JP2995086B2 - イソオキサゾール−４−カルボキサミド類およびヒドロキシアルキリデンシアノアセトアミド類を含有する製剤 - Google Patents

イソオキサゾール−４−カルボキサミド類およびヒドロキシアルキリデンシアノアセトアミド類を含有する製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 イソオキサゾール−４−カルボキサミド類を製造する
ための多数の方法が今までに文献中に記載されている
（DE 2,524,959:DE 2,655,009;DE 3,405,727）。
ヨーロッパ特許明細書13,376号からは５−メチルイソ
オキサゾール−４−カルボン酸−（４−トリフルオロメ
チル）アニリドがその薬理学的性質のために抗リウマチ
剤、抗炎症剤、解熱剤および鎮痛剤として用いられかつ
多発性硬化症の治療用に使用されることが知られてい
る。そこにはまた該化合物の製造方法も記載されてい
る。
今や本発明によれば、式Ｉのイソオキサゾール−４−
カルボキサミド類および式I aのヒドロキシアルキリデ
ンシアノアセトアミド類およびそれらの互変異性形態I
bが抗腫瘍活性を有することが見出された。多くの知ら
れている抗腫瘍剤は治療中の有害な作用として悪心、嘔
吐または下痢を起こし、これらもまた病院での治療を必
要とする。さらに、これらの製剤はまた、その他の体細
胞の成長速度を変化させ、その後に例えば毛髪の損失ま
たは貧血症のような症状をもたらす。式Ｉの化合物によ
るヒトおよび動物の治療では、これらの症状を観察する
ことはできなかった。今日知られている細胞毒性抗癌剤
と対比して、これらの活性化合物は免疫系を損傷する性
質を有していない（Bartlett,Int.J.Immunopharmac.,19
86,８:199−204）。従って、身体の防御系は損なわれな
いが、腫瘍細胞の増殖は防止されるような腫瘍治療の新
経路が開発される。意外なことに、多数の腫瘍細胞はこ
れらの活性化合物によって阻止されるが、例えばＴリン
パ球のような免疫系細胞は50倍までもの高濃度で阻止さ
れるだけである。
従って、本発明は癌腫症治療用製剤の製造における下
記式Ｉ、I aおよびI b の少なくとも１種の化合物、その可能な立体異性体およ
び／または適切な場合には少なくとも１種の、その生理
学的に許容しうる塩の使用に関する。
上記式中、 R1は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C6）−アルキル、 ｃ） （C1〜C4）−アルキル（これは下記の基： １） ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ｄ） フェニル であり、 R2は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C4）−アルキル、 ｃ） フェニル−（C1〜C2）−アルキル、特にベンジ
ル、 ｄ） （C2〜C3）−アルケニル であり、 R3は ａ） 炭素原子３〜13個並びに酸素、硫黄および窒素か
らなる群より選択されるヘテロ原子１〜４個（そのうち
の最高１個は窒素とは異なる）を有する単核、二核また
は三核の不飽和複素環式基｛該環系は置換されていない
かまたは下記の基： １） ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 ２） （C1〜C3）−アルキル、 ３） （C1〜C3）−アルキル（これは下記の基： 3.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ４） （C1〜C3）−アルコキシ、 ５） （C1〜C3）−アルコキシ（これは下記の基： 5.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ６） ニトロ、 ７） ヒドロキシル、 ８） カルボキシル、 ９） カルバモイル、 10） オキソ基 によりモノ−またはポリ置換されている｝、 ｂ） 式IIの基 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることができ
て、それぞれ １） 水素、 ２） （C1〜C3）−アルキル、 ３） （C1〜C3）−アルキル（これは下記の基： 3.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ４） R4が水素でありそしてR5およびR6が式IIのフェ
ニル環と一緒になってナフタレン環を形成し、 ５） R4が水素でありそしてR5およびR6がメチレンジ
オキシ基を形成し、 ６） （C1〜C3）−アルコキシ、 ７） （C1〜C3）−アルコキシ（これは下記の基： 7.1ハロゲン例ばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ８） （C1〜C3）−アルキルメルカプト、 ９） （C1〜C3）−アルキルメルカプト（これは下記
の基： 9.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 10） ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 11） ニトロ、 12） シアノ、 13） ヒドロキシル、 14） カルボキシル、 15） （C1〜C3）−アルキルスルホニル、 16） カルバルコキシ（アルキル鎖に１〜３個の炭素
原子を有する）、 17） ベンゾイル、 18） ベンゾイル（これは下記の基： 18.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素、 18.2 （C1〜C3）−アルキル、 18.3 （C1〜C3）−アルコキシ、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 19） フェニル、 20） フェニル（これは下記の基： 20.1 （C1〜C3）−アルコキシ、 20.2 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素、 20.3 （C1〜C3）−アルキル、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 21） フェノキシ、 22） フェノキシ｛これは下記の基： 22.1 （C1〜C3）−アルコキシ（これは下記の基： 22.1.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素、 によりモノ−またはポリ置換されている〕、 22.2 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素、 22.3 （C1〜C3）−アルキル（これは下記の基： 22.3.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 によりモノ−またはポリ置換されている｝、 である〕、 ｃ） 式IIIの基 −（CH2）ｎ−COOR10 （III） 〔式中R10は １） 水素、 ２） （C1〜C4）−アルキル、 であり、ｎは１〜12の整数である〕 ｄ） R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒
になって下記の基： １） 窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニル、
により置換されている４−〜９−員環を形成し、 ｅ） R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒
になって式IV （式中Ｗは １） −CH2−、 ２） −CH2−CH2−、 ３） ４） ５） ６） −CH2−Ｏ−または ７） −CH2−Ｓ− である）で表される５−〜６−員環を形成し、 であり、 R7は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C17）−アルキル、 ｃ） （C1〜C3）−アルキル（これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている）、 ｄ） フェニル−（C1〜C2）−アルキル、特にベンジ
ル、 であり、 R8は ａ） 水素、 ｂ） メチル、 ｃ） （C2〜C3）−アルケニル である。
これらの製剤において、化合物の５−メチルイソオキ
サゾール−４−カルボン酸−（４−トリフルオロメチ
ル）アニリドおよび（化合物１）／またはＮ−（４−ト
リフルオロメチル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロ
トンアミド（化合物２）が好ましい。
式Ｉの化合物の適当な生理学的に許容しうる塩は例え
ばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および、有機ア
ンモニウム塩基の塩を包含するアンモニウム塩である。
炭素原子３〜13個を有する単核、二核または三核の不
飽和複素環式基の例はチエニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾ
リル、チアゾリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ピ
ラゾリル、アクリジニル、インドリニル、テトラゾリル
またはインダゾリルである。
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩は多
くの癌腫症の治療に特に適している。該化合物によって
特に阻止される癌のタイプは例えば、白血病特にＴおよ
びＢ細胞型の慢性白血病、リンパ節癌例えばホジキンま
たは非ホジキンリンパ腫、癌腫、肉腫または皮膚癌であ
る。該活性化合物は例えばマイクロカプセルの形態にお
いて単独で、お互いの混合物で、または適当な補助剤お
よび／または賦形剤との組合せでいずれかで使用されう
る。
式Ｉ、I aまたはI bの各化合物は知られた方法で製造
される（De 2,524,959;DE 2,655,009;DE 3,405,727;DE
2,524,929;DE 2,555,789;DE 2,557,003）。
式Ｉ、I aまたはI bの各化合物は以下の方法によって
製造することができる。すなわち、 ａ） 式Ｖ （式中Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素または臭素であ
り、R1は式Ｉで示した意味を有する）の化合物を式VI （式中R2およびR3は式Ｉで示した意味を有する）のアミ
ンと反応させるか、または ｂ） 式VI （式中R1は（C1〜C4）−アルキルでありそしてR4、R5お
よびR6は式Ｉで示した意味を有する）の化合物を有機溶
媒中において好都合には少なくとも等モル量のヒドロキ
シルアミンで処理するか、または ｃ） 式Ｖ（式中ＸおよびR1は前述の意味を有する）の
化合物を式VII H2N−（CH2）ｎ−COOR10 （VII） （式中ｎおよびR10は式Ｉに示した意味を有する）の第
１脂肪族アミンと反応させるか、または ｄ） 式Ｖ（式中ＸおよびR1は前述の意味を有する）の
化合物を式VIII （式中ｍは１〜６の整数である）のラクタムと反応させ
るか、または ｅ） 式Ｖ（式中ＸおよびR1は前述の意味を有する）の
化合物を式IX （式中Ｗは式Ｉに示した意味を有する）のアミンと反応
させるか、または ｆ） 塩基性剤の存在下で式Ｉの化合物を反応させて対
応する式I aまたはI bの化合物を得る、 上記各方法によって製造することができる。
本発明はさらに式Ｉ の新規化合物、それらの可能な立体異性体および／また
は、適切な場合にはそれらの生理学的に許容しうる塩に
関する。
上記式中、 R1は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C6）−アルキル、 ｃ） （C1〜C4）−アルキル（これは下記の基： １） ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ｄ） フェニル であり、 R2は ａ） 水素、 ｂ） （C2〜C3）−アルキル、 ｃ） ベンジル、 であり、 R3は ａ） ピリジル（これは下記の基： １） 水素、 ２） ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 ３） ニトロ、 ４） （C1〜C3）−アルキル、 ５） （C1〜C3）−アルコキシ、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ｂ） 式IIの基 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることができ
て、それぞれ １） ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 ２） ニトロ、 ３） 水素、 ４） ベンゾイル（これは下記の基： 4.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 4.2メチル 4.3メトキシ、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ５） （C1〜C3）−アルコキシ（これは下記の基： 5.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ６） （C1〜C4）−アルキル（これは下記の基： 6.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ７） ヒドロキシル、 ８） アルキルスルホニル（アルキル鎖に１〜３個の
炭素原子を有する）、 ９） R4が水素でありそしてR5およびR6が一緒になっ
てメチレンジオキシ基を形成し、 10） シアノ、 11） （C1〜C3）−アルキルメルカプト、 12） ベンゾイル、 13） （C1〜C3）−アルキル、 である〕 ｃ） ピリミジニル（これは下記の基： １） （C1〜C3）−アルキル、 によりモノ−またはポリ置換されている）、 ｄ） インドリル、 ｅ） インダゾリニル、 である。
本発明はさらに式I aまたは式I b で表される新規化合物、それらの可能な立体異性体およ
び／または、適切な場合にはそれらの生理学的に許容し
うる塩に関する。ここで基R3、R7およびR8は下記のａ）
〜ｄ）のとおりである。
ａ） R7が １） 水素、 ２） （C2〜C4）−アルキル、 であり、 R8が、 １） 水素、 ２） メチル、 であり、 R3が １） フェニル、 ２） フェニル｛これは下記の基： 2.1ハロゲン、 2.2（C1〜C3）−アルキル（これはハロゲン例えば
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポ
リ置換されている）、 によりモノ−またはポリ置換されている｝ である場合、 ｂ） R7が １） （C1〜C4）−アルキル、 ２） 水素、 ３） CF3、 であり、 R8が １） 水素、 ２） メチル、 ３） （C2〜C3−アルケニル、 であり、 R3が １） ピリジル、 ２） ピリジル（これは下記の基： 2.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 2.2（C1〜C3）−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている）、 ３） ピリミジル（これは２）の場合のように置換さ
れている）、 ４） チアゾリル｛これは２）の場合のようにそして
下記の基： 4.1アルコキシカルボニル（アルキル鎖に１〜３個
の炭素原子を有する） により置換されている｝、 ５） ベンゾチアゾリル（これは２）の場合のように
置換されている）、 ６） ベンズイミダゾリル（これは２）の場合のよう
に置換されている）、 ７） インダゾリル（これは２）の場合のように置換
されている）、 ８） フェニル〔これは下記の基： 8.1ベンゾイル、 8.2ベンゾイル｛これは下記の基： 8.2.1ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素、 8.2.2（C1〜C3）−アルキル、 8.2.3（C1〜C3）−アルコキシ、 8.2.4（C1〜C3）−アルコキシ（これはハロゲン
例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−ま
たはポリ置換されている）、 によりモノ−またはポリ置換されている｝ 8.3カルボキシル、 8.4ヒドロキシル、 によりモノ−またはポリ置換されている〕、 である場合、 ｃ） R7が １） 水素、 ２） （C1〜C4）−アルキル、 であり、 R8が １） 水素、 ２） メチル、 であり、 R3が １） 式IIIの基 −（CH2）４−COOR10 （式中R10は 1.1水素、 1.2（C1〜C4）−アルキルである）、 である場合、 ｄ） R7が １） 水素、 ２） （C1〜C4）−アルキル、 であり、 R8およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒
になって４−〜９−員環を形成しており、かつ下記の
基： 2.1窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニル、
