KR20020067545A

KR20020067545A - 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형

Info

Publication number: KR20020067545A
Application number: KR1020027007575A
Authority: KR
Inventors: 아브루토브일야; 거손네오미; 아론힘주디스
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2002-08-22
Also published as: EP1242077A1; US20010031878A1; CN1411373A; SK8332002A3; WO2001043742A1; HUP0204069A3; YU45102A; HRP20020521A2; US20030203952A1; AU779931B2; IL149792A0; US6610718B2; US6806373B2; JP2003517011A; HUP0204069A2; EP1242077A4; CZ20022000A3; CA2397601A1; AU2578801A; HRP20050176A2

Abstract

본 발명은 신규 레플루노마이드 III형과, 이의 제조 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 레플루노마이드 II형을 제조하는 경제적인 방법과 레플루노마이드 III형으로부터 레플루노마이드 I형을 제조하는 방법도 제공한다. 신규 형태의 결정을 함유하는 약학 조성물 및 제형과, 류마티스성 관절염의 치료에 이를 사용하는 방법도 개시되어 있다.

Description

레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형{NOVEL PROCESSES FOR MAKING- AND A NEW CRYSTALLINE FORM OF- LEFLUNOMIDE}

하기 화학식 1로 표시되는 레플루노마이드(5-메틸이속사졸-4-카르복실산)는 항증식 활성이 있는 피리미딘 생합성 억제제로서, 미국에서 류마티스성 관절염 치료용으로 승인되었다.

본 발명은 레플루노마이드의 다형성 형태에 관한 것이다. 다형성이란 고체 상태에서 하나 이상의 결정형을 채용하는 일부 분자의 성질이다. 단일 분자는 물성이 다른 각종 고체를 형성할 수 있으며, 이들 물성은 열 작용(예컨대 융점 및 시차 주사 열량법("DSC") 열분석도), 용해 속도, 유동성, X선 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼 등으로 실험실에서 측정할 수 있다. 다형체의 물성 차이는 부피가 큰(bulk) 고체에서 인접 분자 간의 분자간 상호작용과 배향으로부터 생긴다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체로서, 다형체 계열의 다른 형태와 비교하여 특징적으로 유리한 및/또는 불리한 물성을 갖을 수 있다.

다형성 형태에 따라 달라질 수 있는 약학적 화합물의 성질 중 하나는 수성 용매에서의 용해 속도이다. 용해 속도는 경구 투여된 약제가 환자의 혈류로 전달되는 속도에 영향을 줄 수 있기 때문에 치료 측면에서 중요하다. 시럽, 엘릭시르 및 기타 액상 의약을 제형화하는 데 있어서 용해 속도를 고려해야 한다. 더욱 신속하게 용해되는 형태가 액상 약제를 제조하는 데 수월하다.

미국 특허 제4,284,786호는 5-메틸이속사졸-4-카르복실산 및 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 레플루노마이드의 제조에 관하여 개시한다. 레플루노마이드는 톨루엔으로부터의 재결정화에 의해서 미국 특허 제4,284,786호의 실시예 a.1-a.7의미정제 생성물로부터 얻어진다. 재결정화된 생성물은 166.5℃의 융점으로 재현 가능하게 확인할 수 있다. 레플루노마이드를 제조하는 방법에 대해서 미국 특허 제4,284,786호와 일반 양도된 공계류중인 미국 특허 출원 일련 번호[케년 앤드 케년 대리인 문서 번호 1662/51202]를 참고로 인용한다.

오스트레일리아 특허 AU-A-78870/98에 따르면, 미국 특허 제4,284,786호에 개시된 절차를 실시하여 레플루노마이드 I형을 얻는다. AU-A-78870/98 특허에서는 X선 회절 패턴으로 레플루노마이드 I형의 특성을 규명하였는데, 16.17, 18.90, 23.00, 23.65 및 29.05°2θ에서 강한 피크를 보유하고, 8.25, 12.65, 15.00, 15.30, 18.35, 21.25, 22.15, 24.10, 24.65, 25.45, 26.65, 27.40, 28.00 및 28.30°2θ에서 약한 피크를 보유한다고 개시되어 있다.

