KR100188801B1 - 이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암종증을 치료하기에 적합한 이속사졸-4-카복스아미드 유도체 및 하이드록시알킬리덴-시아노아세트아미드 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 이들중 일부는 신규하며, 추가로, 류마티스성 질환을 치료하기에 적합하다.
Description
[발명의 명칭]
이속사졸-4-카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드, 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
이속사졸-4-카복스아미드의 여러가지 제조방법이 문헌에 기술되어 있다(참조:독일연방공화국 특허 제2,524,959호; 제2,655,009호; 제3,405,727호).
5-메틸이속사졸-4-카복실산-(4-트리플루오로메틸) 아닐리드가 이의 약리학적 특성으로 인하여 항류마티스제, 소염제, 해열제 및 진통제로서 사용될 수 있으며, 다발성 경화증의 치료에 사용된다는 것은 유럽 특허공보 제13,376호에 공지되어 있다. 이러한 화합물의 제조방법 또한 기술되어 있다.
본 발명에 의해, 일반식(Ⅰ)의 이속사졸-4-카복스아미드 및 일반식(Ⅰa)의 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들의 호변이성체 형(Ⅰb)이 종양치료 활성을 가짐을 발견하였다. 공지된 수많은 종양치료제가 치료 도중 부작용으로서 오심, 구토 또는 설사를 일으키며, 이는 또한 병원에서의 의학적 치료를 필요로 한다. 또한, 이들 약제는 다릉 체세포의 성장속도를 변형시켜, 예를 들면, 모발 손실 또는 빈혈과 같은 증상이 나타난다. 이들 증상은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 사람 및 동물을 치료하는 경우에는 관찰할 수 없다. 지금까지 공지된 세포독성 항암제와는 대조적으로, 이들 활성 화합물은 면역 시스템을 손상시키는 특성을 갖지 않는다[참조:Bartlett, Int., J. Immunopharmac., 1986, 8:199-204]. 따라서, 체내의 방어 시스템을 손상시키지 않고 종양세포가 성장하지 못하도록 하는 신규한 경로의 종양 치료법이 개시된다. 놀랍게도, 다수의 종양세포가 이들 활성 화합물에 의해 억제되는 반면, 면역 시스템의 세포, 예를 들면 T 임파구는 최고 50배 이하의 농도에서만 억제된다.
이와 같이, 본 발명은 암종증(carcinoses) 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 이의 가능한 입체이성체 및/또는, 경우에 따라, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (c) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 (d) 페닐이고, R2는 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬 (c) 페닐-(C1-C2)알킬, 특히 벤질 또는 (d) 탄소수 2 또는 3의 알케닐이며, R3은 (a) 환 시스템에서, 치환되지 않거나, (1) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), (2) 탄소수 1 내지 3의 알킬, (3) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬, (4) 탄소수 1 내지 3의 알콕시, (5) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시, (6) 니트로, (7) 하이드록실, (8) 카복실, (9) 카바모일 또는 (10) 옥소 그룹에 의해 일치환 또는 다치환된, 환 시스템내의 탄소수가 3 내지 13이고 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는(이들 중 하나 이하는 질소가 아니다) 단핵, 이핵 또는 삼핵의 불포화 헤테로사이클릭 라디칼; (b) 일반식(Ⅱ)의 라디칼[여기서, R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, (1) 수소, (2) 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 (3) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나, (4) R4가 수소이고 R5및 R6이 일반식(Ⅱ)의 페닐 환과 함께 나프탈렌 환을 형성하거나, (5) R4가 수소이고 R5와 R6은 메틸렌디옥시 라디칼을 형성하거나, (6) 탄소수 1 내지 3의 알콕시, (7) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시, (8) (C1-C3)알킬머캅토, (9) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 (C1-C3)알킬머컵토, (10) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), (11) 니트로, (12) 시아노, (13) 하이드록실, (14) 카복실, (15) (C1-C3)알킬설포닐, (16) 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 3인 카브알콕시, (17) 벤조일, (18) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시에 의해 일치환 또는 다치환된 벤조일, (19) 페닐, (20) (C1-C3)알콕시, 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 (C1-C3)알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐, (21) 페녹시, (22) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 (C1-C3)알콕시, 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 또는 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 (C1-C3)알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 페녹시이다]; (c) 일반식-(CH2)n-COOR10(Ⅲ)의 라디칼[여기서, R10은 (1) 수소 또는 (2) 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, n은 1 내지 12의 정수이다]; (d) R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 질소원자에 인접한 탄소 상의 카보닐에 의해 치환된 4원 내지 9원 환을 형성하거나; (e) R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 일반식(Ⅳ)의 5- 또는 6-원 환[여기서, W는
R7은 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 17의 알킬, (c) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 (d) 페닐-(C1-C2)-알킬, 특히 벤질이며, R8은 (a) 수소, (b) 메틸 또는 (c) 탄소수 2 내지 3의 알케닐이다.
