NO320322B1 - Forbindelse, fremgangsmate for fremstilling av denne, legemiddel og farmasoytisk preparat inneholdende denne, anvendelse av forbindelsen og fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel. - Google Patents

Forbindelse, fremgangsmate for fremstilling av denne, legemiddel og farmasoytisk preparat inneholdende denne, anvendelse av forbindelsen og fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel. Download PDF

Info

Publication number
NO320322B1
NO320322B1 NO19971116A NO971116A NO320322B1 NO 320322 B1 NO320322 B1 NO 320322B1 NO 19971116 A NO19971116 A NO 19971116A NO 971116 A NO971116 A NO 971116A NO 320322 B1 NO320322 B1 NO 320322B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
stands
alkyl
glycosyl
Prior art date
Application number
NO19971116A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971116L (no
NO971116D0 (no
Inventor
Claude Monneret
Joerg Czech
Klaus Bosslet
Jean-Claude Florent
Manfred Gerken
Rainer Straub
Fredoeric Schmidt
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8222555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320322(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO971116D0 publication Critical patent/NO971116D0/no
Publication of NO971116L publication Critical patent/NO971116L/no
Publication of NO320322B1 publication Critical patent/NO320322B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse, en fremgangsmåte for fremstilling av denne, et legemiddel og et farmasøytisk preparat inneholdende denne, anvendelse av forbindelsen og en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel.
Virkningen av farmaka (drugs) består hyppig i at patologiske overeksprimerte enzymer, cytokiner eller andre faktorer ved spesielle sykdommer hemmes i sin sykdomsfremmende aktivitet. Imidlertid strekker medikamentenes hemmende virkning seg ikke bare til de farmakologiske målstrukturer (enzym, cytokin, faktor) i det syke vev, de hemmer også de forekommende aktiviteter i sunt vev. Ut fra dette opptrer det uønskede bivirkninger ved mange medikamenter. For å mildne bivirkningene ved medikamenter er det utviklet eksperimentelle systemer som tillater en mere selektiv frisetting av medikamenter i sykt vev. Slike systemer skal beskrives kort i det følgende.
ADEPT-systemet ("Antibody directed enzyme prodrug therapy", Bagshawe 1987, "Br. J. Cancer", 56: 531-532) er et totrinnssystem der det i det første trinn injiseres et antistoffenzymkonjugat (AEK) intravenøst. Dette AEK holdes på grunn av sin tumorselektivitet tilbake i tumoren, men skilles i løpet av 2 til 7 dager ut fra sunt vev. Den i det andre trinn intravenøst injiserte prodrug (en ugiftig medikamentforløper) aktiveres i tumoren på grunn av den enzymatiske aktivitet ved AEK til giftig medikament. Som en konsekvens av denne tumorspesifikke prodrugaktivering observerer man en øket medikamentkonsentrasjon i tumoren (5-50 ganger) og en lavere medikamentkonsentrasjon i sunt vev sammenlignet med standardterapi. Dette medfører en forbedret holdbarhet samt overlegne terapeutiske virkninger ved humane tumorxenopodingsmodeller (S.K. Sharma et al., 1991, "Diease Markers", 9: 225-231).
På tilsvarende måte som ADEPT-systemet arbeider FMPA-konseptet ("Fusion protein mediated prodrug activation"), men i stedet for den xenogene og derfor immunogene AEK anvendes et ikke-immunogent, humant fusjonsprotein for tumorselektive prodrugaktivering (Bosslet et al., 1994, "Cancer Res.", 54: 2151-2159).
Også i VDEPT-systemet ("Vector dependent enzyme prodrug therapy", Trinh et al., "Cancer Res.", 55: 4808-4812), et totrinnsgenterapeutisk opplegg, aktiveres prodrugs tumorselektivt efter injeksjon av en vektor og ekspresjon av et strukturgen som koder for et enzym.
En endogen aktivering av prodrugs ("Glucuronyl-Spacer-Anthrazyclin", Jacquessy et al., 1991, WO 92/19639) i nekrotiske tumorer og betennelsesprosesser forbundet med sterke antitumorale og antibetennelsesfarmakologiske effekter, er for første gang beskrevet av Bosslet et al. i 1994 i "Cancer Res.", 54: 2151-2159 og 1995 i "Tumor Targeting", 1. 45-50 som PMT (Prodrug Monotherapie). Ved den farmakologiske bearbeiding av PMT-systemene viste det seg at både kjemien for spaceren som eliminerer seg selv og hydrofilien og den molare cytotoksisitet for medikament-komponentene i den anvendte prodrug, er av avgjørende betydning for in vivo-effektiviteten. En ytterligere effektivitetsøkning for PMT ble observert i kombinasjon med stoffer som induserer nekroser (EP 0696456 A2). Fremfor alt viser anvendelsen av antistoffkonjugater med spesifisitet for CEGF/VEGF-reseptorkomplekset, kovalent forbundet med koagulatoriske proteiner, som f.eks. den forkortede vevfaktor, en særlig god virkning i farmakologiske in vivo-modeller kombinert med egnede prodrugs.
Videre beskriver EP0642799 enzymatisk spaltbare prodrugs med en annen kjemisk struktur enn forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
CA-2081281 angir en kombinasjon av et antistoff-enzym konjugat pluss et glukoronid-prodrug.
Overraskende er det nu gjort mulig å syntetisere prodrugs som in vivo, efter tilsvarende endogen, enzymatisk aktivering, er ennu vesentlig mer virksomt enn de i EP 0511917 Al og EP 0595133 A2 beskrevne prodrugs. Denne overlegne virkning skyldes på den ene side den nye og fordelaktige kjemi for spaceren, på den annen side imidlertid også den høye molare cytotoksisitet for de anvendte medikamentkomponenter. Den nye, fordelaktige kjemi hos spaceren utmerker seg, særlig ved aktive bestanddeler som er bundet til spaceren via en hydroksylgruppe, ved at det skjer en frisetting av den aktive bestanddel efter enzymatisk spalting av glykosylresten ved ringslutning og avspaltning av spaceren. Herved oppnås det en forbedret stabilitet for den angjeldende prodrug ved en samtidig god enzymatisk spaltbarhet. Oppfinnelsens prodrugs er videre mere stabile under fysiologiske betingelser enn kjente prodrugs, fordi de ikke setter den aktive bestanddel så hurtig fri.