AU-A-78870/98 특허는, 이전에는 알려지지 않았던 형태인 것으로 확인된 레플루노마이드 II형을 추가로 개시하고 있다. AU-A-78870/98 특허에 따르면, II형은 40℃ 이하에서는 속도론 측면에서 안정하며 I형보다 물에서 더 쉽게 용해된다. II형은 X선 회절 패턴과 IR 흡수 스펙트럼으로 특성화되어 있다. II형은 분말 X선 회절 패턴에서 10.65, 14.20, 14.80, 16.10, 21.70, 23.15, 24.40, 24.85, 25.50, 25.85, 26.90 및 29.85°2θ에서 강한 피크를 나타내고, 7.40, 9.80, 13.10, 15.45, 16.80, 20.70, 21.45, 22.80, 23.85, 27.25 및 28.95°2θ에서 약한 피크를 나타내는 것으로 알려져 있다. II형의 적외선 흡수 스펙트럼 결과 427, 484, 511, 592, 628, 672, 701, 733, 754, 763, 831, 852, 877, 894, 908, 940, 948, 960, 974, 1014, 1065, 1109, 1160, 1188, 1241, 1264, 1321, 1361, 1384, 1410, 1481,1536, 1607, 1663, 1691, 1779, 1811, 3065, 3111, 3129, 3201, 3221, 3274, 3297, 3355, 3434 및 3442 cm^-1에서 밴드를 갖는 것으로 알려져 있다.

AU-A-78870/98 특허에 따르면, II형은 물 또는 물과 C₁-C₄알코올, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤의 혼합물에 I형을 현탁시켜 얻을 수 있다. 현탁액을 40℃ 이하로 가열하여 I형의 II형으로의 전환을 촉진할 수 있는데, 현탁액이 가열되지 않는 경우에는 36∼65 시간이 걸린다. 레플루노마이드는 이들 용매에서의 가용성이 불량하기 때문에, 가열을 하더라도 I형 및 II형 결정은 이 과정에서 완전히 용해되지 않는다. 언제 전환이 완료되는 지를 측정하기 위해서 샘플을 분석함으로써 이 과정을 모니터링해야 한다. 이 방법은 다형체의 변환 속도가 느리기 때문에 시간이 많이 소요된다.

AU-A-78870/98 특허에 따르면, II형은 C₁-C₄알코올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄 중의 레플루노마이드 용액을 급속히 냉각시켜 얻을 수 있다. 급속 냉각은, 용기를 -10℃ 이상으로 가온하지 않는 속도로 저온 용기에 용액을 서서히 투입하거나, 또는 저온 또는 빈 챔버에 분무하여 실시할 수 있다. 각 방법으로 속도론 측면에서 바람직한 II형의 분자를 얻을 수 있으며, 각각의 방법은 특정 장치와 재료를 필요로 한다.

가열 또는 냉각은 산업 규모로 약제를 제조하는 데 소요되는 비용과 관련하여 중요한 인자일 수 있다. 급격 냉각에는 특정 장치와 부가의 반응기가 필요하여, 비용이 증가하게 된다. 얼음 물에 염화나트륨을 용해시켜 얻을 수 있는 -10℃의 온도는, 비싼 장치나 재료 없이 얻을 수 있는 온도의 대략적인 하한치이다. -10℃ 이상의 온도에서 레플루노마이드 II형을 결정화시킬 수 있다면 매우 바람직하다.

본 출원은 U.S.C. §119(e) 하에 1999년 12월 16일에 출원된 미국 가명세서 특허 출원 제60/171,228호, 2000년 5월 8일에 출원된 미국 가명세서 특허 출원 제60/202,416호, 1999년 12월 16일에 출원된 미국 가명세서 특허 출원 제60/171,237호, 및 2000년 2월 15일에 출원된 미국 가명세서 특허 출원 제60/182,647호의 이익을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 신규 레플루노마이드(reflunomide) III형과 레플루노마이드 I형, II형 및 III형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 레플루노마이드 III형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.

도 2는 레플루노마이드 III형의 특징적인 DSC 열분석도이다.

도 3은 레플루노마이드 I형의 특징적인 DSC 열분석도이다.

