CZ297994B6 - Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení - Google Patents

Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení Download PDF

Info

Publication number
CZ297994B6
CZ297994B6 CZ0074297A CZ74297A CZ297994B6 CZ 297994 B6 CZ297994 B6 CZ 297994B6 CZ 0074297 A CZ0074297 A CZ 0074297A CZ 74297 A CZ74297 A CZ 74297A CZ 297994 B6 CZ297994 B6 CZ 297994B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
glycosyl
amino
active
Prior art date
Application number
CZ0074297A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ74297A3 (en
Inventor
Bosslet@Klaus
Czech@Jörg
Gerken@Manfred
Straub@Rainer
Monneret@Claude
Claude Florent@Jean
Schmidt@Frederic
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8222555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297994(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Publication of CZ74297A3 publication Critical patent/CZ74297A3/cs
Publication of CZ297994B6 publication Critical patent/CZ297994B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Popisují se proformy léciv vzorce Glykosyl-Y-W(R.sub.n.n.)-Z-C(=Y)-úcinná látka, ve kterém mají obecné symboly specifické významy a které jsou vhodnék osetrování rakovinných onemocnení, onemocnení autoimunity a chronických zánetlivých onemocnení jako revmatická artritis.

Description

Proforma léčiv k terapii tumorů a zánětlivých onemocnění
Oblast techniky
Účinek léčiv spočívá velmi často v tom, že při určitých onemocněních potlačují patologicky přeexprimované enzymy, cytokiny nebo jiné faktory z hlediska jejich aktivit podporujících nemoc. Potlačující účinek léčiva se ovšem neomezuje na cílové farmakologické struktury (enzymy, cytokiny, faktory) v nemocné tkáni, nýbrž potlačují i aktivity, vyskytující se ve zdravých tkáních. Z toho pak vyplývají u mnoha léčiv pozorované nežádoucí vedlejší účinky. Aby se zmírnily nežádoucí vedlejší účinky léčiv, byly vyvinuty experimentální systémy, které umožňují selektivní uvolňování léčiva v nemocné tkáni. Takové systémy jsou krátce popsány v dalším textu.
Dosavadní stav techniky
Systém ADEPT (Antibody directed enzyme prodrug therapy, Batshawe 1987, Br. J. Cancer. 56; 531-532) je systém o dvou krocích, kdy se v prvním kroku intravenózně injektuje konjugát protilátky a enzymu (AEK). AEK se na základě jeho tumorové selektivity udržuje v tumoru, ale v průběhu 2 až 7 dnů se vylučuje ze zdravých tkání. Ve druhém kroku intravenózně injektovaná proforma léčiva (nejedovatý předstupeň léčiva) se v tumoru aktivuje v důsledku enzymatické aktivity AEK na jedovaté léčivo. Jako důsledek této pro tumor specifické aktivace proformy léčiva se pozorují zvýšené koncentrace léčiva v tumoru (5 až 50-násobek) a nižší koncentrace léčiva ve zdravých tkáních ve srovnání se standardní terapií.
Podobně jako systém ADEPT pracuje koncepce FMPA (Fusion protein mediated prodrug activation), při které se místo xenogenní a v důsledku toho imunogenní AEK použije k aktivaci pro tumor selektivní proformy léčiva neimunogenní lidský fusion protein (Bosslet et al., Cancer Res. 54; 2151-2159).
Také v systému VDEPT (Vector dependent enzyme prodrug therapy, Trinh et al Cancer Res. 55; 4808-4812), dvoufázovém, genově terapeutickém procesu se proforma léčiv selektivně pro tumor aktivuje pro injekci vektoru a expresi strukturového genu, který kóduje enzym.
Endogenní aktivaci proformy léčiva (Glucuronyl-Spancer-Anthrazyclin, Jacquessy et al, WO 92/19639) v nekrotických tumorech a zánětlivých procesech ve spojení se silnými antitumorálními a protizánětlivými farmakologickými efekty popisuje Bosslet et al 1994, Cancer Res. 54, 2151-2159 a 1995, Tumor targeting 1. 45-50 po prvé jako PMT (Prodrug Monotherapie). Při farmakologickém zpracování systémů PMT se ukazuje, že jak chemismus samostatně se eliminujícího spaceru, tak i hydrofílie a molámí cytotoxicita složky léčiva v proformě léčiva se rozhodují význam pro účinnost in vivo.
Další zvýšení účinnosti PMT se pozoruje v kombinaci s látkami, které indukují nekrózy (EP 0696Y456 A2). Především používání konjugátů protilátek, se specifickou pro receptorový komplex VEGF/VEGF, kovalentně spojených s koagulačními proteiny, jako příkladně zkráceným faktorem Tissue, vykazují ve farmakologických modelech in vivo v kombinaci s vhodnými proformami léčiv obzvláště dobrou účinnost.
Podstata vynálezu
Překvapivě ser nyní podařilo syntetizovat proformy léčiv, které in vivo, po odpovídající endogenní enzymatické aktivaci jsou ještě účinnější než proformy léčiv uvedené v EP 0511917 Al 1 a EP 0595133 A2. Tato zvýšená účinnost je na jedné straně podmíněna novým a výhodnějším chemismem spaceru, na druhé straně ale také vysokou molámí cytotoxicitou použité složky
-1 CZ 297994 B6 léčiva. Nový, výhodný chemismus spaceru se vyznačuje tím, že obzvláště u účinných látek, které se na spacer váží přes hydroxylovou skupinu, dochází k uvolnění účinné látky po enzymatickém štěpení glykosylového zbytku cyklizací a odštěpení spaceru. Tak se dosáhne zlepšené stability proformy léčiva při současné dobré enzymatické štěpitelnosti. Proformy léčiv podle vynálezu jsou dále stabilnější za fyziologických podmínek než mnohé proformy léčiv, protože neuvolňují účinnou látku tak rychle.
