KR20200132730A - 오토파지 활성화제를 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
오토파지 활성화제를 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200132730A KR20200132730A KR1020200057125A KR20200057125A KR20200132730A KR 20200132730 A KR20200132730 A KR 20200132730A KR 1020200057125 A KR1020200057125 A KR 1020200057125A KR 20200057125 A KR20200057125 A KR 20200057125A KR 20200132730 A KR20200132730 A KR 20200132730A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- present
- formula
- autophagy
- cardio
- Prior art date
Links
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 title claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 25
- 239000012190 activator Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 138
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 102000012290 Voltage-Dependent Anion Channel 1 Human genes 0.000 claims description 39
- 108010022133 Voltage-Dependent Anion Channel 1 Proteins 0.000 claims description 39
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 claims description 15
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 claims description 15
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 36
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 35
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 29
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 23
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 16
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- SVFXPTLYMIXFRX-BBRMVZONSA-N indatraline Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SVFXPTLYMIXFRX-BBRMVZONSA-N 0.000 description 15
- 229950008889 indatraline Drugs 0.000 description 15
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 15
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 15
- 102100028502 Transcription factor EB Human genes 0.000 description 13
- 101710162524 Transcription factor EB Proteins 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000004908 autophagic flux Effects 0.000 description 11
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 11
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 11
- 102100024178 Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3A Human genes 0.000 description 10
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 10
- 102100020814 Sequestosome-1 Human genes 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 108010082399 Autophagy-Related Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003954 Autophagy-Related Proteins Human genes 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- MLEBFEHOJICQQS-UHFFFAOYSA-N monodansylcadaverine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NCCCCCN MLEBFEHOJICQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 102200042162 rs145415848 Human genes 0.000 description 5
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 4,4'-diisothiocyano-trans-stilbene-2,2'-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(N=C=S)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- 238000003729 ATPLite Luminescence Assay System Methods 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010072558 Carotid artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000173371 Garcinia indica Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710129178 Outer plastidial membrane protein porin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102100037820 Voltage-dependent anion-selective channel protein 1 Human genes 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008777 canonical pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015094 jam Nutrition 0.000 description 1
- 238000011898 label-free detection Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007406 plaque accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/10—Inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
- A61F2250/0068—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body the pharmaceutical product being in a reservoir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공될 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 오토파지 활성을 통한 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
오토파지는 세포 성분이 분해되어 영양분 및 에너지원으로 재활용되는 자가-소화 시스템으로서, 노화되거나 제 기능을 하지 못하게 된 세포 소기관들 및 손상되거나 폴딩(folding)이 제대로 되지 아니한 단백질들이 오토파지의 대상이 되며, 세포의 항상성과 유전적인 안정성을 유지하기 위해 필수적인 단백질 분해 과정을 조절한다. 이는 화학적인 물질 대사를 조절하고, 손상되거나 오랜 수명의 미토콘드리아를 제거함으로써 활성 산소종(ROS)의 생성을 완화시키며, 영양 결핍, 산소 고갈, 박테리아와 바이러스를 포함하는 병원균 침입, 및 UV 노출과 같은 세포내외 자극으로부터 세포들을 보호함으로써 세포의 항상성을 유지하기 위한 중심이 되는 역할을 한다. 결과적으로, 오토파지의 효율적인 유도를 통해 다양한 단백질 형태이상 질환 또는 플라크 축적으로 인한 심뇌혈관 질환의 증상이 개선될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 세포 내에서 오토파지를 유도함으로써 평활근 세포의 증식을 억제하는 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 혈관내피세포의 발현을 직접적으로 조절하지 아니하여 부작용을 최소화하는 평활근 세포의 증식을 억제하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1은 C1-C3 알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, R2 및 R3는 동시에 수소가 아니다.
본 명세서에서 용어“알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함한다. C1-C3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“할로겐”은 할로겐족 원소를 의미하며, 예컨대, 플루오로, 클로로(염소), 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 R1은 C1 알킬이고, R2 및 R3는 염소이다.
본 명세서에서 용어“심뇌혈관 질환”은 뇌와 심장에 혈액을 공급하는 혈관에 이상이 생겨 혈류량 감소 및 이에 따른 허혈성 조직 손상을 야기하는 질환을 의미하며, 허혈성 심장질환, 뇌혈관질환 및 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 동맥경화증 등의 선행질환을 총칭하는 의미이다.
본 발명의 조성물로 예방 또는 치료될 수 있는 심뇌혈관 질환은 예를 들어 심근경색, 아테롬성 동맥경화증, 죽상혈전증, 관상동맥질환, 안정 및 불안정 협심증, 뇌졸중, 혈관 협착증, 혈관 재협착증, 대동맥류 및 급성 허혈성 심혈관질환(acute ischemic arteriovascular event)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화합물은 미토콘드리아의 전위의존성 음이온 채널 1(Voltage-dependent anion channel-1, VDAC1)과 결합할 수 있고, 상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널의 아스아스파르트산(Aspartic acid) 12, 알라닌(Alanine) 17, 발린(Valine) 20, 히스티딘(Histidine) 184, 및 세린(Serine) 196 과 결합할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널의 ATP 결합 도메인과 결합하여 상기 전위의존성 음이온 채널의 ATP 결합 도메인을 억제하여 오토파지를 유도할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널과의 수소 결합 및 소수성 상호작용에 의하여 상기 전위의존성 음이온 채널과 결합할 수 있다.
상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널과의 결합으로 인한 오토파지를 유도함으로써 평활근 세포의 증식을 억제할 수 있고, 상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널과의 결합으로 인해 세포 내의 활성 단백질 키나아제(AMPK)의 발현을 활성화함으로써 오토파지를 유도하여 세포의 성장을 억제할 수 있다.
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 개선용 기능성 식품 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 화학식 1 화합물, 이를 이용하여 개선될 수 있는 심뇌혈관 질환 및 이의 작용 기작에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
상기 또 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 예방 또는 치료 방법은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 화학식 1 화합물, 이를 이용하여 개선될 수 있는 심뇌혈관 질환 및 이의 작용 기작에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
상기 또 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 성형용 인체 삽입 장치는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 코팅층을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 화학식 1 화합물에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 명세서에서 용어“혈관 성형용 인체 삽입 장치”는 동맥경화 등의 혈관질환에 의해 좁아지거나 협착된 혈관을 기계적으로 확장시키기 위해 인체, 구체적으로는 혈관에 삽입되는 의료 기기를 의미한다. 혈관 성형(angioplasty)을 목적으로 하는 인체 삽입 의료 기기는 스텐트, 카테터, 메쉬 스케폴드를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로는 스텐트(stent)이다.
