬品化学の分野に属し、抗精神病の方法お よび組成物を提供する。 精神病は、現実との接触の欠如または喪失により特徴付けられる重篤な精神的 疾病である。精神病患者はまた、それらの疾患の一部として、幻覚や妄想に苦し むこともある。精神病は、その患者達、彼らの家族、および社会全体に対して莫 大な感情的および経済的犠牲を強いる。これらの様々な疾患状態の基礎を成す機 構はほとんど解明されていないが、最近発見された療法は、精神病患者の治療に 新たな希望を与えている。精神病の状態の治療における進歩は、新しい非典型的 な抗精神病薬の導入によって達成された。これらの非典型的な抗精神病薬の副作 用プロフィールは、伝統的な薬剤の副作用プロフィールよりずっと優れているが 、その非典型的な抗精神病薬で処置した患者において観察される副作用は、体重 増加である。 これらの新しい薬剤は、精神病患者の生活を計り知れないほど改善する見込み を持っているが、全ての精神病患者を治療するのに十分であるとは言えない。精 神病の状態は、複雑な病因を有するらしいことから、疾病の経過の間に抑うつ性 エピソードを示す幾人かの精神分裂病患者、または精神病性エピソードも有する うつ病の個体は、非典型的な抗精神病薬のみを使用して、全体的な救済を見出す ことはできない。 本発明は、精神病、急性躁病、軽度の不安状態、もしくは精神病性エピソード と組み合わさったうつ病を患っている、または患いやすい患者を治療する方法を 提供し、その方法は、該患者に、セロトニン再取込み阻害剤である第二成分の有 効量と組み合わせて、非典型的な抗精神病薬である第一成分の有効量を投与する ことを含んでなる。 本発明はまた、非典型的な抗精神病薬である第一成分、およびセロトニン再取 込み阻害剤である第二成分を含んでなる医薬組成物も提供する。 本明細書中、特にことわらない限り、温度は全てセルシウス度で記載し、量、 量の割合、および濃度は全て、重量単位で記載する。化合物 本発明の一般的な表現において、第一成分は、非典型的な抗精神病薬として作 用する化合物である。非典型的な抗精神病薬の本質的な特徴は、ハロペリドール のような典型的な抗精神病薬と比較した場合、療法に伴う、あまり急性でない錐 体外路症状、とりわけ失調症である。標準的な非典型的な抗精神病薬のクロザピ ンは、次の特性をもって典型的な抗精神病薬とは異なる：（１）典型的な抗精神 病薬には反応しない精神分裂病を患っている患者での精神病理学全般の治療にお ける、より優れた効力；（２）精神分裂病の陰性症状の治療における、より優れ た効力；および（３）療法に伴う血清プロラクチン濃度の、あまり頻繁でなくて 量的により少ない増大(Beasleyら，Neuropsychopharmacology，１４(２)，１１ １−１２３，(１９９６）)。非典型的な抗精神病薬には、限定されるものではな いが、以下のものが含まれる。 オランザピン、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、既知の化合物であり、精神分裂 病、精神分裂病型障害、急性躁病、軽度の不安状態、および精神病の治療に有用 であるとして、米国特許第５,２２９,３８２号に記載されている。米国特許第５ ,２２９,３８２号に記載されている内容は全て、本明細書の一部を構成する； クロザピン、８−クロロ−１１−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５Ｈ−ジ ベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピンは、米国特許第３,５３９,５７３号に記載され ており、この米国特許に記載されている内容は全て、本明細書の一部を構成する 。精神分裂病の治療における臨床的な効力が記載されている(Hanesら，Psychoph armacol ．Bull. ，２４，６２（１９８８）)； リスペリドン、３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンゾイソオキサゾー ル−３−イル)ピペリジノ]エチル]−２−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ− ４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、および精神病疾患の治療にお けるその使用は、米国特許第４,８０４,６６３号に記載されており、この米国特 許に記載されている内容は全て、本明細書の一部を構成する； セルティンドール、１−[２−[４−[５−クロロ−１−(４−フルオロフェニル )−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−ピペリジニル]エチル]イミダゾリジン− ２−オンは、米国特許第４,７１０,５００号に記載されている。精神分裂病の治 療におけるその使用は、米国特許第５,１１２,８３８号および同第５,２３８,９ ４５号に記載されている。米国特許第４,７１０,５００号；同第５,１１２,８３ ８号；および同第５,２３８,９４５号に記載されている内容は全て、本明細書の 一部を構成する； クエティアピン、５−[２−(４−ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン−１１− イル−１−ピペラジニル)エトキシ]エタノール、および精神分裂病の治療におけ る有用性を実証するアッセイでのその活性は、米国特許第４,８７９,２８８号に 記載されており、この米国特許に記載されている内容は全て、本明細書の一部を 構成する。クエティアピンは、典型的には、その(Ｅ)−２−ブテンジオエート( ２：１)塩として投与する；および ジプラシドン、５−[２−(４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)− １−ピペラジニル)エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール −２−オンは、典型的には、塩酸塩一水和物として投与する。