도 4는 레플루노마이드 II형의 특징적인 DSC 열분석도이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 신규한 레플루노마이드 III형과 레플루노마이드 I형, II형 및 III형의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 레플루노마이드 II형의 제조 방법은 결정화 절차이다. 이 절차는 상온, 고온 또는 저온에서도 실시할 수 있다. 이 공정을 사용하여 -10℃ 이하로 냉각시키지 않고, 바람직하게는 0℃ 이상에서 레플루노마이드 II형을 양호한 수율로 얻을 수 있다. 이 공정은 실험실 또는 산업 시설의 주변 온도에서 실시하는 것이 더욱 바람직하다. 수용액 중의 용해도 특성이 바람직한 레플루노마이드 II형의 제조에 있어서 개선된 효과가 필요하므로, 본 발명자들은 제조를 위한 경제적인 온도에서 우수한 수율로 II형을 선택적으로 결정화시키는 결정화 조건을 발견하였다.

레플루노마이드 II형을 제조하는 공정은 용매(이하 "레플루노마이드 용매"로서 언급) 중에 임의의 형태의 레플루노마이드를 용해시켜 레플루노마이드 용액을 형성하는 단계와 II형을 생성하는 조건 하에서 레플루노마이드를 결정화하는 단계를 포함한다. 그 다음 기울여서 따르기, 여과, 증발, 또는 대부분의 용매로부터 결정을 분리하는 임의의 다른 통상적인 방법으로 결정을 분리한다. 분리 후에, 경우에 따라 결정을 세척 및/또는 건조할 수 있다.

레플루노마이드 용매 중 하나, 레플루노마이드 용매의 혼합물 또는 이것과다른 용매와의 혼합물에 임의의 형태의 레플루노마이드를 용해시켜 레플루노마이드 용액을 제조한다. 레플루노마이드는 화학적으로 순수하거나 불순할 수 있으며, 레플루노마이드의 단일 형태 또는 혼합 형태일 수 있다. 레플루노마이드는 화학적으로 거의 순수한 것이 바람직하다.

레플루노마이드 II형을 결정화하기 위한 본 발명의 레플루노마이드 용매는 디메틸설폭시드("DMSO"), 2-에톡시 에탄올, 1,3-디메틸이미다졸린-2-온("DMI"), 아세톤, 이소프로필 알코올("IPA"), 1,2-디메톡시에탄("DME"), 메탄올("MeOH"), 디옥산, N,N-디메틸 포름아미드("DMF") 및 에틸 아세테이트("EtOAc")이다.

레플루노마이드는 임의의 실시가능한 온도에서 레플루노마이드 용매 중에 용해시킬 수 있지만, 통상적으로는 상온 또는 고온에서 용해시킨다. 일반적으로, 본 발명의 고온이란 상압에서 용매의 환류 온도 정도로 높은 온도일 수 있지만, 더 높은 압력과 용매의 환류 온도 이하의 온도를 사용할 수도 있다.

본 발명의 레플루노마이드 II형을 제조하는 공정에서, "역용매"의 첨가 또는 약 -10℃ 이상으로의 온도 감소, 또는 이 두가지를 모두 이용하여 결정화를 유도할 수 있다. 레플루노마이드 용액을 결정화 전에 여과시켜 임의의 고체 불순물을 레플루노마이드로부터 제거하거나 또는 임의의 용해되지 않은 레플루노마이드를 제거할 수 있다.

본 발명의 역용매는 물과 20℃ 이상에서 액체인 C₅-C₈알칸, 예컨대 펜탄과 이의 분지형 및 고리형 이성체, 헥산과 이의 분지형 및 고리형 이성체, 헵탄과 이의 분지형 및 고리형 이성체, 그리고 옥탄과 이의 분지형 및 고리형 이성체이다. "이성체"란 탄소 원자 수가 동일한 분자를 의미한다. 따라서, 고리형 이성체는 분자식 또는 분자량이 직쇄형 및 분지쇄형 이성체와 동일하지 않아도 된다. 저분자량 알칸 중, 가장 바람직한 것은 헥산, 특히 n-헥산, 헥산의 혼합물과 헥산 및 펜탄의 혼합물이다. 용매:역용매의 비율은 1:0.1∼1:10, 바람직하게는 1:0.15∼1:3으로 다양할 수 있다. 역용매의 첨가로 레플루노마이드 II형을 결정화할 때 사용되는 바람직한 용매는 DMF, DMI 및 디옥산이다.