Vynález se týká proformy léčiva vzorce I
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-W(Rn)-Z-C(=Y)-účinná látka a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce I, přičemž glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelný polyoligo- nebo monosacharid,
w znamená fenyl
R znamená vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom,
P je nula
n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2,
Y znamená kyslík
Z znamená -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C1-C4)alkyl-, -CH(CH3)-N(Ci-C4)alkyl a
X znamená kyslík, -NH-, methylenoxy, methylenamino, methylen-(Ci-C4)-alkylamino, (C]-C4)alkylamino nebo (C3-C6)-cyklolalkylamino,
účinná látka znamená sloučeninu s biologickým účinkem, která se váže přes kyslíkový zbytek, primární nebo sekundární aminový zbytek nebo iminový zbytek.
Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsou příkladně alkalické a amonné soli a soli kovů alkalických zemin včetně solí organických amonných bází.
Pod pojmem monosacharid se rozumí zbytky jako D-glukuronyl, L-induronyl, D-glukopyranosyl-, D-galaktopyranosyl-, N-acetyl-D-glukosaminyl, N-acetyl-D-galaktosaminyl, D-mannopyranosyl- nebo L-fukopyranosyl. Oligo- nebo polysacharidy sestávající ze 2 až 20 výše jmenovaných monosacharidů, které jsou spolu vázány alfa- nebo beta-O-glykosidickou vazbou. Vazba mezi monosacharidem a zbytkem Y je alfa- nebo beta-glykosidická. Vhodné enzymy, které způsobují štěpení glykosylového zbytku od zbytku Y jsou induronidáza, glukozidáza, galaktozidáza, N-acetyl-D-glukosaminidáza N-acetyl-D-galaktosaminidáza, mannosidáza, fukosidáza nebo glukuronidáza, s výhodou β-glukuronidáza.
Jako účinné látky jsou vhodné sloučeniny jako antracyklin, s výhodou doxorubicin, 4-epi-doxorubicin, 4- nebo 4'-desoxy-doxorubicin nebo sloučenina s výhodou vybraná ze skupiny etoposid, N-bis(2-chlorethyl)-4-hydroxyanilin, 4-hydroxycyklofosfamid, vindesin, vinblastin, vincristin, terfenadin, terbutalin, fenoterol, salbutamol, muscarin, oxyfenbutazon, kyselina salicylová, kyselin p-aminosalicylová, 5-fluoruracil, 5-fluorcytidin, 5-fluoruridin, methotrexat, diclofenac, kyselina flufenaminová, 4-methyl-aminofenazon, theofylin, nifedipin, mitomycin C, mytoxantron, camptothecin, m-AMSA, taxol, nocodazol, colchicin, cyklofosfamid, rachelmycin, cysplatin, melphalan, belomycin, dusíkatý hořčičný plyn, fosforamid, hořčičného plynu, quercetin, genistein, erbstetin, tyrphostin, derivát rohitukinu ((-)-cis-5,7-dihydroxy-2-(2-chlorfenyl)8-[4-(3-hydroxy-l-methyl)-piperidinyl]^lH-l-benzopyran-4-on; EP 0 366 061), kyselina retinolová, kyselina máselná, phorbolester, alacinomycin, progesteron, buserelin, tamoxifen, mifepriston, onapriston, N-(4-aminobutyl)-5-chlor-2-naftalen-sulfonamid, pyridinyloxazol-2on, guinolyloxazolon-2-on, isoquinolyloxazolon-2-on, staurosporin, verapamil, forskolin, 1,9— dideoxyforskolin, quinin, quinidin, reserpin, !8-O-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-reserpát, lonidamin, buthioninsulfoximin, diethyldithiokarbamát, cyklosporin A, azathioprin, chlor
-2CZ 297994 B6 ambucil, amin kyseliny N-(4-trifluormethyl)-fenyl-2-cyano-3-hydroxykrotonové, (WO 91/17748), 15-doeoxyspergualin, FK 506, ibuprofen, indometacin, aspirin, sulfasalazin, penicilinamin, chloroquin, dexamethazon, prednisolon, lidocain, propafenon, procain, kyselina mefenaminová, paracetamol, 4-aminofenazol, muskosin, orciprenalin, isoprenalin, amilorid, pnitrofenylguanidinbenzoát nebo jejich deriváty substituované jednou nebo několika skupinami hydroxy-, amino- nebo imino-.