により置換されているか、または R8およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒
になってピペリジン環を形成しており、かつ場合により
（C1〜C3）−アルキルにより置換されている、 場合である。
その上、本発明はリウマチ疾患の予防及び／又は治療
のための医薬の製造のための式Ｉ、I a又はI bの新規化
合物及び／又は少なくとも１種のそれらの生理学的に許
容し得る塩の使用にも関する。
本発明は、又少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／又
は少なくとも１種のその生理学的に許容し得る塩からな
るか、又は医薬に適しており、そして生理学的に許容し
得る賦形剤、希釈剤及び／又は補助剤の外に少なくとも
１種の活性化合物を含む医薬にも関する。
本発明の医薬は経口、局所、直腸内に投与すること、
所望により非経口的に投与することもでき、そして経口
投与が好ましい。
適当な固体又は液体医薬製剤形態は、例えば顆粒剤、
散剤、コーチング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐
剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、滴
剤又は注射用溶液及び活性化合物の徐放性を持たせた製
剤であり、この製造には通常の補助剤、例えば賦形剤、
崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤又は滑沢
剤、着香料、甘味剤又は可溶化剤を使用する。頻用され
る補助剤として挙げられるのは、例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖、タ
ルク、乳タンパク質、ゼラチン、殿粉、セルロース及び
その誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール
及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、
例えばグリセリンである。
医薬製剤は好ましくは投薬単位で製造しそして投与さ
れ、各単位は活性成分としてある用量の少なくとも１種
の式Ｉの化合物及び／又は少なくとも１種の生理学的に
許容し得るそれらの塩を含む。固体投薬単位例えば錠
剤、カプセル、コーチング錠又は坐剤の場合、この用量
は約300mgまで、しかしながら好ましくは約10〜50mgと
することができる。
白血病に罹患した成人患者（70kg）の治療のために
は、ヒトにおける式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理
学的に許容し得る塩の活性の如何により、経口投与の場
合活性化合物の約５〜300mg、好ましくは約25〜100mgの
１日当たり用量が示されている。しかしながらある情況
のものでは、より高いか又はより低い１日当たり用量が
適当である場合もある。この１日当たりの用量は個々の
投薬単位の形態かさもなければ数個のより小さい投薬単
位の一回投与、及び再分した用量の所定間隔をおいた多
数回投与の二つにより投与することができる。
最後に、式Ｉの化合物及び／又は少なくとも１種の生
理学的に許容し得るそれらの塩は上述の医薬製剤形態の
製造のため、他の適当な活性化合物、例えば他の抗腫瘍
剤、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、免疫刺激剤
又は抗生物質と一緒に配合することもできる。これらの
化合物は放射線治療と組み合わせて投与することもでき
る。
薬理試験及び結果 細胞培養インビドロ増殖試験を化学療法剤の活性試験
として使用した。
実施例1:増殖試験 10リッター分の粉末形態のＬ−グルタミンを含みNaHC
O3を含まないClicks/RPMI 1640培地（50:50）（Serome
d,Biochrom,Berlin,FRG）を９リッターの２回蒸留した
蒸留水に溶解し、そして900mlの容器に滅菌濾過する。
洗浄培地 900mlの基礎培地を、9.5mlの7.5％濃度の炭酸水素ナ
トリウム溶液と5mlのHEPES（Ｎ−２−ヒドロキシエチル
−ピペラジン−Ｎ−２・エタンスルホン酸（Gibco,Egge
nstein,FRG）を使用して緩衝化する。
実施培地 900mlの基礎培地と19mlのNaHCO3溶液（7.5％;10mlのH
EPES溶液及び10mlのＬ−グルタミン溶液（200mM））。
マイトジェン誘導白血球増殖用培地 １％の熱不活化（30分、56℃）ウシ胎児血清（FCS）
を含む実施培地を調製する。
腫瘍細胞培地 腫瘍細胞及びハイブリドーマ細胞維持用として５％FC
S含有実施培地を調製する。
細胞系用培養培地 細胞系維持用として、900mlの実施培地を10％FCS、10
mlのNEA（非必須アミノ酸）溶液（Gibco）、10mlのピル
ビン酸ナトリウム溶液（100mM、Gibco）及び5mlの10-2M
メルカプトエタノールと混合する。
マイトジェン誘導白血球増殖用脾臓細胞の調製と精製 マウスを頚部脱臼により殺し、脾臓を滅菌条件下で除
去する。脾臓を80メッシュの網目巾を持つ滅菌篩で寸断
し、プラスチック注射器（10ml）の注射筒を使用して、
実施培地を含むペトリ皿に注意深く移す。脾臓細胞懸濁
液から赤血球を除くため、混合物を低張性の0.17M塩化
アンモニウム溶液中で室温で約１分間時々振盪しながら
インキュベートする。赤血球はこの過程で溶血し、一方
白血球の生存率と反応性は影響されない。遠心分離後
（７分/340g）、溶血液を捨て、そして細胞を２回洗浄
し、次いでそれぞれの試験培地に取り上げる。
マイトジェン誘導白血球増殖 １ウエル当たり200μの試験培地中に５×105の雌NM
RIマウスの精製脾臓細胞を平底微量検定板に種々のマイ
トジェン及び標品と共にピペットで注入した。次のマイ
トジェン及び標品濃度を使用した。
コンカナバリンＡ〔Serva〕:0.5−0.25−0.12μg/ml
リポ多糖〔Calbiochem〕:1.0−0.5−0.1μg/mlフィトヘ
マグルチニン〔Gibco〕:0.5−0.25−0.12％原液 ポークウィードマイトジエン〔Gibco〕化合物１又は
2:50、25、10、7.5、2.5、１、0.5、0.1μmol マイトジェン添加及び調製物無添加の群を正対照とし
た。負対照はマイトジェン無添加で標品を含む培養培地
中の細胞であった。各マイトジェン濃度をすべての標品
濃度と組み合わせて４回試験した。37℃/5％CO2で48時
間インキュベート後、0.25μCi/ウェル（9.25×103Bq）
の活性を有するトリチウム・チミジン（Amersham）の25
μ／ウェルを細胞に添加する。さらに引き続いて同じ
条件下で16時間インキュベートする。試験バッチを評価
するため、細胞回収装置（Flow Laboratories）を使用
して細胞を濾紙上に回収し、未結合チミジンを別の廃液
瓶に集める。濾紙を乾燥し、打ち抜き、そして2mlのシ
ンチレーター（Rotiszint 22,Roth）と一緒にバイアル
瓶に添加し、これを４℃でさらに２時間冷却する。これ
らの細胞に結合した放射能の量をベータ計数装置（Pack
ard,Tricarb 460c）で測定する。
増殖試験用腫瘍細胞及び細胞系の調製 試験に使用する腫瘍細胞又は細胞系を対数増殖期にあ
る主保存培養から採取し、洗浄培地で２回洗浄し、そし
て適当な培地に懸濁する。
増殖試験の実施及び評価 増殖試験を丸底微量検定板で実施した。化合物１とイ
ンターロイキンを各々、50μ／ウェルの適当な培地に
溶解し、そして細胞数（５×105）を100μ／ウェルを
使用して合わせ、その結果200μ／ウェルの最終液量
とした。すべての試験において、４回の測定を行った。
標品と生長因子を共に無添加の細胞を負対照とし、そし
て標品無添加で生長因子を添加した細胞に正対照の値を
与えた。負対照の値をすべての測定値から差し引き、そ
して正対照から負対照を引いた差を100％に合わせた。
検定板を37℃/5％CO2に72時間インキュベートし、そ
してマイトジェン誘導白血球増殖に対応させて増殖速度
を求めた。
細胞系はAmerican Type Culture Collection（ATCC）
の株コレクションから取り寄せた。
表１に50％阻害を生じた濃度を示す。
実施例2:経口投与による急性毒性 急性毒性を測定するため化合物１をマウス又はラット
に経口投与した。
LD50値をLitchfield及びWilcoxon法により測定した。
NMRIマウス（NMRI:Naval Medical Research Institut
