CZ290737B6 - Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv - Google Patents

Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ290737B6
CZ290737B6 CZ19953092A CZ309295A CZ290737B6 CZ 290737 B6 CZ290737 B6 CZ 290737B6 CZ 19953092 A CZ19953092 A CZ 19953092A CZ 309295 A CZ309295 A CZ 309295A CZ 290737 B6 CZ290737 B6 CZ 290737B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bromine
iodine
chlorine
fluorine
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19953092A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R. Dr. Bartlett
Friedrich-Johannes Dr. Kämmerer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ290737B6 publication Critical patent/CZ290737B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

e en se t²k pou it amid kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctov obecn ho vzorce Ia nebo Ib, ve kter²ch maj substituenty specifick v²znamy, pro v²robu l iv pro aplikaci p°i rakovinn²ch onemocn n ch.\

Description

Použití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká použití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byla popsána řada postupů k výrobě isoxazol-4-karboxamidů (srov. DE 25 24 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727).
Z evropského patentového spisu č. 13 376 je známo, že (4-trifluormethyl)anilid 5-methyl15 isoxazol-4-karboxylové kyseliny lze na základě jeho farmakologických vlastností používat jako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum jakož i k léčení sklerosy multiplex. V citované publikaci jsou rovněž popsány způsoby výroby této sloučeniny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny vzorce Ia a jejich tautomemího vzorce lb mají protinádorovou účinnost.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití známých amidů kyseliny hydroxyalkyliden-
kyanoctové obecného vzorce Ia nebo lb
O R3
!* (Ia)
NC - C - C - N<
11 R®
c R' OH
O R3
II NC - CH - C - NZ (lb),
l XR®
?/ R' 0
přičemž zbytky R3, R7 a R8 se volí z následujících významů
a)
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 35 benzylovou skupinu,
R8 znamená methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy a
R3 znamená skupinu obecného vzorce II
(II) , ve kterém
R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R4 značí vodíkový atom a R5 a R6 tvoří společně s fenylovým kruhem naftalenový kruh, dále značí alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu, s výjimkou případu, kdy R4, R5 a R6 jsou stejné a značí vodíkový atom, nebo
R8 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný až desetičlenný kruh vzorce VI w
(IV), ve kterém
W značí skupiny -CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-O- nebo CH2-Snebo
b)
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu,
R8 znamená vodíkový atom a
-2CZ 290737 B6
R3 značí jednojaderný, dvoujademý nebo tříjademý, nenasycený heterocyklický zbytek se 3 až uhlíkovými atomy a s 1 až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, z nichž nejvýše jeden je různý od dusíku, v kruhovém systému, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou jednou nebo io několikrát atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo oxoskupinou, nebo skupinu obecného vzorce II
R6
ve kterém
R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jednou nebo několikrát substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo R4 značí vodíkový atom a R5 a R6 tvoří společně s fenylovým kruhem naftalenový kruh, nebo R4 značí vodíkový atom a R5 a R6 tvoří methylendioxidový zbytek; dále značí alkxoyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 25 substituovanou jednou nebo několikrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkylsulfo30 nylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci, benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, jednou nebo několikrát substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, dále fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je jednou 35 nebo vícekrát substituována alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která sama je jednou nebo několikrát 40 substituovaná atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která sama je substituována atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo zbytek vzorce III,
-(CH2)n-COOR10 (ΠΙ), ve kterém
R10 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a n značí celé číslo 1 až 12, nebo
R8 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, čtyřčlenný až devítičlenný kruh, substituovaný na uhlíkovém atomu, sousedícím s dusíkovým atomem, karbonylovou skupinou, nebo
R8 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh vzorce IV
-N (IV), ve kterém
W značí skupiny -CH2~, -CHi-CHr-, -CH,-CH(CH3)-, -CH2-CH(C2H5)-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-O- nebo -CH2-S-, jejich popřípadě stereoizomemích forem nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivých solí, pro výrobu léčiv s protinádorovou účinností.
Četné známí protinádorové prostředky vyvolávají během léčby jakožto vedlejší účinky nevolnost, zvracení nebo průjem, které také činí nutným lékařské ošetření v nemocnici. Dále pak tato léčiva mění také rychlost růstu dalších tělu vlastních buněk, která pak vede k příznakům, jako je například vypadávání vlasů a chudokrevnost (anémie). Tyto příznaky nebylo možno pozorovat při léčení lidí a zvířat sloučeninami vzorce I. Tyto sloučeniny nemají na rozdíl od dosud známých protirakovinových cytostatických přípravků tu vlastnost, která se projevuje nepříznivým ovlivněním imunologického systému (srov. Bartllet, Int. J. Immunopharmac., 1986, 8: 199-204). Tím se otevírá nová cesta léčení nádorů, neboť tělu vlastní obranný systém není nepříznivě ovlivňován, zatímco se zamezuje růstu nádorových buněk. Pomocí těchto látek se překvapivě potlačuje celá řada nádorových buněk, zatímco buňky imunního systému, jako například T-lymfocyty jsou potlačovány jen až při 50-násobně vyšší koncentraci.