이들 약제중에서, 화합물 5-메틸이속사졸-4-카복실산(4-트리플루오로메틸)아닐리드(화합물 1) 및 N-(4-트리플루오로메틸)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(화합물 2)가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 적합한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 및 유기 암모늄 염기의 암모늄 염을 포함하는 암모늄 염이다.
단핵, 이핵 또는 삼핵의 불포화 C3-C13헤테로사이클릭 라디칼은, 예를 들면, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 아크리디닐, 인돌리닐, 테트라졸릴 또는 인다졸릴을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염은 다수의 암종증을 치료하는데 특히 적합하다. 이들 화합물에 의해 특별히 억제되는 유형의 암은, 예를 들면, 백혈병, 특히 T 및 B 세포형의 만성 백혈병, 임파선 암, 예를 들면, 호지킨씨 암파종(Hodgkin's lymphoma) 또는 비-호지킨씨 임파종, 암종증, 육종 또는 피부암을 포함한다. 활성 화합물은, 예를 들면, 미세 캡슐 형태로, 단독으로 사용할 수 있거나, 서로 혼합하여 사용할 수 있거나, 적합한 보조제 및/또는 부형제와 혼합하여 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은 공지된 방법으로 제조한다(DE 제2,524,959호, 제2,655,009호, 제3,405,727호, 제2,524,929호, 제2,555,789호, 제2,557,003호).
일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은,
(a) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 아민과 반응시키거나,
(b) 일반식(Ⅵ')의 화합물을, 편의상 유기 용매 중의 등몰량 이상의 하이드록실아민으로 처리하거나,
(c) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 1급 지방족 아민과 반응시키거나,
(d) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 락탐과 반응시키거나,
(e) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 아민과 반응시키거나,
(f) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기성 시약의 존재하에 반응시켜 상응하는 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, n 및 W는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, 단, 일반식(Ⅵ')에서의 R1은 (C1-C4)-알킬이고, m은 1 내지 6의 정수이다.
본 발명은 또한, 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물, 이의 가능한 입체이성체 형태 및/또는, 경우에 따라, 생리학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 a) 수소, b) C2-C6알킬, c) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 C1-C4알킬 또는 d) 페닐이고; R2는 a) 수소, b) C2-C3알케닐 또는 c) 벤질이고; R3은 a) 1) 수소, 2) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 3) 니트로, 4) C1-C3알킬 또는 5) C1-C3알콕시에 의해 일치환 또는 다치환된 피리딜, b) 일반식(Ⅱ)의 라디칼[여기서, R4, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 1) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 2) 니트로, 3) 수소, 4) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메틸 또는 메톡시에 의해 일치환 또는 다치환된 벤조일, 5) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 (C1-C3)-알콕시, 6) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)-알킬, 7) 하이드록실 또는 8) 알킬 쇄의 탄소수가 1 내지 3인 알킬설포닐이거나, 9) R4는 수소이고 R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시 라디칼을 형성하거나, 10) 시아노, 11) (C1-C3)-알킬머캅토, 12) 벤조일 또는 13) (C1-C3)-알킬이다], c) C1-C3알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 피리미디닐, d) 인돌릴 또는 e) 인다졸리닐이다.
본 발명은 추가로 신규한 일반식(Ⅰa) 또는 일반식(Ⅰb)의 화합물, 이의 가능한 입체이성체 형태 및/또는, 경우에 따라, 생리학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다:
상기식에서, (a) R7은 (1) 수소 또는 (2) 탄소수 2 내지 4의 알킬이고, R8은 (1) 수소 또는 (2) 메틸이며, R3은 (1) 페닐, (2) 할로겐 또는 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐이거나, (b) R7은 (1) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (2) 수소 또는 (3) CF3이며, R8은 (1) 수소, (2) 메틸 또는 (3) 탄소수 2 내지 3의 알케닐이고, R3은 (1) 피리딜, (2) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 탄소수 1 내지 3의 에틸에 의해 일치환 또는 다치환된 피리딜, (3) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 탄소수 1 내지 3의 에틸에 의해 일치환 또는 다치환된 피리미디닐, (4) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 탄소수 1 내지 3의 에틸 또는 알킬 쇄의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시카보닐에 의해 치환된 티아졸릴, (5) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 탄소수 1 내지 3의 에틸에 의해 일치환 또는 다치환된 벤조티아졸릴, (6) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 탄소수 1 내지 3의 에틸에 의해 일치환 또는 다치환된 벤즈이미다졸릴, (7) 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 탄소수 1 내지 3의 에틸에 의해 일치환 또는 다치환된 인다졸릴, (8) 벤조일; 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 할로겐(예:불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 일치환 또는 다치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시에 의해 일치환 또는 다치환된 벤조일; 카복실 또는 하이드록실에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐이거나, (c) R7은 (1) 수소 또는 (2) 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R8은 (1) 수소 또는 (2) 메틸이고, R3은 (1) 일반식-(CH2)4-COOR10(Ⅲ)의 라디칼(여기서, R10은 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이거나, (d)R7은 (1) 수소 또는 (2) 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R8과 R3은 이들이 결합되는 질소와 함께 질소원자에 인접한 탄소원자 상의 카보닐에 의해 치환된 4원 내지 9원 환을 형성하거나, 이들이 결합되는 질소와 함께 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
본 발명은 또한 추가로 류마티스성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 신규한 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 한 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 이의 염으로 이루어지거나, 하나 이상의 이들 활성 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 기타의 보조제와 함께 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제는 경구, 국소, 직장, 경우에 따라 비경구 투여할 수도 있고, 경구 투여가 바람직하다.
