CZ20004280A3

CZ20004280A3 - Lék pro léčbu bipolárních poruch a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20004280A3
Application number: CZ20004280A
Authority: CZ
Inventors: Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2001-09-12
Also published as: EA003611B1; JP2002516864A; HRP20000798A2; ZA200006817B; WO1999062522A1; TR200003525T2; KR20010043731A; EA200001244A1; AU756468B2; EP0966967A3; IL139591A0; SK17492000A3; AU4008899A; NZ507981A; CA2332408A1; BR9911068A; NO20005884D0; HUP0102511A2; NO20005884L; PL344304A1

Description

prostředek

Oblast techniky

Tento vynález patří do oblastí farmakologie, medicíny a zdravotní chemie a poskytuje lék pro pro léčbu bipolární poruchy, bipolární deprese a unipolární deprese, jakož i farmaceutickou kompozici pro léčení pacienta trpícího těmito poruchami.

Dosavadní stav techniky

Bipolární porucha je psychiatrický stav, který je běžný napříč kulturami a věkovými skupinami. Výskyt bipolární poruchy v průběhu života bipolární poruchy může být vysoký až 1,6 %. DSM-IV, str. 353 (Americká psychiatrická asociace, Washington, D.C., 1997). Bipolární porucha je recidivující porucha charakterizovaná jedním nebo více manickými záchvaty ihned před nebo po hlavním depresivním stavu nebo může být charakterizována jedním nebo více hlavními depresivními stavy doprovázenými nejméně jedním hypomanickým záchvatem.

Symptomy dále musí zapříčiňovat klinicky významný stav úzkosti nebo zhoršení v oblasti sociální, zaměstnání nebo jiné důležité oblasti fungování.

V některých případech hypomanické záchvaty samy nezapříčiňuji zhoršení; avšak zhoršení může být výsledkem hlavních depresivních záchvatů nebo chronického vzoru nepředvídatelných stavů nálady a kolísající nespolehlivostí • ·

- 2 interpersonálního fungování a fungování v zaměstnání.

Symptomy bipolární poruchy nesmí být lépe vysvětlovány psychotickým stavem nebo s ohledem na přímé fyziologické účinky léčby, jiným somatickým léčením pro deprese, zneužívanými léky nebo projevem toxinu.

Bipolární porucha je spojena s významným rizikem dokonané sebevraždy. Dále pacient trpící bipolární poruchou pravděpodobně trpí záškoláctvím, neúspěchem ve škole, neúspěchem v zaměstnání nebo rozvodem.

Proto je bipolární porucha vážným, dosti se vyskytujícím psychologickým stavem, který je zřetelně odlišitelný od psychotických stavů jako je schizofrenie. DSM-IV, str. 353 (Americká psychiatrická asociace, Washington, D.C. 1994) . DSM-IV, str. 353 (Americká psychiatrická asociace,

Washington, D.C. 1994).

Dlouho zůstává pociťována potřeba léčení, které by poskytovalo příznivý profil bezpečnosti a účinně poskytovala úlevu pacientu trpícímu bipolární poruchou.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob léčení pacienta trpícího nebo náchylného k bipolární poruše, bipolární depresi nebo unipolární depresi s nebo bez psychotických rysů, který zahrnuje podávání pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikolvuzivum a lithium.

• ·

Pokud se zde používá termín „bipolární porucha, rozumí se stav charakterizovaný jako bipolární porucha v DSM-IV-R. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revidované, 3. vydání (1994) jako kategorie 296 xx. Pro další objasnění, přihlašovatelé zvažují léčení jak bipolární poruchy I, tak bipolární poruchy II, jak jsou popsány v DSMIV-R. DSM-IV-R byl připraven komisí pro nomenklaturu a statistiku Americké psychiatrické asociace a poskytuje jasné popisy diagnostických kategorií. Odborník v oboru rozpozná, že jsou alternativní nomenklatury, nosologie a klasifikační systémy pro patologické psychologické stavy a že tyto systémy se vyvíjejí s medicínským vědeckým pokrokem.

V tomto dokumentu všechny teploty jsou popsány ve Stupních celsia (°C), všechna množství, poměry množství a koncentrace jsou popsány v jednotkách hmotnosti, pokud není uvedeno jinak.

Pokud se zde používá termín „savec, rozumí se třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec zahrnuje, ale neomezuje se jen na člověka. Termínem „léčení se rozumí profylaxe jmenovaného stavu nebo zlepšení nebo eliminace stavu již vzniklého,

Sloučeniny

Ve všeobecných vyjádřeních tohoto vynálezu, první složkou je sloučenina, která působí jako atypické antipsychotikum. Základním rysem atypického antipsychotika jsou méně akutní extrapyramidalní projevy, zejména dystoniaza, spojená s terapií v porovnání s typickým antipsychotikem, jako je haloperidol. Klozapin, prototypické atypické antipsychotikum, se liší od typických antipsychotik * · . 4 následujícími charakteristickými rysy: (1) větší účinnost v léčení všeho psychopatologického u pacientů se schizofrenií nereagujícími na typická antipsychotika; (2) větší účinnost v léčení negativních projevů schizofrenie; a (3) méně častější a kvantitativně menší zvýšení koncentrací sérového prolaktinu, spojených s léčbou (Beasley a kolektiv, Neuropsychopharmacology, 14 (2), 111 až 123 (1966)). Atypická antipsychotika zahrnují tyto sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny:

Olanzapin, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10K-thieno[2,3“b][1,5]benzodiazepin, je známá sloučenina a je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná pro léčení schizofrenie, schizofreniformní poruchy, akutní mánie, stavů mírného strachu a psychózy. US patent č. 5 229 382 je zde v celku začleněn formou odkazů;

Klozapin, 8-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, je popsán v US patentu č.