Foreliggende oppfinnelse angår prodrugs med formel I
og/eller fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I, hvorved glykosyl står for et enzymatisk, avspaltbart poly-, oligo- eller monosakkarid,
W står for 1)5- til 14-leddet aromatisk rest,
2) naftyl,
3) indenyl,
4) antryl,
5) fenantryl,
6) en 5- til 14-leddet heterocyklisk rest med 1,2,3 eller 4 heteroatomer fra gruppen oksygen, nitrogen eller svovel,
7) Ci-6-alkyl,
8) <C>2-6-alkenyl,
9) C3_6-cykloalkyl eller
10) fenyl,
R står for 1) hydrogenatom,
2) Ci^-alkyl,
3) fenyl,
4) metoksy,
5) karboksy,
6) metyloksykarbonyl,
7) -CN,
8) -OH,
9) -N02, 10) halogen som fluor, klor eller brom,
11) sulfonyl,
12) sulfonamid eller
13) sulfon-Ci—C4-alkylamid,
p står for 0 eller 1,
n står for 0,1,2 eller 3,
X står for 1) oksygenatom,
2) -NH-,
3) metylenoksy,
4) metylenamino,
5) metylen-Ci^-alkylamino,
6) C\—C4-alkylamino eller
7) C3—C6-cykloalkylamino,
Y står for oksygenatom eller -NH-,
Z står for 1) Ci^-alkylamino,
2) -N(CH3)-,
3) -C(CH3)2-NH-,
4) -CH(CH3)-NH-,
5) -C(CH3)2-N(R<2>)-, der R<2> betyr Ci^-alkyl, eller
6) -NH-, når W betyr C i-g-alkyl, og
virkestoff (aktiv bestanddel) står for en forbindelse med biologisk virkning og som er bundet via en oksygenrest, en primær eller sekundær aminorest eller en iminorest.
Når n betyr et helt tall 2 eller 3, har restene R uavhengig av hverandre de under RI) til RI 3) nevnte betydninger. Med alkyl eller alkenyl menes rester hvis karbonatomer er rette, forgrenede eller cykliske; dobbeltbindinger kan forekomme flere ganger. Cykliske alkylrester er for eksempel 3- til 6—leddede monocykler som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Til begrepet "5- til 14-leddet", heterocyklisk rest med 1, 2,3 eller 4 heteroatomer fra gruppen oksygen, nitrogen eller svovel", hører for eksempel rester som avledes fra pyrrol, azepin, pyrrolin, pyridin, imidazol, pyrimidin, triazin, furan, 1,2-diazepin, oksazol, pyrazin, isoksazol, isoksazolin, tiazol, isotiazol, isotiazolin, indol, kinolin, isokinolin, benzimidazol, indazol, purin, pteridin, tiopyran eller tiofen.
Egnede fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I er for eksempel alkalimetall-, jordalkalimetall-eller ammoniumsalter inkludert slike av organiske ammoniumbaser.
Med "monosakkarid" menes rester som D-glukuronyl, L-iduronyl, D—glukopyranosyl-, D-galaktopyranosyl, N-acetyl-D-glukosaminyl-, N-acetyl-D-galaktosaminyl-, D-mannopyranosyl- eller L—fukopyranosyl. Oligo- eller polysakkarider består av 2 til 20 av de ovenfor nevnte monosakkarider som er forbundet med hverandre på a- eller fi-O-glykosidisk måte. Bindingen mellom monosakkaridet og resten Y er a- eller B-glykosidisk. Egnede enzymer som bevirker spalting av glykosylresten fra resten Y er induronidase, glukosidase, galaktosidase, N-acetyl-D-glukosaminidase, N-acetyl-D-galaktosaminidase, mannosidase, fukosidase eller glukuronidase, fortrinnsvis fi-glukuronidase.
Som aktiv bestanddel egner seg forbindelser som antracyklin, fortrinnsvis doksorubicin, 4- epi-doksorubicin, 4- eller 4-deoksy-doksorubicin eller en forbindelse fortrinnsvis valgt fra gruppen etoposider, N-bis(2-kloretyl)-4-hydroksyanilin, 4-hydroksycyklo-fosfamid, vindesin, vinblastin, vinkristin, terfenadin, terbutalin, fenoterol, salbutamol, muskarin, oksyfenbutazon, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, 5-fluoruracil, 5-fluorcytidin, 5- fluoruridin, metotreksat, diklofenac, flufenaminsyre, 4-metylaminofenazon, teofyllin, nifedipin, mitomycin C, mitoxantron, camptothecin, m-AMSA, taksol, nokodazol, kolchicin, cyklofosfamid, rachelmycin, cisplatin, melfalan, bleomycin, nitrogen-sennepsgass, fosforarnidsennepsgass, quercetin, genistein, erbstatin, tyrfostin, rohitukin-derivat ((-)-cis-5,6-dihydroksy-2-(2-klorfenyl)-8-[4-(3-hydroksy-1 -metyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on; EP 0 366 061), retinolsyre, smørsyre, forbolester, aklacinomycin, progesteron, buserelin, tamoksifen, mifepriston, onapriston, N-(4-aminobutyl)-5 -klor-2-naftalen-sulfonamid, pyridinyloksazol-2-on, kinolyloksazolon-2-on, isokinolyloksazolon-2-on, staurosporin, verapamil, forskolin, 1,9-dideoksyforskolin, kinin, kinidin, reserpin, 18-0-(3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl)-reserpat, lonidamin, butioninsulfoksimin, dietylditiokarbamat, cyklosporin A, azatioprin, klorambucil, N-(4-trifluormetyl)-fenyl-2-cyano-3-hydroksykrotonsyreamid (WO 91 17748), 15-deoksyspergualin, FK 506, ibuprofen, indometacin, aspirin, sulfasalazin, penicillinamin, klorokvin, deksametason, prednisolon, lidokain, propafenon, prokain, mefemaminsyre, paracetamol, 4-aminofenazon, muskosin, orciprenalin, isoprenalin, amilorid, p—nitrofenylguanidinbenzoat eller derivater derav som er substituert med en eller flere hydroksy-, amino- eller iminogrupper.
