ES2257756T3 - Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias. - Google Patents
Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS CON LA FORMULA I GLICOSIL - Y [ C(=Y) - X - ]{SUB,P} - W (R){SUB,N} - Z - C (=Y) - PRINCIPIO ACTIVO (I) APLICABLES AL TRATAMIENTO DE CANCER, ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS COMO LA ARTRITIS REUMATOIDE.
Description
Nuevos profármacos para la terapia de tumores y
enfermedades inflamatorias.
El efecto de los fármacos (en el ámbito
anglosajón, drugs) consiste con mucha frecuencia en que, en
el caso de determinadas enfermedades, se inhiben enzimas,
citoquinas u otros factores, que se han sobreexpresado
patológicamente, en cuanto a su actividad fomentadora de la
enfermedad. No obstante, el efecto inhibidor de los fármacos se
extiende no solamente a las estructuras diana farmacológicas
(enzimas, citoquinas, factores) en el tejido enfermo, sino que se
inhiben también las actividades que se presentan en tejidos sanos.
De ello resultan los efectos colaterales o secundarios indeseados,
que se han observado en el caso de muchos fármacos. Con el fin de
mitigar los efectos colaterales de los fármacos, se desarrollaron
sistemas experimentales, que permiten una liberación más selectiva
de los fármacos en el tejido enfermo. A continuación, se describen
brevemente tales sistemas.
El sistema ADEPT (del inglés Antibody Directed
Enzyme Prodrug Therapy = terapia con un profármaco y una enzima
dirigida a anticuerpos, Bagshawe 1987, Br. J. Cancer. 56:
531-532) es un sistema de dos etapas, en el
cual, en la primera etapa, se inyecta por vía intravenosa (i. v.) un
conjugado de un anticuerpo y una enzima (CAE). El CAE es retenido
en el tumor por causa de su selectividad para dicho tumor, pero en
el transcurso de 2-7 días es separado desde los
tejidos sanos. El profármaco inyectado i. v. en la segunda etapa (un
precursor atóxico del fármaco) es activado en el tumor por la
actividad enzimática del CAE para formar el fármaco tóxico. Como
consecuencia de esta activación del profármaco, específica para el
tumor, se observan concentraciones aumentadas (en
5-50 veces) del fármaco en el tumor y
concentraciones más bajas del fármaco en el tejido sano, en
comparación con la terapia clásica. Esto tiene como consecuencia una
mejor compatibilidad así como efectos terapéuticos superiores en
modelos de xenoinjertos en tumores humanos (Sharma, S. K. et al.
1991, Disease Markers 9: 225-231).
De modo similar al sistema ADEPT trabaja el
concepto FMPA (del inglés Fusión protein Mediated Prodrug
Activation = activación por un profármaco, mediada por una
proteína de fusión), en el cual, en lugar del CAE, que es xenógeno
y como consecuencia de ello inmunógeno, se emplea una proteína de
fusión humana no inmunógena para la activación de un profármaco,
selectiva para un tumor (Bosslet et al. 1994, Cancer Res. 54:
2151-2159).
También en el sistema VDEPT (del inglés Vector
Dependent Enzyme Prodrug Therapy = terapia con un profármaco y
una enzima, dependiente de un vector, Trinh et al., Cancer Res.
55: 4808-4812), que es un enfoque terapéutico
génico de dos etapas, se activan profármacos de un modo selectivo
para un tumor después de inyección de un vector y expresión de un
gen estructural, que codifica una enzima.
Una activación endógena de profármacos
(glucuronil-espaciador-antraciclina,
Jacquessy et al., 1991, documento de patente PCT WO 92/19639)
en tumores necróticos y procesos inflamatorios, vinculada con
intensos efectos farmacológicos antitumorales y antiinflamatorios,
fue descrita por Bosslet et al., 1994, Cancer Res. 54:
2151-2159 y 1995, Tumor Targeting 1.
45-50, por primera vez como PMT (del inglés
Prodrug MonoTheraphie = monoterapia con profármaco). En la
elaboración farmacológica del sistema de PMT se puso de manifiesto
que tanto la química del espaciador que se elimina espontáneamente
como también la hidrofilia y la citotoxicidad molar del componente
fármaco en el profármaco tienen importancia decisiva para la
eficiencia in vivo.
Un aumento adicional de la eficiencia de la PMT
se observó en combinación con sustancias, que inducen necrosis
(documento de patente europea EP 0696456 A2). Sobre todo la
utilización de conjugados con anticuerpos, que tienen especificidad
para el complejo de VEGF y del receptor de VEGF, unido
covalentemente con proteínas coagulatorias, tales como por ejemplo
el factor tisular acortado, muestra una actividad especialmente
buena en modelos in vivo farmacológicos, combinados con
profármacos apropiados.
En la solicitud de patente europea con el número
de publicación 0 642 799 A1 se describen profármacos disociables
por vía enzimática con una constasnte de
Michaelis-Menten reducida. En la solicitud de
patente canadiense, número 2.081.281, se describen conjugados que
contienen un anticuerpo monoclonal, el cual puede unirse a la
superficie de células cancerígenas, y una enzima
\beta-glucuronidasa. Estos conjugados pueden
activar profármacos de glucurónidos sobre la superficie de células
cancerígenas.
Sorprendentemente, se nos ha hecho posible a los
autores del presente invento sintetizar profármacos, que in
vivo, después de una correspondiente activación enzimática
endógena, son todavía esencialmente más eficaces que los
profármacos descritos en los documentos EP 0511917 A1 y EP 0595133
A2. Esta superior actividad está condicionada, por una parte, por
la nueva y ventajosa química del espaciador, pero, por otra parte,
también por la alta citotoxicidad molar del componente fármaco
utilizado. La nueva química ventajosa del espaciador se distingue
porque, especialmente en el caso de sustancias activas, que están
unidas al espaciador a través de un grupo hidroxilo, se efectúa una
puesta en libertad de la sustancia activa después de una disociación
enzimática del radical glicosilo por ciclización y separación del
espaciador. Con ello se consigue una estabilidad mejorada de los
profármacos, simultáneamente con una buena disociabilidad
enzimática. Los profármacos conformes al invento son, además, más
estables en condiciones fisiológicas que los profármacos conocidos,
puesto que no ponen en libertad con tanta rapidez la sustancia
activa.