e）の重量は20〜25gであり、SDラット（SD:Sprague−De
wley）のそれは120〜165gである。マウスは試験前約18
時間絶食させた。それらに試験物質投与後５時間に再び
正常に給餌した。３週間後動物をクロロホルムで殺し、
解剖した。用量当たり６匹の動物を使用した。その結果
を表２に要約して示す。
実施例３ 腹腔内投与後急性毒性 試験物質の腹腔内投与後急性毒性をNMRIマウス（20〜
25g）及びSDラット（120〜195g）を使用して実行した。
試験物質を１％濃度のナトリウム・カルボキシメチルセ
ルロース溶液に懸濁した。異なる用量の試験物質をマウ
スに10ml/kg・体重の容量、及びラットに5ml/kg・体重
の容量で投与した。用量当たり10匹の動物を使用した。
３週間後、急性毒性をLitchfield及びWilcoxon法により
測定した。その結果を表３に要約して示す。
実施例４ A.5−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（４−ト
リフルオロメチル）アニリドの製造 20mlのアセトニトリル中0.05モルの５−メチルイソキ
サゾール−４−カルボニルクロリド（7.3g）の溶液を、
150mlのアセトニトリル中0.1モルの４−トリフルオロメ
チルアニリン（16.1g）の溶液に室温で滴下する。20分
間撹拌後、沈殿した４−トリフルオロメチルアニリン塩
酸を吸引しながら濾別し、それぞれ20mlのアセトニトリ
ルで２回洗浄し、そして合併した濾液を減圧下で濃縮す
る。このようにして12.8gの白色結晶５−メチルイソキ
サゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル）
アニリド（化合物１）が得られる。
B.N−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの製造 0.1モルの５−メチルイソキサゾール−４−カルボン
酸（４−トリフルオロメチル）アニリドを100mlのメタ
ノールに溶解し、そして100mlの水中0.11モル（4.4g）
の水酸化ナトリウムの溶液を＋10℃で添加する。混合物
を30分間撹拌し、水で希釈した後濃塩酸で酸性にする。
沈殿した結晶のおりを吸引濾別し、水で洗浄し、そして
空気中で乾燥する。24.4gのＮ−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミド（化合物２）が得られる。
メタノールからの融点:205〜206℃ 製造例 下記のすべての化合物の構造は元素分析及びIR及び1H
−NMRスペクトルにより確認した。
5. Ｎ−（４−クロロジフルオロメトキシ）フェニル−
５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド 30mlのアセトニトリル中0.05モル（7.3g）の５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドの溶液を、
180mlのアセトニトリルに溶解した0.1モル（19.4g）の
４−クロロジフルオロメトキシアニリンに室温で撹拌し
ながら滴下する。混合物をさらに20分間撹拌し、そして
液体を沈殿した塩と濾別する。濾液を減圧下で乾燥す
る。このようにして28.5g（理論量の94.2％）の結晶生
成物が得られる。融点〔シクロヘキサン／アセトン20:1
（v/v）から〕:112゜〜113℃ 次の式Ｉの化合物は上述の実施例と同様に製造され
る。
6. Ｎ−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−４
−カルボキサミド（融点162゜−164℃）：イソキサゾー
ル−４−カルボニルクロリド及び４−フルオロアニリン
から製造 7. Ｎ−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−４−
カルボキサミド〔融点175゜〜177℃（分解）〕：イソキ
サゾール−４−カルボニルクロリド及び４−クロロアニ
リンから製造 8. Ｎ−（４−ブロモフェニル）イソキサゾール−４−
カルボキサミド〔融点184゜〜186℃（分解）〕：イソキ
サゾール−４−カルボニルクロリド及び４−ブロモアニ
リンから製造 9. Ｎ−（４−ヨードフェニル）イソキサゾール−４−
カルボキサミド〔融点207゜〜208℃（分解）〕：イソキ
サゾール−４−カルボニルクロリド及び４−ヨードアニ
リンから製造 10. Ｎ−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール−４
−カルボキサミド〔融点208゜〜210℃（分解）〕：イソ
キサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−ニトロア
ニリンから製造 11. Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点168゜〜169℃）：イ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び3,4−メチ
レンジオキシアニリンから製造 12. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）イソキサゾール
−４−カルボキサミド〔融点197゜〜199℃（分解）〕：
イソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−アミ
ノベンゾフェノンから製造 13. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−エチルイソ
キサゾール−４−カルボキサミド（融点75゜〜77℃）:5
−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
４−フルオロアニリンから製造 14. Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−エチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミド（融点103゜〜105℃）:5
−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
４−クロロアニリンから製造 15. Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−エチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミド（融点117゜〜118℃）:5
−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
４−ブロモアニリンから製造 16. Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−エチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミド（融点139゜〜141℃）:5
−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
４−ニトロアニリンから製造 17. Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−エ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点105゜
〜106℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び3,4−メチレンジオキシアニリンから製造 18. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５
−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点52
゜〜54℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミド及び４−トリフルオロメトキシアニリンから製造 19. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−５−エチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド（融点168゜〜170
℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリ
ド及び４−アミノベンゾフェノンから製造 20. Ｎ−〔４−（４−フルオロベンゾイル）フェニ
