RO117996B1 - Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare - Google Patents

Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare Download PDF

Info

Publication number
RO117996B1
RO117996B1 RO97-02169A RO9702169A RO117996B1 RO 117996 B1 RO117996 B1 RO 117996B1 RO 9702169 A RO9702169 A RO 9702169A RO 117996 B1 RO117996 B1 RO 117996B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
smooth muscle
migration
group
muscle cells
inhibiting
Prior art date
Application number
RO97-02169A
Other languages
English (en)
Inventor
Jai P Singh
Todd R Wiernicki
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RO117996B1 publication Critical patent/RO117996B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Inventia se refera la o metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare, care consta in aceea ca se administreaza la om sau la alt mamifer o doza de 0,1...1000 mg pe zi, preferential 50...200 mg pe zi, o data pâna la trei ori pe zi, un compus cu formula: (I) in care R1 si R2 reprezinta in mod independent un atom de hidrogen, o grupare metil, o grupare (a) sau (b) in care: Ar este in mod optional o grupare fenil substituita,R2 este o grupare pirolidino, o grupare hexametilenimino sau o grupare piperidino,sau saruri si solvati ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Description

Invenția se referă la o metodă de tratament pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare aplicată în medicină.
Migrația celulară joacă un rol important în vindecarea rănilor, în inflamații, în sindromul de detresă respiratorie la adult și în invazia malignă (Savani și colab., J. Clin. Invest., 95:1158-1168,1995; Kullmann și colab. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol 8: 83-88,1993; Brooks și colab. Cell: 79,1157-1164, 1994). Migrația celulelor musculare netede vasculare joacă un rol esențial în formarea neointimei, conducând la patogeneza unor boli vasculare cum sunt ateroscleroza, restenozarea după angioplastia coronariană transluminală percutană (PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) și ateroscleroza bypass-ului venos (Jackson și colab., Arteriosclerosis și Trombosis 13: 1218-1226, 1993; Brown și colab., Cardiovascular Res. 28: 1815-1820, 1995; Beli și Madri, Am J. Pathol. 137: 7-12, 1990). S-a descoperit că utilizarea anticorpilor împotriva factorilor de creștere care stimulează migrația celulelor musculare netede sau împotriva peptidelor care blochează migrația celulelor mediate de integrină inhibă formarea neointimei la animalele de experiență cu leziuni vasculare (Ferns și colab. Science 253: 1129-1132, 1991, Choi și colab., J. Vase. Surg.: 125- 135, 1994).
Restenozarea vasculară după angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) este un răspuns al țesutului caracterizat printr-o fază timpurie și una târzie. Tromboza și vasospasmele pot contribui la faza timpurie având loc după ore până la zile după angioplastia coronariană transluminală percutană. Faza târzie pare a fi dominată de migrația celulelor musculare netede (SMC - Smooth Muscle Cells), de proliferare și remodelare vasculară. în această maladie, acumularea crescută a celulelor musculare netede prin migrare din medie în intimă contribuie în mod semnificativ la patogeneza bolii. Proliferarea și migrația excesivă a celulelor musculare netede vasculare poate constitui mecanismul primar al reocluziei arterelor coronariene, după angioplastiei coronariană transluminală percutană, aterectomie, angioplastie cu laser și bypass cu grefă arterială, [vezi “Intimai Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty” Proliferarea către intimă a celulelor musculare netede ca o explicație a stenozării recurente a arterei coronare după angioplastie coronariană transluminală percutană”, Austin și colab., Journal of the American College of Cardiology 8: 369 - 375 (August 1985)].
Restenozarea vasculară rămâne o complicație tardivă majoră a intervenției chirurgicale asupra arterelor blocate prin angioplastie coronariană transluminală percutană (PCTA), aterectomie, angioplastie cu laser și bypass cu grefă arterială. La aproximativ 35% dintre pacienții care au fost supuși angioplastiei coronariene transluminale percutane, reocluzia a avut loc în intervalul de la trei până la șase luni după procedură. Metodele prezente de tratare a restenozării sunt reprezentate de intervenții mecanice cu dispozitive de dilatare (“stent”) sau terapii farmacologice incluzând heparină, heparină de greutate moleculară mică, cumarină, aspirină, untură de pește, antagonist de calciu, steroizi și prostaciclină. Aceste metode nu au scăzut în mod eficient viteza de reocluzie și s-au dovedit ineficiente în tratamentul și profilaxia restenozării vasculare, [vezi, Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: Search for a “Magic Bullet”, (Profilaxia restenozării după angioplastia coronariană transluminală percutană: Cercetări privind un “cartuș magic”], Hermans și colab., American Heasrt Journal 122: 171-187 (Iulie 1991).