El invento concierne a profármacos de la fórmula
I
(I)Glicosil-Y[-C(=Y)-X-]_{p}-W(R)_{n}-Z-C(=Y)-sustancia
\
activa
y/o sales fisiológicamente
compatibles del compuesto de la fórmula I, en la
que
- Glicosil representa
- un poli-, oligo- o mono-sacárido disociable enzimáticamente,
- W representa
- 1) \hskip0,5cm un radical aromático de 5 a 14 miembros,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm naftilo,
- \quad
- 3) \hskip0,5cm indenilo,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm antrilo,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm fenantrilo,
- \quad
- 6) \hskip0,5cm un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tomados del {}\hskip0,9cm grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre,
- \quad
- 7) \hskip0,5cm alquilo (C_{1}-C_{6}),
- \quad
- 8) \hskip0,5cm alquenilo (C_{2}-C_{6}),
- \quad
- 9) \hskip0,5cm cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o
- \quad
- 10) \hskip0,3cm fenilo,
- R representa
- 1) \hskip0,5cm un átomo de hidrógeno,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- 3) \hskip0,5cm fenilo,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm metoxi,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm carboxi,
- \quad
- 6) \hskip0,5cm metiloxicarbonilo,
- \quad
- 7) \hskip0,5cm -CN,
- \quad
- 8) \hskip0,5cm -OH,
- \quad
- 9) \hskip0,5cm -NO_{2},
- \quad
- 10) \hskip0,3cm halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo,
- \quad
- 11) \hskip0,3cm sulfonilo,
- \quad
- 12) \hskip0,3cm sulfonamido o
- \quad
- 13) \hskip0,3cm sulfon-alquil (C_{1}-C_{4})-amido,
- p representa
- cero ó 1,
- n representa
- cero, 1, 2 ó 3,
- X representa
- 1) \hskip0,5cm un átomo de oxígeno,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm -NH-,
- \quad
- 3) \hskip0,5cm metilenoxi,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm metilenamino,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm metilen-alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
- \quad
- 6) \hskip0,5cm alquil (C_{1}-C_{4})-amino o
- \quad
- 7) \hskip0,5cm cicloalquil (C_{3}-C_{6})-amino,
- Y representa
- un átomo de oxígeno o -NH-,
- Z representa
- 1) \hskip0,5cm alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm -N(CH_{3})-,
- \quad
- 3) \hskip0,5cm -C(CH_{3})_{2}-NH-,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm -CH(CH_{3})-NH-,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm -C(CH_{3})_{2}-N(R^{2})-, en la que R^{2} significa alquilo (C_{1}-C_{4}), o
- \quad
- 6) \hskip0,5cm -NH-, cuando W representa alquilo (C_{1}-C_{6}), y
- sustancia activa
- representa un compuesto con efecto biológico, que está unido a través de un radical con oxígeno, un radical amino primario o secundario o un radical imino.
Cuando n representa el número entero 2 ó 3,
entonces los radicales R, independientemente unos de otros,
representan los significados mencionados en R1) hasta R13). Por el
concepto alquilo o alquenilo se entienden los radicales cuya cadena
de carbonos puede ser lineal, ramificada o cíclica; los dobles
enlaces pueden presentarse múltiples veces. Los radicales alquilo
cíclicos son por ejemplo monociclos de 3 a 6 miembros, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Al concepto
"radical heterocíclico de 5 a 14 miembros con 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos, tomados del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y
azufre" pertenecen p. ej. radicales que se derivan de pirrol,
azepina, pirrolina, piridina, imidazol, pirimidina, triazina,
furano, 1,2-diazepina, oxazol, pirazina, isoxazol,
isoxazolina, tiazol, isotiazol, isotiazolidina, indol, quinolina,
isoquinolina, bencimidazol, indazol, purina, pteridina, tiopirano o
tiofeno. Apropiadas sales fisiológicamente compatibles del
compuesto de la fórmula I son, por ejemplo, sales de metales
alcalinos, alcalino-térreos y amonio, inclusive las
de bases orgánicas de amonio.
Por el concepto monosacárido se entienden
radicales tales como D-glucuronilo,
L-iduronilo, D-glucopiranosilo,
D-galactopiranosilo,
N-acetil-D-glucosaminilo,
N-acetil-D-galactosaminilo,
D-manopiranosilo o
L-fucopiranosilo. Los oligo- o
poli-sacáridos constan de 2 a 20 de los
monosacáridos antes mencionados, los cuales están unidos entre sí
por enlaces alfa- o
beta-O-glicosídicos. El enlace entre
el monosacárido y el radical Y es alfa- o
beta-glicosídico. Apropiadas enzimas, que producen
la disociación del radical glicosilo con respecto del radical Y,
son iduronidasa, glucosidasa, galactosidasa,
N-acetil-D-glucosaminidasa,
N-acetil-D-galactosaminidasa,
manosidasa, fucosidasa o glucuronidasa, preferiblemente
\beta-glucuronidasa.