ル〕−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
（融点153゜〜155℃）:5−エチルイソキサゾール−４−
カルボニルクロリド及び４−（４−フルオロベンゾイ
ル）アニリンから製造 21. Ｎ−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕
−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融
点159゜〜161℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カル
ボニルクロリド及び４−（４−クロロベンゾイル）アニ
リンから製造 22. Ｎ−〔４−（４−ブロモベンゾイル）フェニル〕
−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融
点178゜〜181℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カル
ボニルクロリド及び４−（４−ブロモベンゾイル）アニ
リンから製造 23. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−５−プロピル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（融点134゜〜135
℃）:5−プロピルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び４−アミノベンゾフェノンから製造 24. Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−ブチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミド（融点91゜〜92℃）:5−
ブチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４
−クロロアニリンから製造 25. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−５−ブチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド（融点108゜〜110
℃）:5−ブチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリ
ド及び４−アミノベンゾフェノンから製造 26. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオ
ロメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点97
℃）:5−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−カル
ボニルクロリド及び４−フルオロアニリンから製造 27. Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロ
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点90゜
〜92℃）:5−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−
カルボニルクロリド及び４−クロロアニリンから製造 28. Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロ
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点136
゜〜138℃）:5−トリフルオロメチルイソキサゾール−
４−カルボニルクロリド及び４−ニトロアニリンから製
造 29. Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−ト
リフルオロメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
（融点114゜〜116℃）:5−トリフルオロメチルイソキサ
ゾール−４−カルボニルクロリド及び3,4−メチレンジ
オキシアニリンから製造 30. Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
クロロメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融
点136゜〜137℃）:5−クロロメチルイソキサゾール−４
−カルボニルクロリド及び４−トリフルオロメチルアニ
リンから製造 31. Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
フェニルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点15
9゜〜160℃）:5−フェニルイソキサゾール−４−カルボ
ニルクロリド及び４−トリフルオロメチルアニリンから
製造 32. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド（融点151゜〜153
℃）:5−フェニルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び４−フルオロアニリンから製造 33. Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点170゜
〜172℃）:5−メチルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び４−メチルスルホニルアニリンから製造 34. Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミド（融点87゜〜89℃）:5−メチルイソキサゾール−４
−カルボニルクロリド及びＮ−ベンジル−４−トリフル
オロメチルアニリンから製造 36. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）イソキサゾー
ル−４−カルボキサミド（融点254゜〜255℃）：イソキ
サゾール−４−カルボニルクロリド及び２−アミノ−５
−クロロピリジンから製造 37. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−エチル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（融点133゜〜136
℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリ
ド及び２−アミノ−５−クロロピリジンから製造 38. Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−エチル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（融点144゜〜145
℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリ
ド及び２−アミノ−５−ブロモピリジンから製造 39. Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−５−エチル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（融点236゜〜237
℃）:5−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリ
ド及び２−アミノ−５−ニトロピリジンから製造 40. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フェニ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点160゜〜1
61℃）:5−フェニルイソキサゾール−４−カルボニルク
ロリド及び２−アミノ−５−クロロピリジンから製造 41. Ｎ−（５−インドリル）−５−メチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミド（融点155゜〜157℃）:5−メ
チルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び５−
アミノインドールから製造 42. Ｎ−（６−インダゾリル）−５−メチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点198゜〜202℃）:5−
メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び６
−アミノインダゾールから製造 43. Ｎ−（５−インダゾリル）−５−メチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点218゜〜220℃）:5−
メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び５
−アミノインダゾールから製造 44. Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル−５−メチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点79゜〜85℃）:5−メ
チルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及びＮ−
アリルアニリンから製造 45. Ｎ−〔３−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）
フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキ
サミド（融点97℃）:5−メチルイソキサゾール−４−カ
ルボニルクロリド及び３−（1,1,2,2−テトラフルオロ
エトキシ）アニリンから製造 46. Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−メチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミド（融点197゜〜200℃）:5
−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
４−シアノアニリンから製造 47. Ｎ−（４−メチルメルカプトフェニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点134゜
〜136℃）:5−メチルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び４−メチルメルカプトアニリンから製造 48. Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点210℃）:
5−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及
び２−アミノ−4,6−ジメチルピリジンから製造 49. Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピラジニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点222゜
〜226℃）:5−メチルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び２−アミノ−4,6−ジメチルピラジンから
製造 50. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド 0.1モル（28.6g）のＮ−（４−トリフルオロメトキシ
フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキ
サミドを100mlのエタノールに溶解し、そして100mlの水
中0.11モル（4.4g）の水酸化ナトリウムの溶液を20℃で
添加する。混合物を30分間撹拌し、そして水で希釈後、
濃塩酸で酸性にする。沈殿した結晶のおりを吸引しなが
ら濾別し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥する。融点
171゜〜176℃（エタノールから）を有する27.7g（理論
量の9.1％）のＮ−（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドがか
くして得られる。
次の式I a又はI bの化合物は上述の実施例と同様に製
造される。
51. ２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（1,1,
2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕クロトンア
ミド（融点166゜〜164℃）:N−〔４−（1,1,2,2−テト
ラフルオロエトキシ）フェニル〕−５−メチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミドから製造 52. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点213゜〜215℃
（分解）〕:N−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 53. Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点128゜〜131
℃）:N−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 54. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（融点186゜〜188℃）:N
−（４−ベンゾイルフェニル）−５−メチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミドから製造 55. Ｎ−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンア
ミド（融点157゜〜159℃）:N−〔４−（４−クロロベン
ゾイル）フェニル〕−５−エチルイソキサゾール−４−
カルボキサミドから製造 56. Ｎ−〔４−（４−ブロモベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点21
1゜〜233℃）:N−〔４−（４−ブロモベンゾイル）フェ
ニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ドから製造 57. Ｎ−〔４−（４−メトキシベンゾイル）フェニ
ル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融
点74゜〜75℃）:N−〔４−（４−メトキシベンゾイル）
フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキ
サミドから製造 58. Ｎ−〔４−（４−メチルベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点17
7゜〜179℃）:N−〔４−（４−メチルベンゾイル）フェ
ニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ドから製造 59. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド（融点20
6゜〜208℃）:N−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−
エチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 60. Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド〔融点20
0゜〜202℃（分解）〕:N−（５−ブロモ−２−ピリジ
ル）−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
から製造 61. ２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−
（４−ニトロフェニル）クロトンアミド〔融点202゜〜2
03℃（分解）〕:N−（４−ニトロフェニル）−５−エチ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 62. Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−２−シ
アノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド（融
点99゜〜100℃）:N−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
から製造 63. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシ−４−プロピルクロトンアミド:N−（４