Foretrukket er prodrugs, der den aktive bestanddel er et cytostatikum, en antimetabolitt, at den aktive bestanddel er 5-fluoruracil, 5-fluorcytidin, 5-fluoruridin, cytosinarabinosid eller metotreksat, at den aktive bestanddel er en i DNA interkalerende substans, at den aktive bestanddel er doksorubicin, daunomycin, idarubicin, epirubicin eller mitoxantron, at den aktive bestanddel hemmer topoisomerase I og II, at den aktive bestanddel er camptothecin, etoposid eller m-AMSA, at den aktive bestanddel er en tubulinhemmer, at den aktive bestanddel er vinkristin, vinblastin, vindesin, taksol, nokodazol eller kolchicin, at den aktive bestanddel er en alkylanz, at den aktive bestanddel er cyklofosfamid, mitomycin C, rachelmycin, cisplatin, fosforarnidsennepsgass, quercetin, melfalan, bleomycin, nitrogen-sennepsgass eller N-bis-(2-kloretyl)-4-hydroksyanilin, at den aktive bestanddel er neokarzinostatin, kalicheamicin, dynamicin eller esperarmicin A, at den aktive bestanddel er en ribosom-inaktiverende forbindelse, at den aktive bestanddel er verrucarin A, at den aktive bestanddel er en tyrosinfosfokinaseinhibitor, at den aktive bestanddel er quercetin, genistein, erbstatin, tyrfostin eller et rohitukin-derivat, at den aktive bestanddel er en differensieirngsinduktor, at den aktive bestanddel er retinolsyre, smørsyre, forbolester eller aklacinomycin, at den aktive bestanddel er et hormon, hormonagonist eller hormonantagonist, at den aktive bestanddel er progesteron, buserelin, tamoksifen, mifepriston eller onapriston, at den aktive bestanddel er et stoff som forandrer den pleiotrope resistens overfor cytostatika, at den aktive bestanddel er en kalmodulin-inhibitor, at den aktive bestanddel er en proteinkinase-C-inhibitor, at den aktive bestanddel er en P-glykoprotein-inhibitor, at den aktive bestanddel er en modulator for mitokondrialt, bundet heksokinase at den aktive bestanddel er en inhibitor for y-glutamylcystein-syntetase eller glutation-S-transferase, at den aktive bestanddel er en inhibitor for peroksyddismutase, at den aktive bestanddel er en inhibitor for det ved MAk Ki67-definerte proliferasjonsassosierte protein i cellekjernen i en celle som deler seg, at den aktive bestanddel er en substans som utøver en immunosuppressiv virkning, at den aktive bestanddel er et standard immunsuppressiv, at den aktive bestanddel er et makrolid, at den aktive bestanddel er cyklosporin A, rapamycin, FK 506, at den aktive bestanddel er azetioprin, metotreksat, cyklofosfamid eller klorambucil, at den aktive bestanddel er et stoff som har anti-inflammatorisk virkning, at den aktive bestanddel er et ikke-stereoid, anti-inflammatorisk stoff, at den aktive bestanddel er en "slow acting antirheumatic drug", at den aktive bestanddel er et steroid, at den aktive bestanddel er et stoff som har antiflogistisk, analgetisk eller antipyretisk virkning, at den aktive bestanddel er et derivat av en organisk syre, at den aktive bestanddel er et ikke-surt analgetikum/antiflogistikum, at den aktive bestanddel er oksyfenbutazon, at den aktive bestanddel er et lokalanestetikum, at den aktive bestanddel er et antiarytmikum, at den aktive bestanddel er en Ca^-antagonist, at den aktive bestanddel er et anti-histaminikum, at den aktive bestanddel er et sympatomimetikum, at den aktive bestanddel er et stoff med inhibitorisk virkning på den humane urokinase, og derivater av de ovenfor nevnte aktive bestanddeler hvorved den aktive bestanddel er bundet via en oksygenrest, -NH-rest eller iminorest til resten Y til forbindelsen med formel I.
Den aktive bestanddel er fortrinnsvis den i eksemplene nevnte nitrogenforbindelse, kinin eller dipyridamol.
Foretrukket er prodrugs der,
glykolsyl betyr en enzymatisk, avspaltbar glukuronsyre,
W betyr fenyl,
R betyr hydrogenatom, CN, nitro, fluor, klor, brom,
P erO,
n er et helt tall 0,1 eller 2,
Y betyr et oksygenatom,
Z betyr -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-,
-C(CH3)2-N(Ci^)-alkyl-, -CH(CH3)-N(Ci^)alkyl- og
aktivt stoff av en via en hydroksy-, amino- eller iminogruppe tilknyttet forbindelse med biologisk virkning.
Særlig foretrukket er forbindelsene: 2-[>I-metyl-N-[(4-(N,Nl-bis-(2-klore fi-D-glukuronsyre, 2-[N-metyl-N-[(4-(N,N'-bis-(2-jodetyl)anim^ B-D-glukuronsyre,
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I og som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II, der restene glykosyl, Y, X, p, W, R, n og Z har den samme betydning som i formel I omsettes med en aktiv bestanddel som oppviser en aktivert karboksyl-, amino- eller iminorest, hvorved omsetningen skjer i nærvær av et oppløsningsmiddel fra gruppen acetonitril, dioksan, tetrahydrofuran, diklormetan, dimetylformamid, aceton, og at beskyttelsesgruppen deretter spaltes av hydrolytisk.
Aktiveringen av den aktive bestanddel skjer for eksempel i henhold til H.J. Marley i "Chem. Soc. Chem. Communication" (1987), sidene 112-113 og til H. Hagemann i "Angew. Chem.", 93 (1981), sidene 813-814. Avspaltningen av beskyttelsesgruppene skjer for eksempel med alkalimetall-lut, alkalimetallkarbonat, alkalimetallcyanid, bariumoksyd, piperidin eller morfolin i nærvær av metanol, etanol eller vann.
Oppfinnelsen angår også et legemiddel som kjennetegnes ved et virksomt innhold av minst en forbindelse med formel og/eller et fysiologisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I, hvorved restene glykosyl, Y, X, p, W, R, n, Z og aktivt stoff er som angitt ovenfor, sammen med en farmasøytisk egnet og fysiologisk godtagbar bærer, tilsetningsstoff og/eller andre aktive bestanddeler eller hjelpestoffer.