Como sustancia activa son apropiados compuestos
tales como antraciclina, preferiblemente doxorrubicina,
4'-epi-doxorrubicina, 4- ó
4'-desoxi-doxorrubicina o un
compuesto seleccionado preferiblemente del grupo de los etoposidos,
N-bis(2-cloro-etil)-4-hidroxi-anilina,
4-hidroxi-ciclofosfamida,
vindesina, vinblastina, vincristina, terfenadina, terbutalina,
fenoterol, salbutamol, muscarina, oxifenbutazona, ácido salicílico,
ácido p-amino-salicílico,
5-fluoro-uracilo,
5-fluoro-citidina,
5-fluoro-uridina, metotrexato,
diclofenaco, ácido flufenamínico,
4-metilamino-fenazona, teofilina,
nifedipina, mitomicina C, mitoxantrona, camptotecina,
m-AMSA, taxol, nocodazol, colquicina,
ciclofosfamida, raquelmicina, cisplatino, melfalan, belomicina,
nitrógeno-gas mostaza,
fosforamido-gas mostaza, quercetina, genisteína,
erbstatina, tirfostina, un derivado de rohituquina
((-)-cis-5,7-dihidroxi-2-(2-cloro-fenil)-8-[4-(3-hidroxi-1-metil)-piperidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona;
documento EP 0.366.061), ácido retinólico, ácido butírico, ésteres
de forbol, aclacinomicina, progesterona, buserelina, tamoxifeno,
mifepristón, onapristón,
N-(4-amino-butil)-5-cloro-2-naftaleno-sulfonamida,
piridinil-oxazol-2-ona,
quinolil-oxazolon-2-ona,
isoquinolil-oxazolon-2-ona,
estaurosporina, verapamil, forskolina,
1,9-didesoxi-forskolina, quinina,
quinidina, reserpina,
18-O-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzoil)-reserpato,
lonidamina, butionin-sulfoximina, un
dietilditiocarbamato, ciclosporina A, azatioprina, clorambucil,
N-(4-trifluorometil)-fenil-amida
de ácido
2-ciano-3-hidroxi-crotónico
(documento de patente PCT WO 91/17748),
15-desoxi-espergualina, FK 506,
ibuprofeno, indometacina, aspirina, sulfasalazina, penicilamina,
cloroquina, dexametasona, prednisolona, lidocaína, propafenona,
procaína, ácido mefenamínico, paracetamol,
4-amino-fenazona, muskosina,
orciprenalina, isoprenalina, amilorida, guanidinobenzoato de
p-nitro-fenilo o sus derivados
sustituidos adicionalmente con uno o varios grupos hidroxi, amino o
imino.
Se prefieren los profármacos, en los que la
sustancia activa es un agente citostático, o es un antimetabolito,
en los que la sustancia activa es
5-fluoro-uracilo,
5-fluoro-citidina,
5-fluoro-uridina,
citosina-arabinosido o metotrexato, en los que la
sustancia activa es una sustancia que se intercala en el ADN, en los
que la sustancia activa es doxorrubicina, daunomicina,
idarrubicina, epirrubicina o mitoxantrona, en los que la sustancia
activa inhibe a las topoisomerasas I y II, en los que la sustancia
activa es camptotecina, un etoposido o m-AMSA, en
los que la sustancia activa es un inhibidor de tubulina, en los que
la sustancia activa es vincristina, vinblastina, vindesina, taxol,
nocodazol o colquicina, en los que la sustancia activa es un agente
alquilante, en los que la sustancia activa es ciclofosfamida,
mitomicina C, raquelmicina, cisplatino,
fosforamido-gas mostaza, melfalan, bleomicina,
nitrógeno-gas mostaza o
N-bis(2-cloro-etil)-4-hidroxi-anilina,
en los que la sustancia activa es neocarcinostatina,
caliqueamicina, dinemicina, o esperarmicina A, en los que la
sustancia activa es un compuesto que inactiva a los ribosomas, en
los que la sustancia activa es verrucarina A, en los que la
sustancia activa es un inhibidor de
tirosina-fosfoquinasa, en los que la sustancia
activa es quercetina, genisteína, erbstatina, tirfostina o una
rohituquina, en los que la sustancia activa es un inductor de la
diferenciación, en los que la sustancia activa es ácido retinólico,
ácido butírico, un éster de forbol o aclacinomicina, en los que la
sustancia activa es una hormona, un agonista de una hormona o un
antagonista de una hormona, en los que la sustancia activa es
progesterona, buserelina, tamoxifeno, mifepristrón u onapristón, en
los que la sustancia activa es una sustancia que modifica la
resistencia pleyótropa frente a agentes citostáticos, en los que la
sustancia activa es un inhibidor de calmodulina, en los que la
sustancia activa es un inhibidor de
proteína-quinasa C, en los que la sustancia activa
es un inhibidor de P-glicoproteínas, en los que la
sustancia es un modulador de la hexoquinasa unida a mitocondrias,
en los que la sustancia activa es un inhibidor de la
\gamma-glutamil-cisteína-sintetasa
o la glutation-S-transferasa, en los
que la sustancia activa es un inhibidor de la
superóxido-dismutasa, en los que la sustancia activa
es un inhibidor de la proteína asociada con proliferación, definida
por el anticuerpo monoclonal MAC Ki67, en el núcleo celular de una
célula que se divide, en los que la sustancia activa es una
sustancia que ejerce efectos inmunosupresores, en los que la
sustancia activa es un agente inmunosupresor clásico, en los que la
sustancia activa es un macrólido, en los que la sustancia activa es
ciclosporina A, rapamicina, FK 506, en los que la sustancia activa
es azatioprin, metotrexato, ciclofosfamida o clorambucil, en los
que la sustancia activa es una sustancia que tiene un efecto
antiinflamatorio, en los que la sustancia activa es una sustancia
antiinflamatoria de tipo no esteroide, en los que la sustancia
activa es un fármaco antirreumático de acción lenta, en los que la
sustancia activa constituye un esteroide, en los que la sustancia
activa es una sustancia que tiene un efecto antiflogístico,
analgésico o antipirético, en los que la sustancia activa es un
derivado de un ácido orgánico, en los que la sustancia activa
constituye un agente analgésico/antiflogístico de carácter no ácido,
en los que la sustancia activa es oxifenbutazona, en los que la
sustancia activa es un anestésico local, en los que la sustancia
activa es un agente antiarrítmico, en los que la sustancia activa
es un antagonista de Ca^{++}, en los que la sustancia activa es
un agente antihistamínico, en los que la sustancia activa es un
agente simpatomimético, o en los que la sustancia activa es una
sustancia con efecto inhibidor sobre la uroquinasa humana; y
derivados de las sustancias activas antes mencionadas, estando
unida la sustancia activa a través de un radical con oxígeno, un
radical -NH- o un radical imino, al radical Y del compuesto de la
fórmula I.
La sustancia activa es también preferiblemente el
compuesto de nitrógeno-gas mostaza mencionado en los
ejemplos, quinina o dipiridamol.
