KR100858852B1 - 기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제 - Google Patents

기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체내에 (1)카르보스티릴 유도체 및 (2)세로토닌 재흡수 억제제를 포함한다. 카르보스티릴 유도체는 아리피프라졸 또는 이의 대사 산물일 수 있으며, 이는 도파민-세로토닌 시스템 안정화제이다. 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기분 장애, 특히 우울증 또는 주요우울장애 환자를 치료하는 데 유용하다.
Figure R1020077017722
카르보스티릴 유도체, 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 장애

Description

기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수 억제제{CARBOSTYRIL DERIVATIVES AND SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS FOR TREATMENT OF MOOD DISORDERS}
본 발명은 약학적으로 허용되는 담체내의 세로토닌 재흡수 억제제와 조합되어 도파민-세로토닌 시스템 안정화제로 작용하는 카르보스티릴 유도체를 포함한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 우울증과 주요우울장애(major depressive disorder)와 같은 기분 장애를 치료하는 데 본 발명의 조성물을 사용하는 방법을 제공한다
주요우울장애와 같은 기분 장애를 가지고, 우울증의 다양한 증상을 나타내는 사람들 수는 여러가지 이유, 예컨대 사회적 스트레스, 실직, 질병, 및 가난으로 인해 매년 증가하고 있다. 우울증은 전세계적인 주요 사회 문제이다. 예를 들어, 일본에서는 65세 초과 세대의 주요우울장애를 포함한 우울증 발병율이 5% 이상이다. 이 세대에서 나타나는 우울증의 일부는 치매 및 신경증과 연관된 노인성 질환을 나타내는 정신적 장애와 관련되어 있다. 많은 우울증 환자는 높은 재발률을 보이고, 중증의 우울증 증상은 자살과 약물 남용의 주원인이다 (Nishimura Ken, "NIPPON RONEN IGAKUZASSHI", Vol. 33, pp 503-504(1996)).
1950 년대 이후, 모노아민 재흡수를 억제하는 작용을 하는 트리시클릭 항우울제(예컨대, 이미프라민, 데시프라민, 아미트리프틸린 등)가 개발되었다. 이는 우울증 및 주요우울장애와 같은 기분장애로 고통받는 환자를 치료하는 데 자주 이용된다. 그러나, 상기 약물은 예를 들어 다음과 같은 부작용이 있다: 항콜린성 활성으로 인한 입안건조, 눈이 흐릿해짐, 배뇨장애, 변비, 인지장애 등; α1-아드레노수용체 안타고니스트제 활성으로 인한 심혈관계 부작용, 예컨대 기립 저혈압, 빈맥 등; 히스타민-H1 수용체 안타고니스트 활성으로 인한 진정, 체중 증가 등과 같은 부작용.
1980 년 이후로, 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함하는(그러나 이에 제한되지 않음) 세로토닌 재흡수 억제제가 개발되었는데, 이들 억제제는 인지장애, 수면장애, 및 불안 및 초조감 악화와 같은 부작용을 가진다. 또한, 상기 억제제는 메스꺼움, 구토 등과 같은 소화 기관내 부작용도 있다.
우울증상, 우울증 등과 같은 기분장애는 현저히 강한 정신성통증(psychalgalia)을 수반하는 질병이므로, 이들 부작용으로 인한 새로운 증상의 소견은 기분장애 치료에 있어서 상당히 심각한 문제이다 (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "SHINKEI SEISHIN YAKURI", Vol. 11, pp 37-48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima Kunitoshi, "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 1, pp 355-363 (1998)).
우울증 및 주요우울장애를 포함한 기분 장애가 복합적인 질병이고, 이들 질병의 원인이 완전히 밝혀진 것은 아니지만, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 등에 의해 유발되는 모노아민성(monoaminergic) 중추신경계 이상, 및 다양한 호르몬 및 펩티드 뿐 아니라 다양한 스트레스 인자의 이상이 우울증과 다양한 기분 장애의 원인이라고 생각된다 (Kubota Masaharu et al., "RINSHOU SEISHIN IGAKU", Vol. 29, pp 891-899 (2000)). 상기 이유로, 항우울제, 예컨대 트리시클릭 항우울제 및 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하더라도, 이들 약물이 모든 우울증 환자의 치료에 있어서 항상 효과적인 것은 아니다. 우울증 환자의 약 30%가 1차적으로 선택된 항우울제에 반응하지 못한다 (Nelson, J. C, et al., J. Clin. Psychiatry, 55, pp 12-19 (1994)). 또한, 제 2 또는 제 3 의 항우울제를 위 환자에 투여할 경우, 증상의 개선이 불충분한 경우가 상기 환자 중 약 10%에 이른다 (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN IGAKU", Vol. 38, pp 868-870 (1996)). 상기 환자를 불응성 우울증 환자(refractory depression patient)라 부른다.
일부의 경우, 불응성 우울증 치료에 전기적 쇼크 요법이 이용되며, 그 치료 효능이 보고된 바 있다. 그러나, 사실상, 대다수 환자의 상태는 개선되지 못한다 (Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 2, pp 979-984 (1999)). 더구나, 전기적 쇼크 요법의 사용과 관련하여 이들 환자와 그 가족들이 경험하는 심리적 고통이 상당할 수 있다.
새로운 치료적 시도는 정신분열증 치료용 약물인 올란자핀(항정신병약)과 같은 비정형 항정신병약을 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 항우울제와 함께 사용하는, 제시된 병용 치료법과 관계된다 (EP 0367141, WO 98/11897, W0 99/61027, W0 99/62522, U.S. 2002/0123490A1 등). 그러나, 시판중인 비정형 항정신병약은 이의 안정성과 관련하여 심각한 문제가 있다. 예를 들어, 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀은 체중을 늘리고 당뇨병의 위험을 증가시킨다 (Newcomer, J. W. (Supervised Translated by Aoba Anri), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 5, pp 911-925 (2002); Haupt, D. W. and Newcomer, J. W (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 5, pp 1063-1082 (2002)). 실제로, 올란자핀 및 퀘티아핀에 의한 고혈당증, 당뇨병 케톤산증 및 당뇨 혼수상태와 관련하여 일본에서 긴급 안전 경보가 발령된 바 있는데, 이는 상기 약물이 당뇨병 환자 및 당뇨병 병력이 있는 환자에게 투여량 금기(dosage contraindication)였음을 나타낸다. 리스페리돈은 고용량일 경우 혈청 프로락틴 수위의 증가를 초래하고 추체외로계(extrapyramidal) 부작용을 낳는다. 지프라시돈은 심장-QTc 지속(cardio-QTc prolongation) 작용에 의한 심각한 부정맥의 위험을 증가시킨다. 또한, 클로자핀은 무과립구증을 유발하여, 이의 임상적 이용은 엄격히 통제된다 (van Kammen, D. P. (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 4, pp 483-492 (2001)).
기분 장애, 특히 우울증 및 주요우울장애의 치료에 유용한 조성물로서, 효능이 있고 선행 기술에 의한 화합물과 관계된 해로운 부작용을 일으키지 않는 신규 조성물이 요구된다.
본 발명은 기분 장애, 특히 우울증 및 주요우울장애의 치료를 위한 신규한 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공함으로써 상술한 문제를 해결한다.
본 발명은 상술한 문제의 해결책을 제시하며, 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제인 하나 이상의 카르보스티릴 유도체를 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 우울증, 주요우울증 등과 같은 기분 장애를 가진 환자에게 투여함으로써 그러한 기분 장애를 효과적으로 치료할 수 있음을 설명한다.
도파민-세로토닌 시스템 안정화제인 본 발명의 바람직한 카르보스티릴 유도체는 아리피프라졸 또는 이의 대사 산물이다. 도파민-세로토닌 시스템 안정화제인 본 발명의 다른 바람직한 카르보스티릴 유도체는 OPC-14857 이라고도 알려진 데히드로아리피프라졸이라 불리는 아리피프라졸의 대사 산물이다. 본 발명에 포함된 다른 아리피프라졸의 대사 산물은 도 8 에 나타나 있다. 도 8 에 나타낸 바람직한 대사 산물은 다음과 같이 표시된다: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP.
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논이라고도 불리는 아리피프라졸은 카르보스티릴 화합물이고, 정신분열증 치료에 유용하다 (EP 0367141, 미국 특허 제5,006,528호). 아리피프라졸은 또한 7-{4- [4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴, Abilify, OPC-14597, OPC-31 및 BMS-337039 로 공지되어 있다. 아리피프라졸은 5-HT1A 수용체 아고니스트 활성을 지니고, 우울증 및 불응성 우울증 유형, 예컨대 내인성 우울증, 주요우울증, 우울병(melancholia) 등의 치료에 유용한 화합물로 알려져있다 (WO 02/060423, 미국 특허출원 제 2002/0173513A1호). 아리피프라졸은 세로토닌 수용체 및 도파민 수용체에서 아고니스트로서의 활성을 지니고, 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서, 도파민 D2 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 작용한다. 아리피프라졸은 도파민-세로토닌 시스템 안정화제이다. 아리피프라졸의 대사 산물은 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 아리피프라졸의 대사 산물 중 하나는 데히드로아리피프라졸로 불린다. 본 발명에 포함된 다른 아리피프라졸의 대사 산물은 도 8 에 나타낸다. 도 8 에 나타낸 바람직한 대사 산물은 다음과 같이 표시된다: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP.