På grunn av de farmakologiske egenskaper egner oppfinnelsens forbindelser seg fremragende for profylakse og terapi av alle slike sykdommer og forstyrrelser i hvis forløp intracellulære enzymer som kan spalte glykosylresten, overeksprimeres og/eller settes fri eller gjøres tilgjengelig ved celleødeleggelse. Dette gjelder fremfor alt sykdommer som kreft, autoimmunsykdommer eller betennelses-, immunologisk eller stoffskiftebetingede, akutte eller kroniske artritider og atropatier, særlig tumorsykdommer og reumatisk artritt.
Oppfinnelsen angår videre anvendelsen av forbindelsene med formel I for fremstilling av legemidler for profylakse og terapi av kreftsykdommer, autoimmunsykdommer og kroniske betennelsessykdommer som reumatisk artritt.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel som er kjennetegnet ved at man bringer minst en forbindelse med formel I sammen med en egnet og fysiologisk godtagbar bærer og eventuelt ytterligere aktive bestanddeler, tilsetnings- og hjelpestoffer på til en egnet administreringsform.
Egnede administreirngsformer er for eksempel injiserbare oppløsninger for hvis fremstilling det anvendes vanlige hjelpemidler som bærere, binde-, svelle- eller smøremidler eller oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoffer skal nevnes magnesiumkarbonat, titandioksyd, laktose, mannit og andre sukkere, talkum, melkeprotein, gelatin, stivelse, cellulose og derivater derav, animalske og vegetabilske oljer som levertran, solsikke-, jordnøtt- eller sesamolje, polyetylenglykol og oppløsningsmidler som sterilt vann og en- eller flerverdige alkoholer som glycerol. Det kan også anvendes liposomer eller humane proteiner som bærere.
Fortrinnsvis fremstilles og administreres de farmasøytiske preparater i doseringsenheter hvorved hver enhet som aktiv bestanddel inneholder en bestemt dose av oppfinnelsens forbindelser med formel I. Ved injeksjonsoppløsninger kan denne dose for voksne på ca. 70 kg utgjøre opptil for eksempel 10 g, fortrinnsvis dog mellom 3 og 5 g. Eventuelt kan det dog være nødvendig med høyere eller lavere dagsdoser. Administreringen av dagsdosene kan skje både ved en engangsadministrering i form av en enkelt doseringsenhet eller som flere mindre doseringsenheter, men også ved små deler oppdelte doser i bestemte intervaller.
Oppfinnelsens prodrugs kan anvendes også ved alle ikke-onkologiske sykdommer der makrofager, granulocytter og trombocytter, særlig i aktivert tilstand, forekommer. I aktivert tilstand skiller de ovenfor nevnte celler ut særlig intracellulære enzymer som muliggjør en stedsspesifikk aktivering av oppfinnelsens prodrugs.
Ved den onkologiske indikasjon skjer aktiveringen av oppfinnelsens prodrugs ved intracellulære enzymer som er satt fri fra døende tumorceller. Dette fenomen skjer fremfor alt ved større tumorer (diameter mer enn 0,3 cm), men også efter skade på tumoren ved behandling med immunotoksiner, cytostatika, bestråling, fusjonsproteiner eller antistoffenzymkonjugater.
Da glykoseandelen av oppfinnelsens prodrugs velges på en slik måte at den kun kan spaltes av, av lokalt frisatte enzymer under patofysiologiske betingelser, kan det lipofile medikament likeledes kun settes fri ved målvevet og der utfolde sin cytotoksiske virkning.
Man kan øke den overlegne virkning til en prodrug ifølge oppfinnelsen med cytotoksiske medikamentkomponenter ved at man kombinerer oppfinnelsens prodrug med en annen cytotoksiske medikamentkomponent. Herved er prodrugkombinasjoner av fordel, der det anvendes cytotoksiske komponenter med varierende aktivitets-mekanisme tilsvarende poly-kjemoterapien. Særlig egnet synes anvendelsen av aktive bestanddeler som fremkaller meget effektive enkeltstreng- og dobbeltstrengbrudd i DNA, for eksempel kalicheamicin. Av spesiell fordel er imidlertid oppfinnelsens prodrugkombinasjon der det ene medikamentet har et cytotoksisk potensial og det andre blokkerer multi-medikament-resistensen.
Videre angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel I og et antistoff-enzymkonjugat som enzymatisk kan spalte glykosylresten i formel I. Med antistoff-enzym-konjugater menes forbindelser som spesifikt binder til tumorvev eller betent vev via antistoffdelen og har en enzymdel som kan spalte glykosylresten til forbindelsen med formel I. Eksempler på slike forbindelser er beskrevet i EP 0 501 215, EP 0 390 530 eller EP 0 623 352.
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1: Nitrogenlostderivat-prodrug (F373; forbindelse 11)
ble syntetisert på følgende måte:
Utgangsmaterialet for syntesen var 2-amino-4-nitrofenol (forbindelse 1). Forbindelse 1 ble først monometylert ved hjelp av metyljodid (forbindelse 2) og aminofunksjonen ble beskyttet som BOC-derivat (forbindelse 3). Den beskyttede glukuronsyre ble innført ved hjelp av sølvoksydkobling av forbindelse 3 og bromidet (forbindelse 4) under oppnåelse av forbindelse 5. Efter avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med HC1 ble aminet (forbindelse 6) oppnådd. Forbindelse 7 ble omsatt til klorformat (forbindelse 8) og kondensert med forbindelse 6 til forbindelse 9. Efter avspalting av esteren av glukuronsyredelen av forbindelse 3 i to trinn (MeONa/MeOH, så vandig NaOH) oppnådde man prodrug (forbindelse 11) over forbindelse 10.
Forbindelse 2:
2-(N-metylamino)-4-nitrofenol (2)
Til en oppløsning av 2-amino-4-nitrofenol (1) (1,54 g, 10 mmol) og metyljodid (1 ml, 16 mmol) i 10 ml metanol ble det satt trietylamin (2 ml, 14,4 mmol). Efter 1 time ved 40°C ble det tilsatt ytterligere 1 ml metyljodid og 1 ml trietylamin og det hele ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 40°c. Reaksjonsblandingen ble dampet inn under vakuum til tørr tilstand, bragt i 2N vandig natriumacetatoppløsning og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og kromatografert på silikagel med diklormetammetanol 95:5 som elueringsmiddel. Utbytte: 880 mg (52%).
C7H8N203:
Smeltepunkt: 148°C (toluen)
<!>h NMR (250 MHz, DMSO) 8 7,44 (dd, <J>orto<=>9 Hz, Jmeta<=>3>0 Hz»1H)» 7»13 (d> J=3
Hz, 1H), 6,77 (d, J=9 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H).