아테롬성 동맥경화증 등의 심혈관 질환은 혈관 내층에 지방이 침착되거나 섬유화(fibrosis)되어 있는 질환이다. 한편, 혈관 재협착증(재발협착증)은 혈관벽이 손상(traumatization)된 후 혈관 통로가 좁혀지는 질환이다. 동맥경화 진행과 스텐트 삽입술 후에 발생하는 혈관 재협착증은 혈관평활근 세포의 증식, 이동 그리고 세포외기질(extracellular matrix)의 분비 등에 기인한다고 알려지고 있다(Cardiovasc. Res. 2002, 54, 499-502). 따라서, 혈관 평활근 세포의 증식을 매우 효율적으로 억제하는 본 발명의 조성물은 스텐트 등의 혈관 성형용 인체 삽입물에 코팅되어 삽입 후 체내에서 방출될 경우 재협착을 방지하고 추가적인 질환 치료효과를 달성할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 혈관성형술은 스텐트를 이용한 혈관 확장술이다
본 명세서에서 용어“코팅(coating)”은 대상표면 상에 특정 물질을 개질함으로써 일정한 두께의 새로운 층을 형성하는 것을 의미하며, 대상표면과 코팅 물질은 이온결합 또는 비공유결합을 통해 개질될 수 있다. 용어 "비공유결합"은 흡착(adsorption), 응집(cohesion), 사슬엉킴(entanglement) 및 잡힘(entrapment) 등과 같은 물리적 결합뿐만 아니라, 수소결합 및 반데르발스결합과 같은 상호작용이 단독으로 또는 상기 물리적 결합과 함께 작용하여 발생되는 결합을 포함하는 개념이다. 본 발명에서 화학식 1 화합물을 포함하는 코팅층이 스텐트 등의 혈관성형 장치에 코팅되는 상기 스텐트 표면을 완전히 둘러싸면서 밀폐된 층을 형성할 수도 있고 부분적으로 밀폐된 층을 형성할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전위의존성 음이온 채널-1(VDAC1) 과 결합하여 세포질 내의 ATP 레벨을 감소시키고 AMPK의 발현을 활성화시킴으로써, mTOR의 발현을 억제하고 오토파지를 유도하여 평활근 세포(SMC)의 성장을 억제하는 설트라린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 종래의 오토파지 유도제와 달리 mTOR 단백질을 타겟 단백질로 하지 아니하고 미토콘드리아의 외부 멤브레인에 존재하는 전위의존성 음이온 채널-1을 타겟 단백질로 하기 때문에, mTOR 단백질을 타겟으로 하는 억제제의 단점인 인슐린 저항과 같은 다른 생체 내 주요 발현에 직접적으로 영향을 미치지 아니하며 오토파지를 유도하는 설트라린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심뇌혈관 질환의 개선용 기능성 식품 조성물을 제공할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 오토파지 유도에 대한 실험 이미지들이다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 유도를 MDC 형광 염색법으로 촬영한 이미지 및 그래프이다.
도 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 LC3-Ⅱ 및 p62에 대하 영향을 살펴보기 위한 면역블롯팅 실험 결과이다.
도 1e 및 도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 플럭스의 활성을 나타내는 이미지이다.
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 HUVEC 내의 세포 ATP 레벨을 ATPlite 발광 분석 시스템(ATPlite luminescence assay system)으로 측정한 결과이다.
도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 mTOR/S6K 시그날링을 억제하는지 여부를 확인하기 위한 면역블롯팅 실험 결과이다.
도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 EGFP-LC3 반점에 대하여 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 유도가 mTOR 상류의 시그날링 경로를 수반하는지를 나타내는 것이다.
도 2e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 TFEB 핵 전좌를 관찰한 이미지이다.
도 2f는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 처리한 샘플의 오토파지 유도를 살펴보기 위한 웨스턴 블롯 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 저분자와 결합함에 따른 단백질의 가수분해 민감도 변화를 나타내는 것이다.
도 3c 내지 도 3e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 단백질 내의 결합 위치를 나타내는 이미지이다.
도 3f 및 도 3g는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 AMPK/mTOR/S6K 시그날링의 조절 시작점을 확인하기 위한 실험 결과이다.
도 3h는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 VDAC1에 의한 활성 의존도를 나타내는 것이다.
도 4a 내지 도 4e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과에 대한 실험결과들이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 오토파지를 유도하는 방법을 나타내는 것이다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 유도를 MDC 형광 염색법으로 촬영한 이미지 및 그래프이다.
도 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 LC3-Ⅱ 및 p62에 대하 영향을 살펴보기 위한 면역블롯팅 실험 결과이다.
도 1e 및 도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 플럭스의 활성을 나타내는 이미지이다.
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 HUVEC 내의 세포 ATP 레벨을 ATPlite 발광 분석 시스템(ATPlite luminescence assay system)으로 측정한 결과이다.
도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 mTOR/S6K 시그날링을 억제하는지 여부를 확인하기 위한 면역블롯팅 실험 결과이다.
도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 EGFP-LC3 반점에 대하여 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 유도가 mTOR 상류의 시그날링 경로를 수반하는지를 나타내는 것이다.
도 2e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 TFEB 핵 전좌를 관찰한 이미지이다.
도 2f는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 처리한 샘플의 오토파지 유도를 살펴보기 위한 웨스턴 블롯 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 저분자와 결합함에 따른 단백질의 가수분해 민감도 변화를 나타내는 것이다.
도 3c 내지 도 3e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 단백질 내의 결합 위치를 나타내는 이미지이다.
도 3f 및 도 3g는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 AMPK/mTOR/S6K 시그날링의 조절 시작점을 확인하기 위한 실험 결과이다.
도 3h는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 VDAC1에 의한 활성 의존도를 나타내는 것이다.
도 4a 내지 도 4e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과에 대한 실험결과들이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 오토파지를 유도하는 방법을 나타내는 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려, 이들 실시예는 본 발명을 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.
또한, 이하의 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위해 과장된 것이며, 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"는 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 명세서에서는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위하여, 존스홉킨스 약물 라이브러리(JHDL)로부터 오토파지 유도를 위한 피노타입(phynotypic) 스크리닝을 수행하였으며, 이로부터 설트라린(sertraline) 및 인다트라린(indatraline)을 포함하는 오토파지 유도 활성을 갖는 항우울제를 발견하였다. 설트라린은 1991년 미국에서 생체적합성을 갖는 약리효과를 승인받아 항우울제로 이용되는 세로토닌 선택적 재흡수 저해제이다. 본 명세서에서는 상기 발견된 오토파지 유도 활성을 갖는 후보 물질들 중 활성이 우수한 설트라린(상품명: Zoloft)을 심뇌혈관 질환의 치료용 약학적 조성물로 발견하였으며, 상기 약학적 조성물의 오토파지 유도 활성의 상세한 분자적 메커니즘과 오토파지 관련 질병을 위한 임상적인 응용에서의 잠재성을 설명하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 R1은 C1 알킬이고, R2 및 R3는 염소인 화학식 1 화합물, 즉 설트라린(C17H17Cl2N) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이는 하기 화학식 1과 같이 나타낼 수 있다. 상기 약학적 조성물은 세로토닌 전달체를 억제함으로써 항우울 작용을 하는 임상적인 약물이다. 상기 약학적 조성물은 중요한 오토파지 마커인 LC3-Ⅰ(microtubule-associated light chain protein type 3)를 LC3-Ⅱ로 변환하는 것을 유도할 수 있다. LC3 변환은 오토파고좀과 리소좀의 융합 또는 리소좀의 분해와 같은 오토파지 억제의 뒷단계 또는 오토파지 유도중에 발생될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 오토파지를 유도함으로써 평활근 세포(Smooth Muscle Cell, SMC)의 성장을 억제하여 신생 혈관의 생성을 억제할 수 있다. 그러므로, 오토파지 플럭스에서 상기 약학적 조성물의 정확한 효과를 인지하는 것이 필요하다.