Z těchto léčiv je výhodný N-(4-trifluormethyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (sloučenina 1).
Vhodnými solemi sloučeniny vzorce Ia a Ib, které jsou snášenlivé z fyziologického hlediska, jsou například soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin a amonné soli, včetně solí organických amoniových bází.
Sloučeniny vzorce Ia a Ib a jejich fyziologicky snášenlivé soli se hodí zvláštním způsobem k léčení celé řady onemocnění rakovinou. K typům rakoviny, které se pomocí uvedených sloučenin potlačují, náleží například leukemie, zejména chronická leukemie typu T- a B-buněk,
-4CZ 290737 B6 rakovina mízních uzlin, například hodgkinský a nonhodgkinský lymfom, karciom, sarkom nebo rakovina kůže. Účinné látky se mohou aplikovat buď samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými nebo/a nosnými látkami.
Výroba sloučenin vzorce Ia nebo lb se provádí známým způsobem (srov. DE 2 524 959; DE 2 655 009; DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Farmaceutické prostředky sestávají z alespoň jedné sloučeniny vzorce Ia a lb nebo/a alespoň jedné z jejich fyziologicky snášenlivých solí, nebo obsahují alespoň jednu z těchto účinných látek vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky snášenlivých nosných látek, ředidel nebo/a dalších pomocných látek.
Léčiva podle vynálezu se mohou aplikovat perorálně, místně, rektálně nebo popřípadě také parenterálně, přičemž výhodná je aplikace perorální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými přípravky jsou například granule, prášky, dražé, tablety, (mikro) kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky. Při jejich přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojivá, povlakové prostředky, bobtnadla, lubrikátory nebo kluzné látky, chuťové přísady, sladidla nebo pomocná rozpouštědla. Jako často používané pomocné látky lze jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako například vodu a jedno- či vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně se farmaceutické přípravky připravují ve formě dávkovačích jednotek a takto se také aplikují, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo/a alespoň jedné z jejích fyziologicky snášenlivých solí. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 300 mg, výhodně však činí asi 10 až 50 mg.
K léčení dospělých pacientů (o hmotnosti asi 70 kg) trpících leukémií se - vždy podle účinnosti sloučenin vzorce I nebo/a jejich fyziologicky snášenlivých solí na lidech - indukují denní dávky od asi 5 až 300 mg účinné látky, výhodně asi 25 až 100 mg, při perorální aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší nebo nižší denní dávky. Aplikace denní dávky se může uskutečňovat jak jednorázovým podáním ve formě jednotlivé dávkovači jednotky nebo také několika menších dávkovačích jednotek tak i několikanásobným podáním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Konečně se mohou sloučeniny vzorce Ia a lb nebo/a alespoň jedna z jejich fyziologicky snášenlivých solí zpracovávat při výrobě shora zmíněných galenických přípravků také společně s dalšími vhodnými účinnými látkami, například s dalšími protinádorovými prostředky, imunoglobuliny, monoklonálními protilátkami, imunostimulačními prostředky nebo antibiotiky. Tyto sloučeniny se mohou rovněž aplikovat současně s léčbou zářením.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky:
Jakožto test účinnosti chemoterapeutika byl použit test in vitro na proliferaci buněčných kultur.
-5CZ 290737 B6
Příklad 1
Proliferační pokus
Prostředí Clicks-/RPMI 1640 (50:50) s L-glutaminem bez hydrogenuhličitanu sodného v práškové formě na 10 litrů (Seromed, Biochrom, Berlin, SRN) se rozpustí 9 litrech dvojnásobně destilované vody a steriluje se filtrací do lahví o obsahu 900 ml.
Promývací prostředí
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 9,5 ml 7,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N-2-ethanolsulfonová kyselina) [Gibco, Eggenstein, SRN],
Prostředí pro proliferační pokus
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 19 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (7,5 %; 10 ml roztoku pufru HEPES a 10 ml roztoku L-glutaminu (200 μΜ).
Prostředí pro proliferaci lymfocytů indukovanou mitogenem
Používá se základního prostředí upraveného přídavkem 1% fetálního telecího séra Zaktivovaného teplem (30 min, 56 °C).