레플루노마이드 II형의 결정화는 -10℃보다 낮지 않은 온도, 바람직하게는 0℃ 보다 낮지 않은 온도로 냉각시켜 유도할 수 있다. 특히 신속한 냉각 기법과 장치, 즉 "급격(shock)" 냉각 기법과 장치가 필요없다. 통상적으로, 레플루노마이드 용액은 용액을 채운 용기를 차가운 염수로 냉각하거나, 얼음물 또는 수돗물을 순환시키거나, 또는 가열을 중단하거나 또는 임의의 통상적인 수단으로 냉각시킬 수 있다. 통상적인 냉각법으로 레플루노마이드를 II형으로 결정화시킬 수 있는 바람직한 레플루노마이드 용매는 DMSO, DME 및 2-에톡시에탄올이다.

역용매의 첨가에 의해서 유도된 것인지 또는 냉각에 의해서 유도된 것인지와 무관하게, 레플루노마이드 II형의 시드 결정을 첨가하면 결정화를 추가로 촉진할 수 있다.

레플루노마이드 용액은, 수율을 높이기 위해서 용액이 농후해지기 시작하면, 교반하거나 또는 교반하지 않고, 약 30분 이상 정치시켜야 한다.

레플루노마이드 II형의 제조 방법의 각 구체예에서, 용매는 제거된다. 용매는 임의의 종래 방법, 예컨대 기울여 따르기 또는 여과, 바람직하게는 여과로 제거할 수 있다. 침전되지 않은 레플루노마이드는 모액을 농축하고 이 농축물로부터 레플루노마이드 II형의 제2 수확물을 수거하여 회수할 수 있다. 또는, 용매를 증발시키고 잔류물은 출발 레플루노마이드의 또 다른 회분과 혼합할 수 있다.

용매의 제거 후에 얻은 레플루노마이드 II형 결정은, 예컨대 물로 세척하고, 진공하에 상온에서 건조할 수 있다. 생성된 생성물은 실질적으로 순수한 레플루노마이드 II형이다.

본 발명의 또 다른 측면은 신규 레플루노마이드 III형을 제공한다. 레플루노마이드 III형은 분말 X선 회절 패턴으로 확인가능하며, 8.0, 9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6 및 36.6°± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 보유한다. 분말 X선 회절 패턴은 주사 속도를 분당 2°로 하고 Cu 조사(λ=1.5418Å)하여 필립스 X선 분말 회절기, 측각기 모델 1050/70을 사용하여 얻었다.

또한, 레플루노마이드 III형은 열 성질에 의해 확인가능하다. 10℃/분에서 레플루노마이드 III형의 DSC 열분석도는 82℃에서 선명한 흡열 피크만을 나타낸다(도 2 참조). 비교를 위해서 I형 및 II형 레플루노마이드의 DSC 열분석도를 확인해보면 167℃에서 선명한 흡열 피크를 나타낸다(도 3 및 4 참조). 시차 주사 열량계 열분석도는 DSC Mettler 821 Star°를 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. III형은 결정화 용매 약 30 중량%와 레플루노마이드 약 70 중량%를 포함한다. 용매는 비휘발성이므로 열무게측정 분석으로는 용매의 존재 여부를 확인할 수 없다.

레플루노마이드 III형은 일반적으로 전술한 레플루노마이드 II형의 제조 방법에 따라 제조되지만, 단 레플루노마이드 용매로서 2-피롤리돈이 사용된다. 고온, 바람직하게는 40∼80℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃에서 장시간, 바람직하게는 약 12시간 내지 최대 수일, 더욱 바람직하게는 약 2.5일 동안 III형을 보존함으로써, III형이 I형으로 전환된다.