その化合物は、米 国特許第４,８３１,０３１号および同第５,３１２,９２５号に記載されている。 精神分裂病の治療における有用性を実証するアッセイでのその活性は、米国特許 第４,８３１,０３１号に記載されている。米国特許第４,８３１,０３１号および 同第５,３１２,９２５号に記載されている内容は全て、本明細書の一部を構成す る。 同様に、本発明をその最も広い意味で考えると、第二成分化合物は、セロトニ ン再取込み阻害剤として機能する化合物である。その有用性におけるその化合物 の活性の測定は、今のところ、標準的な薬理学的アッセイである。Wongら，Neur opsychopharmacology ８，３３７−３４４（１９９３）。上に詳しく論じられた 化合物を含め、多くの化合物がそのような活性を有しており、恐らく、より多く の化合物が今後同定されるであろう。本発明の実施に際し、上記のWongらにより 記載されているプロトコルにおいて、約１０００nMまたはそれ未満の５ ０％有効濃度を示す再取込み阻害剤を含むことを意図する。セロトニン再取込み 阻害剤には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。 フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−(p−トリフルオロメチルフェノキシ)−３ −フェニルプロピルアミンは、塩酸塩の形で、およびその２つの鏡像異性体のラ セミ混合物として市販されている。米国特許第４,３１４,０８１号は、その化合 物に関する初期の参考文献である。Robertsonら，J ．Med．Chem. ３１，１４１ ２（１９８８）は、フルオキセチンのＲおよびＳ鏡像異性体の分離を教示し、セ ロトニン取込み阻害剤としてのそれらの活性が互いに類似していることを示した 。本明細書において、「フルオキセチン」という語は、いずれの酸付加塩または 遊離塩基も意味し、ラセミ混合物またはＲおよびＳ鏡像異性体のいずれも含むよ うに使用する； デュロキセチン、Ｎ−メチル−３−(１−ナフタレニルオキシ)−３−(２−チ エニル)プロパンアミンは、通常、塩酸塩として、および(＋)鏡像異性体として 投与する。そのことは、米国特許第４,９５６,３８８号により初めて教示され、 該特許は、その高いポテンシーを示す。本明細書では「デュロキセチン」という 語は、その分子のいずれの酸付加塩または遊離塩基も言うよう使用する； ベンラファキシンは、文献において知られており、その合成方法並びにセロト ニンおよびノルエピネフリンの取込み阻害剤としてのその活性は、米国特許第４ ,７６１,５０１号に教示されている。ベンラファキシンは、その特許において化 合物Ａとして同定されている； ミルナシプラン、(Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロ プロパンカルボキシアミド)は、米国特許第４,４７８,８３６号に教示されてお り、該特許は、ミルナシプランをその実施例４として製造している。その特許は 、その化合物を抗うつ薬として記載している。Moretら，Neuropharmacolgy ２４ ，１２１１−１９（１９８５）は、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取込 み阻害剤としてのその薬理学的活性を記載している； シタロプラム、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−(４−フルオロフ ェニル)−１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、セロトニ ン再取込み阻害剤として米国特許第４,１３６,１９３号に開示されている。その 薬理学は、Christensenら，Eur ．J．Pharmacol. 41，１５３（１９７７）で開示 され、うつ病におけるその臨床的な有効性の報告は、Dufourら，Int ．Clin．Psy chopharmacol. ２，２２５（１９８７）、およびTimmermanら，同書、２３９に 見出すことができる； フルボキシアミン、５−メトキシ−１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル] −１−ペンタノンＯ−(２−アミノエチル)オキシムは、米国特許第４,０８５,２ ２５号により教示されている。その薬物に関する科学文献は、Claassenら，Brit ．J．Pharmacol. ６０，５０５（１９７７）；およびDe Wildeら，J ．Affective Disord. ４，２４９（１９８２）；およびBenfieldら，Drugs ３２，３１３（１ ９８６）により公開された； パロキセチン、トランス−(−)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イ ルオキシ)メチル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペリジンは、米国特許第３, ９１２,７４３号および同第４,００７,１９６号に見出すことができる。その薬 物の活性の報告は、Lassen，Eur ．J．Pharmacol. ４７，３５１（１９７８）；H assanら，Brit ．J．Clin．Pharmacol. １９，７０５（１９８５）；Laursenら，Acta Psychiat ．