본 발명에 사용되는 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람 및 이의 염. 바람직한 구 현예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체내에 아리피프라졸 및 시탈로프람을 포함한다.
약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 본 발명의 신규한 조성물은 1 투여량 형태, 예컨대 알약으로 조합될 수 있다. 다르게는, 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제는 각각 약학적으로 허용되는 담체내의 별도의 투여량 형태일 수 있다. 상기 조성물은 기분 장애, 특히 우울증 또는 주요우울장애 환자에게, 기분 장애를 치료하기에 효과적인 양 및 투여 요법으로 투여된다.
따라서, 본 발명의 목적은 기분 장애의 치료에 유용한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료에 유용한 약학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 기분 장애는 우울증 또는 주요우울장애이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피 프라졸 또는 이의 대사 산물인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸이고 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물로서, 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사 산물이고 데히드로아리피프라졸(OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM- 1452, DM-1454 또는 DCPP 인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 데히드로아리피프라졸인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애 치료용 약제의 제조에 있어 기분 장애 치료에 유용한 조성물의 용도로서, 상기 기분 장애가 우울증 또는 주요우울장애인 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기분 장애 치료용 약제의 제조에 있어, 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애 치료용 약제의 제조에 있어, 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사 산물인 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애 치료용 약제의 제조에 있어, 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물의 용도로서, 하나 이상의 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸이고 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람인 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애 치료용 약제의 제조에 있어, 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물의 용도로서, 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사 산물이고 데히드로아리피프라졸(OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애 치료용 약제의 제조에 있어, 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물의 용도로서, 상 기 카르보스티릴 유도체가 데히드로아리피프라졸인 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 기분 장애가 우울증 또는 주요우울장애인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기분 장애 환자에게 약학적으로 허용되는 담체내의 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기분 장애 환자에게 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사 산물인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 주요우울장애 환자에게 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 주요우울장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸이고 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애 환자에게 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사 산물이고 데히드로아리피프라졸(OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 주요우울장애 환자에게 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 주요우울장애의 치료 방법으로서, 기분 장애가 주요우울장애인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 주요우울장애 환자에게 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 주요우울장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 주요우울장애 환자에게 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 주요우울장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사 산물인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 주요우울장애 환자에게 약학적으로 허용되는 담체내에 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 하나 이상의 카르보스티릴 유 도체 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 주요우울장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사 산물이고 데히드로아리피프라졸(OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 장점, 및 용도는 본원의 바람직한 구현예의 상세한 설명 및 첨부된 청구항으로 당업자에게 명확해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체내에, 도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 포함한 제 1 성분 및 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한 제 2 성분을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 우울증 및 주요우울장애를 포함하는 기분 장애의 치료에 유용하다.
약학적 조성물 : 제 1 성분
제 1 성분은 도파민-세로토닌 시스템 안정화제의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 포함한다. 상기 카르보스티릴 유도체는 일부 세로토닌 수용체 및 일부 도파민 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서, 바람직하게는 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 및 도파민 D2 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서의 활성을 가진다. 카르보스티릴 유도체는 미국 특허 제5,006,528호 및 미국 공개 특허출원 제2002/0173513A1호에 기재되어 있다. 본 발명의 한 가지 구현예에서, 하기 식 (1)로 표현되는 카르보스 티릴 유도체가 사용된다:
Figure 112007055991606-pat00001
[식에서, 카르보스티릴 골격의 3- 과 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이다].
바람직한 구현예에서, 카르보스티릴 유도체의 상기 활성은 5-HT1A 수용체에서의 아고니스트 또는 부분 아고니스트 및 도파민 D2 수용체 하위형에서의 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서의 활성이다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제 1 성분으로 사용되는 카르보스티릴 유도체는 아리피프라졸, 또는 이의 대사 유도체이다. 아리피프라졸의 대사 유도체에는 OPC-14857 로도 불리는 데히드로아리피프라졸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 다른 아리피프라졸의 대사 유도체에는 OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP 로서 도 8에 나타난 화학 구조를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상술한 모든 카르보스티릴 유도체를 본 발명의 실시에 있어서 제 1 성분으로 사용할 수 있다.
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로도 불리는 아리피프라졸은 정신분열증의 치료에 효과적인 성분으로서 유용한 카르보스티릴 화합물이다 (JP-A-2-191256, 미국 특허 제5,006,528호). 아리피프라졸은 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히드로카르보 스티릴, Abilify, OPC-14597, OPC-31 및 BMS-337039 로도 알려져 있다. 아리피프라졸 은 5-HT1A 수용체 아고니스트 활성을 지니며, 우울증 및 불응성 우울증 유형, 예컨대 내인성 우울증, 주요우울증, 우울병 등의 치료에 유용한 화합물로 알려져 있다 (WO 02/060423A2; Jordan 등 미국 특허출원 제2002/0173513A1호). 아리피프라졸은 세로토닌 수용체 및 도파민 수용체에서 아고니스트로서의 활성을 지니고, 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서, 도파민 D2 수용체에서 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 작용한다.
아리피프라졸은 다른 비정형 항정신병약과는 다른 새로운 작용 기작을 갖는 항정신병약이다 (Grunder, G. 등, Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003). 사용가능한 전형적 및 비정형 항정신병약은 도파민-D2 수용체에서 안타고니스트로 작용한다. 반대로, 아리피프라졸은 도파민-D2 수용체에서 부분 아고니스트로 작용한다 (By Ishigooka Jyunya and Inada Ken, RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol. 4, pp 1653-1664 (2001); Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp 381-389 (2002)). 도파민-D2 수용체에서의 부분 아고니스트 작용에 더하여, 아리피프라졸은 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 부분 아고니스트로서의 활성을 가질 뿐만 아니라, 세로토닌 5-HT2A 수용체에서 안타고니스트 작용을 한다. 따라서, 아리피프라졸은 도파민-세로토닌 시스템 안정화제로 정의된 새로운 카테고리에 속하는 약물이다 (Burris, K. D. et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 302, pp 381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp 137-140, 2002; Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60 (10), pp 974-977,2003).
아리피프라졸의 제조 방법
본 발명에 사용되는 아리피프라졸 및 아리피프라졸 대사 산물은 임의 형태, 예컨대 유리 염기, 모든 결정 타입의 동질다상체(polymorphism), 수화물, 염 (산 부가염 등) 등일 수 있다. 상기 형태 중, 무수 아리피프라졸 결정 B 가 바람직한 형태이다.
무수 아리피프라졸 결정 B 의 제조 방법으로서, 예를 들어 다음과 같이 아리피프라졸 하이드레이트 A 를 가열하여 제조할 수 있다.
아리피프라졸 하이드레이트 A
아리피프라졸 하이드레이트 A 는 하기 (1) - (5) 에 나타낸 물리화학적 특성을 가진다:
(1) 이는 도 1에 나타낸 열중량/시차 열분석 (가열속도 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 갖는다. 구체적으로, 약 71 ℃에서의 소규모 피크 및 60 ℃ 내지 120 ℃ 주위의 완만한 흡열 피크가 나타나는 것을 특징으로 한다.
(2) 도 2에 나타낸 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, TMS)과 실질적으로 동일한 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로, 1.55-1. 63 ppm (m, 2H), 1.68- 1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11- 7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) 및 10.00 ppm (s, 1H) 에서 특징적 피크를 갖는다.
(3) 도 3 에 나타낸 분말 x-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로, 2θ = 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5°및 24.8°에서 특징적 피크를 갖는다.
(4) 이는 IR (KBr) 스펙트럼상의 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784cm- 1 에서 분명한 적외선 흡수 밴드를 갖는다.
(5) 평균 입자 크기는 50 ㎛ 이하이다.
아리피프라졸 하이드레이트 A 의 제조 방법
아리피프라졸 하이드레이트 A 를 종래의 아리피프라졸 하이드레이트를 밀링(milling)하여 제조한다. 종래의 밀링법을 이용하여 종래의 아리피프라졸 하이드레이트를 밀링할 수 있다. 예를 들어, 종래의 아리피프라졸 하이드레이트를 밀링 기계에서 밀링할 수 있다. 광범위하게 사용되는 밀링 기계, 예컨대 분무기, 핀 밀, 제트 밀 또는 볼 밀을 사용할 수 있다. 이 중, 분무기가 바람직하게 사용된다.
분무기를 사용할 경우, 특정 밀링 조건에 관해서는, 예컨대 공급 회전속도 10-30 rpm 및 스크린 구멍 크기 1-5 mm 에서, 주축에 대해 5000- 15000 rpm 의 회전속도를 사용할 수 있다.
밀링에 의해 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A 의 평균 입자 크기는 보통 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 30 ㎛ 이하일 수 있다. 평균 입자 크기는 후술할 입자 크기 측정 방법으로 확인할 수 있다.
무수 아리피프라졸 결정 B
본 발명의 "무수 아리피프라졸 결정 B" 는 하기 (6) - (10) 에 주어진 물리화학적 특성을 가진다.
(6) 이는 도 4 에 나타낸 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, TMS)과 실질적으로 동일한 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로, 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.11-7.17 ppm (m,1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) 및 10.00 ppm (s,1H) 에서 특징적 피크를 갖는다.
(7) 도 5 에 나타낸 분말 x-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로, 2θ = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3°및 22.1°에서 특징적 피크를 갖는다.