539 573, který je zde v celku začleněn formou odkazů. Klinická účinnost v léčení schizofrenie je popsána (Hanes a kolektiv, Psychopharmacol. Bull. 24, 62 (1988));

Risperidon,3=[2= [4-(6**fluor-l,2^Ρβηζί8θΧ3ζο1-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ou a jeho užití v léčení psychotických nemocí je popsán v US patentu č. 4 804 663, který je zde vcelku začleněn formou odkazů;

Sertindol, 1-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorofenyl)-IH-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidin-2-ou, je popsán v US patentu č. 4 710 500. Jeho použití při léčení schizofrenie je popsáno v US patentech č. 5 112 838 a 5 238 945. US patenty • · *

- 5 • » ^w * *a>

• * «··· · 2 • · · · · *♦·· * · ·

- · · · · 2 · · • ·· ·· * · · *

č. 4 710 500, 5 112 838 a 5 238 945 jsou. zde vcelku zahrnuty formou odkazů;

Kvetiapin, 5-[-2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol, a jeho působení při zkouškách, které demonstruje užitečnost v léčení schizofrenie, jsou popsány v US patentu č. 4 879 288, který je zde vcelku zahrnut formou odkazů. Kvetiapin je obvykle podáván jako jeho (E)-2-butendioatová(2:1) sůl; a

Ziprasidon, 5-[2-[4-(1,2benzoisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indiol-2-ou, je obvykle používán jako monohydrát hydrochloridu. Sloučenina je popsána v US patentech č. 4 831 031 a 5 312 925. Její působení při zkouškách, které demonstrují užitečnost v léčení schizofrenie jsou popsány v US patentu č. 4 831 031. US patenty č. 4 831 031 a 5 312 925 jsou zde vcelku zahrnuty formou odkazů.

Podobně, když vynález odkazuje na svůj nej širší smysl, sloučeninou druhé složky je sloučenina, která funguje jako inhibitor vychytávání serotoninu, antikolvuzivum nebo lithium. Měřítkem působení sloučeniny jako SSRI je nyní standardní farmakologické zkouška. Wong a kolektiv, Neuropsychopharmacology 8^, 337 až 344 (1933) . Mnoho sloučenin, včetně těch,které jsou diskutovány shora, mají takové působení a není pochyb, že mnohem více budou popsány v budoucnosti. Při provádění tohoto vynálezu je zamýšleno zahrnout vychytávající inhibitory, které ukazují 50% účinnou koncentraci asi 1000 nM nebo menší, v pracovním postupu popsaném Wongem viz výše. Inhibitory vychytávání serotoninu zahrnují tyto sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny:

• ·

- 6 99 9 9

Fluox-etin, N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy}-3-fenylpropylamin, je obchodován ve formě soli hydrochloridu a jako racomická směs svých dvou onantiomorň.

US patent 4 314 081 obsahuje prvotní odkaz na sloučeninu. Robertson a kolektiv, J. Med. Chem. 31, 1412 (1988), vysvětluje oddělení R a S enantiomerů fluoxetinu a ukazuje, že jejich působení jako inhibitory vychytávání serotoninu je navzájem podobné. V tomto dokumentu slovo ,,fluoxetin,, bude používáno ve smyslu jakékoliv adiční soli s kyselinou nebo volné báze a zahrnuje buď racemickou směs nebo libovolný z R a S enantiomerů;

Duloxetin, N-methyl-3-(1-napfhalenyloxy)-3-(2-thienyDpropanamin, je obvykle podáván jako hydrochloridová sůl a jako (+)enantiomer. Poprvé byl popsán v US patentu č.

956 388, který ukazuje jeho vysokou účinnost. Slovo „duloxetin,, zde bude používáno pro odkaz na kteroukoliv adiční sůl kyseliny nebo volnou bázi molekuly;

Venlafaxin je v literatuře znám a jeho způsob syntézy a jeho působení jako inhibitor vychytáváni serotoninu a norepinefrinu jsou uvedeny v US patentu č. 4 761 501.

Venlaxin je v tomto- patentu uváděn jako sloučenina A;

Milnacipran, N,N-diethyl-2-aminomethyl-l-fenylcyklopropankarboxamid) je popsán v US patentu č.

478 836, který přípravu milnacipranu uvádí jako příklad 4. Tento patent popisuje své sloučeniny jako antidepresanty. Morct a kolektiv, Nouropharmacology 24, 1211 až 1219 (1985), popisují farmakologické působení jako inhibitor vychytávání serotoninu a norepinefrinu;

- 7 • » · ·· «··· ♦· . ·*· ······· · • « · · * *..*· ·· ♦· « ·· ·

Citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, je popsán v US patentu č. 4 136 193 jako inhibitor vychytávání serotoninu. Jeho farmakologie byla popsána Christensenem a kolektivem, Eur. J. Pharmacol. 41 , 153 (1977) a údaje o jeho klinické účinnosti v depresi mohou být nalezeny v Dufour a kolektiv, Xnt. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987) a Timmerman a kolektiv, tamtéž, 239;

Fluvoxamin, 5-methoxy-?l- [4- (trifluormethyl) fenyl] -1-pentanon-O-(2-aminoethy)oxim, je popsán v US patentu č.

085 225. Vědecké články o léku byly publikovány Claassenem a kolektivem, Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); a De Wildem. a kolektiv., J, Affective Disord. _4, 249 (1982); a Benfieldem a kolektiv., Drugs 32, 313 (1986);

Paroxetin, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-flurofenyl)piperidin, lze nalézt v US patentech č. 3 912 743 a č. 4 007 196. Zprávy o působení léků jsou v Lassen, Eur .J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hassan a kolektiv, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen a kolektiv, Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985) a Battegay a kolektiv, Neuropsychobiology 13, 31 (1985); a

Sertralin, (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftylamin hydrochlorid, je inhibitor vychytávání serotoninu, který je obchodován jako antidepresivum. Je popsán v US patentu č. 4 536 518.