Scand. ７１，２４９（１９８５）；およびBattegayら，Neurop sychobilogy １３，３１（１９８５）にある；および セルトラリン、(１Ｓ−シス)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４ −テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、抗うつ薬として市 販されているセロトニン再取込み阻害剤である。それは、米国特許第４,５３６, ５１８号で開示されている。 本発明において使用する化合物に関して上に述べた米国特許に記載されている 内容は全て、本明細書の一部を構成する。 第一成分化合物としての単一の非典型的な抗精神病薬の使用が好ましいが、必 要または所望ならば、２つまたはそれ以上の非典型的な抗精神病薬の組み合わせ を第一成分として使用してもよいことが理解されるであろう。同様に、第二成分 化合物としての単一のセロトニン再取込み阻害剤の使用が好ましいが、必要また は所望ならば、２つまたはそれ以上のセロトニン再取込み阻害剤の組み合わせを 第二成分として使用してもよい。 第一および第二成分化合物の組み合わせは全て有用かつ有益であるが、次のよ うな、ある組み合わせが特に有益であって好ましい： オランザピン／フルオキセチン； オランザピン／ベンラファキシン； オランザピン／シタロプラム； オランザピン／フルボキシアミン； オランザピン／パロキセチン； オランザピン／セルトラリン； オランザピン／ミルナシプラン； オランザピン／デュロキセチン； クロザピン／フルオキセチン； リスペリドン／フルオキセチン； セルティンドール／フルオキセチン； クエティアピン／フルオキセチン； ジプラシドン／フルオキセチン。 一般に、第一成分としてオランザピンを使用する処置の組み合わせおよび方法 が好ましい。さらにまた、第二成分としてフルオキセチンを使用する処置の組み 合わせおよび方法が好ましい。第一成分としてオランザピンおよび第二成分とし てフルオキセチンを使用する処置の組み合わせおよび方法がとりわけ好ましい。 第一成分がオランザピンである場合、次の面間隔により表されるような、典型 的なＸ線粉末回折パターンを有するII型オランザピン多形であるのがとりわけ好 ましい： ｄ １０.２６８９ ８.５７７ ７.４７２１ ７.１２５ ６.１４５９ ６.０７１ ５.４８４９ ５.２１８１ ５.１２５１ ４.９８７４ ４.７６６５ ４.７１５８ ４.４７８７ ４.３３０７ ４.２２９４ ４.１４１ ３.９８７３ ３.７２０６ ３.５６４５ ３.５３６６ ３.３８２８ ３.２５１６ ３.１３４ ３.０８４８ ３.０６３８ ３.０１１１ ２.８７３９ ２.８１０２ ２.７２１７ ２.６４３２ ２.６００７。 II型に関するＸ線回折パターンの典型的な例は、次の通りであり、ここで、ｄ は面間隔を表し、Ｉ／Ｉ1は典型的な相対強度を表す： ｄ Ｉ／Ｉ1 １０.２６８９ １００.００ ８.５７７ ７.９６ ７.４７２１ １.４１ ７.１２５ ６.５０ ６.１４５９ ３.１２ ６.０７１ ５.１２ ５.４８４９ ０.５２ ５.２１８１ ６.８６ ５.１２５１ ２.４７ ４.９８７４ ７.４１ ４.７６６５ ４.０３ ４.７１５８ ６.８０ ４.４７８７ １４.７２ ４.３３０７ １.４８ ４.２２９４ ２３.１９ ４.１４１ １１.２８ ３.９８７３ ９.０１ ３.７２０６ １４.０４ ３.５６４５ ２.２７ ３.５３６６ ４.８５ ３.３８２８ ３.４７ ３.２５１６ １.２５ ３.１３４ ０.８１ ３.０８４８ ０.４５ ３.０６３８ １.３４ ３.０１１１ ３.５１ ２.８７３９ ０.７９ ２.８１０２ １.４７ ２.７２１７ ０.２０ ２.６４３２ １.２６ ２.６００７ ０.７７。 本明細書中に示すＸ線回折パターンは、波長、λ＝１.５４１Åの銅Ｋα放射 線源を有するSiemens Ｄ５０００ Ｘ線粉末回折計を使用して得た。 そのII型オランザピン多形を実質的には純粋なII型オランザピン多形として投 与するのがさらに好ましい。 本明細書中で使用する場合、「実質的には純粋な」という語は、Ｉ型を約５％ 未満、好ましくはＩ型を約２％未満、より好ましくはＩ型を約１％未満しか伴わ ないII型を言う。さらに、「実質的には純粋な」II型は、関連物質を約０.５％ 未満しか含まず、ここで、「関連物質」という語は、望ましくない化学不純物、 または残留溶媒もしくは水を言う。特に、「実質的に純粋な」II型は、アセトニ トリルを約０.０５％未満の含量、より好ましくはアセトニトリルを約０.００５ ％未満の含量でしか含むべきではない。加えて、本発明の多形は、会合水を０. ５％未満しか含むべきではない。 '３８２号特許に教示されている方法により得られる多形は、Ｉ型と名付けら れ、Siemens Ｄ５０００ Ｘ線粉末回折計を使用して得られた、実質的には次の ような、典型的なＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、ｄは面間隔を表す。 ｄ ９.９４６３ ８.５５７９ ８.２４４５ ６.８８６２ ６.３７８７ ６.２４３９ ５.５８９５ ５.３０５５ ４.９８１５ ４.８３３３ ４.７２５５ ４.６２８６ ４.５３３ ４.４６２４ ４.２９１５ ４.２３４６ ４.０８５５ ３.８２５４ ３.７４８９ ３.６９８３ ３.５８１７ ３.５０６４ ３.３３９２ ３.２８０６ ３.２１３８ ３.１１１８ ３.０５０７ ２.９４８ ２.８１７２ ２.７５８９ ２.６５９７ ２.６３３６ ２.５９５６。 Ｉ型に関するＸ線回折パターンの典型的な例は、次の通りであり、ここで、ｄ は面間隔を表し、Ｉ／Ｉ1は典型的な相対強度を表す： ｄ Ｉ／Ｉ1 ９.９４６３ １００.００ ８.５５７９ １５.１８ ８.２４４５ １.９６ ６.８８６２ １４.７３ ６.３７８７ ４.２５ ６.２４３９ ５.２１ ５.５８９５ １.１０ ５.３０５５ ０.９５ ４.９８１５ ６.１４ ４.８３３３ ６８.