Výhodné jsou proformy léčiva, kde účinná látka je cytostatikum, antimetabolit, kde účinnou látkou je 5-fluoruracil, 5-fluorcatidin, 5-fluoruridin, cytosinarabinosid nebo methtrexat, kde účinná látka je látka ovlivňující DNA, kde účinná látka je doxorubicin, daunomycin, idarubicin, epirubicin nebo mitoxantron, kde účinná látka inhibuje topoisomerázu I a II, kde účinná látka je camptothecin, etoposid nebo m-AMSA, kde účinná látka je inhibitor tubulinu, kde účinná látka je vincristin, vinblastin, vindsin, taxol, nocodazol nebo colchicin, kde účinná látka je alkylanz, kde účinná látka je cyklofosfamid, mytomycin C, rachelmycin, cisplatin, fosfamid, hořčičného plynu, melphalan, bleomycin, dusíkatý hořčičný plyn nebo N-bis-(2-chlorethyl)-4-hydoxyanilin, kde účinná látka je neocarzinostatin, calicheamycin, dynemicin nebo esperarmycin A, kde účinná látka je některá ze sloučenin inaktivující ribosomy, kde účinná látka je verrucarin A, kde účinná látka je inhibitor tyrosinfosfokinázy, kde účinná látka je quercetin, genistein, erbstatin, tyrphostin nebo derivát rohitukinu, kde účinná látka je diferenciační induktor, kde účinná látka je kyselina retinolová, kyselina máselná, phorbolový ester nebo aclacinomycin, kde účinná látka je hormon, hormonový agonista nebo hormonový antagonista, kde účinná látka je progesteron, buserelin, tamoxifen, mifepriston nebo onapriston, kde účinná látka je látka, která mění opleiotropní rezistenci proti cytostatikům, kde účinná látka je inhibitor calmodulinu, kde účinná látka je C-inhibitor proteinkinázy, kde účinná látka je inhibitor P-glykoproteinu, kde účinná látka je modulátor mitochondriálně vázané hexokinázy, kde účinná látka je inhibitor ga/wa-glutamylcysteinsynthetázy nebo glutathion-S-transferázy, kde účinná látka je inhibitor proliferačně asociovaného proteinu definovaného Mak Ki67 v buněčném jádře dělící se buňky, kde účinná látka je substance vyvolávající imunosupresivní efekt, kde účinná látka je standardní imunosupresivum, kde účinná látka je makrolid, kde účinná látka je cyklosporin A, rapamycin, FK 506, kde účinná látka je azathioprin, methotrexat, cyklofosfamid nebo chlorambucil, kde účinná látka je substance s protizánětlivým účinkem, kde účinná látka je nesteroidní substance s protizánětlivým účinkem, kde účinná látka je „slow acting antirheumatic drug“, kde účinná látka představuje steroid, kde účinná látka je substance s antiflogistický, analgetickým nebo antipyretickým účinkem, kde účinná látka je derivát organické kyseliny, kde účinná látka představuje nekyselé analgetikum/antiflogistikum, kde účinná látka je oxyfenbutazon, kde účinná látka je lokální anestetikum, kde účinná látka je antiarytmikum, kde účinná látka je antagonista Ca++, kde účinná látka je antihistaminikum, kde účinná látka je sympatomimetikum nebo kde účinná látka je substance s inhibičním účinkem na lidskou urokinázu; deriváty výše uvedených účinných látek, přičemž se účinná látka váže přes kyslíkový zbytek, zbytek NH- nebo iminový zbytek na zbytek Y sloučeniny vzorce I.
Účinná látka je také s výhodou sloučenina dusíku uvedená v příkladech, quinin nebo dipyridamol.
Výhodná je proforma léčiv, kde glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelnou kyselinu glukuronovou,
znamená fenyl,
znamená vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom,
je nula
znamená kyslík
znamená -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C1-C4)alkyl-. -CH(CH3)-N(C1-C4)alkyl a
-3CZ 297994 B6 a účinná látka je sloučenina s biologickým účinkem vázaná přes kyslíkovou skupinu, aminoskupinu nebo iminoskupinu.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N'-bis-(2-chlorethyl)amino)-fenyloxykarbonyI]amino]-4-nitrofenyl-P-D-glukoronová, kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N'-bis-(2-jodethyl)amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-P-D-glukuronová,
Vynález se týká také způsobu výroby proformy léčiv vzorce I, který se vyznačuje tím, že se k reakci použije sloučenina vzorce II
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-W(Rn)-Z (II)
-4CZ 297994 B6 přičemž zbytky glykosyl, Y, X, p, W, R, n a Z mají význam uvedený pro vzorce I, která se nechá reagovat s účinnou látkou, která obsahuje aktivovaný karboxylový, aminový nebo iminový zbytek, přičemž se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, dichlormethan, dimethylformamid, aceton a následně se hydrolyticky odštěpí chránící skupiny.
Aktivace účinné látky se provádí příkladně podle H.J. Marley, Chem. Soc. Chem. Communication (1987) strany 112-113 nebo podle H. Hagemann Angew. Chem., 93, (1981) strany 813-814. Odštěpení chránících skupin se provádí příkladně alkalickým louhem, alkalickým uhličitanem, alkalickým kyanidem, oxidem bamatým, piperidinem nebo morfolinem v přítomnosti methanolu, ethanolu nebo vody.
Vynález se týká také léčiv, vyznačujících se účinným obsahem nejméně jedné sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, přičemž zbytky glykosyl, Y, X, p, W, R, n, Z a účinná látka jsou definovány jak je uvedeno výše, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přísadou a/nebo jinou účinnou a pomocnou látkou.
Na základě farmakologických vlastností se sloučeniny podle vynálezu vykazujícím způsobem hodí k profylaxi a terapii všech takových onemocnění nebo poruch, na jejichž průběh mají vliv introcelulámí enzymy, které mohou štěpit glykosylový zbytek, jsou přeexprimované a/nebo se uvolňují nebojsou přístupné po rozpadu buňky. To jsou především onemocnění jako rakovina, onemocnění autoimunity nebo zánětlivé, artritidy a rakovina, onemocnění imunologicky nebo látkou výměnou, akutní a chronické, obzvláště tumorová onemocnění a reumatická artritis.
Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce I k výrobě léčiv k profylaxi a terapii rakovinných onemocnění, onemocnění autoimunity a chronických zánětlivých onemocnění jako reumatická artritis.
Vynález se týká způsobu výroby léčiva, který se vyznačuje tím, že se nejméně jedna sloučenina vzorce I připraví do vhodné aplikační formy s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou a případně dalšími vhodnými účinnými nebo pomocnými látkami nebo přísadami.
Vhodnými formami přípravků jsou příkladně injikovatelné roztoky, při jejichž výrobě se použijí obvyklé pomocné prostředky a látky zprostředkující rozpouštění. Jako často používané pomocné látky lze jmenovat uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, mannit a další cukry, talek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje jako rybí tu, slunečnicový olej, olej z burských oříšků a sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla jako sterilní voda a jednosytné nebo vícesytné alkoholy jako glycerin. Jako nosné látky se mohou použít také liposomy nebo lidské proteiny.