레플루노마이드 III형을 제조하는 본 발명의 공정에 따르면, 2-피롤리돈을 약 40∼약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 50∼약 60℃, 가장 바람직하게는 약 55℃로 가열하고 레플루노마이드의 일정량을 용해시켜 거의 포화된 레플루노마이드 용액을 얻는다. 거의 포화된 용액을 제조하는 한 방법은 과량의 레플루노마이드를 첨가한 다음, 충분한 시간을 제공하여 2-피롤리돈이 레플루노마이드로 포화되도록 하고, 추가량의 2-피롤리돈, 바람직하게는 처음 부피의 10% 미만의 2-피롤리돈을 첨가하여 용해되지 않은 레플루노마이드를 용해시키는 것이다. 또한, 고온 용액을 여과하여 임의의 용해되지 않은 레플루노마이드를 제거할 수 있다.

거의 포화된 용액을 얻은 후에, 바람직하게는 용액을 상온으로 냉각시켜 레플루노마이드 III형을 결정화시킨다. 그 다음 기울여 따르기, 여과 또는 용매의 증발이나, 또는 다량의 용매로부터 결정을 분리하는 임의의 방법과 같은 종래 수단으로 결정을 분리한다. 분리 후에, 결정을 세척 및/또는 건조할 수 있다.

레플루노마이드 III형의 또 다른 제조 공정에 따르면, 레플루노마이드를 일정량의 2-피롤리돈에 용해시켜 농축된 레플루노마이드 용액을 얻는다. 용해는 상온에서 실시하는 것이 유리할 수 있다. 일정 부피의 물, 바람직하게는 2-피롤리돈의약 1/2 내지 동량의 물을 용액에 첨가하여 결정화를 유도한다. 이어서 다량의 용매로부터 결정을 분리하는 임의의 방법으로 결정을 분리한다. 분리 후에, 결정을 세척 및/또는 건조할 수 있다.

결정을 분리하는 방법과 레플루노마이드 III형을 제조하는 공정의 또 다른 측면들은 본 발명의 레플루노마이드 II형의 제조 공정과 일반적으로 동일하다.

레플루노마이드 III형은 패혈증, 알러지, 이식편대숙주 질환 및 숙주대이식편 질환 등의 급성 면역 질환; 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증 등의 자가면역 질환; 건선, 아토피성 피부염, 천식, 두드러기, 비염, 포도막염, II형 당뇨병, 간 섬유증, 낭포성섬유증, 결장염 및 암의 치료에 적절하다. 또한 본 발명은 류마티스성 관절염의 치료에 사용하기 적절한 레플루노마이드 III형을 함유하는 약학 조성물 및 제형을 제공한다. 조성물은 약학적 허용 부형제, 즉 1종 이상의 약학적 보조제를 함유할 수 있다.

조성물은 사용된 제형, 목적하는 방출 속도 및 기타 인자에 따라서 여러 또는 다수의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 희석제, 예컨대 분말형 셀룰로스, 미소결정질 셀룰로스, 마이크로파인(microfine) 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스염 및 기타 치환형 및 비치환형 셀룰로스 등의 셀룰로스 유래 물질; 전분; 전호화분 전분; 탄산칼슘 및 2염기성 이인산칼슘 등의 무기 희석제 및 약학 산업에 공지된 기타 희석제를 함유할 수 있다. 또 다른 적절한 희석제로는 밀랍, 당 및 당알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 락토스, 락토스 1수화물 및 스프레이 건조된 락토스, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 뿐 아니라 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴 등이 있다. 희석제는 조성물로부터 레플루노마이드의 방출 속도를 변형시킬 수 있다.

기타 부형제로는 정제 결합제, 예컨대 포비돈, 아카시아검, 전호화분 전분, 알긴산나트륨, 글루코스와, 습식 및 건식 과립화와 직접 압착 정제화 공정에 사용되는 기타 결합제 등이 있다. 신규 형태의 세르트라린(sertraline) 염산염의 고형 조성물에 존재할 수 있는 부형제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저-치환형 히드록시프로필 셀룰로스 등의 붕괴제를 추가로 포함한다. 추가의 부형제로는 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 정제화 윤활제; 풍미제; 감미제; 보존제; 약학적 허용 염료; 및 이산화 규소 및 활석 등의 활택제 등이 있다.