Son preferidos los profármacos en los que
- Glicosil representa
- un ácido glucurónico
- \quad
- separable por vía enzimática,
- W \hskip0,5cm representa
- fenilo,
- R \hskip0,5cm representa
- un átomo de hidrógeno, CN, nitro, fluoro, cloro o bromo,
- p \hskip0,5cm es
- cero,
- n \hskip0,5cm representa
- un número entero, cero 1 ó 2,
- Y \hskip0,5cm representa
- un átomo de oxígeno,
- Z \hskip0,5cm representa
- -N(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-NH, -CH(CH_{3})-NH-,
- \quad
- -C(CH_{3})_{2}-N-(alquilo C_{1}-C_{4}),
- \quad
- -CH(CH_{3})-N-(alquilo C_{1}-C_{4}) y
- sustancia activa
- es un compuesto con efecto biológico unido a través de un grupo hidroxi, amino o imino.
Son especialmente preferidos los compuestos
ácido
2-[N-metil-N-[(4-(N,N'-bis-(2-cloro-etil)amino)-feniloxicarbonil]amino]-4-nitro-fenil-\beta-D-glucurónico,
ácido
2-[N-metil-N-[(4-(N,N'-bis-(2-yodo-etil)amino)-feniloxicarbonil]amino]-4-nitro-fenil-\beta-D-glucurónico
El invento concierne también a un procedimiento
para la preparación del profármaco de la fórmula I, el cual está
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II,
(II),Glicosil-Y[-C(=Y)-X-]_{p}-W(R)_{n}-Z
en la que los radicales Glicosil,
Y, X, p, W, R, n y Z tienen los significados mencionados en la
fórmula I, con una sustancia activa, que tiene un radical carboxilo,
amonio o imino
activado,
efectuándose la reacción en presencia de un
disolvente tomado del grupo formado por acetonitrilo, dioxano,
tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida y acetona, y a
continuación se separan por hidrólisis los grupos protectores.
La activación de la sustancia activa se efectúa
por ejemplo según H.J. Marley, Chem. Soc. Chem. Communication
(1987) páginas 112-113 o según H. Hagemann Angew.
Chem. 93 (1981) páginas 813-814. La separación
de los grupos protectores se efectúa, por ejemplo, con un hidróxido
de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un cianuro de
metal alcalino, óxido de bario, piperidina o morfolina, en presencia
de metanol, etanol o agua.
El invento concierne también a medicamentos, los
cuales están caracterizados por un contenido eficaz de por lo menos
un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente
compatible del compuesto de la fórmula I, estando los radicales
Glicosil, Y, X, p, W, R, n, Z y sustancia activa definidos como
anteriormente, en común con un material de vehículo
farmacéuticamente apropiado y fisiológicamente compatible, una
sustancia aditiva y/u otras sustancias activas y coadyuvantes.
En virtud de las propiedades farmacológicas, los
compuestos conformes al invento se adecuan sobresalientemente para
la profilaxis y la terapia de todas aquellas enfermedades o
trastornos en cuyo transcurso se pueden sobreexpresar y/o poner en
libertad o hacerse accesibles por destrucción celular las enzimas
intracelulares, que pueden disociar el radical glicosilo. Éstas
son, sobre todo, enfermedades tales como cáncer, enfermedades
autoinmunes o artritis y artropatías agudas y crónicas,
condicionadas por causas inflamatorias, inmunológicas o metabólicas,
especialmente enfermedades tumorales y artritis reumatoidea.
El invento concierne además a la utilización del
compuesto de la fórmula I para la preparación de medicamentos
destinados a la profilaxis y a la terapia de enfermedades
cancerosas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias
crónicas, tales como artritis reumatoidea.
El invento concierne también a un procedimiento
para la preparación de un medicamento, el cual está caracterizado
porque se lleva a una forma de presentación apropiada por lo menos
un compuesto de la fórmula I con un vehículo farmacológicamente
apropiado y fisiológicamente compatible, y eventualmente otras
sustancias activas, aditivas o coadyuvantes apropiadas.
Las formas de preparación apropiadas son por
ejemplo soluciones inyectables, en cuya preparación encuentran
utilización los agentes coadyuvantes usuales, tales como materiales
de vehículo, agentes aglutinantes, de hinchamiento o lubricantes y
solubilizantes. Como sustancias coadyuvantes frecuentemente
utilizadas se mencionarán carbonato de magnesio, dióxido de
titanio, lactosa, manita y otros azúcares, talco, albúmina láctea,
gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y
vegetales tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de
girasol, cacahuete o sésamo, poli(etilenglicol) y disolventes
tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes uni- o
pluri-valentes tales como glicerol. Se pueden
utilizar como vehículos también liposomas o proteínas humanas.
Preferiblemente, los preparados farmacéuticos se
producen y administran dentro de unidades de dosificación,
conteniendo cada unidad como constituyente activo una determinada
dosis del compuesto de la fórmula I conforme al invento. En el caso
de soluciones inyectables, esta dosis puede ser hasta de
aproximadamente 10 g, pero preferiblemente de alrededor de 3 g
hasta 5 g para un paciente adulto que tiene un peso de
aproximadamente 70 kg. En ciertas circunstancias pueden ser
oportunas también dosis diarias mayores o menores. La administración
de la dosis diaria, puede efectuarse tanto por una única toma en
forma de una única unidad de dosificación o también de varias
unidades de dosificación menores, así como también por toma múltiple
de dosis subdivididas a intervalos determinados.
Los profármacos conformes al invento se pueden
emplear también en todas las enfermedades no oncológicas en las
cuales se presentan macrófagos, granulocitos y trombocitos,
especialmente en estado activado. En estado activado, las células
antes mencionadas segregan predominantemente enzimas intracelulares,
lo cual posibilita una activación específica de un sitio de los
profármacos conformes al invento.
En el caso de la indicación oncológica, la
activación de los profármacos conformes al invento se efectúa
mediante enzimas intracelulares puestas en libertad a partir de
células tumorales moribundas. Este fenómeno aparece sobre todo en
el caso de tumores de mayor tamaño (diámetro mayor que 0,3 cm), pero
también después de un perjuicio para el tumor por tratamiento con
inmunotoxinas, agentes citostáticos, irradiación, proteínas de
fusión o conjugados de anticuerpos y enzimas.