Antikonvulziva zvažovaná jako druhá složka zahrnuji, ale nejsou tím omezena, karbamezepin, valprovou kyselinou, lamotrigin, gabapentin a topiramat;

- 8 Karbamezepim, 5H-dibenz [b, f ] azepin-5-karboxamid je antikonvulzivum a analgetikum obchodované pro neuralgii trojklanného nervu; US patent č. 2 948 718 (zde vcelku začleněn formou odkazů) uvádí karbamezepin a způsoby jeho použití;

Valprová kyselina, 2-propylpentanová kyselina nebo disopropyloctová kyselina je velmi známou antiepileptickou látkou, která se disociuje na valproatový iont v zažívacím traktu; různé farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v US patentu č. 4 699 927.

Lamotrigin, 6-(2,3-dichlorofenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin je antiepileptickým lékem indikovaným jako přídavná léčba v léčení parciálních záchvatů u dospělých epileptiků. Lamotrigin a jeho užívání je popsáno v US patentu č. 4 486 354, zde vcelku zahrnutého formou odkazů;

Gabapentin, 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina, je antikonvulzivum indikovaným jako přídavná léčba v léčení parciálních záchvatů s nebo bez sekundárního zevšeobecnění u dospělých epileptiků. Gabapentin a jeho způsoby použití jsou popsány v US patentech č. 4 024 175 a 4 087 544 zde vcelku zahrnutými formou odkazů;

Topiramat, 2,3:4,5-di-Q-(1-isopropylidin)-3-D-fruktopyranosa sulfamat je antiepilektikum indikované pro léčení nepoddajných parciálních záchvatů s nebo bez sekundárního zevšeobecnění a je popsán v US patentu č.

513 006, zde vcelku zahrnutým formou odkazů; a

Lithium, přednostně uhličitan lithný, je indikováno k léčení manických záchvatů manio depresivní nemoci.

- 9 4 4 4 4 ·

4444 • · 4

4·* • 4 4 4 4

Všechny US patenty, které byly shora zmíněny ve spojení se sloučeninami, použitými v tomto vynálezu jsou zde zahrnuty formou odkazů.

Rudé pochopitelné, ž.e ačkoli užití jednoho atypického anitpsychotika jako sloučeniny první složky je preferováno, kombinace .dvou nebo více atypických a-nitpsychot i k může být použita jako první složka, pokud j-e to nezbytné nebo žádoucí. Podobně, ačkoli, užití jednoho inhibitoru vychytávání serotoninu jako sloučeniny druhé složky je preferováno, kombinace dvou nebo více inhibitorů vychytávání serotoninu může být použita jako druhá složka, pokud je to nezbytné nebo žádoucí.

Ačkoliv všechny kombinace sloučenin první a druhé složky jsou použitelné a hodnotné, určité kombinace jsou zvláště hodnotné a jsou preferovány, jako následující kombinace:

olanzapin/fluoxetin olanzapin/venlafaxin olanzapin/citralopram olanzapin/fluvoxamin olanzapin/paroxetin olanzapin/sertralin olanzapin/milnacipran olanzapin/duloxetin klozapin/fluoxetin risperidon/fluoxetin sertindol/fluoxetin kvetiapin/fluoxetin ziprasidon/fluoxetin

-10···''· · ♦ · _Λ • · · · · · · · 0 · · · · · · * • · · · -· ζ • · · · * · * ·

Všeobecně kombinace a způsoby léčení používající olanzapin jako první složku jsou preferovány. Dále ještě kombinace a metody léčení používající fluoxetin jako druhou složku jsou preferovány. Zvláště preferovány jsou kombinace a způsoby léčení používající olanzapin jako první složku a fluoxetin jako druhou složku.

Zvlášť je preferováno, když první složkou je olanzapin, ta bude ve formě II polymorfu olanzapinu mající typický rentgenový difraktogram v prášku representovaný následujícími interplanárními vzdálenostmi :

10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6, 071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 *· ·

-113, 3828 3,2516 3,134 3,-0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007

Typický příklad rentgenového difraktogram pro formu II je zde uveden dále d, který představuje interplanární vzdálenosti a I/Ii, který představuje typické vzájemné intenzity:

	I/Ii
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1, 41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6, 86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23, 19

-12• 9

9 9 • · 9 9 9

9999 99 9 • 9 9 9 • 9 9 9

4,141	11,28
3,9873	9, 01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0, 45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Rentgenové difraktogramy zde uvedené jsou získány za použití Siemens D5000 rentgenového difraktometru pro prášek, mající měděný K_a zdroj záření o vlnové délce, = 1, 541.10^-1°m.

Dále je preferováno, že forma II polymorfu olanzapinu bude podávána jako v podstatě čistá forma II polymorfu olanzapinu.

Zde použitý výraz „v podstatě čistý,, se vztahuje k formě II spojenou s méně než asi 5 % formy I, výhodně méně než asi 2 % formy I, a ještě výhodněji méně než asi 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá,, forma II bude obsahovat méně než asi 0,5 % příbuzných substancí, kde „příbuzné substance,, odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové rozpouštědlo nebo vodu. Zvláště „v podstatě čistá,, forma II má obsahovat méně

-13♦ · • · · • *··· než asi 0,05 % obsahu acetonitrilu, výhodněji méně než asi 0,005 % obsahu acetonitrilu. Kromě toho polymorf podle tohoto vynálezu má obsahovat méně než 0,5 % asociované vody.

Polymorf získatelný způsobem vysvětleným v patentu č.