Prostředí pro nádorové buňky
Pro uchovávání nádorových buněk a buněk hybridomů se používá proliferačního prostředí s obsahem 5 % fetálního telecího séra intaktivovaného teplem.
Kultivační prostředí pro buněčné linie
K uchovávání buněčných linií se smísí 900 ml proliferačního prostředí s 10 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem, 10 ml roztoku NEA (neesenciálních aminokyselin) (Gibco), 10 ml roztoku antriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5ml 10“2M merkaptoethanolu.
Získávání a zpracovávání slezinných buněk pro proliferaci lymfocytů indukovanou mitogenem
Myši se usmrtí krční dislokací a za sterilních podmínek se odebere slezina. Na sterilním sítu o velikosti pórů 0,175 mm (80 mesh) se sleziny rozřežou a opatrně se protlačí pomocí pístu z platové injekční stříkačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačním prostředím. K odstranění erythrocytů ze suspenze slezinných buněk se směs inkubuje asi 1 minutu za občasného protřepávání v hypotonickém 0,17 M roztoku chloridu amonného při teplotě místnosti. Erytrocyty se přitom rozruší, avšak vitalita a reaktivita lymfocytů není ovlivněna. Po odstředění (7 min/340 g) se lyzát dá stranou, buňky se dvakrát promyjí a potom uvedou do příslušného testovacího prostředí.
Proliferace lymfocytů indukovaná mitogenem x 105 takto zpracovaných slezinných buněk ze samičích exemplářů myší se spolu s různými mitogeny a spolu s testovaným přípravkem nepipetuje ve 200 μΐ testovaného prostředí do vyhloubení mikrotitračních ploten. Přitom bylo použito následujících koncentrací mitogenů a testovaných přípravků:
-6CZ 290737 B6
Concanavalin A [Serval]: 0,5 - 0,25 - 0,12 pg/ml
Lipopolysaccharid [Calbiochem]: 1,0 - 0,5 - 0,1 pg/ml
Phytohamagglutinin [Gibco]: 0,5 - 0,25 - 0,12 % základního roztoku Pokeweed mitogen [Gibco] sloučenina 1 nebo 2: 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5 a 0,1 pmol.
Jako pozitivní kontrola se použije skupina s přísadou mitogenů, avšak bez testovaného přípravku. U negativní kontroly se jedná o buňky v kultivačním prostředí s testovaným přípravkem bez přísad mitogenů. Každá koncentrace mitogenů se testuje čtyřikrát se všemi koncentracemi testovaného přípravku.
Po 48 hodinách inkubace při 37 °C /5 % CO2 se buňkám přidá 25 μΐ/vyhloubení tritiovaného thymidinu (Amersham) o aktivitě 0,25 μCi/vyhloubení (9,25 x 103 Bq). Pak se směs znovu inkubuje za stejných podmínek po dobu 16 hodin. Za účelem vyhodnocení testu se buňky izolují na filtračním papíru za použití příslušného zařízení (Flow Laboratories), přičemž se se nezabudovaný thymidin shromažďuje ve zvláštní odpadní nádobě. Filtrační papír se vysuší, vysekne se z něho vzorek a spolu se 2 ml scintilační kapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) se vloží do lahviček, které se potom ještě 2 hodiny chladí při 4 °C. Potom se měří množství radioaktivity, která byla zabudována do buněk, pomocí počítače beta-záření (firma Packard, Tricarb—460c).
Příprava nádorových buněk a buněčných linií pro proliferační test
Nádorové buňky používaní při tomto testu nebo buněčné linie se odebírají při logaritmické fázi růstu, dvakrát se promyjí promývacím prostředím a suspendují se v příslušném prostředí.
Provádění a vyhodnocení proliferačního testu
Proliferační pokus se provádí na mikrotitračních plotnách s okrouhlým dnem. Sloučenina 1 a interleukiny se rozpustí vždy v 50 μΐ/vyhloubení příslušného prostředí a nastaví se počet buněk (5x105) tak, aby se nacházel v objemu 100 μΐ/vyhloubení, takže konečný objem činí 200 μΙ/vyhloubení. Ve všech pokusech se hodnoty stanovují čtyřikrát. Buňky bez zkoumané látky a bez růstového faktoru se definují jako negativní kontroly a buňky bez testované látky s růstovým faktorem skýtají hodnoty pozitivní kontroly. Hodnota pro negativní kontrolu se odečítá ode všech zjištěných hodnot a rozdíl mezi pozitivní kontrolou minus negativní kontrola se považuje za 100 %.
Mikrotitrační plotny se inkubují 72 hodin při 37 °C /5 % CO2 a hodnota proliferace se stanoví analogicky jako v případě proliferace lymfocytů indukované mitogenem.