Puesto que la porción de glicosilo de los
profármacos conformes al invento se ha escogido de manera tal que
sea separable sólo por enzimas puestas en libertad localmente en
condiciones patofisiológicas, el fármaco lipófilo se puede poner en
libertad igualmente sólo junto al tejido diana y puede desarrollar
allí su efecto citotóxico.
El superior efecto de un profármaco conforme al
invento con un componente fármaco citotóxico se puede aumentar
combinándolo con profármacos conformes al invento que tienen otro
componente fármaco citotóxico. En este caso, son ventajosas las
combinaciones de profármacos, en las cuales se utilizan componentes
citotóxicos con diferentes mecanismos de actividad, correspondiendo
a la poli-quimioterapia. Se manifiesta como
especialmente apropiado el empleo de sustancias activas que
provocan muy eficientemente roturas de cadenas únicas y de cadenas
dobles en el ADN, tales como caliqueamicina. No obstante, son
especialmente ventajosas las combinaciones de profármacos conformes
al invento, en las cuales uno de los fármacos tiene un potencial
citotóxico y el otro bloquea sin embargo la resistencia a múltiples
fármacos.
Además, el invento concierne a composiciones
farmacéuticas, que contienen un compuesto de la fórmula I y
conjugados de un anticuerpo y una enzima. Como conjugados de un
anticuerpo y una enzima se entienden compuestos que se fijan a
través de la parte de anticuerpo específicamente al tejido tumoral o
al tejido inflamado, y que tienen una parte de enzima que puede
disociar el radical glicosilo del compuesto de la fórmula I.
Ejemplos de tales compuestos son descritos en los documentos EP
0.501.215, EP 0.390.530 ó EP 0.623.352.
fue sintetizado de la siguiente manera:
El material de partida para la síntesis era
2-amino-4-nitro-fenol
(Compuesto 1). El Compuesto 1 fue monometilado primeramente con
ayuda de yoduro de metilo (Compuesto 2) y la función amino fue
protegida como derivado de BOC (Compuesto 3). El ácido glucurónico
protegido fue introducido mediante acoplamiento con óxido de plata
del Compuesto 3 y del bromuro (Compuesto 4) obteniéndose el
Compuesto 5. Después de haberse separado el grupo protector BOC con
HCl, se obtuvo la amina (Compuesto 6). El Compuesto 7 se hizo
reaccionar para formar el cloroformiato (Compuesto 8) y se condensó
con el Compuesto 6 para formar el Compuesto 9. Después de
disociación o desdoblamiento del éster de la parte de ácido
glucurónico del Compuesto 3 en dos etapas (MeONa/MeOH, luego NaOH
acuoso) se obtuvo a través del Compuesto 10 el profármaco (Compuesto
11).
\newpage
Compuesto
2
A una solución de
2-amino-4-nitro-fenol
(1) (1,54 g, 10 mmol) y yoduro de metilo (1 ml, 16 mmol) en metanol
(10 ml) se le añadió trietilamina (2 ml, 14,4 mmol). Después de 1
hora a 40ºC se añadieron cantidades adicionales de yoduro de metilo
(1 ml) y trietilamina (1 ml) y se agitaron a 40ºC durante otras 2
horas. La mezcla de reacción fue concentrada hasta sequedad en
vacío, añadida a una solución acuosa 2 N de acetato de sodio y
extraída con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato
de sodio y se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente
diclorometano/metanol 95/5). Rendimiento: 880 mg (52%).
C_{7}H_{8}N_{2}O_{3} | ||||
Calculado | C: 50,02 | H: 4,76 | N: 16,73 | |
Encontrado | C: 50,00 | H: 4,80 | N: 16,66 | |
Punto de fusión: | 148ºC (tolueno) |
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO): | ||
\delta | 7,44 (dd, J_{orto} = 9 Hz, J_{meta} = 3,0 Hz, 1H), | |
7,13 (d, J = 3 Hz, 1H), | ||
6,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H). |
IR (KBr): v(cm^{-1}) 3363(OH),
1538, 1338(NO_{2}).
EM (DCl, NH_{3}): m/z [M+H]^{+}:
169
Compuesto
3
A una solución de
2-N-metilamino-4-nitro-fenol
(2) (4,18 g, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadieron
dicarbonato de di-terc.-butilo (14 g, 64,15 mmol),
carbonato de potasio (17 g, 123 mmol) y agua (50 ml) y se agitaron
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
fue acidificada con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, extraída con acetato de etilo, secada con sulfato de sodio y
concentrada en vacío. El producto bruto fue agitado durante dos
horas en metanol (100 ml) con carbonato de potasio (17 g, 123
mmol), acidificado con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, extraído con acetato de etilo, secado con sulfato de sodio
y concentrado en vacío. El producto fue cromatografiado sobre gel de
sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol 97,5/2,5).
Rendimiento: 6,2 g (93%).
C_{12}H_{16}N_{2}O_{5}: | ||||
Calculado | C: 53,72 | H: 6,01 | N: 10,44 | |
Encontrado | C: 53,64 | H: 6,20 | N: 10,36 | |
Punto de fusión: | 197ºC (tolueno/éter de petróleo) |
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO): | ||
\delta | 8,10-8,00 (2H), | |
7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), | ||
3,04 (s, 3H), | ||
1,40-1,30 (9H). |
IR (KBr): v(cm^{-1}) 3129(OH),
1672 (CO), 1529, 1339 (NO_{2}).
EM(DCl, NH_{3}): m/z | [M+H]^{+}: 269, |
[M+H-C_{4}H_{8}]^{+}: 213, | |
[M+H-C_{4}H_{8}OCO]^{+}: 169. |
\newpage
Compuesto
5
A una solución de bromuro de éster metílico de
ácido
2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucurónico
(4) (126 mg, 0,317 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron
óxido de plata (0,23 g, 0,92 mmol) y 2-(N-BOC,
N-metilamino)-4-nitro-fenol
(3). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a la
temperatura ambiente, filtrada sobre Celite y concentrada en vacío.