(8) IR (KBr) 스펙트럼상의 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779cm- 1 에서 적외선 흡수 밴드를 갖는다.
(9) 열중량/시차 열분석(가열속도 5 ℃/분)에서 약 141.5 ℃ 근처에서 흡열 피크를 나타낸다.
(10) 시차 주사 열량측정(가열속도 5 ℃/분)에서 약 140.7 ℃ 근처에서 흡열 피크를 나타낸다.
고형 제제, 예컨대 정제 및 예를 들어 플래쉬 멜트(flash melt) 제형을 포함한 기타 고형 투여 제형에 작은 입자 크기가 요구되는 경우, 평균 입자 크기는 바람직하게는 50 ㎛ 이하이다.
무수 아리피프라졸 결정 B 의 제조 방법
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 를, 예컨대 90-125 ℃에서 상술한 아리피프라졸 하이드레이트 A 를 가열함으로써 제조한다. 가열 시간은 일반적으로 약 3-50 시간이나, 이는 가열 온도에 따라 다르므로 무조건적으로 그런 것은 아니다. 가열 시간과 가열 온도는 역관계에 있으므로, 예를 들어 가열 시간이 길어지면 가열 온도가 낮아지고, 가열 온도가 높아지면 가열 시간이 짧아진다. 구체적으로, 아리피프라졸 하이드레이트 A 의 가열 온도가 100 ℃이면, 가열 시간은 18 시간 이상, 바람직하게는 약 24 시간이다. 반면, 아리피프라졸 하이드레이트 A 의 가열 온도가 120 ℃이면, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다. 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 아리피프라졸 하이드레이트 A 를 100 ℃에서 약 18 시간 가열한 후, 이를 120 ℃에서 약 3 시간 가열함으로써 확실성을 갖고 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 를 가열 시간을 더욱 늘리더라도 수득할 수 있지만, 그 방법은 비경제적이다.
약물 성분을 주사 또는 경구용 용액 제형으로 제조할 경우와 같이 작은 입자 크기가 제형 제조시 요구되지 않는 경우, 무수 아리피프라졸 결정 B 를 하기 방법으로도 수득할 수 있다.
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B는 예컨대 90-125℃에서 종래의 무수 아리피프라졸 결정을 가열함으로써 제조된다. 가열 시간은 통상 약 3-50 시간이나, 이는 가열 온도에 따라 다르므로 무조건적으로 그런 것은 아니다. 가열 시간과 가열 온도는 역관계에 있으므로, 예를 들어 가열 시간이 길어지면 가열 온도가 낮아지고, 가열 시간이 짧아지면 가열 온도가 높아진다. 구체적으로, 무수 아리피프라졸 결정의 가열 온도가 100 ℃이면, 가열 시간은 약 4 시간일 수있고, 가열 온도가 120 ℃이면, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다.
또한, 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 예를 들어, 종래의 아리피프라졸 하이드레이트를 90-125 ℃에서 가열함으로써 제조된다. 가열 시간은 통상 약 3-50 시간이나, 이는 가열 온도에 따라 다르므로 무조건적으로 그런 것은 아니다. 가열 시간과 가열 온도는 역관계에 있으므로, 예를 들어 가열 시간이 길어지면 가열 온도가 낮아지고, 가열 시간이 짧아지면 가열 온도가 높아진다. 구체적으로, 아리피프라졸 하이드레이트의 가열 온도가 100 ℃이면, 가열 시간은 약 24 시간이며, 가열 온도가 120 ℃이면 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다.
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 를 제조하기 위한 원료 물질인 무수 아리피프라졸 결정은 예컨대 하기 방법 a 또는 b 에 의해 제조된다.
"방법 a" : 아리피프라졸 조결정(crude crystal)의 제조
종래의 무수 아리피프라졸 결정은 일본 특허 공개공보 제191256/1990호의 실시예 1 에 기재된 공지 방법으로 제조된다.
7-(4-브로모부톡시)-3, 4-디히드로카르보스티릴을 1-(2,3-디클로로페닐) 피페라진과 반응시키고 이렇게 수득된 조 아리피프라졸 결정을 에탄올로부터 재결정화한다.
"방법 b" : 종래의 무수 아리피프라졸의 제조 방법
방법 b 는 분리 기술에 관한 4차 합동 일본-한국 심포지움의 회보에 기재되었다 (1996년 10월 6-8일).
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 를 제조하기 위한 원료 물질인 아리피프라졸 히드레이트는 예컨대 하기 방법 c 에 의해 제조된다.
"방법 c" : 종래의 아리피프라졸 하이드레이트의 제조 방법
아리피프라졸 하이드레이트는 상기 방법 a에서 수득된 무수 아리피프라졸 결정을 수화 용매(hydrous solvent)에 용해시켜서, 가열 후 생성된 용액을 냉각함으로써 간단히 수득된다. 상기 방법을 이용하여, 아리피프라졸 하이드레이트가 수화 용매에 결정으로서 침전된다.
물 함유 유기 용매는 통상적으로 수화 용매로 사용된다. 유기 용매는 수혼화성인 것, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드와 같은 에테르, 또는 이의 혼합물이 바람직하고, 특히 에탄올이 바람직하다. 수화 용매 중 물의 양은 용매의 10-25 부피%, 바람직하게는 약 20 부피%일 수 있다.
아리피프라졸은 약학적으로 허용되는 산과 함께 산 부가염을 쉽게 형성할 수 있다. 상기 산에 대하여, 예를 들어, 무기산, 예컨대 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등; 유기산, 예컨대, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 숙신산 등을 예로 들 수 있다. 자유 형태의 아리피프라졸과 유사하게, 상기 산 부가염도 본 발명의 활성 성분 화합물로서 사용될 수 있다.
각 제조 단계를 통해 수득된 목적 화합물은 통상의 분리 수단에 의해 반응 시스템으로부터 분리되어, 추가로 정제될 수 있다. 분리 및 정제 수단으로서, 예를 들어 증류법, 용매 추출법, 희석법, 재결정화법, 칼럼 크로마토그래피법, 이온-교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 분취 박층(preparative thin-layer) 크로마토그래피 등을 예로 들 수 있다.
약학적 조성물: 제 2 성분
본 발명의 조성물에서, 세로토닌 재흡수 억제제는 제 2 성분으로 사용된다. 세로토닌 재흡수 억제제로 기능하는 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 광범위하게 사용될 수 있으며 이는 당업자에게 공지되어 있다.
세로토닌 재흡수 억제제 중, [Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)), the standard pharmacological assay method]에 따른 방법으로 측정된 IC50 값 (세로토닌 재흡수를 약 50% 억제하는 약물의 농도) 이 약 1000 nM 이하인 것이 바람직하다.
상기 세로토닌 재흡수 억제제로서, 예를 들어, 플루복사민(5-메톡시-1-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]-1-펜타논-O-(2-아미노에틸)옥심), 플루옥세틴(N-메틸-3- (p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민), 파록세틴(트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘), 세르트랄린(1S-시스)-4- (3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프틸일아민 히드로클로라이드), 벤라팍신, 밀나시프란 (N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐시클로프로판카르복시아미드), 시탈로프람, 에스시탈로프람, 둘록세틴 등을 사용할 수 있다.
세로토닌 재흡수 억제제는 유리 염기 또는 염(산 부가염 등)의 형태일 수 있다. 또한, 세로토닌 재흡수 억제제는 라세미 개질체 또는 R 및 S 거울상이성질체일 수 있다.
세로토닌 재흡수 억제제는 한 가지 세로토닌 재흡수 억제제의 단일 사용이거나, 필요에 따라, 2 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 조합하여 사용할 수 있다. 한 가지 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 것이 바람직하다.
세로토닌 재흡수 억제제는 약학적으로 허용되는 염과 함께 쉽게 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 산으로서, 예를 들어, 무기산, 예컨대 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등; 유기산, 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 숙신산 등을 예로 들 수 있다. 자유 형태의 재흡수 억제제와 유사하게, 상기 산 부가염도 본 발명에서 활성 성분 화합물로서 사용될 수 있다.
세로토닌 재흡수 억제제 중, 산(酸)기를 갖는 화합물을 약학적으로 허용되는 염기성 화합물과 반응시킴으로써 쉽게 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물로서, 수산화 금속, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등; 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 금속 알코올레이트(alcoholate), 예컨대 소디움 메틸레이트, 포타슘 에틸레이트 등을 예로 들 수 있다.
이렇게 수득된 염 형태의 세로토닌 재흡수 억제제를 통상적 분리 수단으로 반응 시스템으로부터 분리하고, 추가로 정제할 수 있다. 분리 및 정제 수단으로서, 예를 들어, 증류법, 용매 추출법, 희석법, 재결정화법, 칼럼 크로마토그래피, 이온-교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예로 들 수 있다.