Buněčné linie se odebírají ze sbírky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabulka 1 obsahuje koncentrace, při nichž dochází k 50% inhibici:
Tabulka 1
Buněčná linie
ED50
CTLL myš - buněčná linie T (Tc - klon IL2) 40-50 μΜ
HT-2 myš - buněčná linie T (11-2) 40-50 μΜ
CTL-J-K myš - buněčná linie T (Tc, IL-2) 40-50 μΜ
Cl 9/4 myš - buněčná linie T (IL-^4 dep.) 25 μΜ
KIII 5 myš - buněčná linie T (Th, IL-2) 1-3 μΜ
Tabulka 1 - pokračování
Buněčná linie původ ED50
Spleen T myš - (Con A a PWM) 10 μΜ
Spleen B myš - (LPS) 10 μΜ
A20 2J myš - nádorová buňka B (BALB/c) 1-3 μΜ
TRK 4 myš - buňky hybridomu B 5 μΜ
TRK 5 myš - buňky hybridomu B 5 μΜ
Bone Marrow myš-(M-CSF, GMCSF) 5 μΜ
WEHI279; myš - buňky lymfomu B < 1 μΜ
P 388 Dl myš - Mo nádor 10 μΜ
7TD1 myš - buňky hybridomu B (IL-6) 10 μΜ
G53 myš - buněčný klon T
PB-3C myš - buněčná linie tukových buněk (IL-3) 20 μΜ
DA-1 myš - nádor (IL—3) 5 μΜ
7D4 krysí hybridom <1 μΜ
A431 lidský epidermoidní karcinom 15 μΜ
KB lidský epidermoidní karcinom 15 μΜ
HFF lidské fibroplasty kůže 40 μΜ
HL-60 lidská promyelomonocytámí leukemie 25 μΜ
Příklad 2
Akutní toxicita při perorální aplikaci
Sloučenina 1 se ke stanovení akutní toxicity perorálně aplikuje myším nebo krysám.
Hodnoty LD50 se stanovují podle Litchfielda a Wilcoxona.
Hmotnost myší (kmen NMRI; NMRI = Naval medical research Instutute) činí 20 až 25 g a hmotnost krys SD (Sprague-Dawley) činí 120 až 165 g. Před pokusem myši hladovějí asi 18 hodin. 5 hodin po aplikaci testovaných látek se myši znovu krmí obvyklým způsobem. Po 3 týdnech se zvířata usmrtí chloroformem a pitvají se. Na jednu dávku se používá 6 zvířat. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina 1 akutní toxicita per os LD5o (mg(kg)
myš NMRI krysa SD krysa SD 160(133- 193)
Příklad 3
Akutní toxicita pro intraperitoneální aplikaci
Akutní toxicita po intraperitoneální aplikaci testovaných látek se zjišťuje na myších NMRI (20 až 25 g) a krysách SD (120 až 195 g). Testovaná látka se suspenduje v 1% roztoku natriumkarboxymethylcelulózy. Různé dávky testovaných látek se podávají myším v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti a krysám v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Na jednu dávku se použije 10 zvířat.
-8CZ 290737 B6
Po 3 týdnech se určí akutní toxicita podle metody Litchfielda a Wilcoxona. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
sloučenina 1 akutní toxicita intraperitoneálně LD50 (mg/kg)
myš NMRI krysa SD 185 (100-200)
Příklad 4
Příprava N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu
0,1 mol (4-trifluormethyl)anilidu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml methylu a k tomuto roztoku se při teplotě +10 °C přidá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystalická kaše se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Výtěžek činí 24,4 g N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykronaminu (sloučenina 1). teplota tání po překrystalování z methanolu 205 až 206 °C.
Struktura všech dále popsaných sloučenina byla zajištěna elementární analýzou a výsledky IČ jakož i1 H-NMR spektra.
Příklad 5
N-(4-Trifluormethoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid
0,1 mol (28,6 g) N-(4-trifluormethoxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se při teplotě 20 °C přidá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystalická kaše se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Takto se získá 27,7 g (97,1 % teorie)
N-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu o teplotě tání 171 až 176°C (ethanolu);
Analogicky podle shora popsaného příkladu se připravují následující sloučeniny vzorce Ia nebo Ib.