în patogeneza restenozării, proliferarea și migrarea excesivă a celulelor are loc ca rezultat al factorilor de creștere produși de constituenții celulari în sânge și în peretele vaselor arteriale lezate care mijlocesc proliferarea celulelor musculare netede în restenozarea vasculară.
RO 117996 Β1
Agenții care inhibă migrația celulelor musculare netede sunt utilizabili în tratamentul și profilaxia restenozării. Prezenta invenție descrie compuși utilizabili ca inhibitori ai migrației 50 celulelor musculare netede.
Problema, pe care o rezolvă invenția, constă în tratarea inhibării migrației celulelor musculare netede prin utilizarea unor noi etape și concentrații de compus.
Invenția se referă la o metodă de tratament pentru inhibarea migrației mușchiului neted care constă în aceea că se administrează la om sau la alt mamifer o doză de 55
0,1...1000 mg/zi, preferențial, 50...200 mg/zi, o dată până la de trei ori pe zi, un compus cu formula:
în care: și R2 reprezintă în mod independent un atom de hidrogen, o grupare -CH3, o grupare (a) sau (b)
Oo
IIII —C—fC^—Cg alchil)—C—Ar (a)(b) în care: Ar este în mod opțional o grupare fenil substituită,
R2 este o grupare pirolidino, o grupare hexametilenimino sau o grupare piperidino, sau săruri și solvați ale acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Avantajul invenției este utilizarea unor doze eficiente din compusul I, care conduce la rezultate superioare pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare. 80
Invenția de față se referă la descoperirea faptului că un anumit grup de compuși, cei reprezentați prin formula I sunt utilizabili pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare. Metodele de tratament, conform acestei invenții, pot fi puse în practică prin administrarea la oameni sau alte mamifere care necesită tratament, a unei doze din compusul reprezentat prin formula I, sau din săruri sau solvați ai acestuia acceptabili din 85 punct de vedere farmaceutic, doză care este eficientă pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare.
Termenul de “inhibare” este definit, astfel, încât să aibă înțelesul său în general acceptat, care cuprinde tratamentul profilactic al unui subiect uman pentru a preîntâmpina migrația celulelor musculare netede, și pentru a ține sub control și/sau a trata migrația, deja 90 existentă a celulelor musculare netede. Drept urmare, prezenta metodă cuprinde, atât tratamentul medical terapeutic, cât și pe cel profilactic, ca fiind adecvate.
în general, compusul este formulat împreună cu excipiente, diluanți sau agenți purtători obișnuiți și comprimat în tablete, sau formulat sub forma unor elixiruri sau soluții pentru o administrare orală convenabilă, sau este administrat pe cale intramusculară sau 95 intravenoasă. Compușii pot fi administrați pe cale transdermală, și pot fi formulați ca forme de dozare cu eliberare prelungită sau altele asemenea.
RO 117996 Β1
Compușii reprezentați prin formula I utilizați în metodele invenției de față pot fi produși în conformitate cu procedurile stabilite, cum sunt cele descrise în detaliu în US 4133814, 4418068 și 4380635, fiecare dintre acestea fiind încorporate aici drept referință, în general, procesul începe cu o benz[b]tiofen având o grupare 6-hidroxil și o grupare 2-(4hidroxifenil). Compusul de pornire este protejat, alchilat, și deprotejat pentru a produce compușii reprezentați prin formula I. Exemple de preparare a unor astfel de compuși sunt prevăzute în brevetele Statelor Unite descrise mai înainte.
în cadrul prezentei invenții este inclusă utilizarea compușilor IA și IB, care urmează:
Fenil substituit include gruparea fenil substituită o dată sau de două ori cu gruparea C^Cg alchil, gruparea CrC4 alcoxi, gruparea hidroxi, gruparea nitro, gruparea cloro, gruparea fluoro, sau gruparea tri(cloro sau fluoro)metil.