제 1 성분과 제 2 성분의 조합
도파민-세로토닌 시스템 안정화제 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체의 조합에 대하여, 아리피프라졸 및 데히드로아리피프라졸의 비제한적 예를 본원에 기재하고 있다. 아리피프라졸을 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하는 경우, 그와 같은 조합의 비제한적 예는 다음과 같다: 아리피프라졸/플루옥세틴, 아리피프라졸/둘록세틴, 아리피프라졸/벤라팍신, 아리피프라졸/밀나시프란, 아리피프라졸/시탈로프람, 아리피프라졸/플루복사민, 아리피프라졸/파록세틴, 및 아리피프라졸/세르트랄린. 바람직한 구현예는 아리피프라졸/시탈로프람의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 아리피프라졸, 또는 이의 대사 산물을 하나 초 과의 세로토닌 재흡수 억제제와 조합할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 아리피프라졸의 대사 산물에는 도 8 에 나타낸 OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 대사 산물 중 임의의 것을 본 발명에 사용할 수 있다. 하기는 데히드로아리피프라졸과 특정 세로토닌 재흡수 억제제의 조합을 나타내나, 도 8 에 나타낸 DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 중 임의의 것이 개시된 조합에 있어서 데히드로아리피프라졸로 대체될 수 있음을 밝혀둔다. 데히드로아리피프라졸 (도 8 에서 OPC-14857 로도 불림)은 바람직한 아리피프라졸의 대사 산물이다. 데히드로아리피프라졸과 세로토닌 재흡수 억제제의 조합에 관하여, 그 조합의 비제한적 예는 다음과 같다:
데히드로아리피프라졸/플루옥세틴,
데히드로아리피프라졸/둘록세틴,
데히드로아리피프라졸/벤라팍신,
데히드로아리피프라졸/밀나시프란,
데히드로아리피프라졸/시탈로프람,
데히드로아리피프라졸/플루복사민,
데히드로아리피프라졸/파록세틴, 및
데히드로아리피프라졸/세르트랄린. 바람직한 구현예는 데히드로아리피프라졸 및 시탈로프람의 조합을 포함한다.
기분 장애, 특히 주요우울장애의 치료 방법
기분 장애 환자를 본 발명의 조성물로 치료할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물로 치료되는 바람직한 장애는 우울증 및 주요우울장애이다. 치료법은 우울증 또는 주요우울장애와 같은 기분 장애 환자에게 본 발명의 조성물을 기분 장애를 치료하기에 효과적인 양 및 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
투여량
본 발명에 사용되는 약물의 투여량은, 조합되는 각 구성 약물의 특성, 조합 후의 약물의 특성 및 환자의 증상(우울증 또는 주요우울장애와 같은 기분 장애 이외의 다른 질병의 존재)을 고려하여 결정된다. 투여량의 일반적 개요는 하기의 가이드라인을 적용할 수 있다.
아리피프라졸 또는 대사 산물, 예컨대 데히드로아리피프라졸, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP: 통상적으로 약 0.1 내지 100 mg/1일 1회 (또는 약 0.05 내지 약 50 mg/1일 2회), 바람직하게는 약 1 내지 30 mg/1일 1회 (또는 약 0.5 내지 약 15 mg/1일 2회).
아리피프라졸, 또는 이의 대사 산물을 하기로 표시된 용량 범위에서 하나 이상의 임의의 하기 SRI 와 조합할 수 있다:
플루옥세틴: 통상적으로 약 1 내지 약 80mg/1일 1회, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg/1일 1회;
둘록세틴: 통상적으로 약 1 내지 160 mg/1일 1회 (또는 80 mg/1일 2회), 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg/1일 1회;
벤라팍신: 통상적으로 약 10 내지 150mg/1일 1 내지 3회, 바람직하게는 약 25 내지 125 mg/1일 3회;
밀나시프란: 통상적으로 약 10 내지 100mg/1일 1 내지 2회, 바람직하게는 약 25 내지 약 50 mg/1일 2회;
시탈로프람: 통상적으로 약 5 내지 약 50 mg/1일 1회, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 mg/1일 1회;
에스시탈로프람: 통상적으로 약 5 내지 약 30 mg/1일 1회, 바람직하게는 약 10 내지 약 20 mg/1일 1회;
플루복사민: 통상적으로 약 20 내지 500 mg/1일 1회, 바람직하게는 약 50 내지 300 mg/1일 1회;
파록세틴: 통상적으로 약 20 내지 약 50 mg/1일 1회, 바람직하게는 약20 내지 약 30 mg/1일 1회; 또는
세르트랄린: 통상적으로 약 20 내지 약 500 mg/1일 1회, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/1일 1회.
일반적으로, 제 2 성분에 대한 제 1 성분의 중량비는 상술한 가이드라인에 따라 선택된다. 제 1 성분 및 제 2 성분의 비율에 관해, 제 1 성분이 전자의 약 1 중량부인 경우, 제 2 성분은 약 0.01 내지 약 500 중량부, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 중량부 사용된다.
약학적으로 허용되는 담체
약학적으로 허용되는 담체에는 약학 제제에서 일반적으로 사용되는 희석제 및 부형제, 예컨대 충전제, 증량제(extender), 결합제, 보습제, 붕해제, 계면활성 제, 및 윤활제가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 약학적 제제, 예를 들어, 정제, 플래쉬 멜트 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약 또는 주사제(액체, 현탁액 등), 구내정, 비강내 분무 경피용 패치 등으로 제조될 수 있다.
정제 제형으로 가공할 경우, 당분야에서 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 그 예에는, 락토오스, 사카로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스, 실릭산(silic acid) 및 기타 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 심플시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락(shellac), 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐 피롤리돈 및 기타 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소디움 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 락토오스 및 기타 붕해제; 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소화 오일 및 기타 붕해 방지제; 4차 암모늄염, 소디움 라우릴 설페이트 및 기타 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 및 기타 수분유지제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 실릭산 및 기타 흡수제; 및 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 윤활제 등이 포함된다. 정제는 필요에 따라 통상적인 코팅이 된 정제, 예컨대 당의정 정제, 젤라틴-코팅 정제, 장용성(enteric coated) 정제 및 필름 코팅 정제뿐만 아니라, 이중정 및 다층형(multilayered) 정제로 제형될 수도 있다.
알약으로 성형할 경우, 당분야에서 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 그 예에는, 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오버터, 경화 식물성유, 카올린, 탈크 및 기타 부형제; 검 아라비아 분말, 트라간쓰(traganth) 분말, 젤라틴, 에탄올 및 기타 결합제; 및 라미나란, 한천 및 기타 붕해제 등이 포함된다.
좌약 제형으로 성형하는 경우, 당분야에 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 그 예에는, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 반합성 글리세라이드 등이 포함된다.
캡슐은, 제 1 성분으로서 무수 아리피프라졸 결정과 같은 카르보스티릴 유도체 및 제 2 성분으로서 세로토닌 재흡수 억제제, 및 상기 다양한 담체를 혼합하고, 경성 젤라틴 캡슐, 연성 캡슐 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 캡슐 (HPMC 캡슐) 등에 패킹하는 통상적 방법에 따라 제조된다.
또한, 착색제, 보존제, 향수, 향료, 감미료 등 및 기타 약물이 상기 약학적 조성물에 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유되는 제 1 성분 및 제 2 성분의 양은 치료할 질병에 따라 광범위한 범위에서 적절하게 선택된다. 통상적으로, 약학적 조성물을 기준으로 총량에서 제 1 성분 및 제 2 성분의 약 1 내지 70 중량부, 바람직하게는 약 1 내지 30 중량부이다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않는다. 각 제제 형태, 및 환자의 연령, 성별 및 기타 조건(질병의 정도 및 상태 등)에 따라 조성물을 투여한다. 예를 들어, 정제, 알약, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡 슐을 경구 투여한다. 주사 제제인 경우, 단독 또는 글루코오스 또는 아미노산 용액과 같은 일반 보조액과 혼합하여 정맥내 투여한다. 또한, 필요에 따라, 주사 제제를 피부내, 피하 또는 복강내로 단독 투여한다. 좌약의 경우, 직장내로 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 형태는 생체내에서 유효 수준의 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수 억제제 모두가 동시에 제공될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 한 가지 구현예에서, 카르보스티릴 유도체가 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 하나의 약학적 조성물에 함유되어 이 조성물을 투여할 수 있다. 반면, 각 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수 억제제를 약학적 제제에 개별적으로 담고, 각각의 상기 제제를 동시에 또는 적절한 간격으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물이 뛰어난 효능을 가지므로, 우울증 및 주요우울장애의 치료 및 개선용 본 발명의 약학적 조성물의 투여량을 비교적 소량으로 사용할 수 있다. 따라서 상기 조성물의 부작용은 적고 뛰어난 안정성 프로필을 갖는다.
본 발명의 약학적 조성물은 기분 장애, 예컨대 우울 증상, 우울증, 불응성 우울증, 주요우울장애 등의 치료 또는 개선에 상당히 효과가 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 광범위한 신경전달 조절 작용(neurotransmission accommodation action)에 있어서 분명해진다. 그 결과, 신경병리생리적(neuropathophysiological) 과정이 정상적 기능을 멈춤으로써, 본 발명의 조성물은 수도(pseudo)-항상성 도파민성 및 세로토닌성 신경전달을 수립한다(부분 아고니 즘(agonism)의 결과).
본 발명의 약학적 조성물로 치료할 수 있는 기분 장애에는 미국 정신병 협회(American Psychiatric Association)가 출간한 "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" 4판 (DSM-IV)에 부류된 기분 장애가 포함된다. 상기 기분 장애에는, 예를 들어 주요우울장애, 최대 기분 장애(all mood disorder), 분열정동형 정신병 (schizoaffective disorder), 우울 증상을 동반한 치매 등이 포함된다. 본 발명으로 치료되는 바람직한 장애는 주요우울장애이다.