S výhodou se farmaceutické preparáty vyrábějí a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako aktivní složku sloučeniny podle vynálezu vzorce I. V případě injekčních roztoků může tato dávka činit pro dospělého pacienta o hmotnosti asi 70 kg až asi 10 g, s výhodou však asi 3 až 5 g. Podle okolností se však mohou používat také vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní dávky se může provádět jak formou jedné dávky v podobě jednotlivých dávkovačích jednotek tak i opakovaným podáním nižších dávek v určitých intervalech.
Proformy léčiva podle vynálezu se mohou použít také při všech neonkologických onemocněních, při nichž se vyskytují makrofágy, granulocyty a trombocyty, obzvláště v aktivovaném stavu. V aktivovaném stavu vylučují výše zmíněné buňky přednostně intracelulámí enzymy, které umožňují místně specifickou aktivaci proformy léčiv podle vynálezu.
Při onkologických indikacích se aktivace proformy léčiv podle vynálezu provádí intracelulámími enzymy, uvolňovanými odumírajícími tumorovými buňkami. K. tomuto jevu dochází především u
-5CZ 297994 B6 větších tumorů (průměr více jak 0,3 cm), ale také po poškození tumoru ošetřováním imunotoxiny, cytostatiky, ozařováním, fusními proteiny nebo konjugáty protilátka-enzym.
Protože glykosylový podíl proformy léčiva podle vynálezu se volí tak, že se odštěpuje pouze za patofyziologických podmínek lokálně uvolňovaných enzymů, může se lipofílní léčivo uvolňovat pouze v cílové tkáni a tam rozvinout svůj cytotoxický účinek.
Požadovaný účinek proformy léčiva podle vynálezu s cytotoxickou složkou léčívaje možné zvýšit tím, že se proforma léčiva podle vynálezu kombinuje s jinou cytotoxickou komponentou léčiva. Při tom jsou výhodné kombinace proforem léčiv, u nichž se používají cytotoxické složky s různými mechanismy účinku, odpovídající poly-chemoterapii. Obzvláště vhodné se ukazuje použití účinných látek, které mohou velmi účinně vyvolávat destrukce jednoduchých i dvojitých řetězců v DNA jako calicheamycin. Obzvláště výhodné jsou ovšem kombinace proforem léčiv podle vynálezu, u nichž má jedno léčivo cytotoxický potenciál a druhé blokuje rezistenci multiléčiva.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu vzorce I a konjugáty protilátka-enzym. Jako konjugáty protilátka-enzym se rozumí sloučeniny, které se pomocí části protilátky váží specificky na tumorovou tkáň nebo na zanícenou tkáň a které mají enzymovou část, která může štěpit glykosylový zbytek sloučeniny vzorce I. Příklady takových sloučenin popisují EP 0 501 215, EP 0 390 530 nebo EP 0 623 352.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Proforma léčiva - dusíkatý derivát (F 373; sloučenina 11)
se syntetizuje následovně:
Výchozí materiál k syntéze je 2—amino—4—nitrofenol (sloučenina 1). Sloučenina 1 se nejprve monomethyluje s pomocí methyljodidu (sloučenina 2) a aminofunkce se chrání jako derivát BOC (sloučenina 3). Chráněná kyselina glukuronová se zavede pomocí vazby oxidu stříbrného sloučeniny 3 a bromidu (sloučenina 4) za vzniku sloučeniny 5. Po odštěpení chránící skupiny BOC pomocí HCL se získá amin (sloučenina 6). Sloučenina 7 se nechá zreagovat na chloroformát (sloučenina 8) a se sloučeninou 6 kondenzuje na sloučeninu 9. Po štěpení esteru části glukuronové kyseliny sloučeniny 3 ve dvou krocích (MeONa/MeOH, potom vodný NaOH) se přes sloučeninu 10 získá proforma léčiva (sloučenina 11).
-6CZ 297994 B6
Sloučenina 2:
2-(N-Methylamino)-4-nitrofenol (2)
K roztoku 2-amino-4-nitrofenolu (1) (1,54 g, 10 mmol) a methyljodidu (1 ml, 16 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá triethylamin (2 ml, 14,4 mmol). Po jedné hodině při teplotě 40 °C se přidá další methyljodid (1 ml) a triethylamin (1 ml) a míchá se další 2 hodiny při teplotě 40 °C. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu do sucha, dá se do vodného 2N roztoku octanu sodného a extrahuje se esterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a chromatografuje se na silikagelu (elent dichlormethan/methanol 95/5). Výtěžek 880 g (52 %).
C7H8N2O3:
Vypočteno: C: 50,02 H: 4,76 N: 16,73
Nalezeno: C: 50,00 H: 4,80 N: 16,66
Teplota tání: 148 °C (toluen) *H NMR (250 MHz, DNMSO) δ 7,44 (dd, Jortho = 9 Hz, Jmeta = 3,0 Hz, 1H),
7,13 (d, J=3 Hz, 1H),
6,77 (d, J=9 Hz, 1H),
2,76 (s, 3H).
IR (KBr): v (cm·1) 3363 (OH), 1538, 1338 (NO2).
MS (DC1, NH3): m/z (M+H)+: 169.
Sloučenina 3:
2-(N-BOC,N-methylamino)-4-nitrofenol (3)
K roztoku 2-N-methylamino-4-nitrofenolu (2) (4,18 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá di-terc.-butyldiuhličitan (14 g, 64,15 mmol), uhličitan draselný (17 g, 123 mmol) a voda (50 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, extrahuje se esterem kyseliny octové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se míchá 2 hodiny v methanolu (100 ml) s uhličitanem draselným (17 g, 123 mmol), okyselí se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, extrahuje se esterem kyseliny octové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 6,2 g (93 %).
Ci2Hi6N2O5:
Vypočteno: C: 53,72 H: 6,01 N: 10,44
Nalezeno: C: 53,64 H: 6,20 N. 10,36
Teplota tání: 197 °C (toluen/petrolether) ‘H NMR (250 MHz, DMSO): δ 8,10-8,00 (2 H),
7,03 (d, J=8,5 Hz, 1 H),
3,04 (s, 3H),
1,40-1,30 (9H).