[화학식 2]
일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 화학식 1 화합물, 이에 포함되는 화학식 2 화합물(설트라린) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 하며, 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료 가능한 심외혈관 질환으로는 심근경색, 아테롬성 동맥경화증, 죽상혈전증, 관상동맥질환, 안정 및 불안정 협심증, 뇌졸중, 혈관 협착증, 혈관 재협착증, 대동맥류, 급성 허혈성 심혈관질환(acute ischemic arteriovascular event) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환일 수 있으나, 이에 한정되지는 아니한다.
상기 약학적 조성물은 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 과립제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 외용제, 좌제, 액제 및 주사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 실시예에서는, 상기 약학적 조성물은 피부외용 조성물로도 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 설트라린은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용할 수 있다. 예를 들면, 상기 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 도는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 획득될 수 있다. 상기 무독한 염류는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이트, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 설트라린을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 제조할 수 있다. 동량의 설트라린 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면, 화합물을 과량의 알킬리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 획득할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 상세하게는, 설트라린을 수혼화성 유기용매, 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜 제조할 수 있다. 이어 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 설트라린 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 임상투여시 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여용 제형으로는, 예를 들면, 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있고, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제, 예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신, 및 활택제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리 에틸렌 글리콜을 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 설트라린 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의할 수 있다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 설트라린 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 내지 1,000 mg/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 500 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명은 설트라린 및 이를 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 의약외품 조성물을 제공한다. 본 발명의 설트라린을 의약외품 조성물의 유효성분으로 사용할 경우, 상기 설트라린을 그대로 첨가하거나, 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 사용될 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 과립, 분말, 용액, 크림, 연고, 에어로솔, 페이스트, 겔 또는 왁스 등의 형태로 제조될 수 있고, 용액은 유효성분이 용매에 용해된 상태뿐만 아니라, 현탁액이나 에멀젼 상태 또는 포함할 수 있다. 상기 제형화된 의약품의 예로는 연고제, 패치, 필터 충진제, 마스크, 손 세정제, 헤어 제품, 물티슈, 소독청결제, 비누, 또는 세제비누 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 의약외품을 모두 포함할 수 있다.
또한, 각 제형에 있어서, 심뇌혈관 질환의 치료 효과, 바람직하게는, 오토파지 유도를 통하여 평활근 세포(SMC)의 성장을 억제하는 의약외품 조성물은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용목적에 따라 적합하게 결정될 수 있고, 예를 들면 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다. 상기 조성물의 함량은 총 중량을 기준으로 각각 0.0001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 조성물 제조시 안정성이 떨어지며, 0.0001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미미하다는 단점이 있다.
본 발명의 설트라린을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물은 세포에 대한 독성 및 부작용이 거의 없어 의약외품 재료로서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 설트라린 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과, 바람직하게는, 평활근 세포(SMC) 성장 억제 효과를 갖는 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 설트라린 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 설트라린 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 치료 효과, 바람직하게는, 평활근 세포(SMC)의 성장 억제 효과를 갖는 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용 식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 설트라린을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 설트라린을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 설트라린 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 설트라린을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 설트라린과 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 설트라린을 건강음료로 이용하는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02~0.03 g 일 수 있다.
또한, 본 발명의 설트라린은 항스트레스, 항우울 또는 항불안 효과를 갖는 건강기능식품의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 심뇌혈관 질환의 치료 효과를 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 설트라린과 함께 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 화학식 1 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 코팅층을 포함하는 혈관 성형용 인체 삽입 장치, 예를 들어 스텐트를 제공할 수 있다. 상기 스텐트는 혈관의 크기, 길이, 및 형상과 같은 여러 조건에 따라 본 발명의 스텐트의 치수가 변경가능하며 이에 따라 상기 코팅층의 두께도 적절히 변경할 수 있음을 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 용이하게 이해할 것이다.
일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 상기 스텐트의 표면에 스프레이 방식으로 도포될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 일정 기간동안 지속적으로 방출되어 확장성 스텐트가 혈관 통로 내에서 팽창시 발생하는 혈관손상을 치료하고 재협착을 방지할 수 있다.
상기 스텐트는 예를 들어 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리락타이드(polyactide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 트리메틸렌 카보네이트(timethylene carbonate), 폴리하이드록시 알카노에이트(polyhydroxy alkanoates), 폴리프로필렌 푸마레이트(polypropylene fumarate) 및 폴리에스테르(polyester)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 중합체 또는 이들의 공중합체 또는 이들의 혼합물로 이루어질 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예를 통하여 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명하는 실시예에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서, 이하의 실시예에 의해 본 발명이 제한되어서는 안된다.
먼저, 본 발명의 일 실시예에 따른 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 오토파지 유도 및 이로 인한 심뇌혈관 질환 치료 효과를 입증하기 위하여, 다음과 같이 실험을 수행하였다. 존스홉킨스 약물 라이브러리(JHDL)로부터 획득한 2,386 개의 화합물로부터 본 발명의 약학적 조성물인 설트라린을 스크리닝하였다.
도 1a 내지 도 1g는 본 발명의 일 실시예에 따른 심뇌혈관 질환 치료용 약학적 조성물인 설트라린의 오토파지 유도에 대한 실험 이미지들이다. 도 1a 및 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 오토파지 유도를 면역형광염색법에 의하여 관찰한 것이고, 도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 자가식포에 대한 오토파지 유도를 MDC 형광 염색법으로 촬영한 이미지 및 그래프이다. 또한, 도 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 LC3-Ⅱ 및 p62 에의 영향을 살펴보기 위한 면역블롯팅 실험 결과이다. 도 1e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 E64D 존재여부에 따른 오토파지 유도 정도를 살펴보기 위한 것이고, 도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 처리한 샘플을 GFP 및/또는 mRFP 형광법으로 관찰한 이미지이다. 도 1g는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 리소좀 활동성을 조사하기 위해 아크리딘 오렌지 염색법으로 살펴본 결과이다.