IR (KBr): v(cm-<!>): 3363 (OH), 1538,1338 (N02).
MS (DCI, NH3): m/z [M+H]<+>: 169
Forbindelse 3:
2-(N-BOC,N-merylamino)-4-nitrofenol (3)
Til en oppløsning av 2-N-metylamino-4-nitrofenol (2) (4,18 g, 24,9 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble det satt di-tert-butyldikarbonat (14 g, 64,15 mmol), kaliumkarbonat (17 g, 123 mmol) og 50 ml vann og det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, ekstrahert med eddikester, tørket med natriumsulfat og dampet inn under vakuum. Råproduktet ble omrørt i 2 timer i 100 ml metanol med kaliumkarbonat (17 g, 123 mmol), surgjort med en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, ekstrahert med eddikester, tørket over natriumsulfat og dampet inn under vakuum. Produktet ble kromatografert på silikagel med diklormetan:metanol 97,5:2,5 som elueringsmiddel. Utbytte: 6,2 (93%)
<C>l2<H>i6<N>2<0>5<:>
Smeltepunkt: 197°C (toluen/petroleter)
<*>H NMR (250 MHz, DMSO) 8 8,10-8,00 (2H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,40-1,30 (9H). ;IR (KBr): vfcm"<1>): 3129 (OH), 1672 (CO), 1529,1339 (N02). ;MS (DCI, NH3): m/z [M+H]<+>: 269, ;[M+H-C4H8]<+>: 213, ;[M+H-C4H8OCO]<+>: 169. ;Forbindelse 5: ;2-(N-BOC,N-mer>lamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-B-glukuronsyre.metylester (5) ;Til en oppløsning av 2,3,4,-tri-O-acetyl-a-D-glukuronsyre.metylesterbromid (4) (126 mg, 0,317 mmol) i 5 ml acetonitril ble det satt sølvoksyd (0,23 g, 0,992 mmol) og 2—(N-BOC,N-metylamino)-4-nitrofenol (3). Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur, filtrert over Celite og dampet inn under vakuum. Produktet ble kromatografert på silikagel med diklormetan:metanol 97,5:2,5 som elueringsmiddel. Utbytte: 165 mg (89%). ;<C>25<H>32<N>20l4<:>;Smeltepunkt: 80°C (toluen/petroleter) ;[<x]2D° = "39° (c=l,02 i CHC13) ;<!>h NMR (250 MHz, CDCI3): 8 8,11 (dd, Jorto^ <Hz>> <J>meta<=>2»5 Hz>1H)> 8,15-8,05 ;(1H), 7,30-7,20 (1H), 5,45-5,30 (4H), 4,25 (d, J=9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,15-2,05 (9H), 1,65-1,40 (9H). ;IR (CDCI3): v(cm-<l>): 1760 (CO, ester), 1699 (CO, karbamat), 1529,1349 (N02). ;MS (DCI, NH3): m/z [M+NH4]+: 602 ;Forbindelse 6: 2-(N-metylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-B-D-glukuronsyre.metylester (6) En oppløsning av 2-(N-BOC,N-metylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tir-0-acetyl-B-D-glukuronsyre.metylester (5) (3 g, 5,13 mmol) i 60 ml 2,12M saltsyre i eddikester ble omrørt 1 time ved romtemperatur. Oppløsningen ble helt i overskytende, vandig, mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og dampet inn. Produktet ble kromatografert på silikagel med diklormetan:metanol 97,5:2,5 som elueringsmiddel. ;Utbytte: 2,14 g (86%) i form av et gult faststoff. ;<C>20<H>24<N>2°12<:>;Smeltepunkt: 120°C (toluen) ;[cc]<2>d° = -58° (c=l,04 i CHC13). ;<!>h NMR (250 MHz, CDCI3): 5 7,53 (dd, <J>orto=8.5 Hz» Jmeta=2>5 Hz>1H). 7>37 (d>;J=2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,45-5,30 (1H), 5,16 (d, J=7Hz, b, 1H), 4,50 (d, J=5 Hz, 1H), 4,24 (d, J=9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,90 (d, J=5 Hz, 1H), 2,10-2,05 (9H). ;IR (CDCI3): v(cm-<l>): 3443 (NH), 1758 (CO), 1553,1346 (N02). ;MS (DCI, NH3): m/z [M+H]<+>: 485. ;Forbindelse 8: ;4-[N,N-bis-(2-kloretyl)amino]fenylklorformat (8) ;Fosgen i toluen (1,93M) (8 ml, 15,4 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-[N,N-bis(2-kloretyl)amino]fenol.hydroklorid (7) (1,85 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran og omrørt i 30 minutter ved 0°C. Efter tilsetning av trietylamin (1 ml, 7,17 mmol) ble det omrørt en ytterligere time. Derefter ble suspensjonen filtrert og dampet inn under vakuum ved romtemperatur. Flashkromatografi over silikagel med diklormetan som elueringsmiddel ga produktet som farveløs væske som umiddelbart ble benyttet i den derpå følgende reaksjon. Utbyttet var 70%. ;<!>h NMR (250 MHz, CDCI3): 8 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 6,66 (d, J=9 Hz, 2H), 3,73 (t, ;J=6,5 Hz, 4H), 3,63 (t, J=6,5 Hz, 4H). ;IR (CDCI3): v(cm-<l>): 1779 (CO), 1514 (aromatisk). ;MS (DCI, NH3): m/z [M+H]<+>: 296 ;[M+2+H]<+>: 298. ;Forbindelse 9: 2-[N-metyl-N-[4-(N,N'-bis-(2-kloretyl)amino]fenyloksykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-B-D-glukuronsyre.metylester (9) ;Til en oppløsning av 4-[N,N-bis-(2-kloretyl)amino)fenylklorformat (8) (0,31 g, 1,04 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml), diisopropyletylamin (0,25 ml, 1,44 mmol) ble det satt 2-(N-metylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-B-D-glukurons<y>re.met<y>lester (6) ;(0,50 g, 1,03 mmol) og det hele ble kokt i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur ble det hele dampet inn. Produktet ble kromatografert på silikagel med diklormetan:metanol 97,5:2,5 som elueringsmiddel. Utbytte: 487 mg (64%). ;<C>31<H>35<N>3<O>14<CI>2<:>;Smeltepunkt: 101 °C (metanol) ;[a]<2>D° = "47° (o=l,10 i CHCI3). ;<l>HNMR(250MHz,CDCl3): 8 8,25-8,15 (2H), 7,45-7,35 (1H), 7,25-7,05 (1H), 6,95-6,85 (1H), 6,70-6,55 (2H), 5,45-5,25 (4H), 4,28 (d, J=9 Hz, 1H), 3,80-3,55 (11H), 3,38 (s, 2 diastereomere karbamater (40:60), 3H), 3,27(s), 2,20-2,00 (9H). ;IR (CDCI3): v(cm-<!