El producto se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente
diclorometano/metanol 97,5/2,5).
Rendimiento 165 mg (89%).
C_{25}H_{32}N_{2}O_{14}: | ||||
Calculado | C: 51,37 | H: 5,52 | N: 4,79 | |
Encontrado | C: 51,79 | H: 5,72 | N: 4,66 |
Punto de fusión 80ºC (tolueno/éter de
petróleo)
- [\alpha]_{D}^{20} = -39º (c=1,02 en CHCl_{3})
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): | ||
\delta | 8,14 (dd, J_{orto} = 9 Hz, J_{meta} = 2,5 Hz, 1H), | |
8,15-8,05 (1H), | ||
7,30-7,20 (1H), | ||
5,45-5,30 (4H), | ||
4,25 (d, J = 9 Hz, 1H), | ||
3,73 (s, 3H), | ||
3,13 (s, 3H), | ||
2,15-2,05 (9H), | ||
1,65-1,40 (9H). |
IR (CDCl_{3}): v(cm^{-1}) 1760 (CO,
éster), 1699 (CO) carbamato), 1529, 1349 (NO_{2}).
EM(DCl, NH_{3}): m/z
[M+NH_{4}]^{+}: 602.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6
Una solución de éster metílico de ácido
2-(N-BOC,N-metilamino)-4-nitro-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-glucurónico
(5) (3 g, 5,13 mmol) en ácido clorhídrico 2,12 M en acetato de
etilo (60 ml) se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La
solución se vertió en una solución acuosa saturada, en exceso, de
bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto
se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente:
diclorometano/metanol 97,5/2,5). Rendimiento 2,14 g (86%) material
sólido de color amarillo.
C_{20}H_{24}N_{2}O_{12}: | ||||
Calculado | C: 49,59 | H: 4,99 | N: 5,78 | |
Encontrado | C: 49,81 | H: 5,12 | N: 4,80 |
Punto de fusión: 120ºC (en tolueno)
- [\alpha]_{D}^{20} = -58º (c = 1,04 en CHCl_{3}).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): | ||
\delta | 7,53 (dd, J_{orto} = 8,5 Hz, J_{meta} = 2,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), | |
6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), | ||
5,45-5,30 (1H), | ||
5,16 (d, J = 7 Hz, b, 1H), | ||
4,50 (d, J = 5 Hz, 1H), | ||
4,24 (d, J = 9 Hz, 1H), | ||
3,75 (s, 3H), | ||
2,90 (d, J = 5 Hz, 1H), | ||
2,10-2,05 (9H). |
IR (CDCl_{3}): v(cm^{-1}) 3443 (NH),
1758 (CO), 1553, 1346 (NO_{2}).
EM(DCl, NH_{3}): m/z [M+H]^{+}:
485.
Compuesto
8
Se añadió fosgeno en tolueno (1,93 M) (8 ml, 15,4
mmol) a una suspensión de hidrocloruro de
4-[N,N-bis(2-cloro-etil)amino]fenol(7)
(1,85 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó durante 30
minutos a 0ºC. Después de haber añadido trietilamina (1 ml, 7,17
mmol) se agitó a 0ºC durante otra hora. A continuación, la
suspensión se filtró y concentró en vacío a la temperatura
ambiente. La cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con
diclorometano como agente eluyente proporcionó el producto como un
líquido incoloro, que se empleó inmediatamente en la siguiente
reacción. Rendimiento 70%.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): | ||
\delta | 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), | |
6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), | ||
3,73 (t, J = 6,5 Hz, 4H), | ||
3,63 (t, J = 6,5 Hz, 4H). |
IR (CDCl_{3}): v(cm^{-1}) 1779 (CO),
1514 (aromático).
EM (DCl, NH_{3}): m/z | [M+H]^{+}: 296, |
[M+2+H]^{+}: 298. |
Compuesto
9
A una solución de cloroformiato de
4-[N,N-bis(2-cloro-etil)amino)fenilo
(8) (0,31 g, 1,04 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml),
diisopropil-etilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) se le
añadió éster metílico de ácido 2
(N-metilamino)-4-nitro-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-glucurónico
(6) (0,50 g, 1,03 mmol) y se hirvió a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar a la temperatura ambiente, se concentró. El
producto se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente
diclorometano/metanol 97,5/2,5).
Rendimiento: 487 mg (64%)
C_{31}H_{35}N_{3}O_{14}Cl_{2} | ||||
Calculado | C: 50,00 | H: 4,74 | N: 5,64 Cl: 9,52 | |
Encontrado | C: 49,90 | H: 4,82 | N: 5,62 Cl: 9,78 | |
Punto de fusión: | 101ºC (metanol) |
- [\alpha]_{D}^{20} = -47º (c = 1,10 en CHCl_{3})
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): | ||
\delta | 8,25-8,15 (2H), | |
7,45-7,35 (1H), | ||
7,25-7,05 (1H), | ||
6,95-6,85 (1H), | ||
6,70-6,55 (2H), | ||
5,45-5,25 (4H), | ||
4,28 (d, J = 9 Hz, 1H), | ||
3,80-3,55 (11H), | ||
3,38(s) 2 carbamatos diastereoisómeros (40/60) 3H, 3,27 (s), | ||
2,20-2,00 (9H). |
IR (CDCl_{3}): v(cm^{-1}) 1760 (CO,
éster), 1722 (CO, carbamato), 1530, 1350 (NO_{2}).
EM(DCl, NH_{3}): | m/z | [M+H]^{+}: 744; |
[M+2+H]^{+}: 746, | ||
[M+Na]^{+}: 766; | ||
[M+2+Na]^{+}: 768. |
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
10
A una suspensión de éster metílico de ácido
2-[N-metil-N-[4-(N,N'-bis-(2-cloro-etil)amino)feniloxi]amino]-4-nitro-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-glucurónico
(9) (68 mg, 0,0915 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió a -15ºC
metilato de sodio (2 mg, 0,037 mmol) y se agitó durante 6 horas a
-15ºC. Después de neutralización con un intercambiador de iones
(Amberlite IRC-50 S) y de filtración se concentró la
solución y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo
como agente eluyente. Rendimiento 50 mg (89%).