적합한 고체 또는 액체 약제학적 제제는, 예를 들면, 입제, 산제, 제피제, 정제, (미세)캡슐제, 좌제, 시럽제, 엘릭서제, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사용 액제 및 서방성 활성 화합물을 갖는 제제이고, 이의 제조시에 통상의 보조제, 예를 들면, 부형제, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 활탁제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 사용된다. 종종 사용되는 보조제로는, 예를 들면, 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토오즈, 만니톨 및 기타 당, 활석, 락토단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 동물성유 및 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜(예:글리세롤)을 언급할 수 있다.
약제학적 제제는, 바람직하게는 용량 단위로 제조되고 투여되며, 각 단위는 특정 용량의 활성 성분으로서의 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 함유한다. 정제, 캡슐제, 제피정제 또는 좌제와 같은 고체 용량 단위의 경우, 이 투여량은 약 300mg 이하, 바람직하게는 약 10 내지 50mg일 수 있다.
백혈병을 앓고 있는 성인 환자(70kg)의 치료를 위해서는, 인체에서의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염의 활성에 의존하나, 경구투여의 경우, 활성 화합물 약 5 내지 300mg, 바람직하게는 약 25 내지 100mg의 1일 용량이 필요하다. 그러나, 특정 상황하에서, 보다 많거나 적은 1일 용량이 또한 적합할 수 있다. 이러한 1일 용량은 각각의 용량 단위 또는 다수의 보다 작은 용량 단위의 형태로 1회 투여하거나 특정 간격으로 미분된 용량을 수회에 걸쳐 투여할 수 있다.
최종적으로, 위에서 기술한 약제학적 제형의 제조를 위해 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 기타의 적합한 활성 화합물, 예를 들면, 기타의 항암제, 면역글로블린, 모노클로날 항체, 면역촉진제 또는 항생제와 함께 제형화시킬 수 있다. 이들 화합물은 또한 방사선 치료에 수반하여 투여할 수 있다.
[약리학적 시험 및 결과]
시험관내 증식 시험에서의 세포 배양물을 화학치료용 활성 시험물로서 사용한다.
[실시예 1]
[증식시험]
10ℓ용 분말 형태의, NaHCO3없이 L-글루타민을 함유하는 클릭스(Clicks)/RPMI 1640배지(50:50)(Seromed, Biochrom, Berlin, FRG)를 2차 증류수 9ℓ에 용해시키고, 900ml들이 병속으로 멸균 여과시킨다.
[세척배지]
기본 배지 900ml를 7.5% 탄산수소나트륨 9.5ml 및 HEPES(N-2-하이드록시에틸-피페라진-N-2-에탄설폰산)(Gibco, Eggenstein, FRG) 5ml를 사용하여 완충시킨다.
[작업배지]
기본 배지 900ml+NaHCO3용액 19ml[7.5%; HEPES 용액 10ml 및 L-글루타민 용액(200mM) 10ml].
[유사 분열물질 유도된 림프구 증식용 배지]
1% 열 불활성화된(30분, 56℃) 태아 송아지 혈청(FCS)을 함유하는 작업배지를 제조한다.
[종양 세포 배지]
종양 세포 및 하이브리도마 세포를 유지시키기 위해서, 5% FCS를 함유하는 작업 배지를 제조한다.
[세포주용 배양배지]
세포주를 유지시키기 위해서, 작업 배지 900ml를 10% FCS, NEA(비-필수아미노산) 용액(Gibco) 10ml, 피루브산나트륨 용액(100mM, Gibco) 10ml 및 10-2M 머캅토에탄올 5ml를 혼합한다.
유사 분열 유도된 림프구 증식을 위한 비장 세포의 제조 및 후처리
마우스를 경부 탈구로 참수시키고, 비장을 멸균 상태하에서 적출한다. 비장을 메쉬 폭이 80 메쉬인 멸균 시이브 위에서 분쇄한다. 이어서, 플라스틱 주사기의 플런저(plunger)를 사용하여 작업 배지를 함유하는 페트리 접시에 조심스럽게 옮긴다(10ml). 비장 세포 현탁액으로부터 적혈구를 제거하기 위해서, 혼합물을 저장성 0.17M 염화암모늄 용액중에서, 때때로 진탕시키면서 약 1분 동안 실온에서 배양시킨다. 이러한 과정에서 적혈구가 용해되며, 림프구의 반응성과 생존성에는 영향이 없다. 원심분리 후(7분/340g), 용해물을 폐기하고, 세포를 2회 세척하며, 이어서 각각의 시험 배지중에 넣는다.