IR (KBr): v (cm1) 3129 (OH), 1672 (CO), 1529, 1339 (NO2).
MS (DC1, NH3): m/u [M+H]+; 269,
-8CZ 297994 B6 [M+H-C4H8]+: 213, [M+H-C4H8OCO]+: 169
Sloučenina 5
Methylester kyseliny 2-(N-BOC,N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-O-acety 1—β—D—glukuronové (5)
K roztoku methylesterbromidu kyseliny 2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-glukoronové (4) (126 mg, 0,317 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá oxid stříbrný (0,23 g, 0,992 mmol) a 2-(N-BOC, Nmethylamino)-4-nitrofenolu (3). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se přes celit a odpaří se ve vakuu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 165 mg (89 %).
C25H32N2O14:
Vypočteno: C: 51,37 H: 5,52 N: 4,79
Nalezeno: C: 51,79 H: 5,72 N: 4,66
Teplota tání: 80 °C (toluen/petrolether) [а] D=-39° (c=1,02vCHC13).
‘H NMR (250 MHz, CDC13):
δ 8,14 (dd, Jortho = 9 Hz, Jmeta = 2,5 Hz, 1H),
8.15- 8,05 (1 H),
7,30-7,20 (1 H),
5,45-5,30 (4 H),
4,25 (d, J=9 Hz, 1H),
3,73 (s, 3 H),
3.13 (s, 3H).
2.15- 2,05 (9 H).
1,65-1,40 (9 H).
IR (KBr): v (cm1) 1760 (CO, ester), 1699 (CO, karbamát), 1529, 1349 (NO2).
MS (DC1, NH3): m/z [M+NH4]’: 602.
Sloučenina 6:
Methylester kyseliny 2-(N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-3-D-glukuronové (б)
Roztoku methylesteru kyseliny 2-(N-BOC, N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-O-acetylβ-D-glukuronové (5) (3 g, 5,13 mmol) v 2,12 M kyseliny chlorovodíkové v esteru kyseliny octové (60 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se dá do přebytečného, vodného, nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a extrahuje se esterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěže, 2,14 g (86 %), žlutá pevná látka.
C2oH24N20]2:
Vypočteno C: 49,59 H: 4,99 N: 5,78
Nalezeno C: 49,81 H: 5,12 N: 4,80
Teplota tání: 120 °C (toluen)
-9CZ 297994 B6 [a]D 20 = -58° (c=l,04 v CHC13).
’H NMR (300 MHz, CDC13):
δ 7,53 (dd, Jorgho = 8,5 Hz, Jmeta = 2,5 Hz, 1H),
7,37 (d, J=2,5 Hz, 1 H),
6,91 (d, J=8,5 Hz, 1 H),
5,45-5,30 (1 H),
5,16 (d, J = 7Hz,b 1 H),
4,50 (d, J = 5 Hz, 1 H),
4,24 (d, J = 9 Hz, 1 H).
3,75 (s, 3 H),
2,90 (d, J=5 Hz, 1H),
2,10-2,05 (9 H).
IR(KBr): v (cm’1) 3343 (NH), 1758 (CO), 1553, 1346 (NO2).
MS (DC1, NH3): m/z [M+H]+: 485.
Sloučenina 8:
Chloroformát 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenylu (8)
Fosgen v toluenu (1,93 M) (8 ml, 15,4 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 4-[N,N-bis(2chlorethyl)amino]fenolu (7) (1,85 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a míchá se 30 minut při teplotě 0 °C. Po přídavku triethylaminu (1 ml, 7,17 mmol) se míchá další hodinu při teplotě 0 °C. Následně se suspenze filtruje a ve vakuu se odpaří při teplotě místnosti. Chromatografíe typu flash na silikagelu s dichlormethanem jako eluentem poskytne produkt jako bezbarvou kapalinu, která se přímo použije pro další reakci. Výtěžek 70 %.
’HNMR (250 MH, CDC13):
δ 7,10 (d, J=9 Hz, 2 H),
6,66 (d, J=9 Hz, 2 H),
3,73 (t, J = 6,5 Hz, 4 H),
3,63 (t, J = 6,5 Hz, 4 H).
MS (CD1, NH3): m/z [M+H]+: 296, [M+2+H]+: 298.
Sloučenina 9:
Methylester kyseliny 2-[N-methyl-N-[4-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-O-acetyΙ-β-D-gl uku ronové (9)
K roztoku chloroformátu 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenylu (8) (0,31 g, 1,04 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,44 mmol) se přidá methylester kyseliny 2-(N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-[3-D-glukuronové (6) (0,50 g, 1,03 mmol) a 2 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 487 mg (64 %).
C3iH35N3O14C12:
Vypočteno C: 50,00 H: 4,74 N: 5,64 Cl: 9,52
Nalezeno C: 49,60 H: 4,82 N: 5,62 Cl: 9,78
-10CZ 297994 B6
Teplota tání: 101 °C (methanol) [a]D 20 = ^7° (c=l,10 v CHC13).
’H NMR (300 MHz, CDC13):
δ 8,25-8,15 (2 H),
7.45- 7,35 (1 H),
7,25-7,05 (1 H),
6,95-6,85 (1 H),
6,70-6,55 (2 H),
5.45- 5,25 (4 H),
4,28 (d, J = 9 Hz, 1 H),
3.80- 3,55 (11 H),
3,38 (s) 2 diastereomemí karbamát (40/60) 3 H,
3,27 (s),
2.20- 2,00 (9 H).
IR (KBr): v (cm1) 1760 (CO, estery), 1722 (CO, karbamát), 1530, 1350 (NO2).