３７ ４.７２５５ ２１.８８ ４.６２８６ ３.８２ ４.５３３ １７.８３ ４.４６２４ ５.０２ ４.２９１５ ９.１９ ４.２３４６ １８.８８ ４.０８５５ １７.２９ ３.８２５４ ６.４９ ３.７４８９ １０.６４ ３.６９８３ １４.６５ ３.５８１７ ３.０４ ３.５０６４ ９.２３ ３.３３９２ ４.６７ ３.２８０６ １.９６ ３.２１３８ ２.５２ ３.１１１８ ４.８１ ３.０５０７ １.９６ ２.９４８ ２.４０ ２.８１７２ ２.８９ ２.７５８９ ２.２７ ２.６５９７ １.８６ ２.６３３６ １.１０ ２.５９５６ １.７３。 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは、波長、λ＝１.５４１Åの銅Ｋαを用 いて得た。「ｄ」と記した列における面間隔は、オングストローム単位である。 典型的な相対強度は、「Ｉ／Ｉ1」と記した列にある。 II型オランザピンが好ましいが、本明細書中で使用する場合、「オランザピン 」という用語は、特に指示しない限り、溶媒和物および多形型を全て包含すると 理解されるであろう。 製造例１ 工業用オランザピン 適当な三ツ口フラスコに、次のものを加えた： ジメチルスルホキシド（分析用）： ６体積 中間体１ ： ７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ： ６当量。 中間体１は、当業者に知られている方法を使用して製造することができる。例え ば、中間体１の製造は、第'３８２号特許に教示されている。 表面下(sub-surface)窒素スパージラインを加えて、その反応の間に形成され たアンモニアを除去した。その反応物を１２０℃まで加熱して、反応時間中ずつ と、その温度で維持した。その反応の後、中間体１の５％が未反応のまま残るま でＨＰＬＣにかけた。その反応が完了した後、その混合物を２０℃まで徐々に冷 却した(約２時間)。次いで、その反応混合物を適当な三ツ口丸底フラスコおよび 水浴に移した。この溶液に、攪拌しながら、試薬用メタノール１０体積を加えて 、その反応物を２０℃で３０分間攪拌した。水３体積を約３０分かけて徐々に加 えた。その反応スラリーを０〜５℃まで冷却して、３０分間攪拌した。生成物を 濾過して、湿ったケークを冷メタノールで洗浄した。その湿ったケークを減圧下 に４５℃で一晩乾燥させた。生成物を工業用オランザビンとして同定した。 収率：７６．７％；ポテンシー：９８.１％。 製造例２ II型オランザピン多形 工業用２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料２７０ｇを無水酢酸エチル(２.７Ｌ) に縣濁させた。その混合物を７６℃まで加熱して、７６℃で３０分間維持した。 その混合物を２５℃まで冷却した。減圧濾過を使用して、その結果得られた生成 物を単離した。Ｘ線粉末分析を使用して、生成物をII型と同定した。 収量：１９７ｇ。 上に記載したII型を製造する方法は、９７％以上のポテンシー、０.５％未満 の総関連物質、および７３％を超える単離収率を有する、医薬的に優れた生成物 を与える。 本発明において使用する化合物の大部分または全てが、塩を形成することがで き、しばしば、それらが遊離塩基であるより容易に結晶化して精製されるので、 塩の形の医薬品が一般に使用されることが当業界の読者により理解されるであろ う。全ての場合において、上に記載した医薬品の塩としての使用を本明細書中の 記述において意図し、しばしば、好ましく、また全ての化合物の医薬的に許容さ れ得る塩がそれらの名に含まれる。 本発明において使用する化合物の多くはアミンであり、従って、多くの無機酸 および有機酸のいずれかと反応させて、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成す る。本発明の化合物の遊離アミンの幾つかは、典型的には、室温で油状物質であ ることから、取り扱いや投与を容易にするために、その遊離アミンをそれらの医 薬的に許容され得る酸付加塩に転換するのが好ましいが、これは、後者が、普通 、室温で固体であるからである。そのような塩を形成するために一般に使用され る酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機 酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモ フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったよ うな有機酸である。従って、そのような医薬的に許容され得る塩の例は、硫酸塩 、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、 二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢 酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イ ソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン 酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、 ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香 酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ シ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢 酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒ ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、 マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る塩は、塩酸、シュウ酸、 または フマル酸と形成される塩である。