[유사 분열물질 유도된 림프구 증식]
웰(well)당 시험 배지 200μl중의 암컷 NMRI 마우스로 부터의 5×105개의 후처리된 비장 세포를 다양한 유사 분열물질 및 제제와 함께 평저 미세역가판 위에 피펫팅(pipetting)한다. 다음의 유사 분열물질 및 제제농도가 이용된다:
콘카나발린A[Serva]:0.5-0.25-0.12μg/ml
지다당류[Calbiochem]:1.0-0.5-0.1μg/ml
식물성 혈구응집소[Gibco]:0.5-0.25-0.12% 저장액
아메리카 자리공 유사 분열물질[gibco] 화합물 1 또는 2:50, 25, 10, 7.5, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.1μmol.
유사 분열물질은 첨가하고 제제를 첨가하지 않은 그룹을 양성 대조군으로 정의한다. 음성 대조군은 유사 분열물질을 첨가하지 않고 제제만을 첨가한 배양 배지중의 세포이다. 각각의 유사 분열물질의 농도를 모든 제제 농도에 대해 4회 시험한다. 37℃/5% CO2에서 48시간 동안 배양시킨 후, 0.25μCi/웰(9.25×103Bq)의 활성을 갖는 삼중수소 처리된 티미딘(Amersham) 25μl/웰을 세포에 가한다. 동일한 조건하에서 16시간동안 추가로 배양시킨다. 시험 배치를 평가하기 위해서, 세포를 세포 수거기(Flow Laboratories)로 여과지 위에 수거하고, 혼입되지 않은 티미딘은 별도의 폐기용기에 수집한다. 여과지를 건조시키고, 펀치로 떼어내어, 바이알에 신틸레이터(Rotiszint 22, Roth) 2ml와 함께 가한 후, 추가의 2시간 동안 4℃로 냉각시킨다.
이들 세포에 의해 혼입된 방사성량을 β 측정기(Packard, Tricarb 460℃)로 측정한다.
[증식 시험용 종양 세포 및 세포주의 제조]
시험에 사용되는 종양 세포 및 세포주를 대수 성장 상중의 주요 원액으로부터 분리하여 세척 배지로 2회 세척하고 적합한 배지에 현탁시킨다.
[증식 시험의 수행 및 평가]
증식 시험은 환저 미소적가판에서 수행한다. 화합물 1[5-메틸이속사졸-4-카복실산(4-트리플루오로메틸)아닐리드] 및 인터루킨을 각각 적합한 배지 50μl/웰에 용해시키고 100μl/웰을 사용하여 세포수(5×105)를 정하여 최종 용량이 200μl/웰로 되게 한다. 모든 시험에서, 측정값은 4회 측정한다. 제제를 가하지 않고 성장 인자가 없는 세포를 음성 대조군이라 하고, 제제를 가하지 않고 성장 인자가 있는 세포를 양성 대조군이라 한다. 음성 대조군의 값을 측정된 모든 값으로부터 감산하고, 양성 대조군-음성 대조군을 100%로 정한다. 판을 37℃/5% CO2에서 72시간 동안 배양시키고, 증식 속도는 미토겐 유도된 임파구 증식에 상응하게 측정한다.
세포주를 균주 기탁기관인, 어메리컨 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)으로부터 입수한다.
표 1은 50% 억제가 일어나는 농도를 나타낸다:
[실시예 2]
[경구 투여시의 급성 독성]
화합물 1을 마우스 또는 래트에 경구 투여하여 급성 독성을 측정한다. LD치를 리치필드(Litchfield) 및 윌콕슨(Wilcoxon)의 방법에 따라 측정한다.
NMRI 마우스(NMRI:Naval Medical Research Institute)의 체중은 20 내지 25g이고 SD 래트(SD:Sprague-Dawley)의 체중은 120 내지 165g이다. 마우스를 시험하기 전에 18시간 동안 절식시킨다. 시험 물질을 투여한지 5시간 후에 다시 정상적으로 급식한다. 3주후에, 시험 동물을 클로로포름을 사용하여 참수시켜 절개한다. 투여량당 6마리를 사용한다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.
[실시예 3]
[복강내 투여 후의 급성 독성]
시험 물질을 복강내 투여한 후의 급성 독성을 NMRI 마우스(20 내지 25g) 및 SD 래트(120 내지 195g)를 사용하여 수행한다. 시험 물질을 1% 농도의 카복시메틸셀룰로즈 용액에 현탁시킨다. 다양한 용량의 시험 물질을 마우스의 경우 체중 kg당 10ml의 용량, 래트의 경우 체중 kg당 5ml의 용량으로 투여한다. 투여량당 10마리의 동물을 사용한다. 3주 후에, 리치필드 및 윌콕슨의 방법에 따라 급성 독성을 측정한다.