본 발명의 약학적 조성물은 주요우울장애, 내인성 우울증, 우울병, 정신병성 발작과 결합된 우울증, 우울상을 동반한 양극성 장애, 불응성 우울증, 우울 증상을 동반한 알츠하이머형 치매, 우울 증상을 동반한 파킨슨 질환, 노인성 치매, 뇌혈관과 관계된 기분 장애 및 두부손상에 동반되는 기분 장애 등의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 치료 방법에 더하여, 임상 연구 설계에 대한 추가적 내용은 [J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (12), pp1164-1170; J. Clin. Psychiatry, 2002,63: (8), pp 733- 736; 및 J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (5), pp 391-395]에서 제공된다.
본 발명을 참조예, 실시예 및 제형 샘플예를 예시함으로써 더 자세히 설명하겠다. 우선, 분석 방법을 설명한다.
분석 방법
(1) TMS 를 표준으로 이용하여 1H-NMR 스펙트럼을 DMSO-d6 에서 측정하였다.
(2) 분말 X-선 회절
Rigaku Denki 제조의 RAD-2B 회절계(diffraction meter)를 이용하여, x-선원으로서 Cu Ka 충전 튜브(35 kV 20mA)와 함께, 광각 측정기, 1°산란 슬릿, 0.15 mm 광 차단 슬릿, 흑연 2차 단색화장치 및 섬광계수기를 이용하여 실온에서 분말 x-선 회절 패턴을 측정하였다. 3°내지 40°범위, 0.02°의 주사단계에서 5°/분의 주사 속도로 2θ-연속 주사 모드에서 데이타를 수집하였다.
(3) KBr 방법으로 IR 스펙트럼을 측정하였다.
(4) 열중량/시차 열분석
Seiko Corp. 제조의 SSC 5200 컨트롤 유닛 및 TG/DTA 220 동시 시차 열/열중량 측정 유닛을 이용하여 열중량/시차 열분석을 측정하였다. 샘플(5-10 mg)을 열린 알루미늄 팬에 놓고 건조 질소 대기하에서 가열 속도 5 ℃/분으로 20 ℃ 내지 200 ℃로 가열하였다. α-알루미나를 표준 물질로 사용하였다.
(5) 시차 주사 열량측정
Seiko Corp. 제조의 SSC 5200 컨트롤 유닛 및 DSC 220C 시차 주사 열량계를 이용하여 열중량/시차 열분석을 측정하였다. 샘플(5-10 mg)을 크림프(crimped) 알루미늄 팬에 넣고 건조 질소 대기하에서 가열 속도 5 ℃/분으로 20 ℃ 내지 200 ℃로 가열하였다. α-알루미나를 표준 물질로 사용하였다.
(6) 입자 크기 측정
측정할 입자(0.1 g)를 0.5 g 콩 레시틴의 20 ml n-헥산 용액에 현탁하고, 크기 분포 측정계(Microtrack HRA, Microtrack Co. 제조)를 이용하여 입자 크기를 측정하였다.
참조예 1
7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 (19.4 g) 및 1-(2,3-디클로로페닐)피페라딘 1 히드로클로라이드의 모노히드로클로라이드 16.2 g 을 140ml 물에 용해된 8.39 g 의 탄산칼륨 용액에 첨가하고, 진탕하에서 3 시간 환류하였다. 반응 완료후, 혼합물을 냉각하고 여과에 의해 침전된 결정을 수합하였다. 상기 결정을 350 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 약 210 ml 의 물/에틸 아세테이트 공비혼합물을 환류하에서 제거하였다. 잔여 용액을 냉각하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수합하였다. 수득된 결정을 60 ℃에서 14 시간 건조하여 20.4 g (74.2%)의 아리피프라졸 조생성물을 수득하였다.
상기 수득된 아리피프라졸(30 g)의 조생성물을 일본 특허 공개공보 제191256/1990호에 기재된 방법에 따라 450 ml의 에탄올로부터 재결정화하고, 생성된 결정을 80 ℃에서 40 시간 건조하여 무수 아리피프라졸 결정을 수득하였다. 수율은 29.4 g (98.0%)이었다.
상기 무수 아리피프라졸 결정의 녹는점(mp)은 일본 특허 공개공보 제191256/1990호에 기재된 무수 아리피프라졸 결정의 녹는점과 동일한, 140 ℃였다.
참조예 2
참조예 1 에서 수득된 아리피프라졸(6930 g)의 조생성물을 분리 기술에 관한 4차 합동 일본-한국 심포지움에서 제시된 방법에 따라 138 리터의 수화 에탄올(함수량 20부피%)에서 가열함으로써 가열 분해하고, 상기 용액을 서서히(2-3 시간) 실온으로 냉각시킨 후, 거의 0℃까지 냉각하였다. 침전된 결정을 여과하여 약 7200 g 의 아리피프라졸 하이드레이트(습윤 상태)를 수합하였다.
상기 수득한 습윤 상태 아리피프라졸 하이드레이트 결정을 80 ℃에서 3 시간 건조하여 6480 g (93.5%)의 무수 아리피프라졸 결정을 수득하였다. 상기 결정의 녹는점(mp)은 139.5 ℃였다.
또한, 상기 결정의 결정질 형태는 무색의 박편이었다.
상기 결정의 함수량은 Karl Fischer 방법에 의해 확인하였는 바, 습도값은 0.03% 이었으며, 따라서 상기 결정은 무수 생성물로 확인되었다.
참조예 3
참조예 2 에서 수득된 습윤상태의 아리피프라졸 하이드레이트(820 g)를 50 ℃에서 2 시간 건조하여 780 g 의 아리피프라졸 하이드레이트 결정을 수득하였다. 상기 결정의 습도값은 Karl Fischer 방법에 따라 측정한 결과 3.82% 였다. 도 6 에 나타낸 바와 같이, 열중량/시차 열분석 결과 75.0, 123.5 및 140.5℃에서 흡열 피크가 나타났다. 탈수화는 70 ℃ 근처에서 시작되었으므로, 명백한 녹는점 (mp)은 관찰되지 않았다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 상기 방법으로 수득된 아리피프라졸 하이드레이트의 분말 x-선 회절 스펙트럼은 2θ = 12.6°, 15.1°, 17.4°, 18.2°, 18.7°, 24.8° 및 27.5°에서 특징적 피크가 나타났다.
상기 아리피프라졸 하이드레이트의 분말 x-선 회절 스펙트럼은 분리 기술에 관한 4차 합동 일본-한국 심포지움에서 제시된 아리피프라졸 하이드레이트의 분말 x-선 회절 스펙트럼과 동일하였다.
참조예 4
참조예 3에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 결정(500.3 g)을 샘플 밀(소규모 분무기)을 이용하여 밀링하였다. 주축 회전속도는 12,000 rpm 으로, 공급 회전속도는 17 rpm으로 설정하고, 1.0 mm 헤링본 스크린을 사용하였다. 밀링 작업은 3 분만에 종료되고, 474.6 g (94. 9%)의 아리피프라졸 하이드레이트 A 분말을 수득하였다.
위 방식으로 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A (분말)의 평균 입자 크기는 20-25 ㎛ 였다. 70 ℃ 근처에서부터 탈수화가 일어나는 것이 관찰되었으므로 녹는점(mp)은 결정되지 못했다.
상기 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A (분말)는 도 2에 나타낸 1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) 스펙트럼을 나타내었다. 구체적으로, 이는 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35- 2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) 및 10.00 ppm (s,1H)에서 특징적 피크를 나타내었다.
상기 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A (분말)의 분말 x-선 회절 스펙트럼은 도 3 에 나타낸 분말 x-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. 구체적으로, 이는 2θ = 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5°및 24.8°에서 특징적 피크를 나타냈다. 상기 패턴은 도 7에 나타낸 밀링하지 않은 아리피프라졸 하이드레이트의 분말 x-선 스펙트럼과 상이하였다.
상기 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A (분말)는 IR (KBr) 스펙트럼상의 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 cm- 1 에서 적외선 흡수 밴드를 나타내었다.
도 1 에 나타낸 바와 같이, 상기 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A (분말)는 열중량/시차 열분석에서, 71.3℃에서 약한 피크를, 60-120℃에서 브로드 (broad) 흡열 피크(1 물분자에 해당하는 중량 감소가 관찰됨)를 나타내었는 바, 이는 밀링하지 않은 아리피프라졸 하이드레이트의 흡열 곡선과는 명백히 상이하였다(도 6 참조).
다른 구현예 및 용도는 당업자에게 자명할 것이고, 본 발명이 상기 구체적인 예시적 실시예에 한정되지 않음을 밝힌다.
실시예 1
참조예 4 에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A (분말)(44.29 kg)을 열풍 건조기를 이용하여 100 ℃에서 18 시간 건조하고, 다시 120 ℃에서 3 시간 건조 하여 42.46 kg (수율; 99.3%)의 무수 아리피프라졸 결정 B를 수득하였다. 상기 무수 아리피프라졸 결정 B 의 녹는점(mp)은 139.7 ℃였다.
상기 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 의 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, TMS)은 도 4 에 나타낸 1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. 구체적으로, 이는 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1. 78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt,J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7. 17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m,2H) 및 10.00 ppm (s, 1H)에서 특징적 피크를 나타내었다.