Compușii utilizați în metodele din prezenta invenție formează săruri de adiție la acizi și baze acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu o serie mare de acizi organici și anorganici și cu baze organice și anorganice și includ sărurile acceptabile din punct de vedere fiziologic, care sunt în mod obișnuit utilizate în chimia farmaceutică. Asemenea săruri se utilizează, de asemenea, în această invenție. Acizii anorganici tipici utilizați pentru a produce asemenea săruri includ acizii clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, sulfuric, fosforic, hipofosforic și alții asemenea. Pot fi, de asemenea, utilizate săruri derivate din acizi organici, cum sunt acizii alifatici mono - și dicarboxilici, acizi alcanoici substituiți cu fenil, acizi hidroxialcanoici și hidroxialcandioici, acizi aromatici, acizi sulfonici alifatici și aromatici. Asemenea săruri acceptate din punct de vedere farmaceutic includ astfel, acetat, fenilacetat, trifluoroacetat, acrilat, ascorbat, benzoat, clorobenzoat, dinitrobenzoat, hidroxibenzoat, metoxibenzoat, metilbenzoat, o-acetoxibenzoat, naftalin-2-benzoat, bromură, izobutirat, fenilbutirat, beta-hidroxibutirat, butin-1,4-dioat, hexin-1,4-dioat, caprat, caprilat, clorură, cinamat, citrat, formiat, fumarat, glicolat, heptanoat, hipurat, lactat, malat, maleat, hidroximaleat, malonat, mandelat mesilat, nicotinat, izonicotinat, nitrat, oxalat, ftalat, tereftalat, fosfat monoacid, fosfat diacid, metafosfat, pirofosfat, propiolat, propionat, fenilpropionat, salicilat, sebacat,
RO 117996 Β1 succinat, suberat, sulfat, bisulfat, pirosulfat, sulfit, bisulfit, sulfonat, benzensulfonat, p-bromofenilsulfonat, clorobenzensulfonat, etansulfonat, 2-hidroxietansulfonat, metan-sulfonat, naftalin-1-sulfonat, naftalin-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xilensulfonat, tartrat și altele asemenea. Sarea preferabilă este sarea acidului clorhidric.
Săruri de adiție la acizi acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt în mod 150 general produse prin reacția dintre compusul reprezentat prin formula I și o cantitate echimoleculară sau cu o cantitate în exces de acid. Reactanții se combină în mod obișnuit într-un solvent mutual cum este dietileter sau benzen. în mod normal sarea precipită din soluție, în timp de aproximativ o oră până la 10 zile și poate fi izolată prin filtrare sau solventul poate fi stripat prin metode convenționale. 155
Bazele folosite în mod obișnuit pentru producerea de săruri includ hidroxid de amoniu și hidroxizi ai metalelor alcaline și alcalino-pământoase, carbonați și bicarbonați, precum și amine alifatice și aromatice, diamine alifatice și hidroxi alchilamine. Baze utilizabile în mod special în prepararea sărurilor de adiție includ hidroxid de amoniu, carbonat de potasiu, bicarbonat de sodiu, hidroxid de calciu, metilamină, dietilamină, etilen diamină, ciclohexil- 160 amină și etanolamină.
în general, sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic au intensificat caracteristicile privind solubilitatea în comparație cu compusul din care ele derivă și de aceea sunt mai capabile a fi folosite la formulări sub formă de lichide sau sub formă de emulsii.
Formulările farmaceutice pot fi preparate prin procedee cunoscute în domeniu. De 165 exemplu, compușii respectivi pot intra în compoziție împreună cu excipientele, diluanți sau agenți purtători obișnuiți pentru a produce tablete, capsule, suspensii, pulberi și altele asemănătoare. Exemple de excipiente, diluanți și agenți purtători adecvați pentru asemenea formulări includ următoarele: excipiente de umplutură și agenți de extindere cum este amidonul, zaharurile, manitolul și derivați silicici; agenți de legare (lianți) cum este carboxi- 170 metil celuloza și alți derivați ai celulozei,alginați,gelatină și polivinil pirolidonă; agenți de umectare cum este glicerina; agenți de dezintegrare cum este agar-agar, carbonat de calciu, și bicarbonat de sodiu; agenți pentru întârzierea dizolvării cum este parafina; acceleratori de resorbție cum sunt compușii cuaternar de amoniu; agenți activi de suprafață cum este cetilalcool, monostearat de glicerină; agenți de adsorbție purtători cum este caolinul, stearat 175 de calciu și magneziu, și polietil glicoli solizi.