일 실시예에서, 설트라린에 의한 오토파지의 유도는 LC3 면역형광염색법에 의하여 입증될 수 있다. 도 1a를 참조하면, 샘플에 아무런 처리도 하지 아니한 비교군(Control), 인다트랄린(Indatraline)을 처리한 실험군(Inda), 및 본 발명의 약학적 조성물인 설트라린을 처리한 실험군(Sert)에 LC3 에 대한 면역형광염색법을 수행한 결과, 비선택적 모노아민 전달 억제제로부터 오토파지 유도 및 항우울제로 알려진 인다트랄린으로 처리된 경우와 유사하게 설트라린으로 처리된 셀들도 세포질 내에서 LC3가 유도됨을 확인할 수 있다. 또한, 도 1b를 참조하면, 설트라린을 각각 0.1, 2, 5 uM 을 투여하거나 비교군으로 설트라린을 투여하지 아니한 샘플에 대하여 세포질 내에서 LC3의 유도량을 측정한 결과, 설트라린은 투여량에 비례하여 세포질 내에서 LC3를 유도시키는 것을 확인할 수 있다.
일 실시예에서, 설트라린에 의한 오토파지의 유도는 자가식포(autophagic vacuoles)와 결합하는 형광 염료인 MDC(monodansylcadaverine) 염색법을 이용하여 상기 자가식포를 염색하여 조사할 수 있다. 도 1c를 참조하여 자가식포에 대하여 어떠한 약학적 조성물도 처리하지 아니한 비교군(Control), 인다트랄린을 처리한 세포들(Inda), 및 설트라린를 처리한 세포들(Sert)의 LC3 발현을 살펴보면, 인다트랄린을 처리한 세포들과 설트라린을 처리한 세포들 모두 LC3 가 발현됨을 알 수 있다. 또한, 인다트릴란 및 설트라린을 처리한 세포들 각각에 대하여 MDC 염색법을 수행한 결과, 설트라린을 처리한 세포에서 인다트릴린을 처리한 세포에서보다 약 1.5 배 이상의 LC3 가 발현됨을 확인하였다. 즉, 설트라린의 자가식포에 대한 오토파지 유도에 대한 효과가 인다트릴린에 비하여 현저하게 우수함을 알 수 있다.
상기 약학적 조성물이 단백질 턴-오버 및 오토파지의 운동성을 촉발시키는지 여부를 조사하기 위하여 이용가능한 다양한 방법들이 자가소화 작용퇴화(autophagic degradation)를 발견하고, 오토파직 플럭스를 모니터링하기 위하여 이용되었다. 먼저, 리소좀-의존 방식을 통하여 어느 정도의 오토파지 기질들이 분해되었는지를 살펴보는 방법으로 기본적인 시간에 따른 면역블롯팅 방법으로 LC3-Ⅱ 및 p62 레벨을 측정하였다. LC3-Ⅱ 및 p62 는 오토파지 중에만 선택적으로 분해되기 때문에, 이들의 분해는 오토파지 플럭스를 평가하기 위해 널리 이용된다.
도 1d를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 설트라린을 처리한 경우(Sert), 24 시간동안 LC3-Ⅱ 및 p62 의 레벨이 급격하게 증가되어 48시간째 피크를 보이고, 이후 72시간에는 감소됨을 볼 수 있다. 이는 상기 LC3-Ⅱ 및 p62 단백질의 분해가 오토파지의 뒷 단계에서 일어남을 나타낸다. 반면, V-ATPase 억제제인 바필로마이신 A(Baf)는 24 시간 내에 LC3-Ⅱ 및 p62 의 레벨을 증가시키고, 72시간의 후처리 시간동안 상기 두 종류의 단백질들이 높은 레벨로 유지되는 것을 관찰할 수 있다. 이는 상기 바필로마이신 A가 오토파지 플럭스를 억제하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물이 오토파지를 유도하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 다른 실시예에서, 리소좀 프로나아제 억제제인 E64D 의 존재 및 비존재 하에서 LC3-Ⅱ 레벨에 대한 상기 약학적 조성물인 설트라린의 효과를 조사하였다. 만일 상기 약학적 조성물의 처리가 결과적으로 LC3-Ⅱ의 정상적인 플럭스 상태를 나타낸다면, 프로테아제 억제제만을 처리하는 경우보다 상기 화합물 및 리소좀 프로테아제 억제제를 함께 처리하는 경우 LC3-Ⅱ의 발현이 더 증가할 수 있다.
도 1e를 참조하면, E64D와 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 함께 처리하는 경우(도 1e의 오른쪽 Sert)는 상기 약학적 조성물만을 처리하는 경우(도 1e의 왼쪽 Sert)와 비교하면, 상기 약학적 조성물과 E64D를 함께 처리하는 겅우의 LC3-Ⅱ 레벨이 더욱 증가하므로, 이는 상기 약학적 조성물에 의한 오토파지 플럭스의 활성을 나타내는 것이다. 반면, 바필로마이신 (Baf)의 경우, E64D의 존재 여부와 관계없이 LC3-Ⅱ의 발현 정도는 유사하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물인 설트라린은 프로테아제 억제제와 함께 처리하는 경우 오토파지 플럭스의 활성을 더 증가시킴을 알 수 있다.
또한, mRFP-LC3 및 GFP-LC3 사이의 다른 pH 안정도에 기초하여 중성 오토파고좀으로부터 산성의 오토파고좀으로의 변화를 시각화하기 위하여 mRFP/mCherry-GFP 로 더블 태깅된 LC3를 이용할 수 있다. mRFP의 형광은 로소좀 내에서도 상대적으로 안정화된 반면, GFP 형광은 산성 물질 내에서는 불안정하다. 따라서, 오토파지 플럭스는 오토파고좀에 의한 녹색 및 적색 형광이 국지 영역에서 감소하고 오토로소좀에 의한 적색 형광이 증가하는 것을 관찰함으로써 확인할 수 있다. 도 1f를 참조하면, 바필로마이신 A, 인다트랄린, 설트라린을 처리한 샘플들에 대하여 GFP, mRFP, 및 GFP와 mRFP를 모두 처리하였으며, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 설트라린을 처리한 경우에는 적색 형광(R value=0.517)을 증가시키나, 바필로마이신 A를 처리하는 경우에는 인체 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC) 내의 노란색 형광(R value=0.943)을 축적시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물인 설트라린은 오토파지를 크게 유도함을 알 수 있다.
일 실시예에서는, 리소좀의 역할 및 신뢰도를 조사하기 위한 분석 방법인 아크리딘 오렌지 염색을 이용하여 리소좀 활동성을 조사하였다. 도 1g를 참조하면, 설트라린 처리는 아크리딘 오렌지의 밀도를 현저하기 증가시키며, 이는 리소좀 활동성을 활성화함으로써 설트라린은 오토파지 플럭스를 유도하는 것을 나타낸다. 이러한 결과들을 통하여 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 오토파지 플럭스를 활성화시킴이 증명되었다.
또한, 상기 약학적 조성물의 오토파지 유도를 수반하는 시그날링 경로를 특정하기 위하여, 정규 경로에 대한 효과들을 조사하였다. AMPK-mTOR 정규 경로는 불충분한 세포 에너지를 생성함으로써 활성화되어 오토파지가 유도될 수 있다. 도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 HUVEC 내의 세포 ATP 레벨을 ATPlite 발광 분석 시스템(ATPlite luminescence assay system)으로 측정한 결과이다.