229 382 bude označen jako forma I a má typický rentgenový difraktogram v prášku v podstatě, jak je uvedeno dále, získaný za použití Siemens D5000 rentgenového difraktometru pro prášek, kde d představuje interplanární vzdálenost:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6, 8862

6,3787

6, 2439

5, 5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3/8254

3,7489

3/6983

3,5817

3> 5064 • ·

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

Typický příklad rentgenového difraktogramu pro formu I je uveden dále d, který přestavuje interplanární vzdálenosti a I/Ii, který představuje typické vzájemné intenzity:

d	I/Ii
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5, 5895	1,10
5,3055	0, 95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3, 82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88

4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10, 64
3,6983	14,65
3,5817	3, 04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1, 96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2, 948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Rentgenové difraktogramy zde uvedené jsou získány mědí K, vlnové délky, 1 = 1,541 „ 1 Q”¹⁰m. Tnterplanární vzdálenosti ve sloupci označeném „d„ jsou v angstromech. Typické vzájemné intenzity jsou ve sloupci označeném

Ač forma II olanzapinu je upřednostňována, bude srozuměno, že jak je zde používán termín „olanzapin,,, zahrnuje všechny solvátové a polymorfní formy, ledaže by bylo zvláště uvedeno jinak.

-16Příprava 1

Technická jakost olanzapinu

Meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlé baňky b}

Dimethylsulfoxid (analytický): Meziprodukt 1

N-Methylpiperazin (reakční činidlo)

vneseny;

objemů 75 g ekvivalentů

Meziprodukt 1 může být připraven za použití způsobů známých odborníkovi v oboru. Například, příprava meziproduktu 1 je vysvětlena ve shora uvedeném patentu č. 5 229 382»

Podpovrchová postřiková trubice pro dusík se zavedla k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs byla zahřívána na 120° C a udržována na této teplotě během trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC do 5 % meziproduktu 1, který zůstal nezreagován. Po ukončení reakce, byla směs ponechána k pomalu chladnout na 20° C (asi 2 hodiny). Reakční směs byla pak přenesena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým ·· *

-17dnem a umístěna na vodné lázni. Do tohoto roztoku za promíchávání bylo přidáno 10 objemů methylalkoholu jakosti reagence a reakční směs byla míchána při 20°C 30 minut. Tři objemy vody byly pomalu přidány v průběhu asi 30 minut. Reakční suspenze byla ochlazena na 0 až 5° C a míchána po 30 minut. Produkt byl filtrován a vlhký koláč byl promyt chlazeným methylalkoholem. Vlhký koláč byl sušen ve vakuu při 45° C přes noc. Produkt byl identifikován jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 %; síla: 98,1 %.

Příprava 2

Forma II polymorfu olanzapinu

270g vzorek 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technické jakosti byl suspendován v bezvodém ethylacetátu (2,7 1). Směs byla zahřívána na 7 6° C a udržována na 7 6° C po 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 25° C. Výsledný produkt byl izolován za použití vakuové filtrace. Produkt byl identifikován jako forma II za použití rentgenové analýzy prášku.

Výtěžek: 197 g.

Shora popsaný proces pro přípravu formy II poskytuje farmaceuticky prvotřídní produkt mající sílu >97 %, celkově příbuzné substance <0,5 % a isolovaný výtěžek >73 %.

Odborně vzdělanému čtenáři bude pochopitelné, že většina nebo všechny sloučeniny použité v tomto vynálezu jsou schopné tvořit soli a že solné formy léčiv jsou obecně používány,

-18• ·· »· · ·* »··· **ϊ. ·* • · · · · · · · ’ « · · · * · ·»>· · · J ·· · · - * 2 *·· často proto, že jsou jednodušeji krystalizovatelné a čistitelné než jsou volné báze. Ve všech případech použití léčiv shora popsaných jako soli je dále v popisu zvažováno /kontemplováno/ a často je preferováno a farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin jsou zahrnuty v jejich jménech.

Mnoho sloučenin použitých v tomto vynálezu jsou aminy a podle toho reagují s jakýmkoliv počtem anorganických a organických kyselin, aby tvořily farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Ježto nějaké volné aminy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou typicky oleje teplotě místnosti, je upřednostňována přeměna volných aminů do jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro jednodušší manipulaci a podávání, ježto posledně zmíněné soli jsou běžně pevné při teplotě místnosti. Kyseliny obecně používané při tvorbě takových solí jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, organické kyseliny, jako kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromofenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, succinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dionat, hexin- -1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybezoát, ftalát, sulfonát,

-19xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronát, laktát, b-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlát a podobně. Preferované farmaceuticky přijatelné soli jsou takové, které jsou tvořeny s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou oxalovou a kyselinou fumarovou.

Aplikace

Dávkování léků používané v tomto vynálezu musí být v konečné analýze stanoveno lékařem v dávce podle případu, za použití znalostí léků, vlastností léků v kombinaci, jak je určeno v klinických zkouškách a vlastnostmi pacienta, včetně nemocí jiných, než pro které je lékařem léčen. Všeobecné hlavní zásady dávkování a některá preferovaná dávkování mohou a budou zde poskytnuta. Hlavní zásady dávkování pro některé léky budou nejdříve podány odděleně, aby umožnily vytvořit hlavní zásady pro jakoukoliv požadovanou kombinaci, přičemž každý bude moci vybrat hlavní zásady pro každou složku léků.

Olanzapin-: od asi 0,25 do 100 mg jednou denně, přednostně od 1 do 30 mg jednou denně; nejlépe 1 až 25 mg jednou denně;

Klozapin: od asi 12,5 do 900 mg denně; výhodně od asi 150 do 450 mg denně;

Risperidon: od asi 0,25 do 16 mg denně; výhodně od asi 2 až 8 mg denně;

Sertindol: od asi 0,0001 do 1,0 mg/kg denně;

-20• · 9

9 999

Kvetiapin: od asi 1,0 do 40 mg/kg podáváno jednou denně nebo v rozdělených dávkách;

Ziprasidon: od asi 5 do 500 mg denně; výhodně od asi 50 do 100 mg denně;

Fluoxetin: od asi 1 do 80 mg jednou denně; výhodně od asi 10 do asi 40 mg jednou denně; preferováno pro bulimii a obsesivně-kompulsivní nemoc, od asi 20 do asi 80 mg jednou denně;