Příklad 5.1
2-Kyan-3-hydroxy-N-[4-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-krotonamid (teplota tání 164 až 166 °C);
za použití N-[4-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-9CZ 290737 B6
Příklad 5.2
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonainid (teplota tání 213 až 215 °C);
za použití N-(5-chlor-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.3
N-(2-Chlor-3-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 128 až 131 °C);
za použití N-(2-chlor-3-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.4
N-(4-Benzoylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 186 až 188 °C);
za použití N-(4-benzoylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.5
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 157 až 159 °C);
za použití N-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol—4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.6
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 221 až 223 °C);
za použití N-[4-(4-brombenzyol)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.7
N-[4-(4-Methoxybenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 74 až 75 °C);
za použití N-[4-(4-methoxybezoylfenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.8
N-[4-(4-Methylbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 177 až 179 °C);
za použití N-[4-(4-methylbezoyl)fenyl]~5~methylisoxazol“4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.9
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-kyan-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 206 až 208 °C);
za použití N-(5-chlor-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-^1—karboxamidu jako výchozí látky.
-10CZ 290737 B6
Příklad 5.10
N-(5-Brom-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 200 až 202 °C); za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.11
2-Kyan-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-nitrofenyl)krotonamid (teplota tání 202 až 203 °C);
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4—karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.12
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 99 až 100 °C);
za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-ethylisoxazol—4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.13
N-(4-Benzoylfenyl-2-kyan-3-hydroxy-4-propylkrotonamid za použití N-(4—benzoylfenyl)—5-butylisoxazol—4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.14
N-(5-Brom-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 220 až 223 °C (rozklad));
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.15
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 219 až 223 °C (rozklad));
za použití N-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazoH4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.16
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 229 až 231 °C (rozklad));
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-11 CZ 290737 B6
Příklad 5.17
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-4-methyl-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 až
148 °C);
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.18
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 153 až 155 °C);
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.19
N-(4-Trifluormethoxy)fenyl-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 166 až 167 °C);
za použití N-(4-trifluormetoxy)fenyl-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.20
N-(4-Fluorfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 145 °C);
za použití N-(4-fluorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.21
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyan-3-hydiOxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 99 až 100 °C);
za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.22
N-(4-Methylsulfonyl)fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 169 až 198 °C);
za použití N-(4-methylsulfbnyl)fenyl-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.23
N-Allyl-N-fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 57 až 50 °C);
za použití N-allyl-N-fenyl-5-methylisoxazol-4~karboxamidu jako výchozí látky.
-12CZ 290737 B6
Příklad 5.24
N-(4-Ethoxykarbonylmethyl-2-thiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 °C);
za použití N-(4-ethoxykarbonylmethyl-2-thiazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.25
N-(2-Benzimidazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání - teplota rozkladu nad 300 °C);
za použití N-(2-benzimidazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.26
N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 210 až 212 °C (rozklad));
za použití N-(4-methyl-2-thiazolyl)-5-methylisoxazoM—karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.27
N-(4-Chlor-2-benzothiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 211 až 213 °C (rozklad));
za použití N-(4-chlor-2-benzothiazolyl)-5-methylisoxazol^-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.28
N-(3-Pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 240 až 250 °C (rozklad));
za použití N-(3-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.29
N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 184 až 186 °C);
za použití N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.30
N-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 184 až 186 °C);
za použití N-(4,6-dimethyl-2-pyrimidyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-13CZ 290737 B6
Příklad 5.31
N-(6-Indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání nad 300 °C);
za použití N-(6-indazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.32
N-(5-Indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 220 až 223 °C);
za použití N-(5-indazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.33
N-(4-Karboxy-3-hydrofenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 242 až 246 °C (rozklad));
za použití N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.34
N-(3-Karboxy-4-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 248 až 252 °C (rozklad));
za použití N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.35
N-(4-Karboxy-3-chlorfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 218 až 224 °C (rozklad));
za použití N-(4-karboxy-3-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.36
N-(4-Hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota rozkladu 184 až 186 °C (rozklad));
za použití N-(4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.37
N-[4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy—4-methylkrotonamid (teplota tání 147 až 149 °C);
za použití N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-14CZ 290737 B6
Příklad 5.38
N-[4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 171 až 173 °C);
za použití N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.39
N-Methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 69 až 70 °C);
za použití N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.40
Piperidid 2-hydroxyethylidenkyanoctové kyseliny za použití N-(5-methyl^4-isoxazolylkarbonyl)piperidinu jako výchozí látky.
Příklad 5.41
4—Methylpiperidid 2-hydroxyethylidenkyanocotové kyseliny za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-4-hydroxypiperidinu jako výchozí látky.
Příklad 5.42
N-(4-Karboxybutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 92 °C);
za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-5-aminovalerové kyseliny jako výchozí látky.
Příklad 5.43
N-(4-Ethoxykarbonylbutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid za použití N-(4-ethoxylkarbonylbutyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.44
N-(6-Karboxyhexyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 93 až 94 °C);
za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-7-aminoheptanové kyseliny jako výchozí látky.