Compușii din prezenta invenție pot intra în compoziții, sub formă de siropuri sau soluții convenabile pentru administrare orală sau ca soluții adecvate unei administrări parenterale, de exemplu, intramuscular, subcutanat sau pe cale intravenoasă. Suplimentar, compușii din prezenta invenție sunt adecvați pentru compoziții ca forme de dozare cu eliberare 180 prelungită și altele asemenea. Compozițiile pot fi astfel constituite, încât ele să elibereze ingredientul activ, numai sau preferabil, într-o anumită parte a tractului intestinal, posibil întro anumită perioadă de timp, acoperiri, învelișuri și rețele de protecție pot fi realizate, de exemplu, din substanțe polimerice sau rășini.
Dozajul special al unui compus reprezentat prin formula I necesar pentru a inhiba 185 migrația celulelor mușchiului neted în conformitate cu prezenta invenție este în funcție de severitatea condiției, de calea de administrare și de factorii asociați care sunt deciși de către medicul curant. în mod obișnuit, dozele zilnice acceptate și eficiente se situează, de la aproximativ, 0,1 până la 1000 mg/zi, mai frecvent, de la aproximativ 50 până la aproximativ 200 mg zilnic. Asemenea dozaje sunt administrate la un subiect care necesită acest trata- 190 ment o dată până la de trei ori zilnic sau mai des în cazul în care este necesar a inhiba în mod eficient migrația celulelor celulelor mușchiului neted.
RO 117996 Β1
Transmiterea locală a cantităților de inhibitor de compus activ pentru tratamentul migrării celulelor mușchiului neted vascular sau a restenozei poate fi realizată printr-o mulțime de tehnici prin care se administrează compusul în locul afectat sau în apropierea acestuia. Exemple de tehnici de transmitere locală nu se intenționează să fie limitative, ci doar ilustrative privind tehnicile disponibile. Exemplele includ cateteri de transmitere locali, agenți purtători specifici locului, implanturi, injectare directă sau aplicații directe.
Transmiterea locală printr-un cateter permite administrarea agentului farmaceutic direct în leziunea afectată. Exemple de transmitere locală utilizând un cateter cu balon de sticlă sunt descrise în EP O 383492 A2 și US 4636195 (Wolinsky, 13 ianuarie, 1987).
Transmiterea locală cu ajutorul unui implant descrie plasarea prin intervenție chirurgicală a unei rețele care conține agentul farmaceutic, direct în leziune. Rețeaua implantată eliberează agentul farmaceutic prin difuzie, reacție chimică, sau prin activatori ai solventului. Lange, Science 249: 1527-1533, (septembrie 1990).
Un exemplu de transmitere locală prin intermediul unui implant este utilizarea unui “stant”. “Stantul” este conceput pentru a preveni în mod mecanic colapsul și reocluziunea arterelor coronariene. încorporarea unui agent farmaceutic în “stant transmite medicamentul direct la locul afectat. Transmiterea locală cu ajutorul acestei tehnici este descrisă în Pharmaceutical Technology (Octombrie, 1990) de Kohn.
Un alt exemplu este transmiterea agentului farmaceutic prin etanșare endoluminală polimerică. Această tehnică utilizează un cateter pentru a aplica un implant polimeric în suprafața interioară a lumenului. Agentul farmaceutic încorporat în implantul de polimer biodegradabil este prin urmare eliberat în locul intervenției chirurgicale. El este descris în WO 90/01969 (Schindler, 23 august, 1989).