도 2a를 참조하면, 0 내지 360 분 동안 상기 약학적 조성물을 처리하는 경우, 시간에 비례하여 세포내의 ATP 레벨이 감소됨을 확인할 수 있다. 세포내의 AMP-ATP 비율의 증가는 AMPK 경로를 차례로 활성화시킨다. 각각 라파마이신, 인다트랄린, 및 설트라린을 처리한 샘플들에서 p-AMPK/AMPK 의 비율을 측정한 결과, 라파마이신을 처리한 샘플과 비교하여 인다트랄린 및 설트라린을 처리한 샘플들에서 상대적으로 높은 p-AMPK/AMPK 이 관찰됨을 확인할 수 있으며, 이는 AMPK 경로가 활성화됨을 나타낸다.
도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 mTOR/S6K 시그날링을 억제하는지 여부를 확인하기 위한 면역블롯팅 실험 결과이다. 도 2b를 참조하면, 상기 약학적 조성물은 AMPK 활성을 유도하여 mTOR 및 이의 다운스트림인 S6K의 인산화 레벨을 감소시켜 시그날링을 억제하는 것을 확인할 수 있으며, 상세하게는, p-mTOR/mTOR 의 상대비율이 라파마이신이나 인다트랄린을 처리한 경우에 비해 설트라린을 처리한 경우 낮음을 통하여 확인할 수 있다. 그러나, 라파마이신을 처리한 경우는 AMPK의 인산화 레벨에 영향을 주지 아니하고, 직접적으로 mTOR의 인산화를 억제하고 따라서 S6K의 인산화도 억제하는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 상기 약학적 조성물의 효과는 라파마이신을 처리하는 경우와 구별되며, 상기 약학적 조성물은 AMPK의 확성을 유도하여 이의 다운스트림인 mTOR 및 S6K의 시그날링을 억제할 수 있다.
도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 설트라린의 EGFP-LC3 반점에 대한 영향을 관찰한 이미지들이다. 도 2c를 참조하면, 화합물 C의 처리는 라파마이신 유도 오토파지에 영향을 미치지 아니하는 크게 영향을 미치지 아니하는 반면, 화합물 C와 설트라린을 함께 처리함으로써 세포기질 내의 EGFP-LC3 반점이 현저하게 감소함을 확인할 수 있다.
도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 설트라린에 의한 오토파지 유도가 mTOR 상류의 시그날링 경로를 수반하는 것을 관찰한 결과 이미지 및 그래프들이다. 설트라린 유도 오토파지가 mTOR 상류의 시그날링 경로를 수반한다는 것을 조사하기 위하여, PI3K 억제제인 3-MA, PI3K/AKT 억제제인 워트마닌(wortmannin), 및 MEK/ERK 억제제인 PD98059를 포함하는 오토파지 억제제들이 설트라린 처리 1시간 전에 준비되었다. 도 2d를 참조하면, 상기 EGFP-LC3 양성 반점은 각각의 오토파지 억제제의 존재에도 불구하고 세포기질 내에 잔존함을 알 수 있다. 이러한 결과는 설트라린 유도 오토파지는 PI3K/AKT 및 MEK/ERK 시그날링 경로를 조절하지 않는다는 것을 나타내는 것이다.
최근, 오토파지 유도 및 리소좀의 생물속생설(biogenesis) 의 주요 조절자인 전사 인자 EB(TFEB)가 mTOR 시그날링 경로와 커뮤니케이션 하는 것으로 알려졌다. mTOR 가 활성화되어 V-ATPase/Regulator-Rag 단백질 콤플렉스의 형성을 거쳐 리소좀의 표면에 위치를 나타낼 때, 상기 형성된 단백질 콤플렉스는 TFEB를 인산화시키고, TFEB의 핵 전좌를 억제할 수 있으며, 타겟 염색체의 발현을 방지할 수 있다.
도 2e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 상기 단백질 콤플렉스로부터의 mTOR 분리로 인한 TFEB의 전좌를 동작시키는 것을 조사하기 위하여 강화된 녹색 형광 단백질(EGFP)-TFEB 플라스미드를 HUVEC에 감염시킴으로써 직접적으로 TFEB의 핵 전좌를 관찰하였다. 도 2e를 참조하면, TFEB의 핵 전좌는 2 내지 24 시간 동안 상기 약학적 조성물을 처리하는 동안 감지되지 아니하였으나, TFEB 및 오토파지의 저분자 활성자로 알려진 MSL은 HUVEC 내에서 TFEB 핵 전좌를 유도함을 알 수 있다. 그러므로, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 TFEB 의 인산화를 억제하고 핵 전좌를 가능하게 하므로 타겟 염색체의 발현을 활성화시킬 수 있다.
도 2f는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 처리한 샘플의 오토파지 유도를 살펴보기 위한 웨스턴 블롯을 시행한 결과 이미지들이다. 실험을 위하여, 야생 타입 및 TFEB 를 없앤 헬라 세포에 DMSO, 라파마이신, 또는 상기 약학적 조성물인 설트라린을 도 2f에 기재된 각각의 농도로 처리하고, 셀 추출물들을 오토파지를 살펴보기 위하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 도 2f를 참조하면, 상기 약학적 조성물의 처리는 TFEB+/+ 및 TFEB-/- 헬라 세포들 모두에서 LC3-Ⅱ 변환을 유도하고, 이는 상기 약학적 조성물이 TFEB에 독립적인 방법으로 오토파지를 유도함을 나타낸다.
산화적 인산화반응을 거치는 ATP 생성에서 미토콘드리아가 중요한 역할을 하고, 상기 약학적 조성물이 PI3K/AKT 및 MEK/ERK 시그날링 경로와 독립적으로 오토파지를 활성화시키는 것과 같이, 미토콘드리아의 외부 멤브레인에 존재하는 채널인 전위의존성 음이온 채널-1(Voltage-dependent anion channel-1, 이하 VDAC1 라고 지칭함)을 설트라린의 후보 타겟 물질로 선정하였다. VDAC1은 ATP를 전달함으로써 세포 물질 대사에 중요한 역할을 하고 다른 소형 대사 물질들은 외부 미토콘드리아 멤브레인을 지나 TOR 활성과 연관됨이 알려졌다.
최근, VDAC1의 저분자 길항제인 이트라코나졸은 AMPK/mTOR 시그날링 축을 제어함으로써 혈관생성의 주요한 억제제로서 발견되었다. VDAC1 과 설트라린 사이의 직접적인 상호작용이 어떠한 것인지 확인하기 위하여, 약물 친화 반응적 타겟 안정도(DARTS) 분석이 적용되었다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 저분자(small molecule)와 결합함에 따른 단백질의 가수분해 민감도 변화를 나타내는 결과이다. 상기 가수분해 민감도 변화는 DARTS법을 이용하여 관찰되며, 상기 DARTS법은 저분자 결합에 따른 단백질의 가수분해 민감도에서의 변화를 이용하는 타겟 인식 및 입증을 위한 무표지 검출법이다. 도 3a를 참조하면, VDAC1 및 β-액틴에 대하여 설트라린을 처리한 후 프로나아제를 첨가하는 경우, VDAC1는 증가된 안정성을 나타내지만, 설트라린과 결합 친화도를 갖지 아니하는 단백질인 β-액틴은 설트라린 처리에 대해 단백질 가수분해 민감도가 변화하지 아니하므로, 프로나아제에 의하여 분해됨을 알 수 있다.