상기 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 의 분말 x-선 회절 스펙트럼은 도 5 에 나타낸 분말 x-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. 구체적으로, 이는 2θ = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3°및 22.1°에서 특징적 피크를 나타내었다.
상기 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 는 IR (KBr) 스펙트럼상의 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수 밴드를 나타내었다.
상기 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 는 열중량/시차 열분석에서 약 141.5 ℃ 근처에서 흡열 피크를 나타내었다. 상기 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 는 시차 주사 열량측정에서 약 140.7 ℃ 근처에서 흡열 피크를 나타내었다.
실시예 2
5-HT1A 수용체에서의 수용체 결합
1. 재료 및 방법
1.1 시험 화합물
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴 (아리피프라졸)을 시험 화합물로 사용하였다.
1.2 참조 화합물
세로토닌 (5-HT) 및 RBI (Natick, Mass.) 제조의 WAY-100635(N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(2-피리딜)-시클로헥산카르복사미드, 5-HT1A 수용체 안타고니스트를 참조 화합물로 사용하였다.
1.3 비히클
Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.) 제조의 디메틸 술폭시드(DMSO)를 비히클로 사용하였다.
1.4 시험 및 참조 화합물의 제조
100% 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 시험 화합물을 용해시켜서 100 μM 저장 용액(시험 화합물을 함유한 모든 튜브내의 DMSO 의 최종 농도는 1%, v/v 였다)을 수득하였다. 모든 다른 참조 화합물을 DMSO가 아닌 2차 증류수를 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
1.5 [35S]GTPγS 결합 검정을 위한 실험 절차
시험 및 참조 화합물이 기저(basal)[35S]GTPγS 의 h5-HT1A CHO 세포막에 대한 결합에 미치는 영향에 대하여, 10 개의 상이한 농도(0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 및 50000 nM)에서 3중(triplicate)으로 시험하였다. GDP(1 μM), [35S]GTPγS(0.1 nM) 및 h5-HT1A CHO 세포막(10 ㎍ 단백질/반응; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; catalog # CRM035, lot # 501-60024, GenBank # X13556) 을 함유한 792 ㎕ 의 완충액 (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, pH = 7.4) 과 혼합된 시험/참조 약물 8 ㎕ 를 함유한 5 ml 유리 시험관에서 반응을 수행하였다. 반응을 실온에서 60 분간 진행하고, Brandel 하베스터 및 4x3 ml 빙냉 완충액 세척액을 이용하여 Whatman GF/B 여과지를 통해 신속하게 여과함으로써 반응을 종료시켰다. 여과지에 결합된 35S 방사성을 액체 섬광계수기(1272 Clinigamma, LKB/Wallach)를 이용하여 측정하였다.
1.6 h5-HT1A 수용체에서의 시험 화합물(아리피프라졸)의 결합 친화성을 측정하기 위한 실험 절차
시험 화합물을 10 개의 상이한 농도(0.01, 0.1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 및 10000 nM)에서 3중으로 시험하여, CHO 세포막(15-20 ㎍ 단백질; NEN Life Science Products, catalog # CRM035, lot # 501-60024)의 h5-HT1A 수용체에 결합하는 [3H]8-OH-DPAT(1 nM; NEN Life Sciences; catalog # NET 929, lot # 3406035, Specific Activity = 124.9 Ci/mmol)의 전치(displacement)를 측정하였다. 막(396 ㎕)을 [3H]8-OH-DPAT (396 ㎕), 시험 화합물 또는 비히클(8 ㎕) 및 완충액 A (50 mM Tris.HCl, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.1% (w/v) 아스코르브산, pH = 7.4)를 함유한 5 ml 유리관에서 인큐베이션시켰다. 모든 검정을 실온에서 60 분간 진행하고, Brandel 하베스터 및 완충액 B를 포함한 4x1 ml 빙냉 세척액을 이용하여 Whatman GF/B 여과지(미리 완충액 B로 적심; 50 mM Tris. HCl, pH = 7.4)를 통해 신속하게 여과함으로써 종료시켰다. 비특이적 결합을 10 μM (+) 8-OH-DPAT 의 존재하에서 측정하였다.
1.7 파라미터 결정
세로토닌 (5-HT) 은 재조합 CHO 세포막의 h5-HT1A 수용체에 대한 기저[35S]GTPγS 결합의 증가를 자극하는 완전한 5-HT1A 수용체 아고니스트이다. 시험 화합물을 10 가지 농도에서 연구하여 10 μM 5-HT 에 의해 제조된 것과 비교하여 기저 [35S] GTPγS 결합에 대한 효과를 측정하였다. 상대적 효능(EC50, 95% 신뢰구간) 및 고유 아고니스트 활성(10μM 5-HT에 대한 Emax %)을 완전한 농도-효과 데이타의 전산화 비선형 회귀분석에 의해 각 화합물에 대하여 측정하였다. h5-HT1A 수용체에서의 시험 화합물의 결합 친화성을 상기 수용체를 발현하는 CHO 세포막에 대한 [3H]8-OH-DPAT 결합을 방해하는 능력에 의해 측정하였다. 경쟁적 결 합 데이타의 비선형 회귀분석을 사용하여, [3H]8-OH-DPAT 에 의해 특이적으로 결합된 h5-HT1A 부위의 반을 차지하는 시험 화합물의 농도인 억제 상수(IC50, 95% 신뢰구간)를 계산하였다. 시험 화합물(Ki, 95% 신뢰구간)에 대한 h5-HT1A 수용체의 친화성을, 식 Ki = (IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd) (식에서, h5-HT1A 에서의 [3H]8-OH-DPAT 의 Kd = 0.69 nM) 에 의해 계산하였다(NEN Life Sciences). h5-HT1A 수용체에서의 약물 결합 친화성, 효력 및 고유 효능의 모든 측정값은 GraphPad Prism version 3.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.)를 이용하여 계산하였다.
2. 결과
시험 화합물 및 5-HT 는 기저[35S]GTPγS 결합을 넘어서는 농도의존적 증가를 나타내었다. 단독으로 시험한 1% DMSO 는 기저 또는 약물-유도된 [35S]GTPγS 결합에 대하여 아무런 영향을 주지 못했다.
시험 화합물(EC50 = 2.12 nM), 5-HT(EC50 = 3. 67 nM) 는 기저 [35S]GTPγS 결합을 유효하게 자극하였다. 효력 및 고유 아고니스트 효능 측정값은 각 경우 상관관계 계수 (r2)>0.98 로서 비선형 회귀분석에 의해 유도되었다(표 1). 시험 화합물은 65-70% 범위에서 부분 아고니스트 효능을 나타내었다. WAY-100635 는 모든 시험 농도에 대하여 기저 [35S] GTPγS 결합에 있어서 유의미한 변화(unpaired Student's t-test)를 보이지 않았다(표 1). 그러나, WAY-100635 는 CHO 세포막의 h5-HT1A 수용체에 결합하는 [35S]GTPγS 에 대한 5-HT 및 시험 화합물의 영향을 완전히 차단하였다(표 2). 표 1 및 2 를 하기에 나타낸다.
시험 화합물은 CHO 세포막의 h5-HT1A 수용체에 대하여 높은 결합 친화성을 보였다(IC50 = 4.03 nM, 95% 신뢰구간 = 2.67 내지 6.08 nM; Ki = 1.65 nM, 95% 신뢰구간 = 1.09 내지 2.48 nM).
h5-HT1A [35S]GTPγS CHO-세포막 결합 검정에서 시험 화합물 및 참조 약물의 효력 (EC50) 및 고유 아고니스트 효능 (Emax)
약물 EC50, nM (95% 신뢰구간) Emax (%±SEM) 적합도 (r2)
시험 화합물 2.12 (0.87 내지 5.16) 68.13±3.16 0.986
5-HT 3.67 (1.56 내지 8.63) 98.35±4.47 0.986
WAY-100635 - - -
h5-HT1A [35S]GTPγS CHO-세포막 결합 검정에서 WAY-100635 대 1 μM 농도의 5-HT 및 시험 화합물의 억제 효력 (IC50)
약물 조성 WAY-100635 억제 효력, IC50, nM (95% 신뢰구간) 적합도 (r2)
5-HT + WAY-100635 217.1 (127.4 내지369.7) 0.988
시험 화합물 + WAY-100635 392.2 (224.1 내지 686.2) 0.989
실시예 3
약리작용 시험
임상 설정에서의 항우울제 활성의 예측을 위한 실험 동물 모델에 관하여, Porsolt 등(Porsolt, R. D. et al.: Arch. Int. Pharmacodyn., 229,327-336, 1977)에 의해 제안된 강제 수영 시험(forced swimming test)이 광범위하게 이용된다. 상기 시험 모델에서, 시험 마우스를 적당량의 물이 담긴 실린더에 넣고, 마우스에서 나타나는 부동 시간(immobility time)을 지표로서 측정함으로써 시험 약물의 항우울 작용을 탐지한다. 부동 시간을 단축하는 작용은 임상적으로 관측된 항우울 작용과 상관관계가 있음이 보고 되었다(Willner, P.: Psychopharmacology, 83: 1-16, 1984). 우울증 위기는 세로토닌 5-HT1A 수용체 신경전달 작용의 저하와 밀접하게 연관되고, 본 발명자는 세로토닌 시스템에 영향을 미치는 항우울제의 항우울 작용을 선택적 세로토닌 5-HT1A 수용체 안타고니스트인 WAY-100635 의 작용에 의한 부동 시간 연장을 이용하여 더 정확히 탐지할 수 있다는 사실을 발견하였다. WAY-100635 의 작용에 의한 부동 시간 연장은 지표로서 정의된다. 상기 방식으로, 시험 항우울제의 항우울 작용은 강제 수영 시험에서 WAY-100635 에 의한 부동 시간 연장을 지표로서 취하여 측정하였다.