-15CZ 290737 B6
Příklad 5.45
N-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota rozkladu 205 až 208 °C);
za použití N-(3-chlor-4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 139 až 144 °C), získaného z 5-ethylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-trifluormethylanilinu.
Příklad 5.46
N-(4-Trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 177 až 179 °C);
za použití N-(4-trifluormethylfenyl)-5-ethylisoxazoM-karboxamidu (teplota tání 104 až
105 °C), získaného z 5-ethylisoxazoM-karbonylchloridu a 4-trifluormethylanilinu.
Příklad 5.47
N-(2-Chlor-4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 160 °C);
za použití N-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání
106 až 107 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 2-chlor-4-trifluormethylanilinu.
Příklad 5.48
N-(4-Chlorfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 155 °C);
za použití N-(4-chlorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 103 až 104 °C), získaného z 5-ethylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-chloranilinu.
Příklad 5.49
N-[4-(3-Chlor-4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 170 až 172 °C) za použití N-[4-3-chlor—4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 175 až 180 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-(3-chlor-4trifluormethylfenoxy)anilinu.
Příklad 5.50
N-(4-Bromfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 161 až 162 °C) za použití N-(4-bromfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 115 až 118 °C), získaného z 5-ethylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-bromanilinu.
-16CZ 290737 B6
Příklad 5.51
N-(4-Fluorfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-methoxykrotonamid (teplota tání 145 °C) za použití N-(4-fluorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 175 až 177 °C), získaného z 5-ethylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-fluoranilinu.
Příklad 5.52
N-(4-Benzoyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 139 až 141 °C) za použití N-(4-benzoyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 168 až 170 °C), získaného z 5-ethylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-benzoylanilinu.
Příklad 5.53
N-[3-(l,l,2,2-Tetrafluorethoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 149 °C) za použití N-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 98 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)anilinu.
Příklad 5.54
N-[4-( 1,1,2,3,3,3-Hexafluoropropoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání
146 až 147 °C) za použití N-[4-(l, 1,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4—karboxamidu (teplota tání 108 až 109 °C), získaného z 5-methylisoxazol—4-karbonylchloridu a 4(1,1,2,3,3,3)-hexafluorpropoxy)anilinu.
Příklad 5.55
N-(4-Chlordifluormethoxyfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 až 153 °C) za použití N-(4-chlordifluormethoxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 112 až 113 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-chIordifluormethoxyanilinu.
Příklad 5.56
N-[3,5-DichIor-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 221 až215°C) za použití N-[3,5-dichlor-4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 146 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 3,5-dichlor-4(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)anilinu.
- 17CZ 290737 B6
Příklad 5.57
N-(4-terc.-Butylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 128 až 135 °C) za použití N-(4-terc.-butylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 122 až 128 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-terc.-butylanilinu.
Příklad 5.58
N-(4-Chlorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 205 až 206 °C) za použití N-(4-chlorfenyl)-5-methyIisoxazol-4-karboxamidu (teplota tání 150 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 4-chloranilinu.
Příklad 5.59
N-(3-Chlorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 168 až 169 °C) za použití N-(3-chlorfenyl)-5-methylisoxazoM-karboxamidu (teplota tání 97 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 3-chloranilinu.
Příklad 5.60
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 166 až 167 °C) za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-methylisoxazol—4-karboxamidu (teplota tání 125 °C), získaného z 5-methylisoxazol-4-karbonylchloridu a 3,4-methylendioxyanilinu.
V následující tabulce 4 jsou uvedeny výsledky výše popsaného proliferačního testu, přičemž je uváděna koncentrace, při které se dosáhne 50% inhibice.
Tabulka 4
Př. buněčná linie ED50(pM)
A20.2J myší B buňky tumor (BALB/c) 20-10-5S T-buňky hybridom EL 4 T-lymfocyty tumoru K.562 humánní leukemie
4 1-3 1-3 10 15-20
5 5 5 12 50
5.1 10-50 10-50 5-10 10-50
5.4 10-50 10-50 10-50 netest.
5.5 10-50 10-50 10-50 10-50
5.6 14 9 20 30
5.8 10-50 10-50 10-50 10-50
5.11 4 3 8 50
5.12 netest. 10-50 netest. netest.