MS (DC1, NH3): m/z [M+H]+: 744; [M+2+H]+: 746, [M+Na]+: 766, [M+2+Na]+: 768.
Sloučenina 10:
Methylester kyseliny 2-[N-(methyl-N-[4-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl~3-D-glukuronové (10)
K suspenzi methylesteru kyseliny 2-[N-methyl-N-[4-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-[3-D-glukuronové (9) (68 mg,
0,0915 mmol) v methanolu (5 ml) se při teplotě -15 °C přidá natriumethylát (2 mg, 0,037 mmol) a míchá se 6 hodin při teplotě -15 °C. Po neutralizaci iontoměničem (Amberlite IRC-50 S) a filtraci se roztok odpaří a chromatografúje se na silikagelu s esterem kyseliny octové jako eluentem. Výtěžek 50 mg (89 %).
Ο25Η29Ν3Οπα2
Ή NMR (300 MHz, CDC13):
δ 8,22 (sl, 1 H),
8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
7,25 (d, 1 H),
7,15-6,90 (2H),
6.80- 6,45 (2 H),
5,06 (1 H),
4.20- 3,15 (17 H).
IR (KBr): v (cm’1) 3601, 3448 (OH), 1714 (CO), 1528, 1349 (NO2).
MS (ES): m/z [M+Na]+: 640, [M+2+Na]+: 642.
Sloučenina 11:
Kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N-bis-(2-chlorethyl)amino)-fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-3-D-glukoronové (11)
-11 CZ 297994 B6
K roztoku sloučeniny 10 (50 mg, 0,0809 mmol) v acetonu (4 ml) se při teplotě -15 °C přidá 0,3 ml vodného roztoku 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě -15 °C, neutralizuje se 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se ve vakuu (T<40 °C). Produkt se chromatografuje na silikagelu acetonitrilem/voda (9/1). Výtěžek činil 45 mg (89 %).
Cz^NjOhCI, 'H NMR (250 HMz, CD3OD): δ 8,30 (sl, 1H),
8,24 (dd, Jortho = 9 HZ, Jmeta = 2,5 Hz, 1H),
7,52 (d, J = 9 Hz, 1 H),
6,99 (d, J = 9 Hz, 2 H),
6,69 (d, J = 9 Hz, 2 H),
5,23 (1 H),
3,89 (d, J = 9 Hz, 1 H),
3,80-3,33 (1 H).
IR(KBr): v (cm1) 3418 (OH), 1705 (CO), 1516, 1349 (NO2).
MS (ES): m/z [M-H]+: 603 [M+2-H]+: 605.
Příklad 2
Kyselina 2-[N-methyI-N-[4-(N,N-bis-(2-jodethyl)amino)fenyloxykarbonyl]amino]^l-nitrofenyl-p-D-glukuronová (12) (Sloučenina 12):
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 3 (Sloučenina 13): proforma léčiva quinin (F 391)
- 12CZ 297994 B6
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 4 (Sloučenina 14): proforma léčiva dipyridamol (F 392)
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 5
Enzymatické štěpení F 373
Proforma léčiva F 373 (sloučenina 11) se při inkubaci s β-glukorunidázou enzymaticky štěpí na aromatický derivát dusíku 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenyl (sloučenina 7), kyselinu glukuronovou a spacer.
F 373 - kyselina flukuronová +
-13 CZ 297994 B6
Sloučenina 7
Spacer (sloučenina 15)
Proforma F 373 je v roztoku v bezvodém DMSO stabilní. K. vyšetření štěpitelnosti se smíchá 10 μΐ roztoku F 373 (5 mg/ml v DMSO) se 180 μΐ 0,02 M fosfátového pufru o pH 7,2 a 10 μΐ. E. coli oc-glukoronidázy (Sigma) (330 pg/ml) a inkubuje se při teplotě 37 °C. Podíl 25 μΐ se zředí 225 μΐ 0,1 M fosfátového pufru o pH 3,0 (85 %) a acetonitrilu (15 %) a okamžitě se analyzuje s pomocí následujícího systému HPLC.
HPLC systém:
Použitý systém HPLC sestává z gradientového čerpadla (Gynkotek, model 480), autosampleru (Abimed, model 231/401), UV-detektor (Beckman, model 166, detekční vlnová délka 212 nm) a vyhodnocovací jednotky (Beckman, Systém Gold). Dělení se provádí na RP-sloupci (Zorbax SB-C 18, 5 pm, 124*4,6 mm). Mobilní fáze se vytvoří ze dvou složek podle následujícího schématu:
A - Acetonitril
B - 0,02 M fosfátový pufr pH 3,0 min. 15% A, 85 %B min. 75 % A, 25 % B min. 75 % A, 25 % B min. 15 % A, 85 % B min. 15 % A, 85 % B
Byly nalezeny následující plochy píků:
Doba min. F373 RT=12,6 Sloučenina 7 RT=10,7 Spacer Sloučenina 15 RT=14,1
0 19,41 0 0
1 10,46 3,32 1,92
5 0,35 7,43 4,75
7 0 7,33 5,37
10 0 6,79 5,43
15 0 5,58 5,43
25 0 4,00 5,70
60 0 0,88 6,53
Příklad 6
Cytotoxicita F 373, 391, 392 na tumorový buňkách v přítomnosti a v nepřítomnosti β-glukuronidázy.
-14CZ 297994 B6
Na mikrodestičce 96-Well se vyseje 2 x 103 LeVo buněk na Well v 10 μΐ MEM + 10 % FKS. Po 24 hodinách se testované látky přidají do 100 μΐ média v požadované koncentraci a případně navíc β-glukoronidázy (50 pg/ml konečná koncentrace; Sigma G 7896). Každá skupina sestává ze 4 well, kontrola se inkubuje pouze v médiu. Po 65 hodinách se přidá 50 μΐ MTT (2,5 mg/ml v PBS) a po 3 hodinách se odstraní přebytek. Barvivo vytvořené žijícími buňkami se rozpustí přídavkem 100 μΐ DMSO/well. Pro každý well se měří extinkce pomocí fotometru Multiscan 340 CC (fa Flow) při 492 nm. Hodnoty 4 Well ve skupině se zprůměrují a z nich se vypočte křivka účinnosti dávky a IC5o s pomocí software GraFit 3.0.