결과는 표 3에 요약되어 있다.
[실시예 4]
A. 5-메틸이속사졸-4-카복실산(4-트리플루오로메틸)아닐리드의 제조
아세토니트릴 20ml중의 5-메틸이속사졸-4-카보닐클로라이드(7.3g)의 0.05mol 용액을 실온에서 아세토니트릴 150ml중의 4-트리플루오로메틸아닐린(16.1g)의 0.1mol 용액에 적가한다. 20분동안 교반한 후에, 침전된 4-트리플루오로메틸아닐린 하이드로클로라이드를 흡입여과하고, 아세토니트릴 20ml로 2회 세척하고 여액을 모아서 감압하에 농축시킨다. 이리하여, 백색 결정성 5-메틸이속사졸-4-카복실산(4-트리플루오로메틸)아닐리드(화합물 1) 12.8g을 수득한다.
B. N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤 아미드의 제조
5-메틸이속사졸-4-카복실산(4-트리플루오로메틸)아닐리드 0.1mol을 메탄올 100ml에 용해시키고, 물 100ml중의 수산화나트륨 0.11mol(4.4g)의 용액을 10℃에서 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 진한 염산으로 산성화한 후 물로 희석한다. 침전된 결정 마그마를 흡입여과하고 물로 세척한 후 공기건조시킨다.
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(화합물 2) 24.4g을 수득한다. 메탄올 속에서의 융점:205 내지 206℃.
[제조실시예]
이후에 기술되는 모든 화합물의 구조를 원소분석, IR 및 H-NMR 스펙트럼으로 점검한다.
5. N-(4-클로로디플루오로메톡시)페닐-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드
아세토니트릴 30ml중의 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 0.05mol(7.3g)의 용액을 실온에서 교반하면서 아세토니트릴 180ml에 용해된 4-클로로디플루오로메톡시아닐린 0.1mol(19.4g)에 가한다. 혼합물을 추가로 20분동안 교반한 후에 액체를 침전된 염으로부터 여과한다. 여액을 감압하에 증발건조시켜 결정성 생성물 28.5g(이론치의 94.2%)을 수득한다. 융점(사이클로헥산:아세톤 20:1(v/v) 속에서):112 내지 113℃.
다음 일반식(Ⅰ)의 화합물은 위에서 기술한 실시예와 유사하게 제조한다.
6. N-(4-플루오로페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 162° 내지 164℃]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조.
7. N-(4-클로로페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 175° 내지 177℃(분해)]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-클로로아닐린으로부터 제조.
8. N-(4-브로모페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 184° 내지 186℃(분해)]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-브로모아닐린으로부터 제조.
9. N-(4-요오도페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 207° 내지 208℃(분해)]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-요오도아닐린으로부터 제조.
10. N-(4-니트로페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 208° 내지 210℃(분해)]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-니트로아닐린으로부터 제조.
11. N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 168° 내지 169℃]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 3,4-메틸렌디옥시아닐린으로부터 제조.
12. N-(4-벤조일페닐)이속사졸-4-카복스아미드[융점 197° 내지 199℃(분해)]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-아미노벤조페논으로부터 제조.
13. N-(4-플루오로페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 75° 내지 77℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-플로오로아닐린으로부터 제조.
14. N-(4-클로로페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 103° 내지 105℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-클로로아닐린으로부터 제조.
15. N-(4-브로모페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 117° 내지 118℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-브로모아닐린으로부터 제조.
16. N-(4-니트로페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 139° 내지 141℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-니트로아닐린으로부터 제조.
17. N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 105° 내지 106℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 3,4-메틸렌디옥시아닐린으로부터 제조.
18. N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 52° 내지 54℃]; 5-에틸이속사졸-4-카복스 아미드 및 4-트리플루오로메톡시아닐린으로부터 제조.
19. N-(4-벤조일페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 168° 내지 170℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-아미노벤조페논으로부터 제조.
20. N-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 153° 내지 155℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-(4-플루오로벤조일)아닐린으로부터 제조.
21. N-[4-(4-클로로벤조일)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 159° 내지 161℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-(4-클로로벤조일)아닐린으로부터 제조.
22. N-[4-(4-브로모벤조일)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 178° 내지 181℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-(4-브로모벤조일)아닐린으로부터 제조.
23. N-(4-벤조일페닐)-5-프로필이속사졸-4-카복스아미드[융점 134° 내지 135℃]; 5-프로필이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-아미노벤조페논으로부터 제조.
24. N-(4-클로로페닐)-5-부틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 91° 내지 92℃]; 5-부틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-클로로아닐린으로부터 제조.
25. N-(4-벤조일페닐)-5-부틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 108° 내지 110℃]; 5-부틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-아미노벤조페논으로부터 제조.
26. N-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 97℃); 5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조.