>): 1760 (CO, ester), 1722 (CO, karbamat), 1530,1350 (NO2). ;MS (DCI, NH3): m/z [M+H]<+>: 744; [M+2+H]<+>: 746; ;[M+Na]<+>: 766; [M+2+Na]<+>: 768. ;Forbindelse 10: 2-[N-metyl-N-[(4-(N,N'-bis-(2-kIoretyl)amino)fenyloksykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-B-D-glukuronsyre.metylester (10) ;Til en suspensjon av 2-[N-metyl-N-[(4-(N,N'-bis-(2-kloretyl)amino)fenyloksy-karbonyl]aniino]-4-mtrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-B-D-glu]aironsyre.metylester (9) (68 mg, 0,0915 mmol) i 5 ml metanol ble det ved 15°C satt natriummetylat (2 mg, 0,037 mmol) og deretter omrørt i 6 timer ved —15°C. Efter nøytralisering med ionebytter (Amberlite IRC-50S) og filtrering ble oppløsningen dampet inn og kromatografert på silikagel med eddikester som elueringsmiddel. ;Utbytte: 50 mg (89%). ;<C>25<H>29<N>3<O>11<CI>2<: ><i>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,22 (sl, 1H), 8,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, 1H), ;7,15-6,90 (2H), 6,80-6,45 (2H), 5,06 (1H), 4,09 (1H), 4,20-3,15 (17H). ;IR (CDCI3): v(cm-<!>): 3601, 3448 (OH), 1714 (CO), 1528, 1349 (NO2). ;MS (ES): m/z [M+Na]<+>: 640; [M+2+Na]<+>: 642. ;Forbindelse 11: 2-[N-metyl-N-[(4-(N,N'-bis-(2-kloretyl)amino)fenyloksykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-B-D-glukuronsyre (11) Til en oppløsning av forbindelse 10 (50 mg, 0,0809 mmol) i 4 ml aceton ble det ved —15°C satt 0,3 ml av IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved —15°C, nøytralisert med IN vandig saltsyre og dampet inn under vakuum (T < 40°C). Produktet ble kromatografert på silikagel med acetonitril:vann 9:1 som elueringsmiddel. ;Utbyttet var 45 mg (89%). ;<C>24<H>27<N>3<O>11<CI>2<: ><!>H NMR (250 MHz, CD3OD): 8,30 (sl, 1H), 8,24 (dd, J0rto<=>9 Hz>Jmeta<=>2>5 Hz>;1H), 7,52 (d, J=9 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9 Hz, 2H), 6,99 (d, J=9 Hz, 2H), 5,23 (1H), 3,89 (d, J=9 Hz, 1H), 3,80-3,33 (1H). ;IR (KR): v^rrr<1>): 3418 (OH), 1705 (CO), 1516,1349 (N02). ;MS (ES): m/z [M+H]<+>: 603 ;[M+2+H]<+>: 605. ;Eksempel 2: 2-[N-metyl-N-[(4-(N^'-bis-(2-jodetyl)amino)fenyloksy-karbonyl]amino]-4-nitrofenyl-B-D-glukuronsyre (12) ;Forbindelse 12: ;;Syntesen skjedde analogt eksempel 1. ;Eksempel 3 ;Forbindelse 13: Kimn-prodrug (F 391) ;;Syntesen skjedde analogt eksempel 1. ;Eksempel 4 (forbindelse 14): Dipyridamol-prodrug (F 392) ;;Syntesen skjedde analogt eksempel 1. ;Eksempel 5: Enzymatisk spalting av F 373 ;Prodrug F 373 (forbindelse 11) ble ved inkubering med fl—glukuronidase spaltet enzymatisk til et aromatisk nitrogenlostderivat (4-[N,N-bis(2-kloretyl)amino]fenol) ;(forbindelse 7), glukuronsyre og spaceren. ;F 373 —* glukuronsyre +
Prodrug F 373 er i stabil i oppløsning i vandig DMSO. For åundersøke spaltbarheten ble 10 ul F 373-oppløsning (5 mg/ml i DMSO) tilsatt 180 ul 0.02M fosfatbuffer, pH 7,2, og
10 ul E.coli-fl-glukuronidase (Sigma) (330 Mg/ml) og det hele ble inkubert ved 37°C. En sats på 25 ul ble fortynnet med 225 ul 0,1M fosfatbuffer, pH 3,0 (85%) og acetonitril
(15%) og analysert umiddelbart ved hjelp av det følgende HPLC-system.
HPLC-system:
Det anvendte HPLC-systemet bestod av en gradientpumpe (Gynkotek, modell 480), en autosamler (Abimed, modell 231/401), en UV-detektor (Beckman, modell 166, deteksjonsbølgelengde 212 nm) og en beregningsenhet (Beckman, system Gold). Separeringen skjedde på en RP-søyle (Zorbax SB-C 18,5 nm, 125 x 4,6 mm). Den mobile fase ble dannet fra to komponenter efter følgende skjema:
A: acetonitril
B: 0,02M fosfatbuffer, pH 3,0
Man fant følgende peak-flater:
Eksempel 6: Cytotoksisitet for F 373,391,392 på tumorceller i nær- og fravær av
B-glukuronidase
I en 96-brønners mikrotiterplate ble det sådd ut 2 x IO<3> LoVo-celler pr. brønn i 100 ul MEM +10% FKS. Efter 24 timer ble testsubstansene tilsatt i 100 ul medium i de ønskede konsentrasjoner og eventuelt i tillegg B-glukuronidase (50 ug/ml sluttkonsentrasjon; Sigma G 7896). Hver gruppe bestod av 4 brønner, kontrollen ble inkubert kun med medium. Efter 65 timer ble det tilsatt 50 ul MTT (2,5 mg/ml i PBS) og efter 3 timer ble supernatanten fjernet. Det av de levende celler dannede faststoff ble oppløst ved tilsetning av 100 ul DMSO pr. brønn. Ekstinksjonen ble målt for hver brønn ved hjelp av et Multiscan-fotometer 340 CC (firma Flow) ved 492 nm. Verdiene for de 4 brønner pr. gruppe ble fastslått og derfrå beregnet man dosis-virkningskurven samt IC50 ved hjelp av Software grafitt 3,0.