Duloxetin: od asi 1 do asi 160 mg jednou denně (nebo až do 80 mg dvakrát denně); výhodně od asi 5 do asi 20 mg jednou denně;

Venlafaxin: od asi 10 do asi 150 mg jednou až třikrát denně; výhodně od asi 25 do asi 125 mg třikrát denně;

Milnacipran: od asi 10 do asi 100 mg jednou nebo dvakrát denně; výhodně od asi 25 do asi 50 mg dvakrát denně;

Citalopram: od asi 5 do asi 50 mg jednou denně; výhodně od asi 10 do asi 30 mg jednou denně;

Fluvoxamin: od asi 20 do asi 500 mg jednou denně; výhodně od asi 50 do asi 300 mg jednou denně;

Paroxetin: od asi 20 do asi 50 mg jednou denně; výhodně od asi 20 do asi 30 mg jednou denně;

Sertralin: od asi 20 do asi 500 mg jednou denně; výhodně od asi 50 do asi 200 mg jednou denně.

-21• ·» · · · • · · · · · · • · · · · · * · · · · · · • · · «·· · · ··· ·* ·· · ·· ·

Lithium: od asi 600 do 2 100 mg denně; přednostně 1 200 mg denně;

Karbamezepin: od asi 200 do 1200 mg denně; přednostně 400 mg denně;

Valprová kyselina: od asi 250 do 2500 mg denně; přednostně 1000 mg/denně;

Lamotrigin: od asi 50 do 600 mg denně v 1 až 2 dávkách; přednostně 200 do 400 mg; nejvýhodněji 200 mg;

Gebapentin: od asi 300 do 3 600 mg denně v dvou až třech dělených dávkách; přednostně 300 až 1800 mg denně; nejvýhodněji 900 mg denně;

Topiramat: od asi 200 do 600 mg denně rozdělených do 2 dávek; nejvýhodněji 400 mg denně.

Za všeobecnějších podmínek by mohla být vytvořena kombinace podle tohoto vynálezu výběrem dávkování sloučeniny první a druhé složky ve smyslu shora uvedených údajů.

Preferované poměry olanzapin: fluoxetin. vyjádřené hmotnostně, zahrnují:

/5 o 1 an zapí.ne : f l.noxet i ne

6/25

12,5/25

25/50

17,5/50

25/75

Přídavná terapie podle tohoto vynálezu je prováděna podáváním první složky společně s druhou složkou jakýmkoliv

-22způsobem, který poskytuje účinné úrovně sloučenin v těle ve stejnou dobu. Všechny dotyčné sloučeniny jsou orálně použitelné a jsou normálně podávány orálně, a tak také je preferováno orální podávání přídavné kombinace. Mohou být podávány společně v jedné dávkovači formě a/nebo mohou být podávány odděleně.

Jenomže orální aplikace není jediná cesta nebo dokonce jediná preferovaná cesta. Například transdermalní podání může být velice žádoucí pro pacienty, kteří jsou zapomnětliví nebo jsou nedůtkliví při zmínce o orální medicíně. Jeden z léků může být podáván jednou cestou, jako orální a ostatní mohou být podávány transdermalní, perkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální nebo intrarektální cestou při zvláštních okolnostech. Cesta podávání se může měnit jakýmkoliv způsobem, omezena je fyzikálními vlastnostmi léků a pohodlím pacienta a pečovatele.

Přídavná kombinace může být podávána jako jediná farmaceutická kompozice a tak tyto farmaceutické kompozice zahrnující obě sloučeniny jsou důležitá ztělesnění tohoto vynálezu. Takové kompozice mohou být v jakékoliv fyzikální formě, která je farmaceuticky přijatelná, ale orálně použitelné farmaceutické kompozice jsou zvlášť preferovány. Takové přídavné farmaceutické kompozice obsahují účinné množství každé ze sloučenin, jejich účinné množství se vztahuje k denní dávce sloučenin, které mají být podávány. Každá přídavná dávková jednotka může obsahovat denní dávky všech sloučenin nebo může obsahovat část denních dávek jako jednu třetinu dávek. Alternativně, každá dávková jednotka může obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky jiných sloučenin. V takovém případě by pacient mohl denně brát jednu z kombinovaných dávkových jednotek a jednu nebo

-23• · · * · «· * ♦ · · · · · * · · 4 · ·····«· · • · · ··· ·· •»· · · «· » · · · více jednotek obsahujících pouze jiné sloučeniny. Množství každého léku, které má být obsaženo v každé dávkové jednotce závisí na identitě léků vybraných pro léčení a na jiných faktorech, jako je indikace pro tu kterou přídavnou léčbu, která je dána.

Inertní přísady a způsob vytváření přídavných farmaceutických kompozicí jsou tradiční, až na výskyt kombinace podle tohoto vynálezu. Mohou zde být použity obvyklé způsoby přípravy používané ve farmaceutickém vědním oboru. Všechny obvyklé typy kompozicí mohou být použity, včetně tablet, žvýkacích tablet, kapslí, roztoků, parenterálních roztoků, intranasálních sprejů nebo prášků, pastilek, čípků, transdermálních náplastí a suspenzí.

Všeobecně kompozice úhrnem obsahují od asi 0,5 % do asi 50 % sloučenin, v závislosti na požadovaném dávkování a typu kompozice, která má být použita. Množství sloučenin však je nejlépe definováno jako účinné množství, to je množství každé sloučeniny, které poskytuje žádoucí dávku potřebnou pro pacienta, vyžadujícího takové léčení. Aktivita přídavných kombinací nezávisí na povaze kompozice, tedy kompozice jsou vybírány a vytvářeny toliko pro pohodlí a y ekonomických důvodů. Kterákoliv z kombinací může být vytvořena v jakékoliv žádané formě kompozice. O různých kompozicích bude poskytnuta diskuse, následovaná typickými přípravky.

Kapsle jsou připravovány míšením sloučenin s vhodným ředidlem a plněním vlastního množství směsi do kapslí.