또한, 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 다른 저분자와 결합함에 따른 단백질의 가수분해 민감도 변화를 나타내는 결과이다. 이 실험에서는, 항우울 활동과 관련있는 설트라린의 공지된 타겟 단백질인 세로토닌 재흡수 전달(SRT) 단백질을 이용하여 DARTS 분석을 시행하였다. 상기 세로토닌 재흡수 전달 단백질의 설트라린 유도 탈감작(desensitization)은 나노분자의 농도를 증명할 수 있다. 도 3b를 참조하면, 나노분자 농도에서 설트라린은 VDAC1가 아닌 상기 세로토닌 재흡수 전달 단백질의 프로나아제에 대해 20분 이상 안정성을 증가시킨다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물(설트라린)은 VDAC1 보다 상기 세로토닌 재흡수 전달(SRT) 단백질에 더 큰 결합 친화도를 가질 수 있다.
그럼에도 불구하고, 이는 설트라린이 세포내의 VDAC1에 직접 결합하는 것을 증명할 수 있다. 도 3c 내지 도 3e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 단백질 내의 결합 위치를 나타내는 이미지이다. 도 3c를 참조하면, 설트라린의 ATP 및 DIDS는 가장 안정된 상태에서 α-헬릭스 및 β-시트 사이의 VDAC1와 결합할 수 있고, 결합 모티브를 설트라린과 VDAC1 포켓 사이의 고-친화성 상호작용으로 묘사하였다. 리간드들은 도시된 수소 결합 표면상에 회색 막대로 표현하였고, 소수성 상호작용은 주황색으로, 정전적 상호작용은 보라색으로, 수소 결합은 녹색 및 하늘색으로 표시하였다.
도 3d 및 도 3e를 참조하면, VDAC1과 설트라린 사이의 수소 결합(H184, S196)과 소수성 상호작용(A17, V20)은 VDAC1 억제제인 ATP(d) 및 DIDS(e) 로서 VDAC1에 대하여 높은 결합력을 부여하는 것을 확인할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 상기 전위의존성 음이온 채널인 VDAC1의 ATP 결합 도메인과 결합할 수 있고, 상기 ATP 결합 도메인의 아스파르트산(Aspartic acid) 12, 알리닌(Alanine) 17, 발린(Valine) 20, 히스티딘(Histidine) 184, 및 세린(Serine) 196 과 결합할 수 있다. 이와 같이, 상기 ATP 결합 도메인과 결합한 상기 약학적 조성물은 상기 ATP 결합 도메인을 억제함으로써 세포 내에서의 오토파지를 유도할 수 있다.
도 3f 및 도 3g는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에 의한 AMPK/mTOR/S6K 시그날링의 조절이 VDAC1와의 직접 결합에 의해 시작되는지 실험한 결과이다. 이번 실험에서는 VDAC1 와일드-타입과 VDAC1-/- MEFs(Mouse Embryonic Fibroblasts)을 이용하여 수행하였고, 와일드-타입(WT MEFs) 및 VDAC1이 없는 MEFs(VDAC1-/-MEFs) 모두 라파마이신(Rapa)과 설트라린(Sert)를 처리하였다. 도 3f를 참조하면, 와일드-타입 MEFs에서 설트라린은 AMPK를 크게 활성화시켰으며, mTOR/S6K 인산화는 억제시킴을 알 수 있다. 반대로, VDAC1이 없는 MEFs에서는 라파마이신은 VDAC1 발현과 관계없이 mTOR의 활성을 여전히 억제하지만 설트라린은 AMPK/mTOR/S6K 시그날링을 조절하지 않는 것을 확인할 수 있다. 도 3g를 참조하면, 설트라린 처리시 와일드-타입의 MEFs에 비하여 VDAC이 없는 MEFs에서 EGFP-LC3의 반점이 현저하게 감소되었다.
도 3h는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 VDAC1에 대한 활성 의존도를 나타내기 위한 결과이다. 도 3h를 참조하면, 세포들은 48 시간 동안 설트라린으로 처리되었고, 세포 확산 및 미토콘드리아 활성이 평가되었다. 와일드-타입 MEFs 는 설트라린에 의하여 세포 확산이 지속적으로 억제되지만, VDAC1이 없는 MEFs에서는 10uM 정도로 설트라린을 많은 양으로 투여했을 때, 72시간 째에 50% 이상의 세포 확산이 지속됨을 확인할 수 있다. 따라서, VDAC1은 AMPK/mTOR/S6K 시그날링 및 오토파지 유도 활성을 조절하기 위한 설트라린의 생물학적으로 관련된 타겟 단백질일 수 있다.
도 4a 내지 도 4e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 심뇌혈관 질환 치료 효과에 대한 실험결과들이다. 오토파지의 약리학적 조절 전략은 혈관 질병에 있어 중요한 접근방법이다. 예를 들어, 평활근 세포(SMCs)의 비정상 세포 확산에 의한 재발협착증과 플라그 형성으로부터 야기되어 형성되는 대식 세포의 축적 및 혈관이 좁아지는 현상은 대표적인 오토파지 관련 혈관 질병들 중 하나이다. 오토파지 유도는 상기 평활근 세포의 신속한 확산을 억제하고, 콜레스테롤과 콜레스틸에스테르의 산 가수분해을 활성화하며, 이는 대식 세포 내에서의 콜레스테롤 발산과 발포 세포 형성의 억제를 일으킬 수 있다. 최근 재발협착증의 치료상 접근들은 스탠트 삽입, 혈관성형술 또는 방사선 치료에 의존하였으며, 한정적인 약학적 물질들에 대하여 연구되었다.
재발협착층(restenosis)에 대한 본 발명의 약학적 조성물의 약제학적 효과를 조사하기 위하여, 평활근 세포(SMC)내에서의 세포 증폭 및 오토파지 유도 활성에 대한 상기 약학적 조성물의 효과를 조사하였다. 세포들은 72 시간 동안 상기 약학적 조성물인 설트라린으로 처리되었고 세포 확산 및 미토콘드리아의 활성을 평가하였다.
도 4a는 본 발명의 일 실시예에 따른 심뇌혈관 질환 치료용 약학적 조성물의 평활근 세포 확산 억제 효과를 나타내는 것이다. 72 시간동안 상기 약학적 조성물 0 내지 20 uM으로 처리된 세포의 성장은 MTT 색도 분석을 이용하여 측정되었다. 도 4a를 참조하면, 상기 약학적 조성물이 0 uM 에서 20 uM 으로 많은 양이 투여될수록 상기 평활근 세포의 확산이 크게 억제되는 것을 볼 수 있다. 그러므로, 상기 약학적 조성물은 투여량에 종속하여 상기 평활근 세포의 확산을 억제할 수 있다.