실린더에(지름: 9 cm, 높이 20 cm), 물을 바닥으로부터 높이 9.5 cm 까지 붓고, ICR 주 마우스를 상기 실린더에 넣었다. 마우스를 실린더에 넣은 후, 부동 시간이 6 분으로 측정되었다. 시험 도중, 물의 온도는 23 내지 24 ℃로 유지하였다. 마우스를 물에 넣기 한두시간 전에 시험 약물을 마우스에 경구 투여하였다. 마우스를 물에 넣기 30 분전에 WAY-100635 를 피하 투여하였다.
상기 시험에서, 아리피프라졸을 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 벤라팍신 또는 밀나시프란과 함께 사용하였다. 상기 병용 투여 후, 각각의 아리피프라졸, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 벤라팍신 또는 밀나시프란을 개별적으로 단독 사용하는 경우에 비하여 부동 시간의 감소(항우울제 활성)를 관찰하였다.
또한, 아리피프라졸을 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 벤라팍신 또는 밀나시프란과 병용하여 사용하는 경우, 사용가능한 비정형 항정신병약, 예컨대 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈을 시탈로프람, 플루옥세틴, 벤라팍신 또는 밀나시프란과 병용하여 투여하는 경우에 비하여 부동 시간의 감소(항우울제 활성)를 관찰하였다.
실시예 4
제형예
세로토닌 재흡수 억제제와 함께 아리피프라졸, 데히드로아리피프라졸 및 기타 대사 산물의 몇가지 비제한적 제형예를 하기에 제시한다.
제형 샘플예 1
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
플루옥세틴 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
당 기술 분야의 당업자에게 주지된 제조 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 2
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
둘록세틴 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 3
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
*벤라팍신 75 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 275 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 4
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
밀나시프란 50 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 250 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 5
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
시탈로프람 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 6
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
플루복사민 50 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 250 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 7
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
파록세틴 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 8
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
*세르트랄린 50 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 250 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 9
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
에스시탈로프람 10 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 210 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
데히드로아리피프라졸 및 세로토닌 재흡수 억제제의 몇가지 비제한적 제형예를 하기에 제시한다. 개시된 제형물에서, 도 8 에 나타낸 임의의 DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 를 데히드로아리피프라졸 대신 사용할 수 있음을 밝혀둔다.
제형 샘플예 10
데히드로아리피프라졸 5 mg
플루옥세틴 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
당 기술 분야의 당업자에게 주지된 제조 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 11
데히드로아리피프라졸 5 mg
*둘록세틴 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 12
데히드로아리피프라졸 5 mg
*벤라팍신 75 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 275 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 13
데히드로아리피프라졸 5 mg
밀나시프란 50 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 250 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 14
데히드로아리피프라졸 5 mg
시탈로프람 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 15
데히드로아리피프라졸 5 mg
플루복사민 50 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 250 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 16
데히드로아리피프라졸 5 mg
파록세틴 20 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 220 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 17
데히드로아리피프라졸 5 mg
세르트랄린 50 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 250 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
제형 샘플예 18
데히드로아리피프라졸 5 mg
에스시탈로프람 10 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토오스 60 mg
총계 210 mg
일반적 방법에 따라, 상기 제형물을 함유한 정제를 제조하였다.
실시예 5
항우울제 투약에 대하여 이전에 비반응성이거나 부분적 반응성이었던, 주요우울장애 진단을 받은 환자의 치료 방법
아리피프라졸을, 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한 항우울제 투약에 대하여 이전에 비반응성이거나 부분적 반응성이었던 주요우울장애가 있는 우울증 환자에 대한 증강요법(augmentation therapy)으로서 평가한다. 상기 환자들은 현재 세로토닌 재흡수 억제제 투여를 통한 치료를 받고 있다.
주요우울장애 진단을 받은 바 있고 세로토닌 재흡수 억제제 요법을 받고 있는 18-65세 범위의 환자들을 평가하여 이들이 14 점 이상의 기준 Hamilton 우울증 점수(17 항목) 를 받았음을 확인하였다. 상기 Hamilton 점수를 받은 환자만이 치료를 받았다. 상기 환자에 대해 인터뷰를 실시하여 완전한 의학적 및 정신과적 병력을 수득하였다. 아리피프라졸을 처음에 10 mg/일의 용량으로 투여하고 모니터링 정신과의의 의견으로 필요에 따라 30 mg/일로 증가시켰다. 상기 환자에게 아리피프라졸을 4 주 이상 10 mg/일 내지 30 mg/일의 용량으로 투여하였고, 처음 4 주간 이 치료법에 잘 반응하는 환자에게는 8 주까지 투여하였다.
아리피프라졸 투여 기간 중 및 이후에 실시된 시험 결과에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 투여 후 상기 환자들에게서 우울증 증상의 경감면에서의 개선을 관찰하였다. 당 기술 분야의 당업자에게 흔히 알려진, 우울증에 대한 Hamilton 테스트 및 기타 평가 척도, 예컨대 전반적 임상 개선(clinical global impression)(CGI), 이상 불수의 운동 지수(abnormal involuntary movement scale)(AIMS), 심슨 앙구스 지수(Simpson Angus scale) (SAS), 및 반스 정좌불능증 지수(Barnes akathesia scale) (Barnes)를 상기 환자에게 적용하였다.
실시예 6
새로이 주요우울장애 진단을 받은 환자의 치료 방법
아리피프라졸 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제의 조합을 주요우울장애로 새로이 진단받은 환자의 우울증 치료제로서 평가하였다. 주요우울장애 진단을 받은 18-65 세 연령의 환자들을 평가하여 이들이 14 점 이상의 기준 Hamilton 우울증 점수(17 항목) 이상을 받았음을 확인하였다. 상기 Hamilton 점수를 받은 환자만이 치료를 받았다. 상기 환자에 대해 인터뷰를 실시하여 완전한 의학적 및 정신과적 병력을 수득하였다. 아리피프라졸을 처음에 10 mg/일의 용량으로 투여하고 모니터링 정신과의의 견해에 의거하여 필요에 따라 30 mg/일로 증가시켰다. 상기 환자에게 아리피프라졸을 4 주 이상 10 mg/일 내지 30 mg/일의 용량으로 투여하였고, 처음 4 주간 이 치료법에 잘 반응하는 환자에게는 8 주까지 투여하였다. 아리피프라졸을 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 투여하였는 바, 여기서 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴 또는 세르트랄린이다. 세로토닌 재흡수 억제제의 사용량은 본 특허출원의 다른 부분에 기재되어 있다.
아리피프라졸을, 예컨대 정제와 같은 단일 투여 형태로 투여할 수 있고, 세로토닌 재흡수 억제제를, 예컨대 정제와 같은 분리된 단일 투여 형태로 투여할 수 있다. 투여는 하루중 같은 시각 또는 다른 시각에 실시할 수 있다.
다르게는, 아리피프라졸을 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 함유한 투여 형태를 투여할 수 있다. 상기 조합은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아리피프라졸/플루옥세틴, 아리피프라졸/둘록세틴, 아리피프라졸/벤라팍신, 아리피프라졸/밀나시프란, 아리피프라졸/시탈로프람, 아리피프라졸/플루복사민, 아리피프라졸/파록세틴, 및 아리피프라졸/세르트랄린. 바람직한 구현예는 아리피프라졸 및 시탈로프람의 조합을 포함한다.
아리피프라졸 및 세로토닌 재흡수 억제제 투여 기간 중 및 이후에 실시된 시험 결과에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제 투여 후 상기 환자들에게서 우울증 증상의 경감면에서의 개선을 관찰하였다. 당 기술 분야의 당업자에게 흔히 알려진, 우울증에 대한 Hamilton 테스트 및 기타 평가 척도, 예컨대 CGI, AIMS, Simpson & Angus 및 Barnes 를 상기 환자에게 적용하였다. 그 결과는 우울 증상이 경감되었음을 증명하였다.
실시예 7
항우울제 투약에 대하여 이전에 비반응성이거나 부분적 반응성이었던, 주요우울장애 진단을 받은 환자의 치료 방법
아리피프라졸의 활성 대사 산물인 데히드로아리피프라졸을, 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한 항우울제 투약에 대하여 이전에 비반응성이거나 부분적 반응성이었던 주요우울장애를 가진 우울증 환자에 대한 증강요법으로서 평가한다. 상기 환자들은 현재 세로토닌 재흡수 억제제 투여를 통한 치료를 받고 있다.
주요우울장애 진단을 받은 바 있고 세로토닌 재흡수 억제제 요법을 받고 있는 18-65세 범위의 환자들을 평가하여 이들이 14 점 이상의 기준 Hamilton 우울증 점수(17 항목) 이상을 받았음을 확인하였다. 상기 Hamilton 점수를 받은 환자만이 치료를 받았다. 상기 환자에 대해 인터뷰를 실시하여 완전한 의학적 및 정신과적 병력을 수득하였다. 데히드로아리피프라졸을 처음에 10 mg/일의 용량으로 투여하고 모니터링 정신과의의 의견으로 필요에 따라 30 mg/일로 증가시켰다. 상기 환자에게 데히드로아리피프라졸을 4 주 이상 10 mg/일 내지 30 mg/일의 용량으로 투여하였고, 처음 4 주간 이 치료법에 잘 반응하는 환자에게는 8 주까지 투여하였다.