Obvyklé ředidla zahrnují inertní práškové látky, jako je škrob mnoha různých druhů, prášková celulóza, zejména krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako je fruktóza, mannitol a sacharóza, mleté moučky a podobné jedlé prášky.

-24Tablety jsou připravovány přímým lisováním, granulací za vlhka nebo za sucha. Jejich přípravky obvykle zahrnují ředidla, pojivá, mazadla a látky napomáhající rozpadu stejně jako předmětnou sloučeninu. Typická ředidla zahrnují například různé typy škrobů, laktózu, mannitol, kaolín, fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické soli jako je chlorid sodný a práškový cukr. Deriváty práškové celulózy jsou také použitelné. Typická tabletová pojivá jsou látky jako je škrob, želatina a cukry jako je laktóza, fruktóza, glukóza a podobně. Přírodní a syntetické gumovité látky jsou také vyhovující, včetně arabské gumy, alginátů, methylcelulózy, polyvinylpyrrolidinu a podobně. Polyetylenglykol, ethylcelulóza a vosky mohou také sloužit jako pojivá.

Mazadlo je nezbytné v tabletovém přípravku k prevenci přilepení tablet a raznice ve formě. Mazadlo je vybráno z kluzných pevných látek jako je mastek, stearat hořečnatý a vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.

Látky napomáhající rozpadu tablet jsou látky, které bobtnají při zvlhčení, rozlomí tabletu a uvolní směs. Zahrnují škroby, hlinky, celulózy, deriváty kyseliny alginové a gumovité látky. Přesněji může být použit kukuřičný a bramborový škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, dřevěná celulóza, prášková přírodní houba, kationtoměničová pryskyřice, alginová kyselina, guarová guma, citrusová dřeň a karboxymethylceluóza, stejně jako laurylsulfát sodný.

Enterické přípravky jsou často používány k ochraně aktivní složky před silně kyselým obsahem žaludku. Takové přípravky jsou tvořeny potažením pevné dávkové formy filmem

-25• · ♦ · · • ♦ · · * ····· · · · polymeru,- který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v basickém prostředí. Příklady filmu jsou p dob př f ř η 1 pf γόΙ η Ί Ί 3 rtr η r> 3 r Ί λ r·' o -h ά +- F+- Ή Λ Ί £ f- -f -h 1 á +* bAřHrDYiTrjrAnvlmoťbvl γλΊ ni A7v λ qncfpt-qnkH nóť hvHrnvvnrnnvlX X X^.J_ XX j X_ X_»£> JT J-XLUX-. X-XX j J, X-· x_- -X- X-X Xx. J- x-x XxZ X— X- X_X V- X-X XX -x_xx—x x- ixj j X.

methyl celulózy. Je preferováno formulovét duloxetin e duloxetin obsahujici kombinace jako enterické kompozice,- a. HnVnneO ví po nroforpvppd no fprmnl pvpť no ň o Vp o τί ťo τ'ί p k o ^x_x^.x.x^x-x^vsz*.xxx^ J v- a_x^ J-.,ινχ^ x^ » V- __) — _, ^x , xχ^.χχ^χ^χ__^χ»ζχχχ^.

peletyVýhodný enterický přípravek obsahující duloxetin je noloEmrú rxř-í nrs-ro> nVici ah, i 5 í f. í náHyř-, <3 H árla 5 í r·. í eso r — — — - ” 1 j-x —¢z duloxetinu a farmaceuticky přijatelného excipientu; b) fakultativní oddělovací vrstvu; c) enterickou vrstvu obsahuj ící acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelný excipient; d) případnou vrstvu pro konečnou úpravu. Tento enterický přípravek je popsán v US patentu č. 5 508 276 zde vcelku zahrnutým, formou odkazu,

Tablety jsou často potaženy cukrem jako příchutí a neprodyšným nátěrem. Sloučeniny mohou také být tvořeny jako žvýkací tablety za použití velkého množství příjemně chutnajících látek jako je mannitol v přípravku, což je nyní v praxi dobře zavedeno. Okamžitě se rozpouštějící přípravky podobné tabletám jsou také nyní často používány k zajištění, aby pacient konzumoval dávkovou formu a aby se vyhnul potížím při polykání pevných předmětů, což obtěžuje některé pacienty.

Pokud je žádáno podávat kombinaci jako čípek, mohou být použity obvyklé báze. Kakaové máslo je tradiční čípková báze, která může být modifikována přidáním vosků ke mírnému zvýšení jejich teploty tavení. Čípkovc báze mísitclnc s vodou

-26zahrnující zvláště polyetylén glykoly v různé molekulové hmotnosti jsou také široce používané.

Transdermálhí náplasti se nedávno stálý populárními. Typicky zahrnují pryskyřičnou kompozici, ve které léky budou rozpuštěny nebo částečně rozpuštěny, které jsou drženy v kontaktu s kůži filmem, který chrání kompozici. Na tuto oblast nedávno přešlo mnoho patentů. Jiné mnohem komplikovanější náplasťové kompozice jsou také v používání, zvláště ty, které mají membránu perforovanou bezpočetnými póry, jimiž jsou léky čerpány osmotickým působením.

Příklady provedení vynálezu

Následující typické předpisy jsou poskytnuty pro zajímavost a informaci farmaceutickým odborníkům.

Přípravek 1

Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny za použití následujících ingrediencí:

Množství (mg/kapsli)

Olanzapin 25 mg

Fluxetin, racemický, hydrochlorid 20

Škrob, sušený 150

Stearat horečnatý 10

Celkem

210 mg

-27• í 4 · 4

4* 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4<4 44444 •44 44 ·

Přípravek 2

Tableta je připravena za použití ingrediencí níže uvedených:

Množství (mg/kapsli)

Olanzapin 10 mg

Fluxetin, racemický, hydrochlorid 10

Celulóza mikrokrystalická 275

Oxid křemičitý, odkouřený 10

Kyselina stearová _5

Celkem 310 mg

Složky jsou míšeny a slisovány k vytvoření tablet, každé o hmotnosti 465 mg.