도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 세포내 LC3-Ⅱ 및 p62 레벨에 대한 영향을 나타내는 것이다. LC3-Ⅱ 및 p62 레벨은 평활근 세포(SMCs)에 24 시간 동안 상기 약학적 조성물을 처리한 후 측정되었다. 도 4b를 참조하면, 상기 약학적 조성물인 설트라린의 처리는 종래의 라파마이신을 처리하는 경우와 같이 처리 농도에 비례하여 LC3-Ⅱ 및 p62 의 레벨을 현저하게 증가시킬 수 있다. 그러나, 베타-액틴의 경우에는 라파마이신 또는 설트라린의 처리에 영향을 받지 않는다는 것을 확인할 수 있다.
도 4c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 리소좀 흡수를 확인하기 위한 아크리딘 오렌지 염색 결과를 나타낸 것이다. 5 uM 의 상기 약학적 조성물, 5 uM의 인다트랄린, 10 uM의 바필로마이신 A, 및 10 uM의 라파마이신을 샘플들에 각각 24 시간동안 처리하였다. 상기 세포들은 고정되기 전에 20 분간 2 ㎍/mL 의 아크리딘 오렌지로 처리되었다. 상기 세포들이 고정된 후, 샘플들은 다초점형광현미경(confocal microscopy)로 조사되었으며, 기준자는 10 ㎛ 이다. 도 4c를 참조하면, 상기 약학적 조성물로 처리된 샘플은 아크리딘 오렌지 형광 강도가 증가함을 확인할 수 있으며, 이는 라파마이신 또는 인다트랄린으로 처리한 샘플에 비하여 강도가 더 센 것을 알 수 있다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물은 평활근 세포들(SMCs)에서 리소좀을 활성화시킴으로써 오토파지 플럭스를 효과적으로 유도할 수 있다.
도 4d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 심뇌혈관 질환 치료 효과를 나타내는 이미지이다. 상기 약학적 조성물의 심뇌혈관 질환 치료 효과를 조사하기 위하여, 쥐 경동맥 재발협착증 모델을 이용하였다. 그래프의 Y 축은 장기 내측 영역 대비 신생혈관내막 플라그 영역의 퍼센티지를 나타내며, 이는 신생혈관내막의 축적 정도를 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 쥐 모델들에 동맥절개술을 시행한 후 아무런 처리를 하지 않거나(상부 이미지 중 왼쪽 Control 이미지) 본 발명의 약학적 조성물을 2 uM 처리한 모델(상부 이미지 중 오른쪽 Sert 이미지)의 혈관 내부 영역을 촬영하였다. 도 4d를 참조하면, 상기 약학적 조성물을 2 uM 투여한 쥐 모델의 신생혈관내막 층은 감소된 것을 확인할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 평활근 세포의 신생혈관내막의 축적을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있다.
도 4e는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 세포자멸사(Apoptosis)에 대한 영향을 확인하기 위한 TUNEL 염색 결과이다. 쥐 모델들에 동맥절개술을 시행한 후 아무런 처리를 하지 않거나(Control) 본 발명의 약학적 조성물을 처리한 후(Sert) 샘플들에 TUNEL 라벨링을 시행하였다. 상기 TUNEL 라벨링 방법에 의하여 샘플 내에서의 세포자멸사(apoptotic)을 확인할 수 잇다.
도 4e를 참조하면, 본 발명의 약학적 조성물을 처리한 샘플에서는 세포자멸사가 크게 발생하지 아니하는 것을 확인할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물은 세포자멸사에 영향을 주지 않고 혈관이 새롭게 생성되는 것을 효과적으로 억제할 수 있다. 동맥절개술을 시행한 쥐 모델에 라파마이신을 처리하는 경우(미도시) 평활근 세포의 증식을 저해하여 혈관 질환의 증상을 개선하는 효과가 있지만 약 30% 정도의 세포자멸사도 동반하여 발생하였으나, 본 발명의 약학적 조성물을 처리한 쥐 모델에서는 세포자멸사가 유도되지 아니하였다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물로부터 유도되는 오토파지는 세포자멸사가 유도되어 세포내의 독성을 일으키지 아니하고 혈관이 새롭게 생성되는 것만을 독립적이고 효과적으로 억제할 수 있다.
임상 약물 라이브러리에서 표현형에 기초하는 스크리닝은 효과적일 수 있으나, 저분자(small molecule) 활성의 주요 메커니즘을 확립하기 위해 오토파지 관련 질병의 치료를 위한 저분자들의 번역은 중요하다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 설트라린은 항우울제로서 의약용도로 승인된 선택적 세로토닌 전달 억제제이다. 상기 설트라린은 본 명세서를 통하여 오토파지 유도를 위한 주요 물질임이 밝혀졌다. 상세하게는, 설트라린의 나노몰 농도 수준은 DARTS 분석에서 세로토닌 재흡수 전달자와 결합하기는 충분하지만, 오토파지를 일으키지는 아니한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 오토파지 유도 방식을 나타내는 것이다. 설트라린 유도의 오토파지가 수행되는 분자적 메커니즘을 알기 위하여, 설트라린의 새로운 타겟 단백질으로서 미토콘드리아 외벽 멤브레인 단백질인 VDAC1에 대한 연구를 진행하였다. 도 5과 함께 상술한 실험예 및 실시예를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 설트라린은 VDAC1와 결합하여, 세포내의 ATP 레벨을 감소시키고, AMPK를 활성화하며, mTOR 를 억제함으로써, 오토파지를 유도할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 설트라린이 오토파지를 유도함으로써 효과적으로 동맥경화 등의 심뇌혈관 질환 및 재발협착증(restenosis)을 억제할 수 있다.
또한, 화학적 변경없이 저분자들의 타겟 단백질들을 확인하기 위하여, 라벨 프리 방법론인 DARTS를 이용하였다. DARTS 웨스턴 분석을 포함하는 시스템 타겟 확인, 인실리코 도킹 시뮬레이션 및 VDAC1를 제거한 세포들의 실험에 의하여 VDAC1는 오토파지 유도 활성화를 위한 설트라린의 생물학적인 관련 타겟임을 알 수 있다.
이트라코나졸 및 DIDS와 같은 저분자 억제제들에 의한 VDAC1의 약학적 억제는 VDAC1과 미토콘드리아 물질 대사 사이의 표현형적인 연관 상태를 나타낼 수 있다. 또한, VDAC1의 억제는 Ca2+-조정되는 산화 스트레스 및 세포자멸사를 방지할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 인다트랄린과 구조적으로 유사하지만 상대적으로 높은 정도의 인산화를 진행하기 때문에, 인다트랄린 보다 VDAC1와 밀접하게 상호작용을 할 수 있다. 따라서, 상기 약학적 조성물은 HUVEC 및 평활근 세포(SMC) 에서의 오토파지 및 항증식성 활동에 있어서 인다트랄린보다 나은 생물학적 활성을 제공할 수 있다.