아리피프라졸 투여 기간 중 및 이후에 실시된 시험 결과에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 투여 후 상기 환자들에게서 우울증 증상의 경감면에서의 개선을 관찰하였다. 당 기술 분야의 당업자에게 흔히 알려진, 우울증에 대한 Hamilton 테스트 및 기타 평가 척도, 예컨대 전반적 임상 개선(CGI), 이상 불수의 운동 지수(AIMS), 심슨 앙구스 지수(SAS), 및 반스 정좌불능증 평가지수(BARS)를 상기 환자에게 적용하였다.
실시예 8
새로이 주요우울장애 진단을 받은 환자의 치료 방법
데히드로아리피프라졸 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제의 조합을, 주요우울장애로 새로이 진단받은 환자의 우울증 치료제로서 평가하였다. 주요우울장애 진단을 받은 18-65 세 연령의 환자들을 평가하여, 이들이 14 점 이상의 기준 Hamilton 우울증 점수(17 항목) 이상을 받았음을 확인하였다. 상기 Hamilton 점수를 받은 환자만이 치료를 받았다. 상기 환자에 대해 인터뷰를 실시하여 완전한 의학적 및 정신과적 병력을 수득하였다. 데히드로아리피프라졸을 처음에 10 mg/일의 용량으로 투여하고 모니터링 정신과의의 견해에 의거하여 필요에 따라 30 mg/일로 증가시켰다. 상기 환자에게 데히드로아리피프라졸을 4 주 이상의 기간 동안 10 mg/일 내지 30 mg/일의 용량으로 투여하였고, 처음 4 주간 이 치료법에 잘 반응하는 환자에게는 8 주까지 투여하였다. 데히드로아리피프라졸을 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 투여하였는 바, 상기 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴 또는 세르트랄린이다.
데히드로아리피프라졸을, 예컨대 정제와 같은 단일 투여 형태로 투여할 수 있고, 세로토닌 재흡수 억제제를, 예컨대 정제와 같은 분리된 단일 투여 형태로 투여할 수 있다. 투여는 하루중 같은 시각 또는 다른 시각에 실시할 수 있다.
다르게는, 데히드로아리피프라졸을 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 함유한 투여 형태를 투여할 수 있다. 상기 조합은 비제한적으로 하기를 포함한다:
데히드로아리피프라졸/플루옥세틴,
데히드로아리피프라졸/둘록세틴,
데히드로아리피프라졸/벤라팍신,
데히드로아리피프라졸/밀나시프란,
데히드로아리피프라졸/시탈로프람,
데히드로아리피프라졸/플루복사민,
데히드로아리피프라졸/파록세틴, 및
데히드로아리피프라졸/세르트랄린.
바람직한 구현예는 데히드로아리피프라졸 및 시탈로프람의 조합을 포함한다.
데히드로아리피프라졸 및 세로토닌 재흡수 억제제 투여 기간 중 및 이후에 실시된 시험 결과에 나타난 바와 같이, 데히드로아리피프라졸 및 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제 투여 후 상기 환자들에게서 우울증 증상의 경감면에서의 개선을 관찰하였다. 당 기술 분야의 당업자에게 흔히 알려진, 우울증에 대한 Hamilton 테스트 및 기타 평가 척도, 예컨대 CGI, AIMS, Simpson & Angus 및 Barnes 를 상기 환자에게 적용하였다. 그 결과는 우울 증상이 경감되었음을 증명하였다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허출원, 과학 및 의약 출판물은 그 전체로서 본원에 포함된다. 상술한 내용은 당연히 본 발명의 바람직한 구현예에만 관계되며, 첨부된 청구범위에 제시된 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않는 한 그 안에서 다양한 개질 또는 변형이 가능하다는 점을 밝혀둔다.
실시예 9
약리작용 시험
테일 서스펜션(tail suspension) 시험 (TST)은 원래 Steru 등(1985)에 의해 개시되었다.1) 꼬리로 매달린 마우스는 주기적으로 흔들다가 멈춘다. 시험 약물의 항우울 활성을 상기 부동 시간의 단축 지수로 탐지할 수 있다. 상기 시험은 임상 설정에 있어 시험 약물의 항우울 활성을 예측하기 위한 실험 동물 모델로서 광범위하게 이용된다. TST 수행을 위한 자동화 장치는 TST 의 저자에 의해 개발되었다(1989).2) 본 발명자는 상기 장치를 개선하고 전기저울, A/D 변환기, 테스트 박스(30x25x25 cm), 및 개인용 컴퓨터가 통합된 고유한 장치를 개발하였다. 마우스 꼬리끝으로부터 20mm 에 접착 테이프를 붙여서 마우스를 테스트 박스의 천장에 달린 후크로부터 매달았다. 매달기 개시후 15 분 동안 컴퓨터로 부동 시간을 측정하였다. 10 분(5-15 분) 기간 중 부동 시간을 측정하였다. 상기 실험은 방음 공간에서 수행되었다.
아리피프라졸을 0.5% 검 아라비아-0.9% 식염수 용액에 현탁하고, 시탈로프람을 0.9% 식염수 용액에 용해시켰다. 아리피프라졸 (3 mg/kg) 및 시탈로프람 (3 mg/kg) 을 매달기 개시 60 분 전에 마우스에 경구 투여하였다. 상기 시험에서, 아리피프라졸과 시탈로프람의 조합의 부동 시간 감소는, 아리피프라졸- 및 시탈로프람-처리 군의 효과에 비하여 통계적으로 유의미한 시너지 효과를 나타내었다(표 3).
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약물 용량 (mg/kg, p.c.) 부동 시간 (초, 평균 ± SE) 부동 시간 단축%
비히클 아리피프라졸(Aripi.) 시탈로프람(Citalo.) Aripi.+Citalo. - 3 3 3+3 499.2±13.6 486.4±12.3 468.7±24.2
Figure 112007055991606-pat00002
 - 3 6 24
N=7-9, **p < 0.01 vs. 비히클 군 (양측 t-검정), ##p < 0.01 vs. 단독 아리피프라졸 (양측 t-검정),
Figure 112007055991606-pat00003
vs. 단독 시탈로프람 (양측 t-검정).
아리피프라졸과 시탈로프람의 조합의 부동 시간 감소는, 아리피프라졸- 및 시탈로프람-처리 군의 효과에 비하여 통계적으로 유의미한 시너지 효과를 나타내었다 (p < 0.05, 일원 분산분석).
도 1 은 참조예 4 에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A의 열중량/시차 열분석도(differential thermogram)이다.
도 2 는 참조예 4 에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A의 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, TMS)이다.
도 3 은 참조예 4 에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A 의 분말 X-선 회절 다이어그램이다.
도 4 는 실시예 1 에서 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 의 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, TMS)이다.
도 5 는 실시예 1 에서 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 의 분말 X-선 회절 다이어그램이다.
도 6 은 참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트 A 의 열중량/시차 열분석도이다.
도 7 은 참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 하이드레이트의 분말 X-선 회절 다이어그램이다.
도 8 은 아리피프라졸 및 이의 대사 산물의 화학 구조의 대표적 개요도이다. 대사 산물의 일부는 다른 가능한 경로로 형성될 수 있다; 예를 들어, DM-1431 은 DM-1451 및 DM-1459 의 N-탈알킬화 반응에 의해 형성될 수 있다.

Claims (14)

  1. 데히드로아리피프라졸, 4-[4-(3,4-디히드로-2(1H)퀴놀리논-7일)옥시-1-부틸-1-피페라지닐]-2,3-디클로로페닐 하이드로젠 설페이트(DM-1458), 7-[4-[4-(4-히드록시-2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(DM-1451), 4-히드록시-7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(DM-1452), 4-[4-(3,4-디히드로-2(1H)퀴놀리놀-7-일)옥시-1-부틸-1-피페라지닐]-2,3-디클로로페닐-β-D-글루쿠로피라노시드유론산(DM-1454) 및 4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라진(DCPP)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아리피프라졸 대사 산물, 및 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 조합하여 포함하는, 기분 장애의 치료에 유용한 약학적 조성물.
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  9. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제가 에스시탈로프람인 조성물.
  11. 제 1 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는 조성물.
  12. 제 1 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 기분 장애가 우울증 또는 주요우울장애인 조성물.
  13. 제 1 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 기분 장애가 주요우울장애, 최대 기분 장애(all mood disorder), 분열정동형 정신병 (schizoaffective disorder) 또는 우울 증상을 동반한 치매인 조성물.
  14. 제 1 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 주요우울장애, 내인성 우울증, 우울병, 정신병성 발작과 결합된 우울증, 우울상을 동반한 양극성 장애, 불응성 우울증, 우울 증상을 동반한 알츠하이머형 치매, 우울 증상을 동반한 파킨슨 질환, 노인성 치매, 뇌혈관과 관계된 기분 장애 및 두부손상에 동반되는 기분 장애의 치료에 유용한 조성물.
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