Den toksiske forbindelse i prodrug F 373 er forbindelse 7 (eksempel 1, side 13) og har alene gitt en IC50 på 5 umol. Den toksiske forbindelse i prodrug F 391 er kinin og ga alene en IC50 på 103 umol. Den toksiske forbindelse i prodrug F 393 er dipyridamol og ga alene en IC5 Q-verdi på 43 umol.

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-W(R)n-Z-C(=Y)-virkestoff(I) og/eller fysiologisk godtagbare salter av forbindelsen med formel I, der glykosyl står for et enzymatisk, avspaltbart poly-, oligo-eller monosakkarid, W står for 1) 5- til 14-leddet aromatisk rest, 2) naftyl, 3) indenyl, 4) antryl, 5) fenantryl, 6) en 5- til 14-leddet heterocyklisk rest med 1,2,3 eller 4 heteroatomer fra gruppen oksygen, nitrogen eller svovel, 7) Ci-6-alkyl, 8) <C>2-6-alkenyl, 9) C3_6-cykloalkyl eller 10) fenyl, R står for 1) hydrogenatom, 2) Ci^-alkyl, 3) fenyl, 4) metoksy, 5) karboksy, 6) metyloksykarbonyl, 7) -CN, 8) -OH, 9) -N02, 10) halogen som fluor, klor eller brom, 11) sulfonyl, 12) sulfonamid eller 13) sulfon-Cj—C4-alkylamid, p står for 0 eller 1, n står for 0,1,2 eller 3, X står for 1) oksygenatom, 2) -NH-, 3) metylenoksy, 4) metylenamino, 5) metylen-Ci—4-alkylamino, 6) Ci~C4-alkylamino eller 7) C3—C6-cykloalkylamino, Y står for oksygenatom eller -NH-, Z står for 1) Ci^-alkylamino, 2) -N(CH3)-, 3) -C(CH3)2-NH-, 4) -CH(CH3)-NH-, 5) -C(CH3)2-N(R<2>)-, der R<2> betyr C^-alkyl, eller 6) -NH-, når W betyr C ^-alkyl, og virkestoff (aktiv bestanddel) står for en forbindelse med biologisk virkning og som er bundet via en oksygenrest, en primær eller sekundær aminorest eller en iminorest.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at W betyr fenyl, R betyr hydrogenatom, CN, nitro, fluor, klor, brom, P erO, n er et helt tall 0,1 eller 2, Y betyr et oksygenatom, Z betyr -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C i^)-alkyl-, -CH(CH3)-N(C !_4)alkyl-.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (I) er 2-(^-metyl-N-[(4-(N,N'-bis-(2-kloretyl)amino)fenyloksykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-B-D-glukuronsyre eller 2-[N-metyl-N-[(4-(N,N,-bis-(2-jodetyl)amino)fenyloksykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-B-D-glukuronsyre,
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med form (I), karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) Glykosyl-Y-[-C(=Y)-X-]p-W(R)n-Z(n) der restene glykosyl, Y, X, p, W, R, n og Z har den samme betydning som i formel (I), omsettes med en aktiv bestanddel som har en aktivert karboksyl-, amino- eller iminorest, hvorved omsetningen skjer i nærvær av et opp løsningsmiddel fra gruppen acetonitril, dioksan, tetrahydrofuran, diklormetan, dimetylformamid, aceton, og at beskyttelsesgruppen derefter spaltes av hydrolytisk.
5. Legemiddel, karakterisert ved et virksomt innhold av minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 3 og/eller et fysiologisk godtagbart salt av forbindelsen med formel (I), hvorved restene glykosyl, Y, X, p, W, R, n, Z og aktivt stoff har den samme betydning som i krav 1, sammen med en farmasøytisk egnet og fysiologisk godtagbar bærer, et tilsetningsstoff og/eller andre aktive bestanddeler eller hjelpestoffer.
6. Anvendelse av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for profylakse og terapi av kreftsykdommer, autoimmunsykdommer og kroniske betennelsessykdommer som reumatisk artritt.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel, karakterisert v e d at man bringer minst en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk egnet og fysiologisk godtagbar bærer og eventuelt ytterligere egnede aktive bestanddeler, tilsetnings- eller hjelpestoffer, på en egnet administreirngsform.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3 og et antistoff-enzym-konjugat som enzymatisk kan spalte glykosylresten i formel (I).