Un exemplu final de transmitere locală cu ajutorul unui implant este injectarea directă de pustule sau microparticule în locul afectat. Aceste microparticule pot fi constituite din substanțe cum sunt proteinele, lipidele, hidrații de carbon sau polimerii sintetici. Aceste microparticule au aqentul farmaceutic încorporat în interiorul microparticulei sau pe suprafața microparticulei ca un înveliș. Sisteme de transmitere în microparticule încorporate sunt descrise de Lange, Science 249:1527 -1533 (Septembrie, 1990) și de Mathiowitz, și colab., J. App. Poly. Sci. 268: 809 (1981).
Transmiterea locală prin intermediul agenților purtători specifici locului descrie atașarea agentului farmaceutic la un agent purtător care orientează medicamentul spre leziune. Exemple privind această tehnică de transmitere includ utilizarea unor agenți purtători ca, de exemplu, un ligant proteinic sau un anticorp monoclonal. Lange, Science 249: 1527 1533 (Septembrie, 1990).
Transmiterea locală prin aplicare directă include utilizarea unor aplicații topice. Un exemplu de transmitere locală prin aplicare directă este aplicarea agentului farmaceutic direct la grefa de bypass (ocolire) arterial în timpul intervenției chirurgicale.
în mod obișnuit este preferabil să se administreze compusul reprezentat prin formula I sub forma unei sări de adiție la acid, așa cum se obișnuiește în administrarea medicamentelor care poartă o grupare bazică, cum este inelul piperidinic. Este, de asemenea, avantajos a administra un asemenea compus pe cale orală la o persoană în vârstă (de exemplu, o femeie după menopauză).
Se dau mai jos mai multe exemple de compoziții care se utilizează în această metodă.
RO 117996 Β1
Exemplul 1.
Capsule gelatinoase
Capsule gelatinoase tari se prepară utilizând următoarele: 240
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Ingredient activ 0,1 -1000
Amidon, NF 0-650
Amidon, pulbere fluidă 0-650
Silicon fluid, 350 cSt 0-15
Ingredientele se amestecă, se trec printr-o sită de 45 mesh (Statele Unite) și se încarcă în capsule din gelatină tare.
Exemple de formulări specifice de capsule de compus reprezentat prin formula I în care compusul este raloxifen, includ pe cele de mai jos: 250
Exemplul 2.
Capsule de Raloxifen
Se iau în lucru substanțele:
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen 1
Amidon, NF 112
Amidon, pulbere fluidă 225,3
Silicon fluid, 350 cSt 1,7
Exemplul 3. 260
Raloxifen capsule
Se iau în lucru substanțele:
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen 5
Amidon, 108
Amidon, pulbere fluidă 225,3
Silicon fluid, 350 cSt 1,7
Exemplul 4.
Raloxifen capsule 270
Se iau în lucru substanțele:
J
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen 10
Amidon, NF 103
Amidon, pulbere fluidă 225,3
Silicon fluid, 350 cSt 1,7
RO 117996 Β1
Exemplul 5.
Raloxifen capsule
Se iau în lucru substanțele:
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen Amidon, NF Amidon, pulbere fluidă Silicon fluid, 350 cSt 50 150 397 3,0
Formulările specifice de mai sus pot fi modificate în conformitate cu unele variații rezonabile ce pot fi luate în considerare.
O formulare de tablete a fost preparată folosind ingredientele de mai jos: Exemplul 6.
Tablete
Se iau în lucru substanțele:
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Ingredient activ Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu, fumegând Acid stearic 0,1 -1000 0-650 0-650 0-15
Componentele se amestecă și se comprimă în vederea formării tabletelor.
Ca o alternativă, sunt produse tablete conținând fiecare 0,1 -1000 mg de ingredient activ, după cum urmează în continuare:
Exemplul 7.
Tablete
Se iau în lucru substanțele:
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Ingredient activ Amidon Celuloză, microcristalină Polivinilpirolidonă (ca soluție 10% în apă) Sodiu carboximetil celuloză Stearat de magneziu Talc 0,1 -1000 45 35 4 4,5 0,5 1
Ingredientul activ, amidonul și celuloza se trec printr-o sită nr. 45 mesh (Statele Unite) și amestecate perfect. Soluția de polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberile rezultate care sunt trecute apoi printr-o sită nr. 14 mesh. Granulele astfel produse sunt uscate, la temperatura de 5O...6O°C și trecute printr-o sită nr. 18 mesh. Carboximetil celuloza sodică, stearatul de magneziu și talcul sunt trecute în prealabil printr-o sită nr. 60 și apoi se adaugă la granule care, după amestecare, sunt comprimate pe o mașină de tabletat în vederea obținerii tabletelor.