순수한 형태로 사용되는지 또는 조성물로 사용되지는 여부와는 무관하게, 레플루노마이드 III형은 분말, 과립, 응집체 또는 임의의 기타 고체 형태로 존재할 수 있다. 레플루노마이드 III형을 사용하여 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 연고, 용액 등과 같은 액상 조성물을 제조할 수 있다. 또한 레플루노마이드 III형을 사용하여 블랜딩, 혼합, 습식 과립화, 건식 과립화 또는 기타 방법으로 고형 약학 조성물을 조제할 수 있다.

레플루노마이드 III형과 이를 함유하는 조성물은 환자에게 제형으로 제공될 수 있다. 제형은 경구, 협측, 비경구, 안내, 직장 및 경피 경로로 환자에게 투여하기 적합할 수 있다. 경구 제형은 정제, 환제, 캡슐, 구내정, 향가루(sachets), 현탁액, 분말, 로젠지, 엘릭시르 등을 포함한다. 레플루노마이드 III형은 좌약, 안과용 연고 및 현탁액과, 비경구용 현탁액으로서 투여할 수 있다. 레플루노마이드의 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.

물론 캡슐 제형은 젤라틴 또는 기타 통상적인 캡슐화 물질로 만들 수 있는 캡슐 내에 고체 조성물을 함유할 것이다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장용제피로 코팅될 수 있다. 장용제피 분말 형태는 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체와 유사 물질을 포함하는 피막을 보유할 수 있으며, 필요에 따라 적절한 가소제 및/또는 증량제를 사용할 수 있다. 코팅된 정제는 정제 표면에 피막을 보유할 수 있거나, 또는 장용제피와 함께 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.

본 발명의 바람직한 경구 제형은 레플루노마이드 III형 또는 레플루노마이드 III형과 기타 형태와의 혼합물 약 20∼약 100 ㎎을 함유한다.

특정 바람직한 구체예들을 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 하기 실시예는 레플루노마이드 II형 및 III형을 얻을 수 있는 공정을 추가로 예시하고자 제공된다. 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 개시되고 예시된 바와 같은 방법의 변형예 및 대체예를 알 것이다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 약학 조성물에 사용하기 위한 레플루노마이드 II형의 경제적인 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도, 급속한 냉각 처리 없이 선택된 극성 용매 및 극성 용매와 "역용매"의 혼합물 중의 용액으로부터 레플루노마이드를 침전시켜 레플루노마이드 II형을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 레플루노마이드 II형의 결정화를 유도 및 최대화하는 선택적인 완만한 냉각 처리는 일반적으로 -10℃ 이상의 온도에서 실시할 수 있다. 따라서 레플루노마이드 II형은 양호한 수율로 얻어진다. II형의 수율이 50% 미만인 용매계에서도, 침전되지 않은 레플루노마이드를 쉽게 회수하여 재활용할 수 있다.

또한, 본 발명은 신규한 레플루노마이드 III형을 제공한다. 본 발명자들은 II형을 상이한 용매계로부터 결정화하는 본 발명의 방법에 따라서 레플루노마이드를 결정화하여 III형이라 명명한 레플루노마이드의 신규 형태가 얻어진다는 것을 발견하였으며, 이는 예상밖의 일이었다. III형은 용매가 2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈과 물의 혼합물인 경우 얻어진다. III형을 진공하에 약 60℃로 장시간 가열하면 III형이 I형으로 전환된다는 것도 발견하였다.

레플루노마이드 II형의 제조

실시예 1: DMSO로부터 II형의 결정화

DMSO(8 ㎖)를 50℃로 가온하였다. 레플루노마이드(5.6 g)를 교반하면서 DMSO에 첨가하였다. 레플루노마이드를 완전히 용해시킨 후에, 교반된 용액을 상온으로 냉각시켰다. 용액 온도가 40℃가 되면 결정 형성을 주의깊게 관찰하였다. 혼합물을 30분 더 교반한 다음 여과시켜 결정을 분리하고, 물로 세척한 후, 30℃에서 진공하에 건조하여 레플루노마이드 II형(3.4 g, 61%)을 얻었다.

실시예 2: DMSO/물로부터 II형의 결정화

레플루노마이드(1.07 g)를 상온에서 교반된 DMSO(6 ㎖)에 용해시켰다. 물(12 ㎖)을 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 형성된 결정을 여과시켜 분리하고, 물로 세척한 다음, 실온에서 진공하에 건조하여 레플루노마이드 II형(1 g, 93%)을 얻었다.