Substance (proforma léčiva) bez β-gluk. IC5o v pmol s β-gluk IC5o v pmol
F373 >500 6,3
F391 >400 113
F392 >400 49,5
Toxická sloučenina v proformě léčiva F 373 je sloučenina 7 (příklad 1, str. 15) a sama při testu vykázala IC50 5 pmol. Toxická sloučenina v proformě léčiva F 391 je quinin a samotný jeho test vykázal IC50 103 pmol. Toxická sloučenina v proformě léčiva F 393 je dipyridamol a její samotný test vykázal IC50 43 μιηοΐ.

Claims (7)

1. Proforma léčiv vzorce I glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-W(Rn)-Z-C(=Y}-ůčinná látka (I) a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce I, přičemž glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelný póly-, oligo- nebo monosacharid,
W znamená fenyl R znamená vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom, P je nula, n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2, Y znamená kyslík, Z znamená -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH- -CH(CH3)-NH- -CÍCHO^NÍQ-CÚ alkyl-, -CH(CH3)-N(C1-C4)alkyl, a X znamená kyslík, -NH-, methylenoxy, methylenamino, methylen-(Ci-C4)-alkylamino, (C]-C4)-alkylamino nebo (C3-C6)-cyklolaIkylamino,
účinná látka znamená sloučeninu s biologickým účinkem, která se váže přes kyslíkový zbytek, primární nebo sekundární aminový zbytek nebo iminový zbytek.
2. Proforma léčiv vzorce I podle nároku 1, kde glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelnou kyselinu glukuronovou a W, R, p, η, Y, Z a X mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Proforma léčiv vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kterou je kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N'-bis-(2-chlorethyl)amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-3-D-glukuronová,
- 15 CZ 297994 B6 kyselina 2-[N-(methyl-N-[4-(N,N'-bis-(2-jodethyl)amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-p-D-glukuronová,
4. Způsob výroby proforem léčiv vzorce I, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce II
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-W(Rn)-Z (II) přičemž zbytky glykosyl, Y, X, p, W, R, n a Z mají význam uvedený pro vzorec I podle nároku 1, reaguje s účinnou látkou, která obsahuje aktivovaný karboxylový, aminový nebo iminový zbytek, přičemž se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, dichlormetham, dimethylformamid, aceton a následně se hydrolyticky odštěpí chránící skupiny.
5. Léčiva, vyznačující se účinným obsahem nejméně jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, přičemž zbytky glykosyl, Y, X, p, W, R, n, Z a účinná látka jsou definovány jako ve vzorci I podle nároku 1, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přísadou a/nebo jinou účinnou a pomocnou látkou.
-16CZ 297994 B6
6. Použití proforem léčiv vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv k profylaxi a terapii rakovinných onemocnění, onemocnění autoimunity a chronických zánětlivých onemocnění jako reumatická artritis.
7. Farmaceutické přípravky, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahují sloučeninu vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 a konjugát protilátka-enzym, který může enzymaticky štěpit glykosylový zbytek sloučeniny vzorce I.
CZ0074297A 1996-03-12 1997-03-11 Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení CZ297994B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96103866 1996-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ74297A3 CZ74297A3 (en) 1997-09-17
CZ297994B6 true CZ297994B6 (cs) 2007-05-16

Family

ID=8222555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0074297A CZ297994B6 (cs) 1996-03-12 1997-03-11 Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5935995A (cs)
EP (1) EP0795334B1 (cs)
JP (1) JP4392065B2 (cs)
KR (1) KR100466467B1 (cs)
CN (1) CN1168733C (cs)
AT (1) ATE316799T1 (cs)
AU (1) AU708202B2 (cs)
BG (1) BG61900B1 (cs)
BR (1) BRPI9701248B1 (cs)
CA (1) CA2199664C (cs)
CZ (1) CZ297994B6 (cs)
DE (1) DE59712561D1 (cs)
DK (1) DK0795334T3 (cs)
ES (1) ES2257756T3 (cs)
HU (1) HU228764B1 (cs)
NO (1) NO320322B1 (cs)
NZ (1) NZ314368A (cs)
PL (1) PL189604B1 (cs)
RO (1) RO120951B1 (cs)
RU (1) RU2191021C2 (cs)
SG (1) SG50011A1 (cs)
SI (1) SI0795334T1 (cs)
TR (1) TR199700178A2 (cs)
UA (1) UA50719C2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
AU772153B2 (en) * 1999-02-12 2004-04-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2372720C (en) 1999-05-04 2007-09-11 John Antony Kanis Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6191119B1 (en) * 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10058596A1 (de) * 2000-11-25 2002-06-06 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
WO2003020029A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Chemocentryx, Inc. Arylamines as inhibitors of chemokine binding to us28
EP1541579A1 (en) * 2002-06-20 2005-06-15 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Produrg, medicinal utilization thereof and process for producing the same
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
WO2006038070A2 (en) * 2004-03-30 2006-04-13 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US7825096B2 (en) * 2004-09-08 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs
RU2527531C2 (ru) * 2007-04-06 2014-09-10 Зайофарм Онколоджи, Инк. Соли изофосфорамидного иприта и его аналогов
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