Přípravek 3

Aerosolový roztok je připraven s následujícím obsahem složek:

Hmotnost

Risperidon 5 mg (+)-Duloxetin, hydrochlorid 10

Ethanol 25,75

Propellant. 22(chlordifluormethan) 6-0

Celkem

100,075 mg.

-28• ·· *· » ·« ··#· · · · « * · • · · · ······« · • · · · · ♦· · ♦ · « · ·

Aktivní sloučenina je míšena s ethanolem a do směsi je přidávána část propellantu 22, chlazená na - 30 °C a přenesena do plnícího zařízení. Požadované množství je pak naplněno do nerezové ocelové nádoby a zředěno se zbytkem vyháněcí látky. Ventilové jednotky jsou pak usazeny na nádobu.

Přípravek 4

Tablety, každá o obsahu 80 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:

Sertindol	60	mg
(+)-Duloxetin, hydrochlorid	20	mg
Škrob	30	mg
Celulóza mikrokrystalická	20	mg
Polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4	mg
Natriumkarboxymethylový škrob	4,5	mg
Stearat hořečnatý	0,5	mg
Mastek	1	mg
Celkem	140	mg

Aktivní složka, škrob a celulóza byly vedeny sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a byly důkladně promáchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon byl smíchán s výsledným práškem a směs byla vedena sítem pro rozměr částic 1,168 mm (14 mesh US sieve ). Granule takto vyrobené jsou sušeny při 50 °C a vedeny sítem pro rozměr

-29·· ·· · ·· • · · · · φ • · · · · ·····*· · ··· · · · · · « · · · · · · · φ · částice 0,912 mm (18 mesh US sieve). Natriumkarboxymethylový škrob, stearat hořečnatý a mastek, předtím vedené sítem pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh US sieve) jsou pak přidány ke granulím, které po smíchání jsou lisovány v tabletovacím stroji k získání tablet, každé o hmotnosti 170 mg.

Přípravek 5

Kapsle, každá obsahující 130 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:

Kvetiapin	70	mg
Fluxetin, racemický, hydrochlorid	30	mg
Škrob	39	mg
Celulóza, mikrokrystalická	39	mg
Stearat hořečnatý	2	mg
Celkem	180	mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearat hořečnatý jsou smíchány, vedeny sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 250 mg.

Přípravek 6

Čípky, každý obsahující 45 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:

Ziprasidon (+)-Duloxetin, hydrochlorid mg 5 mg

-30• *» 99 · «· ···♦ ♦ · 4 4 4 · ··· ♦ 4 4 4 4 4 • · 4 4 9 4444444 4

Glyceridy nasycených mastných kyselin 2 000 mg

Celkem 2 080 mg

Aktivní složka je vedena sítem pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh US sieve) a rozpuštěna v glyceridech nasycených mastných kyselin, když byla předtím roztavena za použití minimálního nutného tepla. Směs byla pak vylita do čípkové formy nominální hmotnosti 2 g a ponechána k vychladnutí.

Přípravek 7

Suspenze, každá obsahující 70 mg aktivní složky na 5ml dávku, jsou vyrobeny následovně:

Olanzapin	20 mg
Sertralin	100 mg
Natriumkarbosymethylcelulóza	50 mg
Sirup	1,25 mg
Roztok kyseliny benzoové	0,10 mg
Ochucovadlo	podle potřeby
Barvivo	podle potřeby
Čištěná voda do celkem	5 ml

Aktivní složka je vedena sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a smíchána s natriumkarbosymethylcelulózou a sirupem do vytvoření hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo jsou rozředěny částí vody a přidány za míchání. Dostatek vody je pak přidán k získání požadovaného objemu.

-31připraven následovně:

mg 25 mg 1,000 ml

Přípravek 8

Intravenózní přípravek může být

Olanzapin Paroxetin

Isotonický fyziologický roztok

Mikrodialyzační zkouška monoaminů

Krysám kmene sprague-Dawley (Harlan nebo Charles River) o hmotnosti 270 až 300 gramů jsou chirurgicky implantovány mikrodialyzační sondy při chloralhydrátové/pentobarbitalové anestézii (170 a 36 mg/kg i. p. v 30 % propylenglykolu a 14 % ethanolu) (Perry and Fuller, Effect od fluoxetíne on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetíne plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683 až 1690 (1992)). Stereotaxický přístroj Davida Kopfa je používán k implantaci sondy umilaterálně do hypothalamu v souřadnicích rostrální -1,5 mm, laterální -1,3 mm a ventrální -9,0 mm (Paxinos a Watson, 1986). Po 48 hodinové rekonvalescenční době jsou krysy umístěny ve velké plastické míse s namontovaným kapalinovým čepovým systémem (CMA/120 systém pro volně se pohybující zvířata, Bioanalytical Systems, West Lafayette,

IN). Filtrovaná umělá cerebrospinální tekutina (CSF) (150 mM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,7 mM CaCl₂ a 0,9 mM MgCl₂) je perfundována skrz sondu v dávce 1,0 ml/min. Výstupní dialyzační linie je usazena do desetiotvorového ventilu HPLC s 20 ml smyčkou. Na konci každých 30 minut jsou odebírány vzorky, dialyzát zachycený ve smyčce je injektován na

-32• · · · · « · • · · · · · ·· • · · · «······ · • · * ♦ · * · *· ·* · «· analytický sloupec (Spherisorb 3 m ODS2, 2X150 mm, Keystone

Scientific).