27. N-(4-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 90° 내지 92℃]; 5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-클로로아닐린으로부터 제조.
28. N-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 136° 내지 138℃]; 5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-니트로아닐린으로부터 제조.
29. N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 114° 내지 116℃]; 5-트리플루오로메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 3,4-메틸렌디옥시아닐린으로부터 제조.
30. N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-클로로메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 136° 내지 137℃]; 5-클로로메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조.
31. N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-페닐이속사졸-4-카복스아미드[융점 159° 내지 160℃]; 5-페닐이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조.
32. N-(4-플루오로페닐)-5-페닐이속사졸-4-카복스아미드[융점 151° 내지 153℃]; 5-페닐이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조.
33. N-(4-메틸설포닐페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융ㅇ점 170° 내지 172℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-메틸설포닐아닐린으로부터 제조.
34. N-벤질-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 87° 내지 89℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 N-벤질-4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조.
36. N-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸-4-카복스아미드[융점 254° 내지 255℃]; 이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 제조.
37. N-(5-클로로-2-피리딜)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 133° 내지 136℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 제조.
38. N-(5-브로모-2-피리딜)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 144° 내지 145℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-5-브로모피리딘으로부터 제조.
39. N-(5-니트로-2-피리딜)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 236° 내지 237℃]; 5-에틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-5-니트로피리딘으로부터 제조.
40. N-(5-클로로-2-피리딜)-5-페닐이속사졸-4-카복스아미드[융점 160° 내지 161℃]; 5-페닐이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 제조.
41. N-(5-인돌릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 155° 내지 157℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 5-아미노인돌로부터 제조.
42. N-(6-인다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 198° 내지 202℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 6-아미노인다졸로부터 제조.
43. N-(5-인다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 218° 내지 220℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 5-아미노인다졸로부터 제조.
44. N-알릴-N-페닐-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 79° 내지 85℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 N-알릴아닐린으로부터 제조.
45. N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 97℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)아닐린으로부터 제조.
46. N-(4-시아노페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 197° 내지 200℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-시아노아닐린으로부터 제조.
47. N-(4-메틸머캅토페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 134° 내지 136℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 4-메틸머캅토아닐린으로부터 제조.
48. N-(4,6-디메틸-2-피리딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 210℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-4,6-디메틸피리딘으로부터 제조.
49. N-(4,6-디메틸-2-피라지닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드[융점 222° 내지 226℃]; 5-메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-4,6-디메틸피라진으로부터 제조.
50. N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 0.1몰(28.6g)을 에탄올 100ml에 용해시키고 물 100ml중의 수산화나트륨 용액 0.11몰(4.4g)의 용액을 20℃에서 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 물로 희석시킨 후 진한 염산으로 산화시킨다. 침전된 결정 마그마를 흡착여과시키고, 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 이렇게 하여, 에탄올 속에서의 융점이 171° 내지 176℃인 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 수득한다.
전술한 실시예와 유사하게 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 하기 화합물을 제조한다.
51. 2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]크로톤아미드(융점:166℃ 내지 164℃); N-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
52. N-(5-클로로-2-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:213℃ 내지 215℃(분해)]; N-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
53. N-(2-클로로-3-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:128℃ 내지 131℃); N-(2-클로로-3-피리딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
54. N-(4-벤조일페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:186℃ 내지 188℃); N-(4-벤조일페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
55. N-[4-(4-클로로벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:157℃ 내지 159℃]; N-[4-(4-클로로벤조일)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
56. N-[4-(4-브로모벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:221℃ 내지 223℃); N-[4-(4-브로모벤조일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
57. N-[4-(4-메톡시벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:74℃ 내지 75℃); N-[4-(4-메톡시벤조일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
58. N-[4-(4-메틸벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:177℃ 내지 179℃); N-[4-(4-메틸렌벤조일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
59. N-(5-클로로-2-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:206℃ 내지 208℃); N-(5-클로로-2-피리딜)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
60. N-(5-브로모-2-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드[융점:200℃ 내지 202℃(분해)]; N-(5-브로모-2-피리딜)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
61. 2-시아노-3-하이드록시-4-메틸-N-(4-니트로페닐)크로톤아미드[융점:202℃ 내지 203℃(분해)]; N-(4-니트로페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
62. N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:99℃ 내지 100℃); N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
63. N-(4-벤조일페닐)-2-시아노-3-하이드록시-4-프로필크로톤아미드; N-(4-벤조일페닐)-5-부틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
64. N-(5-브로모-2-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:220℃ 내지 223℃(분해)]; N-(5-브로모-2-피리딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