WO2011028135A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 Auckland Uniservices Limited Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
KR101628872B1 (ko) * 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
LT3380124T (lt) 2015-11-25 2024-06-25 Ligachem Biosciences Inc. Konjugatai, apimantys savaime skaidančias grupes, ir su jais susiję būdai
JP7327899B2 (ja) 2015-11-25 2023-08-16 レゴケム バイオサイエンシズ， インク． 分岐リンカーを含む抗体－薬物複合体及びそれらに関連する方法
KR20180077300A (ko) 2015-11-25 2018-07-06 주식회사 레고켐 바이오사이언스 펩타이드 그룹을 포함하는 접합체 및 이와 관련된 제조방법
TWI814699B (zh) 2015-12-04 2023-09-11 美商思進公司 四級胺化妥布賴森(tubulysin)化合物之結合物
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11654197B2 (en) 2017-03-29 2023-05-23 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same
KR20200118827A (ko) 2018-02-02 2020-10-16 마베릭스 온콜로지, 잉크. 젬시타빈 모노포스페이트의 소분자 약물 컨쥬게이트
CA3099680A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007929A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Akzo N.V. Site specific in-vivo activation of therapeutic drugs
EP0501215A2 (de) * 1991-02-28 1992-09-02 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Monoklonalantikörper, Linker- und Beta-Glucuronidase enthaltende Fusionsproteine zur Prodrug-Aktivierung, ihre Herstellung und Verwendung
EP0511917A1 (fr) * 1991-04-30 1992-11-04 Laboratoires Hoechst S.A. Prodrogues glycosylées, leur procédé de préparation et leurs utilisations
CA2081181A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-26 Leon Fairfield Chamberlain Single-ended low-pressure discharge lamp
EP0595133A2 (de) * 1992-10-27 1994-05-04 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0642799A1 (en) * 1993-09-09 1995-03-15 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
DK0527736T3 (da) * 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
DE4233152A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Behringwerke Ag Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung
CA2081281A1 (en) * 1992-10-23 1994-04-24 Shing-Ming Wang Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy
DE4314556A1 (de) * 1993-05-04 1994-11-10 Behringwerke Ag Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007929A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Akzo N.V. Site specific in-vivo activation of therapeutic drugs
EP0501215A2 (de) * 1991-02-28 1992-09-02 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Monoklonalantikörper, Linker- und Beta-Glucuronidase enthaltende Fusionsproteine zur Prodrug-Aktivierung, ihre Herstellung und Verwendung
EP0511917A1 (fr) * 1991-04-30 1992-11-04 Laboratoires Hoechst S.A. Prodrogues glycosylées, leur procédé de préparation et leurs utilisations
CA2081181A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-26 Leon Fairfield Chamberlain Single-ended low-pressure discharge lamp
EP0595133A2 (de) * 1992-10-27 1994-05-04 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0642799A1 (en) * 1993-09-09 1995-03-15 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ314368A (en) 1998-10-28
BRPI9701248B1 (pt) 2022-01-18
HUP9700579A2 (en) 1997-12-29
AU1620597A (en) 1997-09-18
MX9701832A (es) 1998-07-31
AU708202B2 (en) 1999-07-29
DK0795334T3 (da) 2006-06-06
NO320322B1 (no) 2005-11-21
NO971116D0 (no) 1997-03-11
RU2191021C2 (ru) 2002-10-20
BG101290A (en) 1997-09-30
KR970065550A (ko) 1997-10-13
CN1163895A (zh) 1997-11-05
JP4392065B2 (ja) 2009-12-24
CN1168733C (zh) 2004-09-29
ATE316799T1 (de) 2006-02-15
SG50011A1 (en) 1998-06-15
DE59712561D1 (de) 2006-04-13
BR9701248A8 (pt) 2013-06-18
EP0795334A3 (de) 1997-09-24
ES2257756T3 (es) 2006-08-01
EP0795334B1 (de) 2006-02-01
CA2199664C (en) 2008-05-20
PL189604B1 (pl) 2005-08-31
US5935995A (en) 1999-08-10
JPH101495A (ja) 1998-01-06
SI0795334T1 (sl) 2006-06-30
EP0795334A2 (de) 1997-09-17
TR199700178A2 (tr) 1997-09-21
CZ74297A3 (en) 1997-09-17
HU9700579D0 (en) 1997-04-28
BG61900B1 (bg) 1998-09-30
CA2199664A1 (en) 1997-09-12
BR9701248A (pt) 1999-10-13
HU228764B1 (en) 2013-05-28
UA50719C2 (uk) 2002-11-15
RO120951B1 (ro) 2006-10-30
NO971116L (no) 1997-09-15
KR100466467B1 (ko) 2005-06-29
PL318878A1 (en) 1997-09-15
HUP9700579A3 (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297994B6 (cs) Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení
US6146658A (en) Prodrugs, their preparation and use as pharmaceuticals
EP2041140B1 (en) Aziridinyl-epothilone compounds
JP2002517463A (ja) α−１Ａアドレナリン作動性レセプターを調節する新規の治療剤
JP2002517422A (ja) 多価のマクロライド系抗生物質
BR112019022445A2 (pt) Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco
US20160128321A1 (en) Ladder-Frame Polyether Conjugates
US6479498B1 (en) Sodium channel drugs and uses
Cogan et al. Doxsaliform: A novel N-Mannich base prodrug of a doxorubicin formaldehyde conjugate
KR101603317B1 (ko) 케르세틴-아미노산 접합체를 포함하는 항암 및 항생제 내성 억제효능을 보이는 조성물 및 그 방법
MXPA97001832A (en) New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy
EP3310787B1 (en) Taggable heteroaromatic drugs and conjugates thereof
CA3203849A1 (en) Dual-cleavage ester linkers for antibody-drug conjugates
CA2376199A1 (en) Use of verapamil and verapamil derivatives for producing medicaments with an inhibiting effect on .beta.-glucuronidase in human tissue
CZ298676B6 (cs) Nosice léciv na bázi modifikovaných poly(ethylenglykolu) a jejich pH-senzitivní konjugáty
JPH06508114A (ja) パリトキシン関連プロドラッグおよびその投与方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150311