Suspensiile conținând fiecare 0,1 - 1000 mg de medicament per 5 ml doză sunt preparate după cum urmează:
RO 117996 Β1
325
Exemplul 8.
Suspensii
Se iau în lucru substanțele:
>
Ingredient Cantitate (mg/5 ml)
Ingredient activ 0,1 - 1000 mg
Sodiu carboximetil celuloză 50 mg
Sirop 1,25 mg
Acid benzoic, soluție 0,10 ml
Aromă c.v.
Colorant c.v.
Apă purificată până la 5 ml
330
335
Medicamentul se trece printr-o sită cu dimensiuni nr. 45 mesh și amestecul cu sodiu carboximetil celuloza sodică și siropul pentru a forma o pastă omogenă. Soluția de acid benzoic, aroma și colorantul se diluează cu puțină apă și adăugate sub agitare. Se adaugă apoi o cantitate de apă suficientă pentru a realiza volumul necesar.
TESTE
Compușii din prezenta invenție au capacitatea de a inhiba migrația celulelor musculare netede vasculare, așa cum se evidențiază prin următoarele.
Celulele mușchiului neted al aortei la porcine
Aorta de porcine a fost obținută de la un porc castrat de sex masculin proaspăt sacrificat de la un abator local. Celulele mușchiului neted au fost preparate utilizând procedură similară cu cea descrisă anterior (Bonin și colab., 1989). Pe scurt, aorta a fost tăiată longitudinal, iar endoteliul a fost îndepărtat prin răzuirea fină a suprafeței lumenului cu o lamă de bărbierit. Aorta a fost apoi spălată de mai multe ori într-un mediu de dezvoltare steril constând din Dubecco’s Modified Eagles Medium - DMEM (Mediu vulturesc modificat Dubecco), 10% serfetal de bovine, L-glutamină (2 mM), penicilină (100 unități/ml), și streptomicină (100 unități/ml). Fâșiile de celule musculare netede mediane au fost apoi cojite de resturi și tăiate în bucăți de 1 - 2 mm. Explantele au fost plasate în 24 concavități de cultură conținând mediul de dezvoltare de mai sus. A fost observată dezvoltarea celulelor din explanturi, timp de 5 - 7 zile. După 10-14 zile, explanturile au fost îndepărtate, celulele au fost tripsinizate și sub-cultivate în baloane de sticlă T 75 conținând 15 ml de mediu de dezvoltare.
Celulele mușchiului neted uman
Celulele musculare netede coronariene și aortice umane au fost comandate de la Clonetics Corporation (San Diega, Clifornia). Ambele tipuri de celule au fost cultivate în mediul de dezvoltare așa cum a fost descris pentru celulele musculare netede la porcine.
Testul de migrație a celulelor mușchiului neted
Migrația orientată a celulelor musculare netede, provenite din artere de porcine și umane, către un gradient al factorului de dezvoltare derivat din trombocite a fost efectuată utilizând o cameră Boydan modificată folosind un sistem cu 96 cavități și filtre din policarbonați cu pori de 8 /zm(Neuro Probe, Inc., Cabin John, New Jersey). Celulele musculare netede crescute în flacoane de sticlă T 75, au fost transferate în mediul lipsit de fenol roșu Dubecco’s Modified Eagles/F12 (DMEM/F12) conținând 2% serfetal de bovine, L - glutamină (2 mM), penicilină (100 unități/ml și streptomicină (100 /zg/ml). După 24 h, celulele au fost tripsinizate folosind fenol roșu liber de tripsină/EDTA (Giboo, BRL). Celulele (2,5 χ 10’6 celule/ml) au fost suspendate în fenol roșu liber de Dubecco’s Modified Eagles/F 12 Medium conținând 1% plasmă săracă în trombocite, și diferite concentrații ale compușilor reprezentați
340
345
350
355
360
365
370
RO 117996 Β1 prin formula I. 100 μΙ din suspensia de celule a fost adăugată în cavitățile superioare ale camerei Boyden modificate. Cavitățile camerei inferioare au fost umplute cu 43 μΙ de DMEM/F12 conținând 1% plasmă săracă în trombocite, 5 ng/ml PDGF și concentrații diferite de compuși. Camerele au fost incubate, la temperatura de 37°C în 5% bioxid de carbon, timp de 5 h. A fost îndepărtată membrana de migrare din cameră, iar celulele din partea superioară a membranei au fost îndepărtate cu un tampon de bumbac. Celulele migrate în partea inferioară a membranei au fost fixate în metanol și colorate cu soluție de cuantificată, fie prin metoda spectrofotometrică cu indicator microtitru tip placă (ThermoMax, Molecular Dynamics, Inc.), fie prin numărarea celulelor într-un câmp de mare intensitate 40X (HPFHigh Power Field) folosind un microscop inversat (Nikon, Inc.).