Způsob použití k měření monoaminů je popsán Perrym a Fullerem (1992). Stručně, dialyzát zachycený v 20ml smyčce je analyzován na 5-HT, NE a DA. 20ml injekce jsou vstříknuty na sloupec s mobilní fází, který rozdělí NE, DA a 5-HT: 75 mM octanu draselného, 0,5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové, 1,4 mM sodné soli kyseliny oktansulfonové a 8 % methanol, pH 4,9. Mobilní fáze pro sloupec s aminem je dodávána průtočným programovatelným čerpadlem v počáteční průtokové rychlosti 0,2 ml/min, vzrůstající do 0,3 ml/min během 5 minut a pak klesající zpět na 0,2 ml/min během 26 minut s celkovou dobou chodu 30 minut. Průtokové programování je použito k vymytí 5-HT během časového období 25 minut. Elektrochemický detektor (EG&G, Model 400) pro sloupec s aminem je nastaven na potenciál 400 mV a citlivost 0,2 nA/V. Základní úrovně jsou měřeny nejméně 90 minut před podáváním léku. Léky jsou připraveny ve filtrované deionizované vodě /objem 0,25 až 0,3 ml) pro podávání v požadovaných dávkách.

Klinické pokusy

Užitečnost sloučeniny pro léčení bipolární poruchy může být podpořena následujícími studiemi, jak jsou popsány.

Klinická pozorování.

Je navržen dvojitý slepý klinický pokus prováděný ve větším počtu středisek k hodnocení bezpečnosti a účinnosti atypického antipsychotika v kombinaci s SSRI, jako je fluoxetin pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese

-33* ·♦ ·· ♦ ·· • · · · · • · « · · • ···· · · · ♦ · · · • · · · · · nebo unipolární deprese. Pacienti jsou rozděleni nahodile pro atypické antipsychotikum, jako je olanzapin, SSRI, jako je fluoxetin nebo atypické antipsychotikum plus SSRI.

V jedné takové studii trvající 8 týdnů se zdvojeným slepým pokusem, bylo 28 pacientů diagnostikovaných k léčení odolné závažné deprese náhodně rozděleno do jedné ze tří léčitelských větví: (1) fluoxetin (20 až 60 mg za den) a placebo; (2) olanzapin (5 až 20 mg za den) a placebo; nebo (3) fluoxetin plus olanzapin (20 až 60 mg za den a 5 až 20 mg za den)„ Účinnost léčení byla shledána za použití HAMD-21 (Hamilton M. Journal of Neurology, Neurosurfery &

Psychiatry,) 23, 56 až 62 (1960) a Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. British Journal of Sociál and Clinical Psychology j6, 278 až 296 (1967); Montogomery - Asberg Rating Scale (MADRS) (Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry, 134, 382 až 389 (1979); a Clinical Global Impression (CGI) Severity of Depression rating scale (Guy, W. ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology, revidované vyd. US ministerstvem zdraví, vzdělání a sociální péče, Bethesda, MD, 1976). Skupina ošetřená olanzapinem a fluoxetinem zakusila větší zlepšení v obou HAMD-21 a MADRS celkových hodnoceních než jiné monoterapeutické skupiny. Lepší rychlosti odezvy (např. 50 % nebo větší zlepšení od základní úrovně) jsou také patrny s touto kombinací. Podobné výsledky jsou získány za použití CGI stupnice.

Antidepresivní účinek olanzapinu a fluoxetinu byl evidentní v sedmi dnech od začátku léčby. To je podstatně dříve než je zpravidla patrné při monoterapii za použití inhibitoru vychytáváni serotoninu samotného, s žádným důkazem

-34·· ·· · ·· • · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · 9 9

999 9 9999 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 9 99 9 podstatného špatného vzájemného působení mezi antipsychotikem a inhibitorem vychytávání serotoninu.

Claims

1. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení pacientovy bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese.

2. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, .v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde první složka je vybrána ze souboru obsahujícího olanzapin, klozapin, resperidon, sertindol, kventiapin a ziprasidon; a druhá složka je vybrána ze souboru obsahujícího fluoxetin, venlafaxin, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, milnacipran a duloxetin.

3. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde první složkou je olanzapin.

-36·· ·· • · · · • · * • · ·

9» · · · · • 4) · · · 4 • · · • · · • · · ·· 9 »« ί

4. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde sloučeninou druhé složky je fluoxetin.

5. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku k orálnímu podávání, určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese.

6. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, kterou je bipolární porucha I.

7. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, kterou je bipolární porucha II.

8. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího

-374 4 ·· ·*

4 4 4 4 Μ · 4 « • 4 · 4 · 4 44 • 44 444 44

44.4 4 4« 44 4 4 · 4 inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde první složkou je olanzapin ve formě II olanzapinového polymorfu majícího typický rentgenový difraktogram, kde d representuje interplanární vzdálenosti:

d

10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111

-38 ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · « « • · ♦ · » · ·« • · » · · · · ·

2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007.

9. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde první složkou je olanzapin v denním účinném množství od asi 1 mg do asi 25 mg.

10. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde první složkou je olanzapin v denním účinném množství od asi 1 mg do asi 20 mg.

11. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde hmotnostní

-39·· »·♦ · poměr olanzapinu k fluoxetinu odpovídá 1/5, 6/25, 12,5/25, 25/50, 17,5/50 a 25/75.

12. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku určeného pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese, kde první složka je vybrána ze souboru zahrnujícího olanzapin, klozapin, risperidon, sertindol, kventiapin a ziprasidon; a druhá složka je vybrána ze souboru zahrnujícího lithium, karbamezepin, valprovou kyselinu, lamotrigin, gabapentin a topiramat.

13. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je vybrána ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium, pro výrobu léku pro léčení bipolární poruchy, bipolární deprese nebo unipolární deprese.

14. Farmauceutická kompozice pro léčení pacienta trpícího nebo citlivého na bipolární poruchu, bipolární depresi nebo unipolární depresi, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složky kombinaci atypického antipsychotika a druhé složky vybrané ze souboru obsahujícího inhibitor vychytávání serotoninu, antikonvulzivum a lithium.