NO19971116A 1996-03-12 1997-03-11 Forbindelse, fremgangsmate for fremstilling av denne, legemiddel og farmasoytisk preparat inneholdende denne, anvendelse av forbindelsen og fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel. NO320322B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96103866 1996-03-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971116D0 NO971116D0 (no) 1997-03-11
NO971116L NO971116L (no) 1997-09-15
NO320322B1 true NO320322B1 (no) 2005-11-21

Family

ID=8222555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971116A NO320322B1 (no) 1996-03-12 1997-03-11 Forbindelse, fremgangsmate for fremstilling av denne, legemiddel og farmasoytisk preparat inneholdende denne, anvendelse av forbindelsen og fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5935995A (no)
EP (1) EP0795334B1 (no)
JP (1) JP4392065B2 (no)
KR (1) KR100466467B1 (no)
CN (1) CN1168733C (no)
AT (1) ATE316799T1 (no)
AU (1) AU708202B2 (no)
BG (1) BG61900B1 (no)
BR (1) BRPI9701248B1 (no)
CA (1) CA2199664C (no)
CZ (1) CZ297994B6 (no)
DE (1) DE59712561D1 (no)
DK (1) DK0795334T3 (no)
ES (1) ES2257756T3 (no)
HU (1) HU228764B1 (no)
NO (1) NO320322B1 (no)
NZ (1) NZ314368A (no)
PL (1) PL189604B1 (no)
RO (1) RO120951B1 (no)
RU (1) RU2191021C2 (no)
SG (1) SG50011A1 (no)
SI (1) SI0795334T1 (no)
TR (1) TR199700178A2 (no)
UA (1) UA50719C2 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
JP4812167B2 (ja) 1999-02-12 2011-11-09 モレキュラー インサイト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 薬物輸送用マトリックス、ならびにその作成方法および使用方法
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6191119B1 (en) * 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10058596A1 (de) * 2000-11-25 2002-06-06 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
ATE439131T1 (de) 2001-08-30 2009-08-15 Chemocentryx Inc Bicyclische verbindungen als hemmer der chemokin- bindung an us28
AU2003244088A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Produrg, medicinal utilization thereof and process for producing the same
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
JP2007530664A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ペインセプター ファーマ コーポレーション ゲートイオンチャンネルを調節するための組成物及び方法
US7825096B2 (en) * 2004-09-08 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs
PT2155682E (pt) * 2007-04-06 2015-10-15 Ziopharm Oncology Inc Sais de mostarda de isofosforamida e análogos da mesma
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP2473509A4 (en) * 2009-09-02 2013-04-17 Auckland Uniservices Ltd KINASEHEMMER, PRODRUG-FORMS THEREOF AND ITS USE IN THERAPY
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
KR101628872B1 (ko) * 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
KR20180079452A (ko) 2015-11-25 2018-07-10 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자기-희생기를 포함하는 접합체 및 이의 제조방법
AU2016359234B2 (en) 2015-11-25 2022-09-08 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
CN113599533A (zh) 2015-11-25 2021-11-05 乐高化学生物科学股份有限公司 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
AU2018246806B2 (en) 2017-03-29 2022-05-12 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer precursor and ligand-linker conjugate compound thereof
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
JP7459063B2 (ja) 2018-05-09 2024-04-01 レゴケム バイオサイエンシズ， インク． 抗－ｃｄ１９抗体薬物複合体に関連する組成物および方法
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
DE69019959T2 (de) * 1989-01-23 1995-10-05 Akzo Nobel Nv Ortspezifische in-vivo-aktivierung von therapeutischen arzneimitteln.
DE4106389A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Behringwerke Ag Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung
KR100188801B1 (ko) * 1990-05-18 1999-06-01 엥겔하르트 라피체 이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
EP0538799B1 (en) * 1991-10-25 1995-03-15 TUNGSRAM Részvénytársaság Single-capped low-pressure discharge lamp
DE4233152A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Behringwerke Ag Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung
CA2081281A1 (en) * 1992-10-23 1994-04-24 Shing-Ming Wang Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4314556A1 (de) * 1993-05-04 1994-11-10 Behringwerke Ag Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie
EP0647450A1 (en) * 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie

Also Published As

Publication number Publication date
AU708202B2 (en) 1999-07-29
KR970065550A (ko) 1997-10-13
SG50011A1 (en) 1998-06-15
DE59712561D1 (de) 2006-04-13
MX9701832A (es) 1998-07-31
BR9701248A (pt) 1999-10-13
EP0795334A3 (de) 1997-09-24
UA50719C2 (uk) 2002-11-15
BG101290A (en) 1997-09-30
NO971116L (no) 1997-09-15
BR9701248A8 (pt) 2013-06-18
AU1620597A (en) 1997-09-18
CN1168733C (zh) 2004-09-29
TR199700178A2 (tr) 1997-09-21
RO120951B1 (ro) 2006-10-30
HUP9700579A3 (en) 1999-05-28
HU228764B1 (en) 2013-05-28
PL189604B1 (pl) 2005-08-31
US5935995A (en) 1999-08-10
JPH101495A (ja) 1998-01-06
CN1163895A (zh) 1997-11-05
CA2199664C (en) 2008-05-20
DK0795334T3 (da) 2006-06-06
SI0795334T1 (sl) 2006-06-30
RU2191021C2 (ru) 2002-10-20
CZ297994B6 (cs) 2007-05-16
BG61900B1 (bg) 1998-09-30
ES2257756T3 (es) 2006-08-01
KR100466467B1 (ko) 2005-06-29
CA2199664A1 (en) 1997-09-12
BRPI9701248B1 (pt) 2022-01-18
JP4392065B2 (ja) 2009-12-24
ATE316799T1 (de) 2006-02-15
PL318878A1 (en) 1997-09-15
HUP9700579A2 (en) 1997-12-29
HU9700579D0 (en) 1997-04-28
NO971116D0 (no) 1997-03-11
EP0795334A2 (de) 1997-09-17
CZ74297A3 (en) 1997-09-17
NZ314368A (en) 1998-10-28
EP0795334B1 (de) 2006-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320322B1 (no) Forbindelse, fremgangsmate for fremstilling av denne, legemiddel og farmasoytisk preparat inneholdende denne, anvendelse av forbindelsen og fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel.
ES2325495T3 (es) Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas.
US20230000993A1 (en) Silicon based drug conjugates and methods of using same
JP3841311B2 (ja) プロドラッグ、その製造および医薬としての使用
ES2921500T3 (es) 1,1&#39;-sulfanodiil-di-beta-d-galactopiranósidos como inhibidores de galectinas
ES2892340T3 (es) Conjugados de fármaco de molécula pequeña
AU2022200353A1 (en) Targeted therapeutics
ES2222455T3 (es) Cofarmacos como un metodo de liberacion controlada de farmacos.
KR101413955B1 (ko) 아지리디닐-에포틸론 화합물
ES2836887T3 (es) Uso de derivados de glutarimida en el tratamiento de enfermedades eosinofílicas
WO2012090104A1 (en) Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
JP2023119064A (ja) 四級化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドサルベージ経路阻害剤コンジュゲート
US10772881B2 (en) Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
Cardona-G et al. Chemistry and anticancer activity of hybrid molecules and derivatives based on 5-fluorouracil
US20220048898A1 (en) Quinolines that modulate serca and their use for treating disease
CN102803228B (zh) 酸不稳定触发子单元
US10500286B2 (en) CCK2R-drug conjugates
MXPA97001832A (en) New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy
EP1315729A1 (en) Compounds in the form of homodimeric, heterodimeric and/or homo and heteromultimeric pro-drugs; process for obtaining these pro-drugs and their acceptable pharmaceutical salts and use of compounds in the treatment of phosphodiesterasis-mediated diseases or dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS POSTBOKS 2003 VIKA OSLO, 0125 NO

MM1K Lapsed by not paying the annual fees