−ベンゾイルフェニル）−５−ブチルイソキサゾール−
４−カルボキサミドから製造 64. Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点220゜〜223
℃）:N−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 65. Ｎ−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点21
9゜〜223℃（分解）〕:N−〔４−（４−クロロベンゾイ
ル）フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドから製造 66. Ｎ−〔４−（４−フルオロベンゾイル）フェニ
ル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融
点229゜〜231℃（分解）〕:N−〔４−（４−フルオロベ
ンゾイル）フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４
−カルボキサミドから製造 67. Ｎ−〔４−（４−フルオロベンゾイル）フェニ
ル〕−２−シアノ−４−メチル−３−ヒドロキシクロト
ンアミド（融点147゜〜148℃）:N−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）フェニル〕−５−エチルイソキサゾール
−４−カルボキサミドから製造 68. Ｎ−〔４−（４−ブロモベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンア
ミド（融点153゜〜155℃）:N−〔４−（４−ブロモベン
ゾイル）フェニル〕−５−エチルイソキサゾール−４−
カルボキサミドから製造 69. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−２
−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド
（融点166゜〜167℃）:N−（４−トリフルオロメトキ
シ）フェニル−５−エチルイソキサゾール−４−カルボ
キサミドから製造 70. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド（融点145
℃）:N−（４−フルオロフェニル）−５−エチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミドから製造 71. 72. Ｎ−（４−メチルスルフォニル）フェニル−２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点196゜〜1
98℃）:N−（４−メチルスルフォニル）フェニル−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 73. Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミド（融点57゜〜50℃）:N−アリル
−Ｎ−フェニル−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドから製造 74. Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチル−２−チア
ゾリル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
（融点147℃）:N−（４−エトキシカルボニルメチル−
２−チアゾリル）−５−メチルイソキサゾール−４−カ
ルボキサミドから製造 75. Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（分解点＞300℃）:N−
（２−ベンズイミダゾリル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミドから製造 76. Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点210゜〜212℃
（分解）〕:N−（４−メチル−２−チアゾリル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 77. Ｎ−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点211゜
〜213℃（分解）〕:N−（４−クロロ−２−ベンゾチア
ゾリル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミドから製造 78. Ｎ−（３−ピリジル）−２−シアノ−３−ヒドロ
キシクロトンアミド〔融点240゜〜250℃（分解）〕:N−
（３−ピリジル）−５−メチルイソキサゾール−４−カ
ルボキサミドから製造 79. Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点184゜〜186
℃）:N−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 80. Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリミジル）−２−シ
アノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点221℃）:N
−（4,6−ジメチル−２−ピリミジル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 81. Ｎ−（６−インダゾリル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミド（融点＞300℃）:N−（６−イ
ンダゾリル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボ
キサミドから製造 82. Ｎ−（５−インダゾリル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミド（融点220゜〜223℃）:N−（５
−インダゾリル）−５−メチルイソキサゾール−４−カ
ルボキサミドから製造 83. Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
〔（融点242゜〜246℃（分解）〕:N−（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミドから製造 84. Ｎ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
〔（融点248゜〜252℃（分解）〕:N−（３−カルボキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミドから製造 85. Ｎ−（４−カルボキシ−３−クロロフェニル）−
２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔（融点21
8゜〜224℃（分解）〕:N−（４−カルボキシ−３−クロ
ロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボ
キサミドから製造 86. Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド〔（分解点184゜〜186℃
（分解）〕:N−（４−ヒドロキシンフェニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 87. Ｎ−〔４−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェニル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メ
チルクロトンアミド（融点147゜〜149℃）:N−〔４−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル〕−５
−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 88. Ｎ−〔４−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェニル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミド（融点171゜〜173℃）:N−〔４−（４−トリフル