또한, 다른 실시예에서, 오토파지를 유도하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 주요 타겟으로서 VDAC1를 확인하였다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에 의한 세포자멸사와 독립적인 효과와 함께 설트라린의 VDAC1를 조절하는 오토파지는 세포독성이 없는 오토파지 치료법에 적용될 수 있다. 또한, 상기 설트라린의 타겟 단백질로서 VDAC1의 확인은 오토파지 관련 질병들을 위한 새로운 치료 물질의 발전을 촉진할 뿐만 아니라 오토파지 시그날링 및 오토파지 관련 질병들에서 VDAC1의 기능을 밝히기 위한 새로운 화학적 조사를 제공할 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러가지 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1은 C1-C3 알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, R2 및 R3는 동시에 수소가 아니다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 C1 알킬이고, R2 및 R3는 염소인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 심뇌혈관 질환은 심근경색, 아테롬성 동맥경화증, 죽상혈전증, 관상동맥질환, 안정 및 불안정 협심증, 뇌졸중, 혈관 협착증, 혈관 재협착증, 대동맥류, 급성 허혈성 심혈관질환(acute ischemic arteriovascular event)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 화합물은 미토콘드리아의 전위의존성 음이온 채널 1(Voltage-dependent anion channel-1, VDAC1)과 결합하 는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널의 아스아스파르트산(Aspartic acid) 12, 알라닌(Alanine) 17, 발린(Valine) 20, 히스티딘(Histidine) 184, 및 세린(Serine) 196 과 결합하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널의 ATP 결합 도메인과 결합하여 상기 전위의존성 음이온 채널의 ATP 결합 도메인을 억제하여 오토파지를 유도하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 화합물은 상기 전위의존성 음이온 채널과의 수소 결합 및 소수성 상호작용에 의하여 상기 전위의존성 음이온 채널과 결합하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 개선용 기능성 식품 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1은 C1-C3 알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, R2 및 R3는 동시에 수소가 아니다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 C1 알킬이고, R2 및 R3는 염소인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서,
상기 심뇌혈관 질환은 심근경색, 아테롬성 동맥경화증, 죽상혈전증, 관상동맥질환, 안정 및 불안정 협심증, 뇌졸중, 혈관 협착증, 혈관 재협착증, 대동맥류, 급성 허혈성 심혈관질환(acute ischemic arteriovascular event)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 기능성 식품 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 심뇌혈관 질환(cardio-cerebrovascular disease)의 예방 또는 치료 방법:
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1은 C1-C3 알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, R2 및 R3는 동시에 수소가 아니다.
- 제 11 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 C1 알킬이고, R2 및 R3는 염소인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 코팅층을 포함하는 혈관 성형용 인체 삽입 장치.
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1은 C1-C3 알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, R2 및 R3는 동시에 수소가 아니다.
- 제 13 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 C1 알킬이고, R2 및 R3는 염소인 것을 특징으로 하는 장치.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17/610,958 US20220265579A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-05-13 | Composition for preventing or treating cardio-cerebrovascular disease comprising autophagy activator as active ingredient |
| PCT/KR2020/006308 WO2020231187A1 (ko) | 2019-05-15 | 2020-05-13 | 오토파지 활성화제를 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| JP2021568095A JP2022532637A (ja) | 2019-05-15 | 2020-05-13 | オートファジー活性化剤を有効成分として含む心脳血管疾患の予防または治療用組成物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190056817 | 2019-05-15 | ||
| KR20190056817 | 2019-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200132730A true KR20200132730A (ko) | 2020-11-25 |
Family
ID=73645934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200057125A KR20200132730A (ko) | 2019-05-15 | 2020-05-13 | 오토파지 활성화제를 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3970711A4 (ko) |
| KR (1) | KR20200132730A (ko) |
| CN (1) | CN114340606A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220138603A (ko) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | 손원일 | 휴대용 온수 보일러 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9694009B2 (en) | 2002-12-27 | 2017-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders |
-
2020
- 2020-05-13 EP EP20805098.9A patent/EP3970711A4/en not_active Withdrawn
- 2020-05-13 CN CN202080045441.7A patent/CN114340606A/zh not_active Withdrawn
- 2020-05-13 KR KR1020200057125A patent/KR20200132730A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9694009B2 (en) | 2002-12-27 | 2017-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220138603A (ko) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | 손원일 | 휴대용 온수 보일러 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3970711A4 (en) | 2023-07-05 |
| EP3970711A1 (en) | 2022-03-23 |
| CN114340606A (zh) | 2022-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2283108C2 (ru) | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JP7179888B2 (ja) | 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用 | |
| CN101406470A (zh) | 吡啶杂环衍生物的用途及含其的药物组合物 | |
| EP2254565A1 (en) | New use for cannabinoids | |
| JP2019031504A (ja) | トコトリエノールの経粘膜送達 | |
| RO117996B1 (ro) | Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare | |
| KR101341648B1 (ko) | 검정콩으로부터 추출한 안토시아닌을 포함하는 정계정맥류 또는 남성 불임의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20200132730A (ko) | 오토파지 활성화제를 유효성분으로 포함하는 심뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN109689046A (zh) | 包含植物雌激素作为有效成分的用于防止脱发及促进毛发生长的组合物 | |
| KR101997335B1 (ko) | 시트랄을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생 또는 근감소증 억제효과를 갖는 조성물 | |
| JPWO2016075960A1 (ja) | 排尿障害を予防又は改善させる医薬組成物、排尿障害関連受容体に関する拮抗剤又はその医薬組成物又は拮抗剤を用いた排尿障害を予防又は改善させる方法 | |
| US20220265579A1 (en) | Composition for preventing or treating cardio-cerebrovascular disease comprising autophagy activator as active ingredient | |
| US20220202743A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain disease using autophagy activation | |
| KR102374440B1 (ko) | 후코스테롤을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3970710A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain diseases via autophagy activation | |
| JP6502603B2 (ja) | 眼科用組成物及び機能性食品 | |
| KR101374530B1 (ko) | 디에틸스틸베스트롤을 함유하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20070113532A (ko) | 베르바민을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방제 | |
| KR102081003B1 (ko) | 수베르산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
| KR102631480B1 (ko) | 산달로레를 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물 | |
| KR20190009084A (ko) | 퓨라네올을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생 또는 근감소증 억제효과를 갖는 조성물 | |
| KR20190009097A (ko) | 에틸바닐린을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생 또는 근감소증 억제효과를 갖는 조성물 | |
| US20130072474A1 (en) | Treatment of dementia of alzheimer's type with masitinib | |
| Van Steenberg | Characterizing the Cancer Preventative Properties of Rosemary Extract | |
| KR20220149282A (ko) | 클레로스테롤을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |