ES2246234T3

ES2246234T3 - Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.

Info

Publication number: ES2246234T3
Application number: ES00927493T
Authority: ES
Inventors: Michael Francis Holick; John Antony Kanis
Original assignee: Strakan International Ltd Great Britain
Current assignee: Strakan International Ltd Great Britain
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-04
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-05-04
Also published as: EP1175433A1; DE60021720D1; DE60021720T2; US6630453B1; AU777770C; BR0010708A; US20030216328A1; JP5005127B2; CA2372720A1; AU777770B2; NZ515134A; CN1360590A; AU4589300A; CA2372720C; CN1250563C; DK1175433T3; HUP0200871A3; HUP0200871A2; WO2000066612A1; PT1175433E

Abstract

Un compuesto de **Fórmula** en el cual la línea de puntos representa un enlace doble o sencillo; los anillos P y Q son, de forma independiente, saturados o parcialmente insaturados; R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades de glicósico por residuo, o R es un motivo ortoéster glicosídico, en el cual el anillo representado por la línea de puntos indicado en "C" es un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo; R8 es hidrógeno; alquilo C1-4; aralquilo C7-10; fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; o es naftilo; R9 es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades glicosídicas; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2- 4, alcanoílo C1-4 o R1 y R, juntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno o hidroxilo; R4, cuando se halla presente, es hidrógenoo un átomo de halógeno; R5, cuando se halla presente, es hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; A es oxígeno, =CH, >C=CHOH, o es el grupo >CHR13, en el cual R13 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o A y B conjuntamente forman un anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituído.

Description

Glicósidos de andrógenos y actividad androgénica de los mismos.

La presente invención trata sobre derivados de andrógenos y sus usos terapéuticos.

La testosterona, un esteroide androgénico anabólico C19 con un grupo hidroxilo en la posición 17, es la principal hormona sexual masculina. Se sintetiza a partir del colesterol y se secreta por las células de Leydig en los testículos, o bien se forma en la corteza adrenal [Ganong, Capítulo 23 en Review of Medical Physiology, (1979), pp. 336-339]. La testosterona se encuentra en el tejido objetivo andrógeno-dependiente, como los testículos, riñones, piel, hígado y próstata, donde se convierte en 5\alpha-dihidrotestosterona (DHT) por la 5\alpha-reductasa. La DHT es necesaria para la diferenciación sexual masculina. La testosterona también se encuentra en el cerebro, donde se convierte en estradiol por la aromatasa. Esta conversión permite la mediación de efectos androgénicos que incluyen la regulación de la segregación de la gonadotropina, la función sexual y la síntesis de proteinas [Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y col., (1995), pp. 2351-2361].

La testosterona también se encuentra en el músculo esquelético. Sin embargo, la testosterona no se convierte en DHT en el tejido del músculo esquelético, debido a la baja actividad de la 5\alpha-reductasa (Handelsman, supra). Según Catlin, los esteroides androgénicos anabólicos, como la testosterona, incrementan el grosor y el área de la sección transversal de las fibras musculares mediante el incremento del número de miofilamentos y miofibras [Catlin, "Anabolic steroids" en Endocrinology - Volume 3, Ed's DeGroot y col. (1995). pp. 2362-2376]. En hombres hipogonadales, ello resulta en un incremento de la masa corporal magra y del peso corporal, y en una disminución de la grasa corporal [Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y col. (1995), pp. 2351-2361; Catlin. "Anabolic steroids," en Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y col. (1995), pp. 2362-2376].

La testosterona y los andrógenos sintéticos relacionados se utilizan a menudo como terapia de sustitución de andrógenos para obtener efectos androgéncios farmacológicos para el tratamiento de condiciones como el hipogonadismo. El hipogonadismo puede estar causado por una deficiencia de testosterona, que resulta en manifiestaciones de deficiencia androgénica, como genitales ambiguos, disfunción sexual, osteoporosis, ovulación, pubertad retrasada, microfalo, anemia, diagnosis bioquímica incidental o fatigabilidad excesiva [Handelsman, "Testosterone and Other Androgells: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y col. (1995), pp. 2351-2361]. La terapia de sustitución de andrógenos se ha utilizado también para el tratamiento de enfermedades musculares. Sin embargo, tales tratamientos generalmente involucran la administración por vía oral de andrógenos 17\alpha-alquilados activos, que son hepatotóxicos [Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y col. (1995), pp. 2351-2361].

En el tratamiento del hipogonadismo, la terapia de sustitución de andrógenos consiste a menudo en la administración de compuestos de testosterona a un individuo para mantener los niveles de testosterona durante un período prolongado de tiempo. La testosterona no es efectiva cuando se administra por vía oral, debido a una baja absorción intestinal y un rápido metabolismo hepático [Daggett y col., Hormone Res. 9:121-129 (1978)]. Así pues, los efectos de la testosterona deben obtenerse mediante métodos alternativos, incluyendo la administración sublingual de metil testosterona, la inyección de testosterona o de ésteres de testosterona, la implantación de testosterona, la administración por vía oral de derivados de testosterona, por ejemplo fluoximesterona, o la aplicación de testosterona por métodos transdérmicos [Bals-Pratsch y col., Acta Endocrinologica (Copenh), 118:7-13 (1988)]. El último método requiere grandes parches que pueden provocar irritación o incomodidad cuando se aplican en el escroto. Además, la aplicación de parches puede representar un inconveniente y sólo es efectiva cuando se siguen instrucciones detalladas.

Los derivados de testosterona orales incluyen ésteres 17\beta, 7\alpha-metilo, 17\alpha-alquil o metilo, 19-normetil y D-homoandrógenos [Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y col. (1995), pp. 2351-2361]. Otros derivados de testosterona conocidos incluyen la testosterona sustituída en la posición C1 con metilo, por ejemplo, metenolona y mesterolona. Sin embargo, estos compuestos presentan una potencia oral reducida. También se conocen compuestos con sustituciones y adiciones en el anillo A, como por ejemplo oxandrolona y estanozolol (Catlin, supra).

La testosterona también se ha utilizado en combinación con un progestógeno para conseguir la contracepción masculina reversible [Wu y col., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84(1): 112-122 (January 1999)].

U.S. Pat. No. 5,612,317 revela métodos para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y el alivio de los síntomas de la menopausia mediante la administración de un glicósido de estrógeno o un glicósido ortoéster de estrógeno. Los compuestos tienen la fórmula (I):

1

en el cual R_{1} y R_{2} son de forma independiente hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades de glicósico por residuo, o R_{1} o R_{2} es un motivo ortoéster glicosídico de Fórmula (II):

2

en el cual A representa un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo;

R_{3} es hidrógeno; alquilo inferior C_{1-4}; aralquilo C_{7-10}; fenilo o fenilo sustituído con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo inferior C_{1-4} o alcoxi inferior C_{1-4}; o naftilo; y

R_{4} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades de glicósico por residuo;

con la condición adicional de que al menos uno de entre R_{1} y R_{2} sea bien un residuo glicosídico o una mitad ortoéster glicosídico.

Hirotani y Furuya revelan la biotransformación mediante un cultivo de células de tabaco del esteroide testosterona C-19 en diversos glucósicos esteroides, uno de los cuales es testosterona-17-glucósido [Hirotani and Furuya, Phytochemistry 13: 2135-2142 (1974)].

Kocovsky y col. revelan la síntesis de diveresos glucósidos esteroides incluyendo testosterona-17-glucósido y tetraacetato de testosterona-17-glucósido [Kocovsky y col., Coll. Czech. Chem. Commun. 38:3273-3278 (1978)].

Becker y Galili revelan la síntesis de testosterona-17-glucósido [Becker and Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775-4778 (1992)].

Vojtíková y col. revelan un estudio sobre la actividad biológica de la testosterona-17-glucósido en ratones [Vojtíková y col., Int. J. Immunopharmac. 4: 469-474 (1982)]. Este glucósido mostró una actividad muy baja in vivo, y ciertamente una actividad menor que la testosterona administrada a través de la misma ruta.

Mellor y col. revelan un estudio sobre la actividad del esteroide \beta-D-glucosidasa en tejidos de conejo [Mellor y col. J. Biol. Chem. 246, 2377-80(1971)]. Se revela la síntesis de cierto número de glucósidos esteroides, incluyendo el estradiol-17-glucósido.

En dos estudios separados de Cunningham y col., se investigan los factores que afectan la especificidad de la unión de los esteroides a los receptores de andrógenos [Cunningham y col., Steroides 33, 261-76 (1979) y Steroids 41, 617-26(1983)]. Se revelan diversos derivados de andrógeno, incluyendo 17-glucorónidos.

GB 1,175,219 trata sobre derivados de esteroides 3-sustituídos que poseen actividad similar a la digitálica. También se revela una ruta de síntesis del 17\beta-glucósido de la dihidrotestosterona.

Schneider y col., revelan la síntesis de cierto número de esteroides 17-\beta-D-glucopiranósidos, incluyendo el 17-\beta-D-glucopiranósido del androstendiol [Schneider y col. Carbohyd. Res 17, 199-207 (1971)]

Recientemente se ha descubierto que, de forma sorprendente, los glicósidos de andrógenos ingeridos por vía oral son menos susceptibles a la degradación hepática que los correspondientes andrógenos no glicosilados, y sólo se desglicosilan de forma sustancial después del primer paso a través del hígado, resultando de esta forma en niveles circulatorios más altos del andrógeno. También parece que estos compuestos son más susceptibles a la absorción gástrica.

Así pues, en un primer aspecto, la presente invención trata sobre un compuesto de Fórmula (III):

3

en el cual la línea de puntos representa un enlace doble o sencillo;

los anillos P y Q son, de forma independiente, saturados o parcialmente insaturados;

R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades de glicósico por residuo, o bien R es una mitad ortoéster glicosídico de Fórmula (IV):

4

en el cual el anillo representado por la línea de puntos indicado en "C" es un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo;

R_{8} es hidrógeno; alquilo C_{1-4}; aralquilo C_{7-10}; fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o es naftilo;

R_{9} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades glicosídicas;

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcanoílo C_{1-4} o R_{1} y R, juntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo carbonilo;

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{3} es hidrógeno o hidroxilo;

R_{4}, cuando se halla presente, es hidrógeno o un átomo de halógeno;

R_{5}, cuando se halla presente, es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

A es oxígeno, =CH, >C=CHOH, o es el grupo >CHR_{13}, en el cual R_{13} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o A y B conjuntamente forman un anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituído;

B es un grupo carbonilo, =CH, >CH_{2}>CHOR_{7} o =C(OR_{7})-, en el cual R_{7} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades glicosídicas, o R_{7} es una mitad ortoéster glicosídico de Fórmula (V):

5

en el cual el anillo representado por la línea de puntos indicado en "D" representa un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo;

R_{10} es hidrógeno; alquilo C_{1-4}; aralquilo C_{7-10}; fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o bien es naftilo; y

R_{11} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades glicosídicas; y

sus ésteres.

mientras que el compuesto no sea un glucósido no sustituído de testosterona, 5\alpha-androstan-3\beta-17\beta-diol o epiandrosterona, y que, cuando R es hidrógeno, entonces B es >CHOR_{7} o =C(OR_{7}), y R_{7} es un residuo glicosídico o un motivo glicósido ortoéster,

y mientras que el compuesto no sea:

glucósido de testosterona,

17\beta-estradiol-17-glucósido,

17\beta-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5\alpha-androstan-3-ona,

un glucósido no sustituído de epiandrosterona,

un glucósido no sustituído de 5\alpha-androstan-3\beta-17\beta-diol,

un glucopiranosido de androstendiol o uno de sus ésters.

Se apreciará que los anillos P y Q nunca están totalmente insaturados, y se prefiere que la estructura tetracíclica central corresponda a la de un andrógeno conocido. Cuando se especifican sustituyentes, éstos estarán, generalmente y de forma preferible, de acuerdo con tal consideración. En los compuestos de Fórmula (III), cuando A y B conjuntamente forman un anillo, se prefiere entonces que el anillo sea un anillo de [2,3-d]isoxazol o un [3,2-c]pirazol. Cuando se encuentre presente, se prefiere que C y D representen anillos de glicopiranosilo.

En un ejemplo de realización preferido R_{13} no es hidrógeno.

Cuando el compuesto es un éster, se prefiere entonces que sea un glicósido ortoéster, preferiblemente uno en el cual al menos un residuo glicosídico está acilado. La acilación se lleva a cabo preferiblemente mediante un grupo R_{12}-(C=O)-, en el cual R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10} sustituído o no sustituído o es un aralquilo C_{7-16}. Se prefiere particularmente que R_{12} sea un grupo metilo.

La presente invención proporciona además un glicósido andrógeno para su uso terapéutico, y puede ser cualquier compuesto de los definidos anteriormente, incluyendo glucósido de testosterona. La terapia es preferiblemente cualquiera de las que se describen aquí.

Se prefiere en particular los compuestos 17-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosil)-3-androsterona, 5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosil)-17-ona y testosterona-17-\beta-1'-\beta'-D-glucopiranosa.

Se apreciará que los compuestos de la invención son precursores del andrógeno libre.

La presente invención también trata sobre un método para el tratamiento de la deficiencia de andrógenos en animales que lo necesiten, un método para el tratamiento del hipogonadismo y de condiciones relacionadas como osteoporosis, disfunción sexual y pérdida de peso en un animal que lo necesite, un método para aumentar la masa muscular de un animal que lo necesite, un método para el tratamiento de una enfermedad debilitante en un animal que lo necesite y sobre un método para la inhibición de la concepción en un animal macho que lo necesite, comprendiendo la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.

Uno de los potenciales efectos secundarios de la administración por vía oral de la testosterona consiste en los efectos biológicos en su primer paso por el hígado. Los compuestos de la presente invención reducen el potencial de tales efectos. La testosterona-17\beta-glicósido se absorbe a través del intestino y penetra en la circulación portal. A continuación, entra en la circulación sistémica en forma de glicósidos de testosterona no metabolizados. Las \beta-glicosidasas del organismo eliminan el \beta-glicósido para liberar la testosterona libre, resultando así el efecto biológico sobre el tejido diana.

El sistema de numeración de los anillos esteroides se realiza de acuerdo con las reglas de la IUPAC. Además, la valencia de cualquiera de los átomos de carbono en el compuesto de Fórmula III será siempre de 4.

La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutico aceptable para su utilización con este compuesto.

Se apreciará que el término "andrógeno" es suficientemente conocido y reconocido en el campo de la técnica, y en general hace referencia a cualquier compuesto que tienen un efecto similar a la testosterona en los organismos de los mamíferos, en particular en humanos. En particular, se puede considerar que un compuesto es un andrógeno si se puede utilizar en terapia de reemplazamiento, por ejemplo desórdenes hipogonadales en machos y otras situaciones en las cuales se utiliza testosterona.

Los andrógenos preferidos, que pueden estar glicosilados, incluyen; boldenona, clostebol, drostanolona, epitiostanol, formebolona, mepitiostano, mesterolona, metenolona, nandrolona, oxabolona, prasterona, quinbolona, estanolona, testosterona, y trenbolona. La presente invención también prevé la utilización de compuestos como el danazol, etiloestrenol, fluoximesterona, furazabol, metandienona, metiltestosterona, noretandrolona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol. Estos últimos compuestos son compuestos 17[\alpha]-alquilados, y, de forma ocasional, pueden estar asociados con hepatotoxicidad, pero se apreciará que cualquier compuesto que se pueda utilizar como andrógeno y que esté aprobado para su administración terapéutica puede utilizarse en la presente invención.

La glicosilación de los compuestos de la presente invención puede realizarse en cualquier posición apropiada para ello, pero se realiza preferentemente en la posición 3- o bien en la posición 17-. La estructura general del esqueleto de los compuestos de la presente invención es como se muestra a continuación:

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Se preciará que esta estructura está basada en el colesterol, y cualquier referencia a la numeración del anillo que se haga aquí se hace en referencia a la estructura mostrada anteriormente.

En general, se puede utilizar cualquier método de glicosilación, mientras que no sea sustancialmente tóxico para el paciente. Se conocen numerosos motivos glicosídicos apropiados, y los motivos glicosídicos preferidos incluyen sus glucósidos y ortoésteres, algunos ejemplos de los cuales se proporcionan a continuación.

De forma más general, los métodos y los compuestos de la invención incluyen los glicósidos y glicósidos ortoéster de los esteroides con actividad androgénica como los que se revelan en las siguientes patentes estadounidenses: 3,862,193; 3,917,831; 3,944,576; 3,966,713: 3,983,144; 4,220,599; 4,292,251; 4,329,296; 5,486,511; 5,545,634; 5,629,303; 5,753,639; 5,795,883; 5,855,905; y 5,872,114.

La invención trata en concreto del descubrimiento que los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de diversas condiciones, que se describen aquí.

En los ejemplos de realización preferidos, R_{1} es hidrógeno, metilo, etilo, etinilo, o R_{1} y R, juntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo carbonilo; R_{2} es metilo; R_{3} es hidrógeno o hidroxilo; R_{4} es hidrógeno o flúor; R_{5} es nada, hidrógeno o metilo; R_{6} es hidrógeno o metilo; A es oxígeno, =CH, C=CHOH o CH_{2}; B es carbonilo, CH_{2}, =CH, o CHOH; R_{14} es hidrógeno o metilo; o A y B conjuntamente forman un [2,3-d]isoxazol o un [3,2-c]pirazol; los dobles enlaces, cuando se hallen presentes, pueden encontrarse en las posiciones 1,2; 4,5; 5,6; 9,10; 11,12; o en las posiciones 5,10 del anillo esteroide; y C y D representan anillos glicopiranosilo.

En otros ejemplos de realización preferidos, R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es metinilo y B es un carbonilo; R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es metinilo y B es CHOH; R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo; R_{1} es etilo, R_{2} es metilo, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y A y B son metinilo; R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3} es un grupo hidroxilo, R_{4} es flúor, R_{6} es hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo; R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y A y B forman un anillo de pirazol; R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} es metilo, A es metinilo y B es un carbonilo; R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B es CHOH; R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} y R_{4} son nada, A es metinilo, B es un grupo carbonilo y hay un doble enlace entre las posiciones 9 y 10 del anillo esteroide; R_{1}, R_{2} y R_{6} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo; R_{1} es etilo, R_{2} es metilo, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo; R_{1} es un grupo etinilo, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y A y B forman un grupo isoxazol; R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es oxígeno y B es un grupo carbonilo; R_{1} es un grupo acetilo, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es metilo y B es un grupo carbonilo; R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es metilo y B es un grupo carbonilo; R_{3}, R_{4}, y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, hay un carbonilo en la posición 17- del anillo esteroide, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es hidrógeno, B es CHOH y hay un doble enlace entre las posiciones 5 y 6 del anillo esteroide; o R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es hidrógeno y B es un grupo carbonilo. Se apreciará que la presente invención contempla cada uno de los anteriores ejemplos de realización preferidos de forma individual. Ello también se aplica a cualquier lista o grupos aquí indicados como preferidos en cualquier forma.

Los compuestos preferidos tienen un doble enlace entre las posiciones 4 y 5 o las posiciones 5 y 6 del anillo esteroide y enlaces sencillos en todas las otras posiciones del anillo esteroide.

Los compuestos preferidos incluyen, pero no están limitados a, testosterona-17\beta-glucósido, 4-androstenediol-17\beta-glucósido, 5\beta-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido, metiltestosterona-17\beta-glucósido, etilestrenol-17\beta-glucósido, fluoximesterona-17\beta-glucósido, estanozolol-17\beta-glucósido, nandrolona-17\beta-glucósido, metandriol-17\beta-glucósido, metiltrienolona-17\beta-glucósido, dimetil-19-nortestosterona-17\beta-glucósido, noretandrolona-17\beta-glucósido, danazol-17\beta-glucósido, oxandrolona-17\beta-glucósido, oximetolona-17\beta-glucósido, metandrostenolona-17\beta-glucósido, mibolerona-17\beta-glucósido, boldenona-17\beta-glucósido, metenolona-17\beta-glucósido, tibolona-17\beta-glucósido, estanolona-17\beta-glucósido, prasterona-3\beta-glucósido, y sus ésteres, especialmente ortoésteres. Tal como se ha hecho notar anteriormente, la presente invención contempla cada uno de los compuestos listados anteriormente de forma individual.

Cualquier animal que se pueda beneficiar de los glicósidos de andrógenos, por ejemplo aquellos que han experimentado o son susceptibles a una deficiencia de andrógenos e hipogonadismo y condiciones relacionadas, como osteoporosis, disfunción sexual y pérdida de peso, y aquellos que han experimentado o son susceptibles a sufrir una disminución de la masa muscular, pueden ser tratados de acuerdo a la presente invención. Los animales preferidos son los humanos, en particular hombres o mujeres ancianos y pacientes humanos que sufran SIDA y de otras enfermedades debilitantes. El término "enfermedades debilitantes" pretende incluir enfermedades que resultan en una pérdida de o ausencia de fuerza. Después de la administración de los compuestos de la presente invención, es posible invertir las consecuencias adversas del bajo nivel de masa muscular, y frenar y/o invertir una deterioración adicional del tejido muscular.

Los compuestos definidos aquí pueden administrarse también a animales machos como contraceptivos. En un ejemplo de realización preferido, los compuestos pueden combinarse con y/o coadministrase de forma conjunta con un compuesto progestacional como la progesterona [c.f. Zhengwei, Y y col., Fert. Steril. 69:89-95 (1998); Meriggiola. M. C. y col., Fert. Steril 68:844-850 (1997); y Wu, F. C. W. y col., J. Clin. Endocrin. Met. 84:112-122 (1999) para métodos relacionados con testosterona y sus derivados]. Así pues, los compuestos de la invención pueden administrarse conjuntamente con el compuesto progestacional bien como una forma de dosificación separada o como una composición farmacéutica unitaria.

Por unidades glicosídicas se entiende glicopiranosilo o glicofuranosilo, así como sus derivados amino azúcares. Los residuos pueden ser homopolímeros, aleatorios o alternos, o bien copolímeros en bloque de los mismos. Las unidades glicosídicas tienen grupos hidroxilo libres que opcionalmente pueden esterificarse, por ejemplo por acilación con un grupo R_{12}-(C=O)-, en el que R_{12} es hidrógeno, C_{1-6} es alquilo, C_{6-10} es arilo sustituido o no sustituido, o C_{7-16} es aralquilo. Preferiblemente, los grupos acilo son acetilo o propionilo. Otros grupos R_{12} preferidos son fenilo, nitrofenilo, halofenilo, fenilo sustituido por alquilo inferior, fenilo sustituido por alcoxi inferior y similares, o bien bencilo, bencilo sustituido por alcoxi inferior y similares.

Los compuestos útiles para la práctica de la invención contienen al menos un residuo glicósido o glicósido ortoéster, preferiblemente en la posición 3 o 17. Preferiblemente, el glicósido o glicósido ortoéster está unido a través del carbono 1- a la posición 17- de las moléculas basadas en testosterona y estanolona, y a la posición 3- de las moléculas basadas en la prasterona.

El glicósido puede contener hasta, e incluir, 20 unidades glicosídicas. Sin embargo, se prefieren aquellos que tienen menos de 10, mientras que los mas preferidos son aquellos que tienen 3 o menos unidades glicosídicas. Ejemplos concretos son aquellos que contienen 1 o 2 unidades glicosídicas en el glicósido.

En general, el glicósido esterificado total o parcialmente es útil como intermedio definido en la síntesis del compuesto deacilado.

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Entre las posibles estructuras de glicopiranosilo posibles preferidas se encuentran la glucosa, manosa, galactosa, gulosa, alosa, altrosa, idosa, o talosa. Las estructuras de furanosilo preferidas son las derivdadas de la fructosa, arabinosa o xilosa. Entre los diglicósidos preferidos se encuentra la sucrosa, celobiosa, maltosa, lactosa, trehalosa, gentiobiosa, y melibiosa. Los triglicósidos preferidos incluyen la rafinosa y gentianosa. Los derivados mino preferidos son la N-acetil-D-galactosamina, N-acetil-D-glucosamina, N-acetil-D-mannosamina, ácido N-acetilneuramínico, D-glucosamina, lixosilamina, D-galactosamina, y similares.

Cuando hay más de una unidad glicosídica en un mismo grupo hidroxilo, es decir en residuos di- o poliglicosídicos, los anillos glicosídicos individuales pueden estar unidos mediante enlaces 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 o 1-6, más preferiblemente 1-2, 1-4 y 1-6. Las uniones entre anillos glicosídicos individuales puede ser \alpha o \beta.

Los derivados glicosídicos solubles en agua de los compuestos mencionados anteriormente pueden obtenerse de acuerdo a los métodos generales revelados por Holick en la U.S. Pat. No. 4,410,515, los contenidos de la cual se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los compuestos ortoéster de glicosilo se pueden obtener de acuerdo con la U.S. Pat. No. 4,521,410, los contenidos de la cual se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los ortoésteres de glicosilo de testosterona preferidos son la testosterona-17\beta-(\alpha1-D-glucopiranosilo-1',2'-ortoacetato) y la testosterona-17-\beta-1-glucopiranosil-1',2'-ortoacetato.

Los compuestos de la invención se pueden administrar a través de cualquier vehículo aceptable para su uso farmacéutico apropiado para la administración oral, ya que los glicósidos de testosterona y sus derivados son biológicamente activos cuando se administran por vía oral. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante cualquier vehículo farmacéutico apropiado para la administración parenteral, intramuscular o tópica. También pueden administrarse mediante cualquier medio que trate la deficiencia de andrógeno y el hipogonadismo y las condiciones relacionadas, como la osteoporosis, disfunción sexual y pérdida de peso, el tratamiento o la prevención de la pérdida de masa muscular o el aumento de la masa muscular, especialmente en humanos ancianos o pacientes que sufran de debilitación muscular, SIDA o cualquier enfermedad debilitante. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier medio en el cual los compuestos funcionen como contraceptivos masculinos.

La dosis administrada dependerá de la edad, estado de salud y peso del recipiente, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia del tratamiento y naturaleza del efecto deseado. Por ejemplo, una dosis diaria sistémica es de alrededor de 0.001 hasta alrededor de 100.0 mg/kg de peso corporal. Normalmente, una dosis desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 10.0 mg/kg de peso corporal del glicósido o del ortoéster del glicósido, en una o más dosis diarias, es efectiva para obtener los resultados deseados. Cualquiera con conocimientos en el campo de la técnica puede determinar las dosis y concentraciones óptimas de otros compuestos de testosterona y compuestos glicósido ortoéster activos realizando solamente una experimentación rutinaria.

Los compuestos se pueden utilizar en formas de dosificación como tabletas, cápsulas o paquetes de polvos, o soluciones líquidas, suspensiones o elixires para la administración oral, así como líquidos estériles para formulaciones como soluciones o suspensiones para el uso parenteral. Se puede utilizar un vehículo lipídico en la administración parenteral. Los compuestos también pueden administrarse a través de parches tópicos, pomadas, geles o otras aplicaciones transdérmicas. En tales composiciones, el ingrediente activo estará presente normalmente en una cantidad de al menos el 0.1% en peso en base al peso total de la composición, y no más del 90% en peso. Se prefiere un vehículo aceptable para su uso farmacéutico inerte, como etanol 95%, aceites vegetales, propilenglicoles, tampones salinos, aceite de sésamo, etc. Se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º Edición, Gennaro y col. (eds.), 1990, para los métodos de preparación de composiciones farmacéuticas.

La invención también trata sobre combinaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención conjuntamente con un compuesto progestacional como la progesterona, en el cual cada compuesto está presente en una cantidad efectiva para inducir la contracepción en el animal macho. Tales composiciones farmacéuticas también contienen un vehículo aceptable para su uso farmacéutico tal como se ha descrito aquí.

Preferiblemente, los compuestos administrados son sustancialmente puros, lo que quiere decir que los compuestos se fabrican mediante síntesis química y/o se hallan libres de forma sustancial de productos químicos que pueden acompañar al compuesto en su estado natural, como se puede evidenciar mediante cromatografía de capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (HPLC) (ver Ejemplo 3).

Debe notarse que algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros ceto/enol. Además, algunos de los compuestos pueden existir como estereoisómeros incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los esterioisómeros y tanto las mezclas racémicas de tales estereoisómeros como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos que se proporcionan solamente con el propósito de ilustración y no se pretende que sean limitativos a menos que se especifique de otra forma. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas aquí se incorporan en su totalidad como referencia.

Ejemplo 1 Síntesis Orgánica de la Testosterona-glucósido

La secuencia sintética empieza a partir de la testosterona, que se puede adquirir comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T-1500). 4-Androsten-17-\beta-ol-3-ona es el nombre IUPAC de la testosterona (CAS #58-22-0). Acetobromo-\alpha-D-glucosa; el bromo-azúcar utilizado en la conjugación se puede adquirir comercialmente de Sigma Chemical Co. (A-1750). El nombre IUPAC de la acetobromo-\alpha-D-glucosa es bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopuranosilo (CAS #572-09-8). Las sales de cadmio se obtuvieron de Aldrich Chemical Co. Inc., Milwaukee, Wis., y se utilizaron sin llevar a cabo una purificación adicional. El fluoruro de plata y el nitrato de plata se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Inc. y se utilizaron sin llevar a cabo ninguna purificación adicional. El metasilicato de sodio hidratado, la valerolactona y el anhídrido maleico también se obtuvieron de Aldrich y se utilizaron sin llevar a cabo ninguna purificación adicional para la síntesisfor la síntesis del silicato de plata y las sales de plata de los ácidos carboxílicos. El silicato de plata utilizado en la conjugación de la acetobromo-\alpha-D-glucosa se preparó a partir de fluoruro de plata y metasilicato de sodio. El nitrato de plata se utilizó en la preparación de los carboxilatos de plata mediante el intercambio del anión sodio del carboxilato o de las sales lantánidas, preferiblemente carboxilatos de uranio, por el anión plata. Las sales de plata se prepararon en el momento y se secaron antes de su utilización.

La secuencia sintética comprende la conjugación de la testosterona con acetobromo-\alpha-D-glucosa con sales como carbonato de cadmio o acetato de cadmio en disolventes inertes como benceno, tolueno o xileno, en los cuales, cuando están calientes, los reactivos iniciales son solubles. Las reacciones de las sales de plata se llevaron a cabo a una temperatura cercana a la temperatura ambiente en disolventes orgánicos clorados, como diclorometano, en éter o en acetonitrilo.

Ejemplo 2 Testosterona-17-(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa) (Testosterona-glucósido tetra-acetato)

Se añadieron testosterona (2.3 g; 8 mmol) y acetobromo-\alpha-D-glucosa (3.94 g; 9.6 mmol) a una suspensión de carbonato de cadmio (2.06 g) en xileno (100 ml). La suspensión se calentó a reflujo y se agitó bajo una atmósfera inerte durante alrededor de 5 horas tiempo en el cual la reacción había esencialmente finalizado. El progreso de la reacción se monitorizó mediante placas de TLC de fase inversa. La reacción le dió un matiz azul a la superficie de cadmio. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para eliminar los xilenos y se cromatografió sobre gel de sílice y se eluyón con acetato de etilo y hexano resultando en el tetra-acetato del título en la forma de un sólido cristalino (1.1 g desde dietiléter). Se recuperó la testosterona (1 g) y se utilizó en las reacciones siguientes sin llevar a cabo ninguna purificación.

Ejemplo 3 Testosterona-17-\beta-1'-\beta'-D-glucopiranosa: Testosterona glucósido

Se añadió una mezcla de testosterona (5.76 g; 20 mmol) y acetobromo-\alpha-D-glucosa (9.86 g; 24 mmol) al acetato de cadmio seco recién preparado (a partir de 5.4 g de dihidrato; 20 mmol) suspendido en benceno seco (85 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, tiempo que se encontró suficiente para completar esencialmente la reacción. Durante el comienzo de la reacción había un marcado tono púrpura en la superficie de cadmio. Después de la cromatografía, se obtuvieron testosterona (3.2 g) y testosterona tetra-acetato (2.6 g) en la forma de sólidos de color blanco.

Se disolvió 1 g de tetra-acetato de testosterona-glucósido en 80 ml de metanol y se añadieron 4 g de resina Dowex 550A-OH. La suspensión agitada se calentó a reflujo durante 4 horas, tiempo en el cual la reacción se hubo completado. El producto se aisló eliminando la resina mediante filtración, eliminación por evaporación de los disolventes y cristalización del crudo en forma de goma desde acetato de etilo, dando 800 mg de cristales blancos.

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Testosterona-17-\beta-1'-\beta'-D-glucopiranosa

Datos Espectrales

Espectro RMN del tetra-acetato de testosterona-\beta-glucósido:

: \delta 0.9 (singulete, 3H, 18 metilo angular);

: \delta 1.1 (singulete, 3H, metilo angular);

cuatro singuletes solapados centrados en \delta 2.0 (grupos metilo del acetato);

multiplete \delta 2.5-0.9 (20H; protones CH2 y CH);

: \delta 5.7 (singulete; 1H, enona);

: \delta 5.25 a 4.9 (tres tripletes solapados 3H; constantes de acoplamiento 10 hertz);

: \delta 4.5 (1H; doblete, constantes de acoplamiento 10.2 hertz; significa una unión \beta glucosídica);

: \delta 3.2-4.25 (4H; 3 protones del azúcar y 1H de la posición 17).

Espectro RMN de la testosterona 17-\beta-glucósido:

: \delta 0.9 (singulete, 3H, metilo C18);

: \delta 1.1 (singulete, 3H, metilo angular);

: \delta 0.91-2.5 (multipletes complejos para 20H, protones CH2 y CH);

: \delta 5.8 (singulete, 1H, enona);

: \delta 4.3 (doblete, constantes de acoplamiento 9.8 hertz, 1H, hidrógeno del azúcar anomérico);

: \delta 3.2-3.9 (multipletes, 7H, 1 protón de la posición 17 del esteroide y el resto del azúcar).

Espectro de Masas:

: el bombardeo con iones de sodio dió un ión molecular a 473.27, es decir, correspondiente a un peso molecular de 450.27, que está de acuerdo con la estructura.

Análisis por HPLC:

: HPLC de fase reversa utilizando una columna C18 dió un único pico. El tiempo de retención fue de 5.04 utilizando una mezcla agua: metanol (2:1).

Ejemplo 4 17-\beta-O-[1'-\beta'-glucopiranosil]-3-androstanona: etanolona glucósido

Se calentó una mezcla de carbonato de cadmio (6 g), estanolona (2 g) y acetobromo-\alpha-D-glucosa (6.8 g), en la forma de una pasta en tolueno seco (80 ml), se calentó a reflujo bajo argón. La humedad en los reactivos iniciales se eliminó mediante destilación azeotrópica utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla se sometió a reflujo durante otras 5 horas. El análisis mediante TLC mostró que la reacción se había completado (se utilizó una solución de sulfato de cobre 2% en ácido sulfúrico 10% para la tinción). La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice. Se obtuvo tetraacetato de estanolona glucósido (17-\beta-O-[1'-\beta'-2',3',4',6'-tetra-O-acetil glucopiranosilo]-3-androstanona) en la forma de un sólido gomoso. Se añadió dietiléter seco y el producto cristalizó en la forma de un sólido de color blanco (2.4 g).

Se sometió al tetraacetato de estanolona glucósido (1.8 g) y resina Dowex-110 OH (5.8 g) en metanol (60 ml) a reflujo bajo argón durante 6 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y se evaporó el disolvente. El producto cristalizó como un sólido duro. Se pulverizó y se lavó con una mezcla de acetato de etilo-éter al 50%. Se recogió el sólido y se secó. El producto, estanolona glucósido (17-\beta-O-[1'-\beta'-glucopiranosilo]-3-androstanona), pesó 850 mg y utilizando métodos espectroscópicos se comprobó que era homogéneo.

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Datos Espectrales

Espectro RMN del tetraacetato de estanolona glucósido: (CDCl_{3})

: \delta 5.3 a 3.5 (8H, H del azúcar y C17-H),

: \delta 1.9 a 2.1 (singuletes solapados, 12H, acetatos),

: \delta 2.4 a 0.8 (multipletes, H alifático, 22H)

: \delta 1.0 (singulete, 3H, metilo) y

: \delta 0.7 (singulete, 3H, C18-CH_{3})

Espectro de Masas:

: ión molecular con Na^{+} a 643.3 amu que corresponde a 620.3 amu. El valor teórico esperado es de 620.3 amu.

Espectro RMN de la estanolona glucósido: En dimetil sulfóxido deuteratedo.

: \delta 0.7 (singulete, 3H, CH_{3}),

: \delta 0.9 (singulete, 3H, CH_{3}),

: \delta 4.1 (doblete, acoplamiento anomérico 8 Hz, 1H, \beta-linkage),

: \delta 0.75 a 2.5 (multipletes, H alifático, 22H),

: \delta 2.8 a 4.7 (multipletes, H del azúcar y C17-H, 7H).

Espectro de Masas:

: se obtuvo un ión molecular con Na^{+} a 475.4 amu que corresponde a 452.4 amu. El valor teórico esperado es 475.4 amu

Ejemplo 5 5-Androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosilo)-17-ona: Prasterona Glucósido

Una mezcla de dehidroisoandrosterona (5.0 g), carbonato de cadmio (13.8 g) y acetobromo-[\alpha]-D-glucosa (13.0 g) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo bajo argón. Se eliminó la humedad de los reactivos utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla se sometió a reflujo durante otras 5 horas. El análisis mediante TLC mostró que la reacción se había esencialmente completado. El producto, el la forma de una pasta, se separó mediante cromatografía de columna de gel de sílice. Se obtuvo el producto, tetraacetato de prasterona glucósido [5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-2',3',4',6'-tetra-O-acetil)-gluco-piranosilo-17-ona) en la forma de un sólido cristalino (5.9 g).

Una mezcla de tetraacetato de prasterona glucósido (2.0 g) en metanol (60 ml) y resina Dowex-110-OH (6 g) se sometió a reflujo bajo argón durante 8 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y se evaporó a sequedad. La trituración del sólido con una mezcla de acetato de etilo-éter al 50% dió un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar 670 mg de prasterona glucósido (5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosilo)-17-ona) pura.

Datos Espectrales

Espectro RMN del tetraacetato de prasterona glucósido:

: \delta 4.52 (doblete, 7.5 Hz, H anomérico, unión P),

: \delta 5.4-3.4 (multipletes, H del azúcar, y C3-H, y H vinílico del C6, 9H), y

: \delta 0.8 y 1.0 (dos singuletes, CH3, 6H),

: \delta 2.0 a 2.1 (cuatro singuletes solapados, acetatos, 12H) y

: \delta 1.0 a 2.5 (multipletes, H alifáticos, 19H).

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Espectro de Masas:

: se obtuvo un ión molecular con Na^{+} a 641.4 que corresponde a 618.4 amu. El valor teórico esperado es de 618.5 amu.

Espectro RMN de la prasterona glucósido: (d_{6}-DMSO)

: \delta 0.8 y 0.95 (dos singuletes, CH3, 6H),

: \delta 1.0 a 2.4 (multipletes, H alifáticos, 19H),

: \delta 2.7 a 4.3 (multipletes, 8H. El H del azúcar y C3-H, y el H anomérico son un doblete. 8 Hz, a \delta 4.2) y \delta 5.3 (singulete ancho, H vinílico, 1H).

Espectro de Masas:

: se obtuvo un ión molecular con Na^{+} a 473.2 que corresponde a 450.2 amu. El valor teórico esperado es de 450.4 amu.

Ejemplo 6 Testosterona-17-\beta-1'-\beta'-D-glucopiranosa: Testosterona glucósido

Se añadieron testosterona (1.15 g; 4 mmol) y acetobromo-\alpha-D-glucosa (1.97 g; 4.8 mmol) a una suspensión de silicato de plata (4 g; en exceso) en diclorometano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante un período de 5 horas a temperatura ambiente y durante este período se consumió toda la testosterona. Después de la eliminación de los sólidos y la evaporación del disolvente, el producto se utilizó como en la deacetilación del Ejemplo 3. El producto de la deacetilación se recristalizó desde acetato de etilo para dar 900 ml de la testosterona beta-glucosilada deseada. Las características espectrales de los compuestos aislados en estos experimentos fueron idénticas a las de los compuestos descritos en los Ejemplos 2 y 3.

Ejemplo 7 5-Androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosilo)-17-ona: Prasterona Glucósido

Se agitó una mezcla de dehidroisoandrosterona (1 g) y silicato de plata (2.5 g) en diclorometano (50 mL) a 0ºC. Se añadió cetobromo-\alpha-D-glucosa (2 g) y se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente. Después de 3 horas se aisló el producto después de eliminar las sales de plata y evaporar el disolvente. El tetraacetato de prasterona glucósido se aisló con rendimiento prácticamente cuantitativo. Los datos espectrales son idénticos a los del compuesto descrito en el Ejemplo 5.

Ejemplo 8 Estudio para determinar la capacidad de la testosterona-glucósido de aumentar la testosterona en suero en ratas orquiectomizadas Método experimental

1. Se orquiectomizaron quince ratas macho Sprague-Dawley de 200 g y se las dejó recuperar durante 1 semana en Charles River Laboratories.

2. Las ratas se enviaron al Laboratory Animal Science Center de la Boston University School of Medicine, se aletorizaron, se codificaron, pesaron y se alojaron individualmente en jaulas durante 24 con agua y comida ad libitum.

Grupos de Animales de Prueba:

: C= control

: T_{IM}= testosterona inyectada intramuscularmente

: T_{O}= testosterona administrada oralmente

: G_{IM}= testosterona-glucósido inyectada intramuscularmente

: G_{O}= testosterona-glucósido administrada oralmente

3. Se anestesiaron las ratas con ketamina y se extrajeron 1.5 ml de sangre de cada animal mediante un corte en la cola y las heridas se cauterizaron con nitrato de plata.

4. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el suero, que se pipeteó en tubos nuevos y se congeló a -70ºC.

5. Se suministró a los animales una dosis diaria durante 6 días de 1 mg de testosterona o de un equivalente molar (1.56 mg) de testosterona-glucósido en 100 \mul de 25% EtOH/propilenglicol mediante una inyección intramuscular o administración oral.

6. Cuatro horas después de la dosis final, las ratas se anestesiaron con ketamina, se recogieron 5 ml de sangre de cada animal mediante cardiopuntura y los cuerpos se enviaron a incinerar.

7. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el suero que se pipeteó en tubos nuevos y se congeló a -70ºC.

Método analítico

1. Las muestras de suero se descongelaron en un baño de hilo y se transfirieron alícuotas de 50 \mul por triplicado a tubos de ensayo de borosilicato de 12 x 75 mm.

2. Las alícuotas de las muestras se sometieron a un radio-inmunoensayo de testosterona (Diagnostic Systems Laboratories; Webster, Texas) para determinar las concentraciones en suero.

3. Se determinaron los valores promedio de testosterona en suero de cada animal y se llevó a cabo un análisis estadístico en cada uno de los grupos de prueba para calcular las medias y las desviaciones estándar. Estos valores se muestran en la Figura 1.

La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra los efectos de testosterona y testosterona-glucósido inyectada y administrada oralmente sobre los niveles de testosterona en suero de ratas macho orquiectomizadas. Tal como se ha descrito anteriormente, se administró a ratas macho orquiectomizadas (3 animales por grupo) 1 mg de testosterona (Prueba) o un equivalente molar (1.56 mg) de testosterona-glucósido (TG) en 100 \mul de 25% EtOH/propilenglicol mediante inyección intramuscular (IM) o administración oral diaria durante 6 días. Se recogieron muestras de sangre 4 horas después de la dosis final. Se determinaron los niveles de testosterona en suero para cada grupo mediante un radio-inmunoensayo de testosterona. Las barras representan los niveles promedio de testosterona en suero \pm la desviación estándar para cada grupo. * Denota un valor de p<0.001 respecto a los animales control.

Los animales que recibieron testosterona por vía oral mostraron unos niveles de testosterona en sangre menores que los animales que recibieron testosterona glucósido, por vía oral y intramuscular. Los resultados demuestran que la testosterona glucósido se halla biodisponible cuando se administra por vía oral, así como por vía intramuscular, y se metaboliza fácilmente para dar testosterona.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (III):

8

en el cual la línea de puntos representa un enlace doble o sencillo;

R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades de glicósico por residuo, o R es un motivo ortoéster glicosídico de Fórmula (IV):

9

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{3} es hidrógeno o hidroxilo;

R_{4}, cuando se halla presente, es hidrógeno o un átomo de halógeno;

R_{5}, cuando se halla presente, es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

A es oxígeno, \equivCH, >C=CHOH, o es el grupo >CHR_{13}, en el cual R_{13} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o A y B conjuntamente forman un anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituído;

B es un grupo carbonilo, \equivCH, >CH_{2}>CHOR_{7} o -C(OR_{7})-, en el cual R_{7} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades glicosídicas, o R_{7} es un motivo ortoéster glicosídico de Fórmula (V):

10

R_{10} es hidrógeno; alquilo C_{1-4}; aralquilo C_{7-10}; fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o es naftilo; y

sus ésteres;

mientras que, cuando R es hidrógeno entonces B es >CHOR_{7} o -C(OR_{7})-, y R_{7} es un residuo glicosídico o un motivo ortoéster glicosido,

y mientras que el compuesto no sea:

testosterona glucósido,

17\beta-estradiol-17-glucósido,

17\beta-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5\alpha-androstan-3-ona,

un glucósido no sustituído de epiandrosterona,

un glucósido no sustituído de 5\alpha-androstan-3\beta-17\beta-diol,

un glucopiranosido de androstendiol o uno de sus ésters.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual A y B conjuntamente forman un anillo [2,3-d]isoxazol o [3,2-c]pirazol.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual C y D representan anillos de glicopiranosilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R_{13} no es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, siendo este compuesto un glicósido ortoéster.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el cual al menos un residuo glicosídico está acilado.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual el sustituyente acilo es un grupo R_{12}-(C=O)-, en el cual R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, un arilo sustituído o no sustituído C_{6-10} o es un aralquilo C_{7-16}.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual R_{12} es metilo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es metinilo y B es un carbonilo.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es etilo, R_{2} es metilo, A y B son metinilo y R_{3}, R_{4}, R_{14}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3} es un grupo hidroxilo, R_{4} es flúor, R_{6} y R_{14} son hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y A y B forman un anillo de pirazol.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{14}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} es metilo, A es metinilo y B es un carbonilo.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B es CHOH.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} es nada, A es metinilo, B es un grupo carbonilo y hay un doble enlace entre las posiciones 9 y 10 del anillo esteroide.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{6} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es etilo, R_{2} es metilo, R_{3}, R_{4}, R_{14}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es un grupo etinilo, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y A y B forman un grupo isoxazol.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es oxígeno y B es un grupo carbonilo.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es C=CHOH y B es un grupo carbonilo.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{14} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es metinilo y B es un grupo carbonilo.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es metinilo y B es CHOH.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es un grupo acetilo, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es metil y B es un grupo carbonilo.

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es metil y B es un grupo carbonilo.

26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{14} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es hidrógeno y B es un grupo carbonilo.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual hay un grupo carbonilo en la posición 17 de la anillo estructura esteroide.

28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{3}, R_{4}, R_{14} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, hay un carbonilo en la posición 17 del anillo esteroide, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es hidrógeno, B es CHOH y hay un doble enlace entre las posiciones 5 y 6 del anillo esteroide.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el compuesto es 4,5\beta-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido, metiltestosterona-17\beta-glucósido, etilestrenol-17\beta-glucósido, fluoximesterona-17\beta-glucósido, estanozolol-17\beta-glucósido, nandrolona-17\beta-glucósido, metandriol-17\beta-glucósido, metiltrienolona-17\beta-glucósido, dimetil-19-nortestosterona-17\beta-glucósido, noretandrolona-17\beta-glucósido, danazol-17\beta-glucósido, oxandrolona-17\beta-glucósido, oximetolona-17\beta-glucósido, metandrostenolona-17\beta-glucósido, mibolerona-17\beta-glucósido, boldenona-17\beta-glucósido, 4-androstenediol-17\beta-glucósido, metenolona-17\beta-glucósido, tibolona-17\beta-glucósido, stanolona-17\beta-glucósido, prasterona-3\beta-glucósido, o sus ortoésteres.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosilo)-17-ona.

31. Un glicósido andrógeno tal como se ha definido en la reivindicación anterior, para su uso terapéutico.

32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para su uso terapéutico.

33. Testosterona-\beta-D-glucósido para su uso terapéutico.

34. 4,5\alpha-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido para su uso terapéutico.

35. El uso de 4,5\alpha-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido en la fabricación de un medicamento para su uso terapéutico.

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36. Una composición farmacéutica que contienen un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, juntamente con un vehículo farmacéutico aceptable para su utilización con este compuesto.

37. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, que contiene además un compuesto progestacional.

38. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para aumentar la masa muscular de un animal.

39. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden hipogonadal en un animal.

40. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una deficiencia de andrógeno en un animal.

41. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción sexual en un animal.

42. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis en un animal.

43. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad debilitante en un animal.

44. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que sufra de SIDA.

45. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que sufra de pérdida de peso.

46. La utilización de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la fabricación de un medicamento para inhibir la concepción en un animal macho.

47. La utilización de acuerdo con la reivindicación 45, donde se utiliza también un compuesto que tiene actividad progestacional.

48. La utilización de acuerdo con la reivindicación 47, donde el compuesto que tiene actividad progestacional es progesterona.

49. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 48, adaptado a la administración del compuesto en una cantidad desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 100.0 mg/kg de peso corporal por día.

50. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 49, donde el medicamento es para administración oral.

51. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 50, donde el animal es un humano.

52. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 50, donde el animal es un anciano.