5.14 40 40 50 50
5.58 40 50 netest. 70

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití amidů kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce Ia a Ib
    0 R3 1' (Ia) NC - c - c - NÍ II X 8 R° c r7/ X OH 0 R3 NC - CH II - C - 1Z (Ib) , l XR8 c K r7/ <5 0
    ve kterých
    a)
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu,
    R8 znamená methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy a
    R3 znamená skupinu obecného vzorce II ve kterém
    R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R4 značí vodíkový atom a R5 a R6 tvoří společně s fenylovým kruhem naftalenový kruh; dále značí alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, atomem halogenu,
    -19CZ 290737 B6 jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu, s výjimkou případu, kdy R4, R5 a R6 jsou stejné a značí vodíkový atom, nebo
    R8 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh vzorce IV (IV), ve kterém
    W značí skupiny -CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-O- nebo -CH2-S-, nebo
    b)
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu,
    R8 znamená vodíkový atom a
    R3 značí jednojademý, dvoujademý nebo tříjademý, nenasycený heterocyklický zbytek se 3 až 13 uhlíkovými atomy a s 1 až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, z nichž nejvýše jeden je různý od dusíku, v kruhovém systému, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou jednou nebo několikrát atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou jednou nebo několikrát atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo oxoskupinou, nebo skupinu obecného vzorce II (II) ,
    -20CZ 290737 B6 ve kterém
    R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jednou nebo několikrát substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo R4 značí vodíkový atom a R5 a R6 tvoří společně s fenylovým kruhem naftalenový kruh, nebo R4 značí vodíkový atom a R5 a R6 tvoří methylendioxidový zbytek; dále značí alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíku, substituovanou jednou nebo několikrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci, benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, jednou nebo několikrát substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, dále fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, která je jednou nebo několikrát substituovaná atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která sama je jednou nebo několikrát substituovaná atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která sama je substituovaná atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo zbytek vzorce III,
    -(CH2)n-COOR10 (III), ve kterém
    R10 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a n značí celé číslo 1 až 12, nebo
    R8 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, čtyřčlenný až devítičlenný kruh, substituovaný na uhlíkovém atomu, sousedícím s dusíkovým atomem, karbonylovou skupinou, nebo
    R8 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný až šestičlenný kruh vzorce IV (IV),
    -21 CZ 290737 B6 ve kterém
    W značí skupiny -CHr-, -CH2-CH2- -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(C2H5)-,
    -CHt-CH(OH)-, -CH2-O- nebo -CH2Sjejich popřípadě stereoizomemích forem nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivých solí, pro výrobu léčiv s protinádorovou účinností.
CZ19953092A 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv CZ290737B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017043 1990-05-26
DE4017020 1990-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ290737B6 true CZ290737B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=27201216

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19911450A CZ290474B6 (cs) 1990-05-18 1991-05-16 Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití
CZ19952176A CZ290717B6 (cs) 1990-05-18 1995-08-24 Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19911450A CZ290474B6 (cs) 1990-05-18 1991-05-16 Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití
CZ19952176A CZ290717B6 (cs) 1990-05-18 1995-08-24 Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (cs)
EP (1) EP0527736B1 (cs)
JP (3) JP2995086B2 (cs)
KR (1) KR100188801B1 (cs)
CN (1) CN1051074C (cs)
AT (1) ATE151633T1 (cs)
AU (2) AU649421B2 (cs)
BR (1) BR9008022A (cs)
CA (1) CA2083179C (cs)
CY (1) CY2123B1 (cs)
CZ (4) CZ290474B6 (cs)
DE (1) DE59010701D1 (cs)
DK (1) DK0527736T3 (cs)
ES (1) ES2102367T3 (cs)
FI (1) FI105683B (cs)
GR (1) GR3023638T3 (cs)
HU (1) HU222234B1 (cs)
IE (1) IE911694A1 (cs)
IL (1) IL98163A (cs)
LV (1) LV10575B (cs)
NO (1) NO180118C (cs)
NZ (1) NZ238165A (cs)
PT (1) PT97689B (cs)
RU (2) RU2084223C1 (cs)
SK (3) SK281318B6 (cs)
TW (2) TW205004B (cs)
WO (1) WO1991017748A1 (cs)
YU (1) YU48765B (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
EP0607777B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8
DE59407412D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 alpha
DK0607775T3 (da) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Anvendelse af leflunomid til inhibering af interleukin 1 beta
DE59407414D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Tumornekrosefaktor alpha
TW314467B (cs) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
EP0795334B1 (de) * 1996-03-12 2006-02-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
PL332187A1 (en) * 1996-09-04 1999-08-30 Pfizer Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf)
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
EP1012150A4 (en) * 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
DE59801792D1 (de) * 1997-08-08 2001-11-22 Aventis Pharma Gmbh Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
WO1999023076A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
ATE269295T1 (de) * 1998-04-17 2004-07-15 Parker Hughes Inst Btk inhibitoren und verfahren zur identifizierung und verwendung
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