C_{25}H_{29}N_{2}O_{11}Cl_{2}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): | ||
\delta | 8,22 (sl, 1H), | |
8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), | ||
7,25 (d, 1H), | ||
7,15-6,90 (2H), | ||
6,80-6,45 (2H), | ||
5,06 (1H), | ||
4,09 (1H), | ||
4,20-3,15 (17H). |
IR (CDCl_{3}): v(cm^{-1}) 3601, 3448
(OH), 1714 (CO), 1528, 1349 (NO_{2}).
EM(ES): | m/z | [M+Na]^{+}: 640; |
[M+2+Na]^{+}: 642. |
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
11
A una solución del Compuesto 10 (50 mg, 0,0809
mmol) en acetona (4 ml) se le añadieron a -15ºC 0,3 ml de una
solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó
durante 2 horas a -15ºC, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso
1 N y se concentró en vacío (T < 40ºC). El producto se
cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de acetonitrilo y
agua (9/1). El rendimiento fue de 45 mg (89%).
C_{24}H_{27}N_{3}O_{11}Cl_{2}
\newpage
^{1}H RMN (250 MHz, CD_{3}OD): | ||
\delta | 8,30 (sl, 1H), | |
8,24 (dd, J_{orto} = 9 Hz, J_{meta} = 2,5 Hz, 1H), | ||
7,52 (d, J = 9Hz, 1H), | ||
6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), | ||
6,69 (d, J = 9Hz, 2H), | ||
5,23 (1H), | ||
3,89 (d, J = 9Hz, 1H), | ||
3,80-3,33 (1H). |
IR (KR): v(cm^{-1}) 3418 (OH), 1705
(CO), 1516, 1349 (NO_{2}).
EM(ES): m/z | [M+H]^{+}: 603; |
[M+2-H]^{+}: 605 |
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
12
La síntesis se efectuó análogamente al Ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
13
La síntesis se efectuó análogamente al Ejemplo
1.
\newpage
Compuesto
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se efectuó análogamente al Ejemplo
1.
El profármaco F373 (Compuesto 11), al incubar con
\beta-glucuronidasa, es disociado enzimáticamente
para formar un derivado de nitrógeno-gas mostaza
aromático
(4-[N,N-bis-(2-cloro-etil)-amino]fenol)
(Compuesto 7), ácido glucurónico y el espaciador.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El profármaco F 373 es estable en solución en
DMSO anhidro. Para la investigación de la disociabilidad se
mezclaron 10 \mul de una solución de F 373 (5 mg/ml en DMSO) con
180 \mul de tampón fosfato 0,02 M de pH 7,2 y 10 \mul de
\beta-glucuronidasa de E. coli (Sigma) (330
\mug/ml) y se incubaron a 37ºC. Una tanda de 25 \mul se diluyó
con 225 \mul de una mezcla de un tampón fosfato 0,1 M de pH 3,0
(85%) y acetonitrilo (15%) y se analizó inmediatamente con ayuda
del siguiente sistema de HPLC.
El sistema utilizado de HPLC (cromatografía de
líquido de alta presión) constaba de una bomba de gradientes
(Gynkotek, modelo 480), un automuestreador (Abimed, modelo 231/401)
un detector de UV (Beckman, modelo 166, longitud de onda de
detección 212 nm) y una unidad de evaluación (Beckman, sistema
Gold). Las separaciones se efectuaron en una columna de RP (Zorbax
SB-C 18,5 \mum, 125 * 4,6 mm). La fase móvil
estaba formada a base de dos componentes según el siguiente
esquema:
\newpage
A - acetonitrilo | |
B - tampón fosfato 0,02 M de pH 3,0. | |
0 min: | 15% de A, 85% de B, |
15 min: | 75% de A, 25% de B, |
25 min: | 75% de A, 25% de B, |
27 min: | 15% de A, 85% de B, |
35 min: | 15% de A, 85% de B. |
Se encontraron las siguientes superficies de
pico:
Tiempo | F 373 | Compuesto 7 | Espaciador | Compuesto 15 |
min | RT=12,6 | RT=10,7 | RT=14,1 | |
0 | 19,41 | 0 | 0 | |
1 | 10,46 | 3,32 | 1,92 | |
5 | 0,35 | 7,43 | 4,75 | |
7 | 0 | 7,33 | 5,37 | |
10 | 0 | 6,79 | 5,43 | |
15 | 0 | 5,58 | 5,43 | |
25 | 0 | 4,00 | 5,70 | |
60 | 0 | 0,88 | 6,53 |
En una placa de microtitulación de 96 pocillos se
sembraron 2 x 10^{3} células LoVo por pocillo en 100 \mul de
MEM + 10% de FKS. Después de 24 h las sustancias en ensayo se
añadieron a 100 \mul de medio en la concentración deseada y
eventualmente de modo adicional
\beta-glucuronidasa (concentración final 50
\mug/ml; Sigma G 7896). Cada grupo constaba de 4 pocillos, el
testigo fue incubado solamente con el medio. Después de 65 h se
añadieron a ello 50 \mul de MTT (2,5 mg/ml en PBS) y después de 3
h se eliminó el material sobrenadante. El colorante formado por las
células vivas fue disuelto por adición de 100 \mul de
DMSO/pocillo. La extinción fue medida para cada pocillo con ayuda
de un fotómetro Multiscan 340 CC (entidad Flow) a 492 nm. Los
valores de los 4 pocillos por grupo fueron promediados y a partir
de ellos se calcularon la curva de dosis y efecto así como la
concentración inhibitoria de 50%, Cl_{50,} con el Software GraFit
3.0.
Sustancia | sin \beta-Gluc. | con \beta-Gluc. |
(profármaco) | Cl_{50} en \mumol | Cl_{50} en \mumol |
F 373 | > 500 | 6,3 |
F 391 | > 400 | 113 |
F 392 | > 400 | 49,5 |
El compuesto tóxico en el profármaco F 373 es el
Compuesto 7 (Ejemplo 1, página 14) y tiene, ensayado a solas, una
Cl_{50} de 5 \mumol. El compuesto tóxico presente en el
profármaco F 391 es quinina y tiene ensayado a solas una Cl_{50}
de 103 \mumol. El compuesto tóxico en el profármaco F 393 es
dipiridamol y tiene, ensayado a solas, una Cl_{50} de 43
\mumol.