65. N-[4-(4-클로로벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:219℃ 내지 223℃(분해)]; N-[4-(4-클로로벤조일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
66. N-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:229℃ 내지 231℃(분해)]; N-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
67. N-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-2-시아노-4-메틸-3-하이드록시크로톤아미드(융점:147℃ 내지 148℃); N-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
68. N-[4-(4-브로모벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:153℃ 내지 155℃); N-[4-(4-브로모벤조일)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
69. N-(4-트리플루오로메톡시)페닐-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:166℃ 내지 167℃); N-(4-트리플루오로메톡시)페닐-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
70. N-(4-플루오로페닐)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:145℃); N-(4-플루오로페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
71. N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:199℃ 내지 100℃); N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
72. N-(4-메틸설포닐)페닐-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:196℃ 내지 198℃); N-(4-메틸설포닐)페닐-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
73. N-알릴-N-페닐-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:50℃ 내지 57℃); N-알릴-N-페닐-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
74. N-(4-에톡시카보닐메틸-2-티아졸릴)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:147℃); N-(4-에톡시카보닐메틸-2-티아졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
75. N-(2-벤즈이미다졸릴)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(분해점300℃); N-(2-벤즈이미다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
76. N-(4-메틸-2-티아졸릴)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:210℃ 내지 212℃(분해)]; N-(4-메틸-2-티아졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
77. N-(4-클로로-2-벤조티아졸릴)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:211℃ 내지 213℃(분해)]; N-(4-클로로-2-벤조티아졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
78. N-(3-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:240℃ 내지 250℃(분해)]; N-(3-피리딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
79. N-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:184℃ 내지 186℃); N-(4,6-디메틸-2-티아졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
80. N-(4,6-디메틸-2-피리미딜)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:221℃); N-(4,6-디메틸-2-피리미딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
81. N-(6-인다졸릴)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:300℃); N-(6-인다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
82. N-(5-인다졸릴)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:220℃ 내지 223℃); N-(5-인다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
83. N-(4-카복시-3-하이드록시페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:242℃ 내지 246℃(분해)]; N-(4-카복시-3-하이드록시페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
84. N-(3-카복시-4-하이드록시페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:248℃ 내지 252℃(분해)]; [N-(3-카복시-4-하이드록시페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
85. N-(4-카복시-3-클로로페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[융점:218℃ 내지 224℃(분해)]; N-(4-카복시-3-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
86. N-(4-하이드록시페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드[분해점:184℃ 내지 186℃(분해)]; N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
87. N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드(융점:147℃ 내지 149℃); N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
88. N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:171℃ 내지 173℃); N-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
89. N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:69℃ 내지 70℃); N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
90. 2-하이드록시에틸리덴시아노아세토피페리디드; N-(5-메틸-4-이속사졸릴카보닐)피페리딘으로부터 제조.
91. 2-하이드록시에틸리덴시아노아세토-4-메틸피페리디드; N-(5-메틸-이속사졸릴카보닐)-4-하이드록시피페리딘으로부터 제조.
92. N-(4-카복시부틸)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:92℃℃); N-(5-메틸-4-이속사졸릴카보닐)-5-아미노발레르산으로부터 제조.
93. N-(4-에톡시카보닐부틸)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드; N-(4-에톡시카보닐부틸)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드로부터 제조.
94. N-(6-카복시헥실)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(융점:93℃ 내지 94℃); N-(5-메틸-4-이속사졸릴카보닐)-7-아미노헵타노산으로부터 제조.
Claims (4)
- 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 화합물, 이의 가능한 입체이성체 형태 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 암종증 치료용 약제학적 조성물.상기식에서, R1은 CH3또는 C2H5이고, R2는 수소이며 R3은 일반식(Ⅱ)의 라디칼[여기서, R4는 수소이고, R5는 수소 또는 염소이며, R6은 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메톡실, 메틸렌디옥실, 트리플루오로메톡실, 클로로벤조일, 트리플루오로메틸페녹실, 플루오로, 클로로 또는 니트로이다], 클로로피리딜, 인돌릴 또는 디메틸피라지닐이다.상기식에서, R1은 CH3또는 C2H5이고, R2는 수소이며, R3은 일반식(Ⅱ)의 라디칼[여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 염소이고, R6은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 테트라플루오로에톡실, 벤조일, 클로로벤조일, 브로모벤조일, 플루오로벤조일, 메틸벤조일, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸렌디옥실, 트리플루오로메틸페녹실, 헥사플루오로프로폭실, 클로로디플루오로메톡실 또는 4-3급 부틸이다] 또는 브로모피리딜이다.
- 제1항에 있어서, 활성 성분으로서 메틸이속사졸-4-카복실산-(4-트리플루오로메틸)아닐리드 또는 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 암종증이 백혈병, 육종, 임파선 종양 및 피부 암종증을 포함하는 약제학적 조성물.
- N-(4-클로로디플루오로메톡시)페닐-5-에틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(4-메틸설포닐페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(5-인돌릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(6-인다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(5-인다졸릴)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-알릴-N-페닐-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(4,6-디메틸-2-피리딜)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드, N-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드, N-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드 또는 N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-시아노-3-하이드록시-4-메틸크로톤아미드 화합물.