KR20020067545A (ko) * 1999-12-16 2002-08-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001060363A1 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for synthesizing leflunomide
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
AU2003225971A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Yang Gao Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
US20050215614A1 (en) * 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CN101006065B (zh) 2004-06-17 2012-07-11 英菲尼蒂发现公司 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
AU2007275301A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
WO2008135826A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Limited 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
CN102574786A (zh) 2009-04-02 2012-07-11 默克雪兰诺有限公司 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
EP2451773A2 (en) 2009-07-09 2012-05-16 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
UA122959C2 (uk) 2010-03-31 2021-01-27 Гайлід Фармассет Елелсі Нуклеозидфосфорамідати
ES2591355T3 (es) 2010-08-24 2016-11-28 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Uso novedoso de leflunomida y malononitrilamidas
SI2632451T1 (en) 2010-10-29 2018-02-28 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Use of malononitrilamides in neuropathic pain
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
US20140038967A1 (en) 2011-03-17 2014-02-06 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use for imidazotriazinones
EP2685975A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of benzofuranylsulfonates
HUE042032T2 (hu) 2013-02-25 2019-06-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Triszubsztituált benzotriazol-származékok, melyek dihidro-orotát-oxigenáz-inhibitor hatásúak
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
US20160287549A1 (en) 2013-11-22 2016-10-06 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
SG10201811204RA (en) 2014-01-13 2019-01-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors
BR112016029853A2 (pt) * 2014-06-20 2017-08-22 Aurigene Discovery Tech Ltd compostos de indazol substituído como inibidores de irak4
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
ES2870205T3 (es) * 2015-06-17 2021-10-26 Biocon Ltd Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida
EP3585772B1 (en) 2017-02-24 2023-10-11 Merck Patent GmbH 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
KR102633530B1 (ko) 2017-03-31 2024-02-02 오리진 온콜로지 리미티드 혈액 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
HUE056485T2 (hu) 2017-04-24 2022-02-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Eljárások háromszorosan szubsztituált benzotriazol-származékok alkalmazására dihidroorotát-oxigenáz inhibitorokként
AU2018359248B2 (en) 2017-10-31 2023-06-01 Curis, Inc. Compounds and compositions for treating hematological disorders
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases
EP4382097A1 (en) 2022-11-25 2024-06-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising teriflunomide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178596C (nl) * 1975-06-05 1986-04-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
US5494911A (en) 1996-02-27
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
PT97689B (pt) 1998-09-30
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
NO924433D0 (no) 1992-11-17
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
CA2083179C (en) 2001-10-23
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
IL98163A (en) 1996-01-31
NO180118B (no) 1996-11-11
AU662465B2 (en) 1995-08-31
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
YU88491A (sh) 1995-03-27
PT97689A (pt) 1992-02-28
CS145091A3 (en) 1992-01-15
NO924433L (no) 1992-11-17
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
NO180118C (no) 1997-02-19
FI105683B (fi) 2000-09-29
LV10575B (en) 1996-04-20
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
BR9008022A (pt) 1993-04-06
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
AU6546890A (en) 1991-12-10
IL98163A0 (en) 1992-06-21
CN1051074C (zh) 2000-04-05
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
HUT64314A (en) 1993-12-28
RU94033835A (ru) 1996-04-20
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
YU48765B (en) 1999-11-22
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
AU5799294A (en) 1994-07-07
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
TW205004B (cs) 1993-05-01
SK281318B6 (sk) 2001-02-12
CY2123B1 (en) 2002-06-21
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
AU649421B2 (en) 1994-05-26
LV10575A (lv) 1995-04-20
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
TW211558B (cs) 1993-08-21
CN1056684A (zh) 1991-12-04
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
NZ238165A (en) 1994-08-26
FI925211A (fi) 1992-11-17
US5532259A (en) 1996-07-02
IE911694A1 (en) 1991-11-20
ES2102367T3 (es) 1997-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290737B6 (cs) Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
CS413791A3 (en) Pyrrole-amidine antitumor preparations
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
US4189581A (en) 2-Acylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidines
JPS589111B2 (ja) 複素環式化合物の製造方法
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US5112866A (en) Ethanesulfonamide derivatives
CS209864B2 (en) Method of making the substituted amids of the cinnamic acid
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
ITMI990456A1 (it) Composti eterociclici ad attivita&#39; antitumorale
JPH0154351B2 (cs)
CA1046060A (en) Substituted n-acyl-n&#34;-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazones
CN112920181A (zh) N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺类化合物
US3639614A (en) Arylthiete-1 1-dioxides as antiinflammatory agents
US3546333A (en) D-glucofurano amidazoline anti-inflammatory agents
JPS60156675A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
JPS611670A (ja) Ｎ−ベンゾイル−ｎ’−ピリミジニルオキシ　フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤
NO120145B (cs)
JPH01221381A (ja) ピラゾロピリミジン類

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20110516