Claims (8)
1. Compuesto de la fórmula I
(I)Glicosil-Y[-C(=Y)-X-]_{p}-W(R)_{n}-Z-C(=Y)-sustancia
\
activa
y/o sales fisiológicamente
compatibles del compuesto de la fórmula I, en la
que
- Glicosil representa
- un poli-, oligo- o mono-sacárido disociable enzimáticamente,
- W representa
- 1) \hskip0,5cm un radical aromático de 5 a 14 miembros,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm naftilo,
- \quad
- 3) \hskip0,5cm indenilo,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm antrilo,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm fenantrilo,
- \quad
- 6) \hskip0,5cm un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tomados del {}\hskip0,9cm grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre,
- \quad
- 7) \hskip0,5cm alquilo (C_{1}-C_{6}),
- \quad
- 8) \hskip0,5cm alquenilo (C_{2}-C_{6}),
- \quad
- 9) \hskip0,5cm cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o
- \quad
- 10) \hskip0,3cm fenilo,
- R representa
- 1) \hskip0,5cm un átomo de hidrógeno,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- 3) \hskip0,5cm fenilo,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm metoxi,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm carboxi,
- \quad
- 6) \hskip0,5cm metiloxicarbonilo,
- \quad
- 7) \hskip0,5cm -CN,
- \quad
- 8) \hskip0,5cm -OH,
- \quad
- 9) \hskip0,5cm -NO_{2},
- \quad
- 10) \hskip0,3cm halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo,
- \quad
- 11) \hskip0,3cm sulfonilo,
- \quad
- 12) \hskip0,3cm sulfonamido o
- \quad
- 13) \hskip0,3cm sulfon-alquil (C_{1}-C_{4})-amido,
- p representa
- cero ó 1,
- n representa
- cero, 1, 2 ó 3,
- X representa
- 1) \hskip0,5cm un átomo de oxígeno,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm -NH-,
- \quad
- 3) \hskip0,5cm metilenoxi,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm metilenamino,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm metilen-alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
- \quad
- 6) \hskip0,5cm alquil (C_{1}-C_{4})-amino o
- \quad
- 7) \hskip0,5cm cicloalquil (C_{3}-C_{6})-amino,
- Y representa
- un átomo de oxígeno o -NH-,
- Z representa
- 1) \hskip0,5cm alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
- \quad
- 2) \hskip0,5cm -N(CH_{3})-,
- \quad
- 3) \hskip0,5cm -C(CH_{3})_{2}-NH-,
- \quad
- 4) \hskip0,5cm -CH(CH_{3})-NH-,
- \quad
- 5) \hskip0,5cm -C(CH_{3})_{2}-N(R^{2})-, en la que R^{2} significa alquilo (C_{1}-C_{4}), o
- \quad
- 6) \hskip0,5cm -NH-, cuando W representa alquilo (C_{1}-C_{6}), y
- sustancia activa
- representa un compuesto con efecto biológico, que está unido a través de un radical con oxígeno, un radical amino primario o secundario o un radical imino.
2. Compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
- Glicosil representa
- un ácido glucurónico separable por vía enzimática,
- W \hskip0,5cm representa
- fenilo,
- R \hskip0,5cm representa
- un átomo de hidrógeno, CN, nitro, fluoro, cloro o bromo,
- p \hskip0,5cm es
- cero,
- n \hskip0,5cm representa
- un número entero, cero 1 ó 2,
- Y \hskip0,5cm representa
- un átomo de oxígeno,
- Z \hskip0,5cm representa
- -N(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-NH, -CH(CH_{3})-NH-,
- \quad
- -C(CH_{3})_{2}-N-(alquilo C_{1}-C_{4}),
- \quad
- -CH(CH_{3})-N-(alquilo C_{1}-C_{4}).
3. Compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de la
fórmula I es
ácido
2-[N-metil-N-[(4-(N,N'-bis-(2-cloro-etil)amino)-feniloxicarbonil]amino]-4-nitro-fenil-\beta-D-glucurónico
o
ácido
2-[N-metil-N-[(4-(N,N'-bis-(2-yodo-etil)amino)-feniloxicarbonil]amino]-4-nitro-fenil-\beta-D-glucurónico,
4. Procedimiento la preparación de un compuesto
de la fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar un
compuesto de la fórmula II,
(II),Glicosil-Y[-C(=Y)-X-]_{p}-W(R)_{n}-Z
en la que los radicales Glicosil,
Y, X, p, W, R, n y Z tienen los significados mencionados en la
fórmula I según la reivindicación
1,
con una sustancia activa, que tiene un radical
carboxilo, amonio o imino activado,
efectuándose la reacción en presencia de un
disolvente tomado del grupo formado por acetonitrilo, dioxano,
tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida y acetona,
y a continuación se separan por hidrólisis los
grupos protectores.
5. Medicamentos, caracterizados por un
contenido activo de por lo menos un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, y/o de una sal
fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula I, estando
definidos los radicales Glicosil, Y, X, p, W, R, n, Z y sustancia
activa tal como en la fórmula I según la reivindicación 1, en común
con un material de vehículo farmacéuticamente apropiado y
fisiológicamente compatible, un material aditivo y/u otras
sustancias activas y coadyuvantes.
6. Uso del compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la preparación de medicamentos destinados a
la profilaxis y a la terapia de enfermedades cancerosas,
enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas
tales como artritis reumatoidea.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento, caracterizado porque se lleva a una forma
apropiada de presentación por lo menos un compuesto de la fórmula I
según la reivindicación 1, junto con un vehículo farmacéuticamente
apropiado y fisiológicamente compatible y eventualmente con otras
sustancias activas, aditivas o coadyuvantes apropiadas.
8. Preparado farmacéutico, que contiene un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 3, y un conjugado de un anticuerpo y una enzima, que puede
disociar enzimáticamente el radical glicosilo en la fórmula I.
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