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ATE174217T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 alpha |
ES2124800T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta. |
DK0607776T3 (da) * | 1993-01-08 | 1999-08-16 | Hoechst Ag | Anvendelse af leflunomid til inhibering af tumornekrosefaktor alfa |
TW314467B (ko) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9322781D0 (en) * | 1993-11-04 | 1993-12-22 | Roussel Lab Ltd | Aromatic amides |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
DE59712561D1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen |
DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
KR100338610B1 (ko) * | 1996-09-04 | 2002-05-27 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도 |
DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
US6316479B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
AU7687998A (en) * | 1997-05-19 | 1998-12-11 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
DE59801792D1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
YU25400A (sh) * | 1997-11-04 | 2003-07-07 | Pfizer Products Inc. | Terapeutski aktivna jedinjenja sa indazolom |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
WO1999054286A2 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Parker Hughes Institute | Btk inhibitors and methods for their identification and use |
US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
ATE292966T1 (de) * | 2000-02-15 | 2005-04-15 | Teva Pharma | Methode zur synthetisierung von leflunomid |
US20030055263A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
DE10133665A1 (de) * | 2001-07-11 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
CA2479928A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators |
US6858637B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-02-22 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators |
EP1554271A1 (en) * | 2002-10-15 | 2005-07-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US7842815B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
WO2006009869A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Coumpounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
DE102006014165A1 (de) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Schebo Biotech Ag | Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen |
WO2008011453A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1 |
TWI389895B (zh) | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制bcl蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
NZ581614A (en) * | 2007-05-03 | 2011-06-30 | Pfizer Ltd | 2-pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators |
US20090076275A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | David Robert Bolin | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
JP5793084B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-10-14 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドの合成 |
TW201026715A (en) | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside phosphoramidates |
MX2011006890A (es) * | 2008-12-23 | 2011-07-20 | Pharmasset Inc | Analogos de nucleosidos. |
SG10201401169QA (en) | 2009-04-02 | 2014-05-29 | Merck Serono Sa | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
EP2236505A1 (de) * | 2009-04-03 | 2010-10-06 | Bayer CropScience AG | Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide |
WO2011004282A2 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Alembic Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide salts |
PT2552930E (pt) | 2010-03-31 | 2015-11-17 | Gilead Pharmasset Llc | 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino |
US8957098B2 (en) | 2010-08-24 | 2015-02-17 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Use of leflunomide and malononitrilamides |
PL2632451T3 (pl) | 2010-10-29 | 2018-04-30 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Zastosowanie malononitryloamidów w bólu neuropatycznym |
WO2012110911A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide |
EP2685983B1 (en) | 2011-03-17 | 2016-05-18 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Novel use of imidazotriazinones |
US20140057978A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-02-27 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Novel use of benzofuranylsulfonates |
DK3019482T3 (en) | 2013-02-25 | 2018-11-12 | Aurigene Discovery Tech Ltd | TRISUBSTITUTED BENZOETRIAZOLD DERIVATIVES AS DIHYDROORO-TATOXYGENASE INHIBITORS |
WO2015029063A2 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof |
AU2014352920A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-23 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
IL294895B2 (en) | 2014-01-13 | 2023-10-01 | Aurigene Oncology Ltd | History of bicyclic heterocyclyls as IRAK4 inhibitors |
JP2017518348A (ja) * | 2014-06-20 | 2017-07-06 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドAurigene Discovery Technologies Limited | Irak4阻害剤としての置換インダゾール化合物 |
CN105272882B (zh) * | 2014-07-23 | 2019-05-31 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种环保简便制备泰瑞米特的方法 |
EP3310755B1 (en) * | 2015-06-17 | 2021-02-24 | Biocon Limited | A novel process for the preparation of teriflunomide |
MA47593A (fr) | 2017-02-24 | 2020-01-01 | Merck Patent Gmbh | Dérivés de 1, 4, 6-trisubstitué-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole en tant qu'inhibiteurs de dihydroorotate oxygénase |
EP3600270B1 (en) | 2017-03-31 | 2023-06-14 | Aurigene Oncology Limited | Compounds and compositions for treating hematological disorders |
US20180369206A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-12-27 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors |
LT3615027T (lt) | 2017-04-24 | 2021-10-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Tripakeistųjų benzotriazolo darinių kaip dihidroorotato oksigenazės inhibitorių naudojimo būdai |
CN117064897A (zh) | 2017-10-31 | 2023-11-17 | 库里斯公司 | 用于治疗血液病的化合物和组合物 |
TR202022336A2 (tr) | 2020-12-30 | 2022-07-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A film coated tablet comprising teriflunomide |
EP4162933A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-12 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases |
EP4382097A1 (en) | 2022-11-25 | 2024-06-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A tablet comprising teriflunomide |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
NL178596C (nl) * | 1975-06-05 | 1986-04-16 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden. |
DE2557003A1 (de) * | 1975-12-18 | 1977-06-23 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
DE3405727A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
GB8619433D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
-
1990
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