în cazul experimentelor care necesită preincubarea celulelor cu compusul, medicamentul a fost plasat într-un mediu de pretratare la concentrațiile indicate, în baloane de sticlă separate, și incubat, timp de 18 h. Condițiile de testare ale celulelor în aceste experimente de pretratare au fost exact aceleași ca cele utilizate în experimentele descrise pentru efectele acute ale medicamentului.
Tabelul I
Simularea migrației celulelor mușchiului neted (SMC - Smooth Muscle Cell) aortic la porcine prin factorul de dezvoltare derivat din trombocite (PDGF - Blatelet - Derived Growth Factor)
Factor de dezvoltare derivat din trombocite (ng/ml) Migrația celulelor mușchiului neted (O.D. 650 nm)
0,04 0,016 ±0,008
0,80 0,009 ± 0,003
1,50 0,013 ±0,007
3,00 0,028 ± 0,008
6,00 0,058 ±0,010
12,0 0,052 ± 0,007
25,0 0,047 ± 0,009
Tabelul II
Inhibarea migrației celulelor musculare netede aortice la porcine indus de factorul de dezvoltare derivat din trombocite de către Compusul A+) și beta-Estradiol
Migrația celulelor mușchiului neted (O.D. 650 nm)
Concentrația (nm) Compusul A be/a-Estradiol
0,0 0,053 ±0,015 0,053 ±0,015
0,1 0,035 ± 0,005 0,032 ± 0,003
1,0 0,030 ±0,005 0,023 ± 0,003
10 0,032 ± 0,007 0,034 ± 0,006
Compusul A este cel reprezentat prin formula I, în care R, și R3 reprezintă un atom de hidrogen, iar R2 reprezintă o grupare pirolidino.
RO 117996 Β1
Activitățile de mai sus indică faptul că compușii din prezenta invenție dispun de posibilitatea inhibării migrației celulelor musculare netede vasculare și efectele acestei activități.

Claims (4)

  1. Revendicări
    1. Metodă de tratament pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare, caracterizată prin aceea că se administrează la om sau la alt mamifer o doză de 0,1 mg.„1000 mg/zi, preferențial, 50 mg...200 mg/zi, o dată până la de trei ori pe zi, un 420 compus cu formula:
    430 în care: R, și R2 reprezintă în mod independent un atom de hidrogen, o grupare metil, o grupare (a) sau (b):
    435 o
    II -C-(C!—C6 alchil) (a) în care: Ar este în mod opțional o grupare fenil substituită,
    R2 este o grupare pirolidino, o grupare hexametilenimino sau o grupare piperidino, 440 sau săruri și solvați ale acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
  2. 2. Metodă de tratament pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare, conform revendicării 1,caracterizată prin aceea că, compusul este sub formă de clorhidrat.
  3. 3. Metodă de tratament pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede 445 vasculare, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul este.
    450
    455 sau o sare clorhidrat al acestuia.
    460
    RO 117996 Β1
  4. 4. Metodă de tratament pentru inhibarea migrației celulelor musculare netede vasculare, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că administrarea se face pentru inhibarea aterosclerozei, a restenozării, a inflamațiilor sau a invaziei maligne.