投与 本発明において使用する薬物の用量は、最終分析において、医者が患者を治療 している疾患以外の疾患を含め、薬物の知識、臨床試験で決定されるような組み 合わせにおける薬物の性質、および患者の特性を使用して、その症例を担当して いる医者により決定されなければならない。用量の一般的な通則、および幾つか の好ましい用量を本明細書に与えることができる。まず最初に、幾つかの薬物に 関する用量ガイドラインを別々に記す；いずれもの所望の組み合わせに関するガ イドラインを作成するためには、各々の成分薬物に関するガイドラインを選択す る。 オランザピン：約０.２５〜５０mg、１日１回；好ましくは、１〜３０mg、１ 日１回；および最も好ましくは、１〜２５mg、１日１回； クロザピン：毎日、約１２.５〜９００mg；好ましくは、毎日、約１５０〜４ ５０mg； リスペリドン：毎日、約０.２５〜１６mg；好ましくは、毎日、約２−８mg； セルティンドール：毎日、約.０００１〜１.０ｍｇ／kg; クエティアピン：約１.０〜４０mg／kgを毎日１回または分割用量で与える； ジプラシドン：毎日、約５〜５００mg；好ましくは、毎日、約５０〜１００mg ； フルオキセチン：１日１回、約１〜約８０mg；好ましくは、１日１回、約１０ 〜約４０mg；病的飢餓および強迫疾患には、１日１回、約２０〜約８０mgが好ま しい； デュロキセチン：１日１回、約１〜約３０mg；好ましくは、１日１回、約５〜 約２０mg； ベンラファキシン：１日１−３回、約１０〜約１５０mg；好ましくは、１日３ 回、約２５〜約１２５mg； ミルナシプラン：１日１−２回、約１０〜約１００mg；好ましくは、１日２回 、約２５〜約５０mg； シタロプラム：１日１回、約５〜約５０mg；好ましくは、１日１回、約１０〜 約３０mg； フルボキシアミン：１日１回、約２０〜約５００mg；好ましくは、１日１回、 約５０〜約３００mg； パロキセチン：１日１回、約２０〜約５０mg；好ましくは、１日１回、約２０ 〜約３０mg； セルトラリン：１日１回、約２０〜約５００mg；好ましくは、１日１回、約５ ０〜約２００mg。 より一般的に言えば、上のガイドラインの精神に従って、第一および第二成分 化合物の用量を選択することにより、本発明の組み合わせを作成する。 本発明の付加的療法は、身体において化合物の有効レベルを同時に与えるいず れかの方法で、第一成分を第二成分と一緒に投与することにより行う。関係する 化合物は全て、経口で利用可能であり、普通、経口で投与するので、付加的組み 合わせの経口投与が好ましい。それらは、一緒に投与しても、単回用量形態で投 与してもよく、または別々に投与してもよい。 しかし、経口投与が唯一の経路というわけではなく、または唯一の好ましい経 路というわけでもない。例えば、経口薬を服用することに関して忘れっぽい、ま たは嫌がる患者には、経皮投与が非常に望ましい。個々の状況において、薬物の １つを経口のような１つの経路により投与して、他の薬物を経皮(transdermal) 、経皮(percutaneous)、静脈内、筋肉内、鼻腔内、または直腸内経路により投与 してもよい。投与経路はいずれにも変更することができ、薬物の物理的性質およ び患者や介護人の便宜性により限定され得る。 付加的組み合わせは、単一の医薬組成物として投与することができるので、両 方の化合物を組み込んだ医薬組成物が本発明の重要な態様である。そのような組 成物は、医薬的に許容され得るいずれの物理的形態をとってもよいが、経口で使 用可能な医薬組成物が特に好ましい。そのような付加的医薬組成物は、各々の化 合物の有効量を含み、この有効量は、投与すべき化合物の１日用量に関係がある 。各々の付加的用量単位は、全ての化合物の１日用量を含んでいてもよいし、ま たはその用量の３分の１のような、１日用量の一部を含んでいてもよい。あるい は また、各々の用量単位は、化合物の１つの全用量と、他の化合物の用量の一部と を含んでいてもよい。そのような場合、患者は、組み合わせ用量単位の１つと、 他の化合物のみを含む１つまたはそれ以上の単位とを毎日服用する。各々の用量 単位に含まれるべき各々の薬物の量は、治療に選択された薬物の性質、および付 加的療法が与えられている適応症のような他の要因に依存する。 付加的医薬組成物の不活性成分および製剤化方法は、本発明の組み合わせの存 在を除き、従来通りである。医薬品科学において使用される通常の製剤化方法を 本明細書で使用することができる。錠剤、噛み砕くことのできる錠剤、カプセル 剤、溶液剤、非経口溶液剤、鼻腔内スプレー剤または粉末剤、トローチ剤、坐剤 、経皮パッチ剤、および縣濁液剤を含め、通常のタイプの組成物を全て使用する ことができる。一般に、組成物は、所望の用量および使用すべき組成物のタイプ により、全部で約０.５％〜約５０％の化合物を含む。しかし、化合物の量は、 有効量、すなわち、そのような治療を必要とする患者に所望の用量を与える各々 の化合物の量として最もよく定義される。付加的組み合わせの活性は、組成物の 性質には依存しないので、単に便宜性および経済性のためだけに組成物を選択し て製剤化する。その組み合わせは全て、組成物のいずれの所望の形態にも製剤化 することができる。様々な組成物の幾つかを論じ、その後に幾つかの典型的な製 剤例を与えるであろう。 カプセル剤は、化合物を適当な希釈剤と混合して、その混合物の適切な量をカ プセルに充填することにより製造する。通常の希釈剤には、多くの様々な種類の デンプン、粉末セルロース、とりわけ結晶性および微晶質セルロースといったよ うな不活性粉末物質、フルクトース、マンニトール、およびスクロースといった ような糖、穀粉(grain flours)、並びに同様の食用粉末が含まれる。 錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒により、または乾式造粒により製造する。 それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤、さらにはまた 、化合物を組み込む。典型的な希釈剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、 ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナト リウムのような無機塩、および粉末糖が含まれる。粉末セルロース誘導体もまた 有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖(例えば、 ラ クトース、フルクトース、グルコース等)といったような物質である。アラビア ゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等を含め、天然 および合成ゴムもまた便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース 、およびワックスもまた、結合剤として働き得る。 滑沢剤は、錠剤およびパンチがダイにくっつかないよう、錠剤形成の際に必要 である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ステ アリン酸といったような滑りやすい固体、並びに硬化植物油から選択される。 錠剤崩壊剤は、湿ると膨潤して、錠剤を破壊し、化合物を放出する物質である 。それらには、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、およびゴムが含まれ る。とりわけ、例えば、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロ ース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換 樹脂、アルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプ、およびカルボキシメチルセル ロース、さらにはまた、ラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。 腸溶製剤は、しばしば、活性成分を胃の強い酸性内容物から保護するために使 用される。そのような製剤は、固体用量形態を、酸性環境において不溶性であり 、塩基性環境において可溶性であるポリマーのフィルムで被覆することにより製 造される。具体例としてのフィルムは、セルロースアセテートフタレート、ポリ ビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。 デュロキセチンおよびデュロキセチンを含む組み合わせを腸溶組成物として製剤 化するのが好ましく、それらを腸溶ペレットとして製剤化するのがさらにより好 ましい。 好ましいデュロキセチン腸溶製剤は、ａ）デュロキセチンおよび医薬的に許容 され得る賦形剤からなるコア；ｂ）任意の分離層；ｃ）ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)および医薬的に許容され得 る賦形剤を含んでなる腸溶層；ｄ）任意の仕上層を含んでなるペレット製剤であ る。この腸溶製剤は、米国特許第５,５０８,２７６号に記載されており、この米 国特許に記載されている内容は全て、本明細書の一部を構成する。 錠剤を、しばしば、香料またはシーラントとしての糖で被覆する。その化合物 はまた、今や十分確立されている慣行のように、製剤中にマンニトールのような 味のよい物質を多量に使用することにより、噛み砕くことのできる錠剤として製 剤化してもよい。現在、即座に溶解する錠剤様製剤もまた、患者が用量形態を消 費して、幾人かの患者を悩ます固体物を嚥下する際の困難を避けることを確実な ものとするために使用されることが多い。 坐剤としての組み合わせを投与するのが望ましい場合、通常の基剤を使用する ことができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であり、これは、ワックスの添加に より、その融点を僅かに上昇させるよう変更することができる。そしてまた、特 に様々な分子量のポリエチリングリコールを含んでなる水混和性坐剤基剤が広く 使用されている。 最近、経皮パッチが普及するようになった。典型的には、それらは、薬物を溶 解する、または部分的に溶解する樹脂配合物を含んでなり、これは、配合物を保 護するフィルムで皮膚と接触して保持される。最近、その分野において多くの特 許が出されている。他のより複雑なパッチ組成物、特に無数の細孔をもつ穴のあ いた膜を有するパッチ組成物もまた使用されており、この細孔を通して、薬物が 浸透作用によりポンプ輸送される。 医薬研究者の関心と情報のために、次の典型的な製剤例を与える。 製剤例 １ 次の成分を使用して、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 製剤例 ２ 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が４６５mgの錠剤を形成する。 製剤例 ３ 次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加 え、−３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレスス チール製の容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器に バルブ装置を取り付ける。 