オロメチルフェノキシ）フェニル〕−５−メチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミドから製造 89. Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
（融点69゜〜70℃）:N−メチル−Ｎ−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−
カルボキサミドから製造 90. ２−ヒドロキシエチリデンシアノアセトピペリジ
ド:N−（５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニル）
ピペリジンから製造 91. ２−ヒドロキシエチリデンシアノアセト−４−メ
チルピペリジド:N−（５−メチル−４−イソキサゾリル
カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンから製造 92. Ｎ−（４−カルボキシブチル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシシクロトンアミド（融点92℃）:N−（５−
メチル−４−イソキサゾリルカルボニル）−５−アミノ
吉草酸から製造 93. Ｎ−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−シ
アノ−３−ヒドロキシクロトンアミド:N−（４−エトキ
シカルボニルブチル）−５−メチルイソキサゾール−４
−カルボキサミドから製造 94. Ｎ−（６−カルボキシヘキシル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（融点93゜〜94℃）:N−
（５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニル）−７−
アミノヘプタン酸から製造
フロントページの続き (31)優先権主張番号 Ｐ４０１７０４３．８ (32)優先日 1990年５月26日 (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (56)参考文献 Ｄｅｐｏｓｉｔｅｃｌ Ｄｏｃ．，Ｖ ＩＮＩＴＩ 176（1980）ｐ．６ Ｃｅｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ. Ｒｅｐ，．Ｐａｒｔ１，Ｖｏｌ．58，Ｎ ｏ．６（1974）ｐ．793−802 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/275,31/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１種の、下記式Ｉ、I aまたはI
    b を有する化合物、その可能な立体異性体および／また
    は、適切な場合には少なくとも１種の、その生理学的に
    許容しうる塩を含有する癌腫症治療用製剤。 上記式中、 R1は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C6）−アルキル、 ｃ） （C1〜C4）−アルキル（これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている）、 ｄ） フェニル であり、 R2は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C4）−アルキル、 ｃ） フェニル−（C1〜C2）−アルキル、 ｄ） （C2〜C3）−アルケニル であり、 R3は ａ） 炭素原子３〜13個並びに酸素、硫黄および窒素か
    らなる群より選択されるヘテロ原子１〜４個（そのうち
    の最高１個は窒素とは異なる）を有する単核、二核また
    は三核の不飽和複素環式基｛該環系は置換されていない
    かまたは下記の基： １） ハロゲン、 ２） （C1〜C3）−アルキル、 ３） （C1〜C3）−アルキル（これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている）、 ４） （C1〜C3）−アルコキシ、 ５） （C1〜C3）−アルコキシ（これはハロゲンにより
    モノ−またはポリ置換されている）、 ６） ニトロ、 ７） ヒドロキシル、 ８） カルボキシル、 ９） カルバモイル、 10） オキソ基 によりモノ−またはポリ置換されている｝、 ｂ） 式IIの基 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることができ
    て、それぞれ １） 水素、 ２） （C1〜C3）−アルキル、 ３） （C1〜C3）−アルキル（これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている）、 ４） R4が水素でありそしてR5およびR6が式IIのフェニ
    ル環と一緒になってナフタレン環を形成し、 ５） R4が水素でありそしてR5およびR6がメチレンジオ
    キシ基を形成し、 ６） （C1〜C3）−アルコキシ、 ７） （C1〜C3）−アルコキシ（これはハロゲンにより
    モノ−またはポリ置換されている）、 ８） （C1〜C3）−アルキルメルカプト、 ９） （C1〜C3）−アルキルメルカプト（これはハロゲ
    ンによりモノ−またはポリ置換されている）、 10） ハロゲン、 11） ニトロ、 12） シアノ、 13） ヒドロキシル、 14） カルボキシル、 15） （C1〜C3）−アルキルスルホニル、 16） カルバルコキシ（アルキル鎖に１〜３個の炭素原
    子を有する）、 17） ベンゾイル、 18） ベンゾイル（これは下記の基： 18.1 ハロゲン、 18.2 （C1〜C3）−アルキル、 18.3 （C1〜C3）−アルコキシ によりモノ−またはポリ置換されている）、 19） フェニル、 20） フェニル（これは下記の基： 20.1 （C1〜C3）−アルコキシ、 20.2 ハロゲン、 20.3 （C1〜C3）−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている）、 21） フェノキシ、 22） フェノキシ｛これは下記の基： 22.1 （C1〜C3）−アルコキシ（これはハロゲンにより
    モノ−またはポリ置換されている）、 22.2 ハロゲン、 22.3 （C1〜C3）−アルキル（これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている） によりモノ−またはポリ置換されている｝ である〕、 ｃ） 式IIIの基 −（CH2）−COOR10 （III） 〔式中R10は １） 水素、 ２） （C1〜C4）−アルキル であり、ｎは１〜12の整数である〕 ｄ） R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒
    になって窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニルに
    より置換されている４−〜９−員環を形成し、 ｅ） R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒
    になって式IV （式中Ｗは １） −CH2−、 ２） −CH2−CH2−、 ３） ４） ５） ６） −CH2−Ｏ−または ７） −CH2−Ｓ− である）で表される５−〜６−員環を形成する であり、 R7は ａ） 水素、 ｂ） （C1〜C17）−アルキル、 ｃ） （C1〜C3）−アルキル（これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている）、 ｄ） フェニル−（C1〜C2）−アルキル であり、 R8は ａ） 水素、 ｂ） メチル、 ｃ） （C2〜C3）−アルケニル である。
  2. 【請求項２】５−メチルイソオキサゾール−４−カルボ
    ン酸−（４−トリフルオロメチル）アニリドおよび／ま
    たはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シ
    アノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含有する請求項
    １記載の製剤。
JP2514415A 1990-05-18 1990-10-24 イソオキサゾール−４−カルボキサミド類およびヒドロキシアルキリデンシアノアセトアミド類を含有する製剤 Expired - Lifetime JP2995086B2 (ja)

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