RO97-02169A 1995-06-01 1996-05-30 Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare RO117996B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/457,700 US5622975A (en) 1995-06-01 1995-06-01 Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
PCT/US1996/008037 WO1996038145A1 (en) 1995-06-01 1996-05-30 Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117996B1 true RO117996B1 (ro) 2002-12-30

Family

ID=23817780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-02169A RO117996B1 (ro) 1995-06-01 1996-05-30 Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5622975A (ro)
EP (1) EP0745384A3 (ro)
JP (1) JPH11509836A (ro)
KR (1) KR19990022053A (ro)
CN (1) CN1089237C (ro)
AU (1) AU707756B2 (ro)
CA (1) CA2222292A1 (ro)
CZ (1) CZ287958B6 (ro)
EA (1) EA000190B1 (ro)
HU (1) HUP9900851A3 (ro)
IL (1) IL118483A (ro)
MY (1) MY112973A (ro)
NO (1) NO975369L (ro)
NZ (1) NZ309390A (ro)
PL (1) PL323786A1 (ro)
RO (1) RO117996B1 (ro)
UA (1) UA42835C2 (ro)
WO (1) WO1996038145A1 (ro)
YU (1) YU32196A (ro)
ZA (1) ZA964439B (ro)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
JPH11510479A (ja) 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6124260A (en) 1998-09-30 2000-09-26 Cedars-Sinai Medical Center Inhibition of smooth muscle cell migration by Tenascin-C peptides
ES2246234T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Strakan International Limited Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.
US8236048B2 (en) * 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20040243097A1 (en) * 2000-05-12 2004-12-02 Robert Falotico Antiproliferative drug and delivery device
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
AU2001294869B2 (en) 2000-09-29 2006-06-15 Cardinal Health 529, Llc Coated medical devices
US20020111590A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
US20020051730A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-02 Stanko Bodnar Coated medical devices and sterilization thereof
US7195640B2 (en) * 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US7108701B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-19 Ethicon, Inc. Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
US20030065377A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Davila Luis A. Coated medical devices
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
PT1095654E (pt) * 1993-12-21 2004-04-30 Lilly Co Eli Utilizacao de raloxifeno e dos seus analogos para a manufactura de um medicamento para a inibicao da oxidacao de ldl e aterosclerose

Also Published As

Publication number Publication date
EP0745384A2 (en) 1996-12-04
CN1089237C (zh) 2002-08-21
EA199700450A1 (ru) 1998-06-25
NO975369D0 (no) 1997-11-21
ZA964439B (en) 1997-12-01
EP0745384A3 (en) 1997-02-26
NO975369L (no) 1997-11-21
CA2222292A1 (en) 1996-12-05
MX9709189A (es) 1998-03-31
IL118483A0 (en) 1996-09-12
AU5954196A (en) 1996-12-18
MY112973A (en) 2001-10-31
CZ287958B6 (cs) 2001-03-14
JPH11509836A (ja) 1999-08-31
YU32196A (sh) 1999-06-15
EA000190B1 (ru) 1998-12-24
IL118483A (en) 2000-06-29
US5622975A (en) 1997-04-22
WO1996038145A1 (en) 1996-12-05
NZ309390A (en) 2000-07-28
AU707756B2 (en) 1999-07-22
PL323786A1 (en) 1998-04-27
HUP9900851A3 (en) 1999-11-29
UA42835C2 (uk) 2001-11-15
CZ374497A3 (cs) 1998-06-17
CN1191487A (zh) 1998-08-26
KR19990022053A (ko) 1999-03-25
HUP9900851A2 (hu) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU670213B2 (en) Methods for inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis
RO117996B1 (ro) Metoda de tratament pentru inhibarea migratiei celulelor musculare netede, vasculare
US5484808A (en) Methods of inhibiting cell-cell adhesion
CA2149092A1 (en) Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene-derivatives
RU2127592C1 (ru) Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза
PT652000E (pt) Metodos para a inibicao de angiogenese e doencas angiogenicas
EA001911B1 (ru) Способы увеличения продуцирования окиси азота
JPH11509830A (ja) 再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用
EA001003B1 (ru) Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
TW391964B (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
MXPA97009189A (en) Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu
EA001931B1 (ru) Применение 2-(3,4-диметоксициннамоил)аминобензойной кислоты для лечения или предотвращения рестеноза
MXPA97006072A (en) Methods of inhibition of cell-cell adhesion
JPH10513184A (ja) 血清カルシウム濃度の低減方法