製剤例 ４ 活性成分を各々８０mg含む錠剤を次のように製造する。 活性成分、デンプン、およびセルロースをNo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて 、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドンを含む水溶液 とを混合した後、その混合物をNo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このよう にして製造した顆粒を５０℃で乾燥させて、No.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ る。次いで、予めNo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチル デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、 混合した後、これを打錠機で圧縮して、各々の重量が１７０mgの錠剤を得る。 製剤例 ５ 活性成分を各々１３０mg含むカプセル剤を次のように製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて、ゼラチン硬カプセルに２５０mg量を充填 する。 製剤例 ６ 活性成分を各々４５mg含む坐剤を次のように製造する。 活性成分をNo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して予め 溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼称 ２ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。製剤例 ７ ５ml用量につき、活性成分を各々７０mg含む懸濁液剤を次のように製造する。活性成分をNo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、 香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分 水を加え、必要な体積とする。 製剤例 ８ 静脈内製剤は、次のようにして製造することができる。 本発明の利点 本発明は、そのような治療で典型的に観察される付随した体重増加なしに、非 典型的な抗精神病薬で精神病の状態および軽度の不安を治療するという利益を提 供し、患者に対して著しくかつ予期せぬ利点を与える。本発明は、さらにまた、 第二成分化合物の投与によって、第一成分化合物の投与効果として観察されるノ ルエピネフリンの濃度の増大の増強作用を提供する。 本発明は、正反対の(bipolar)障害、躁病(混合状態)、疾病期間の間の抑うつ 性エピソードの発生により特徴付けられる分裂情動障害、および精神病の特徴を 有するうつ病の治療における使用に特に適当である。そのような障害は、しばし ば、抗精神病薬を単独で用いての処置に耐性であり得る。 本発明はまた、月経前症候群(ＰＭＳ)および神経性食欲不振の治療にも有用で ある。さらにまた、本発明は、ある障害に伴われ得る攻撃／暴力の治療に有用で ある。これらの障害には、限定されるものではないが、躁病、精神分裂病、分裂 情動障害、物質乱用、頭部損傷、および精神遅滞が含まれる。 付加的療法の本発明の方法により治療すべき精神病の状態には、精神分裂病、 精神分裂病型疾患、急性躁病、分裂情動障害、および精神病の特徴を有するうつ 病が含まれる。これらの状態を記す標題は、多様な疾患状態を表す。次のリスト は、多くのこれらの疾患状態を説明し、この多くは、American P sychiatric As sociationにより出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Dis orders(ＤＳＭ)，第４版に分類されている。利用可能である場合、読者の便宜の ために、これらの疾患状態に関するＤＳＭコード番号を以下に与える。 妄想型精神分裂病 ２９５.３０； 組織崩壊型精神分裂病 ２９５.１０； 緊張型精神分裂病 ２９５.２０； 未分化型精神分裂病 ２９５.９０； 残存型精神分裂病 ２９５.６０； 精神分裂病型障害 ２９５.４０； 分裂情動障害 ２９５.７０； 精神病の特徴を有する抑うつ型主要うつ病障害の分裂情動障害２９６.２４、２ ９６.３４。 精神病は、しばしば、他の疾患および状態と関連があり、またはそのような他 の状態により引き起こされる。例えば、それらは、神経学的状態、内分泌状態、 代謝状態、流体または電解質不均衡、肝または腎疾患、および中枢神経系の関与 を伴う自己免疫障害と関連がある。精神病はまた、ある物質の使用または乱用と も関係があり得る。これらの物質には、限定されるものではないが、コカイン、 メチルフェニデート、デキサメタゾン、アンフェタミンおよび関連物質、大麻、 幻覚薬、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、および不安 寛解剤が含まれる。精神病障害はまた、ある物質の中止と関連して起こり得る。 これらの物質には、限定されるものではないが、鎮静薬、催眠薬、および不安寛 解剤が含まれる。本発明の態様は、これらの状態のいずれにも伴う精神病の状態 の治療に有用である。モノアミンの微量透析アッセイ 体重が２７０−３００グラムであるSprague−Dawleyラット(HarlanまたはChar les River)に、抱水クロラール／ペントバルビタール麻酔(３０％プロピレング リコール、１４％エタノール中、１７０および３６mg／kg腹腔内)下、微量透析 プローブを手術により埋没する(PerryおよびFuller，フルオキセチンとＬ−５− ヒドロキシトリプトファンとを投与した後のラット視床下部におけるセロトニン およびドパミン濃度に対するフルオキセチンの効果，Life Sci ．，５０，１６８ ３−９０（１９９２）)。David Kopfの定位装置を使用して、視床下部の片側に おいて、吻側に−１.５mm、外側に−１.３mm、および腹側に−９.０mmの座標で プローブを埋没する(PaxinosおよびWatson，１９８６)。４８時間の回復時間の 後、ラットを、取り付けられた液体スイベルシステム(自由に動く動物のための ＣＭＡ／１２０システム，Bioanalytical Systems，West Lafayette，ＩＮ)を備 えた大きなプラスチック製ボールに入れる。濾過した人工脳脊髄液(ＣＳＦ)(１ ５０mM NaCl、３.０mM KCl、１.７mM CaCl2、および０.９mM MgCl2)を、プロー ブを通して１.０ml／分の速度で潅流する。アウトプット(output)透析ラインを 、２０μｌのループを備えたテンポートＨＰＬＣバルブに取り付ける。各々３０ 分のサンプリング時間が終わった時点で、ループ中に集めた透析物を分析用カラ ム(Spherisorb ３μ ＯＤＳ２，２×１５０mm，Keystone Scientific)に注入す る。 モノアミンを測定するために使用する方法は、PerryおよびFuller（１９９２ ）に記載されている通りである。簡単に言えば、２０μｌのループ中に集めた透 析物を５−ＨＴ、ＮＥ、およびＤＡに関してアッセイする。その２０μｌを、Ｎ Ｅ、ＤＡ、および５−ＨＴを分ける移動相を含むカラムに注入する：７５mM酢酸 カリウム、０.５mMエチレンジアミン四酢酸、１.４mMオクタンスルホン酸ナトリ ウム、および８％メタノール、ｐＨ４.９。アミンカラムの移動相を、全試験時 間３０分で、０.２ml／分の初期流量を、５分で０.３ml／分まで増大さ せた後、２６分で０.２ml／分まで減少させるフロープログラム可能なポンプで 送出する。フロープログラミングを使用して、２５分の時間内に５−ＨＴを溶出 する。アミンカラム用の電気化学検出器(ＥＧ＆Ｇ、４００型)を４００mVの電位 および０.２ｎＡ／Ｖの感度でセットする。薬物を投与する前に、基底レベルを 少なくとも９０分間測定する。所望の用量で投与するために、薬物を濾過した脱 イオン水(体積０.２５−０.３ml)中で調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 31/381 31/381 31/451 31/451 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/519 31/519 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トレフソン，ゲイリー・ディ アメリカ合衆国46236インディアナ州 イ ンディアナポリス、ダイアモンド・ポイン ト 9052番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．精神病、急性躁病、軽度の不安状態、もしくは精神病性エピソードと組み合 わさったうつ病を患っている、または患いやすい患者を治療する方法であって、 該患者に、セロトニン再取込み阻害剤である第二成分の有効量と組み合わせて、 非典型的な抗精神病薬である第一成分の有効量を投与することを含んでなる方法 。 ２．第一成分をオランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルティンドール、 クエティアピン、およびジプラシドンよりなる群から選択し、そして第二成分を フルオキヤチン、ベンラファキシン、シタロプラム、フルボキシアミン、パロキ セチン、セルトラリン、ミルナシプラン、およびデュロキセチンよりなる群から 選択する、請求項１に記載の方法。 ３．第一成分化合物がオランザピンである、請求項１に記載の方法。 ４．第二成分化合物がフルオキセチンである、請求項１または２に記載の方法。 ５．化合物の投与が経口である、請求項１、２、３、または４に記載の方法。 ６．患者が精神分裂病を患っている、請求項１に記載の方法。 ７．患者が分裂情動障害を患っている、請求項１に記載の方法。 ８．非典型的な抗精神病薬である第一成分、およびセロトニン再取込み阻害剤で ある第二成分を含んでなる医薬組成物。 ９．フルオキセチン、ベンラファキシン、シタロプラム、フルボキシアミン、パ ロキセチン、セルトラリン、ミルナシプラン、およびデュロキセチンよりなる群 から選択される第二成分と組み合わせて、オランザピン、クロザピン、リスペリ ドン、セルティンドール、クエティアピン、およびジプラシドンよりなる群から 選択される第一成分を含んでなる、請求項８に記載の組成物。 １０．経口投与に適した、請求項８に記載の組成物。 １１．第一成分化合物がオランザピンである、請求項８、９、または１０に記載 の組成物。 １２．第一成分化合物がII型オランザピンである、請求項１１に記載の組成物。 １３．第二成分化合物がフルオキセチンまたはデュロキセチンである、請求項８ 、９、１０、１１、または１２に記載の組成物。 １４．第一成分化合物が約０.２５〜約５０mg量のオランザピンである、請求項 １０に記載の組成物。 １５．第一成分化合物が約１〜約３０mg量のオランザピンである、請求項１０に 記載の組成物。 １６．第一成分化合物が約１〜約２５mg量のオランザピンである、請求項１０に 記載の組成物。 １７．第二成分化合物が約１０〜約４０mg量のフルオキセチンである、請求項１ ０に記載の組成物。 １８．第二成分化合物が約２０〜約８０mg量のフルオキセチンである、請求項１ ０に記載の組成物。
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