실시예 3: DME/헥산으로부터 II형의 결정화

레플루노마이드(6.1 g)를 상온에서 DME(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 헥산(16 ㎖)을 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 30분간 교반하였으며, 이 후 결정화가 중단된 것으로 보였다. 종이 필터를 통해 여과시켜 결정을 분리하고 30℃에서 진공하에 건조하여 레플루노마이드 II형(2.4 g, 39%)을 얻었다.

실시예 4: DMI/물로부터 II형의 결정화

레플루노마이드(4.0 g)를 상온에서 DMI(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 물(12.5 ㎖)을 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 30분간 교반하였으며, 이 후 결정화가 중단된 것으로 보였다. 종이 필터를 통해 여과시켜 결정을 분리하고 30℃에서진공하에 건조하여 레플루노마이드 II형(3.1 g, 78%)을 얻었다.

실시예 5-11: 기타 용매와 물의 혼합물로부터 II형의 결정화

실시예 4에 개시된 방법으로 기타 용매와 물의 혼합물로부터 레플루노마이드 II형을, 표 I에 제시된 바와 같이 29∼82%의 수율로 얻었다.

실시예 번호	레플루노마이드(g)	용매 (㎖)	역용매 (㎖)	II형(g) % 수율
5	5.6	아세톤 10	물 6	2.3 41
6	1.7	MeOH 10	물 1.5	0.75 44
7	1.3	디옥산 10	물 8	0.9 69
8	11	DMF 10	물 6	9 82
9	2.8	DME 10	물 9.3	1.1 39
10	1.9	EtOAc 10	물 26	0.55 29
11	0.8	IPA 11	물 15	0.4 50

실시예 12: 2-에톡시 에탄올로부터 II형의 결정화

레플루노마이드(5.6 g)를 60℃에서 2-에톡시 에탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 20℃의 상온으로 냉각시켰다. 여과시켜 결정을 분리하고 진공하에 30℃에서 건조하여 레플루노마이드 II형(1.6 g, 29%)을 얻었다.

레플루노마이드 III형 및 I형의 제조

실시예 13: 2-피롤리돈으로부터 III형의 결정화 및 III형의 I형으로의 전환

2-피롤리돈(10 ㎖)을 55℃로 가열하고 레플루노마이드(10 g)를 교반하면서 첨가하였다. 용해가 완료되면, 용액을 상온으로 냉각시켰다. 약 1 시간 후에, 혼합물을 종이 필터를 통해 여과시켰다. 상온에서 진공하에 건조한 후에, 레플루노마이드 III형 8 g(80%)을 얻었다.

III형을 60℃에서 2.5일 동안 진공하에서 개방 용기 중에 보관하였으며, 이 후 III형은 레플루노마이드 I형으로 전환되었다.

실시예 14: 2-피롤리돈/물로부터 III형의 결정화

2-피롤리돈(5 ㎖)을 약 40℃로 가열하고 레플루노마이드(1 g)를 교반하면서 첨가하였다. 용해가 완료되면, 용액을 상온으로 냉각시켰다. 물(3 ㎖)을 교반된 용액에 첨가하였다. 여과시켜 결정을 분리하고, 물(3 g)로 세척하고, 진공하에 상온에서 일정 중량으로 건조하였다. 레플루노마이드(1 g, 100%)를 결정질 III형으로서 회수하였다.

Claims

레플루노마이드 III형.
8.0, 9.8, 12.0 및 19.7°±0.2°의 2θ에서 분말 X선 회절 피크를 갖는 레플루노마이드.
제2항에 있어서, 8.0, 9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6, 32.6 및 36.6°의 2θ에서 분말 X선 회절 피크를 갖는 것이 특징인 레플루노마이드.
치료 유효량의 제1항의 레플루노마이드와 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제1항의 레플루노마이드를 포함하는 약학 제형.
제5항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐, 구내정, 향주머니(sachet), 현탁액, 분말, 로젠지 또는 엘릭시르의 형태인 것이 특징인 약학 제형.
류마티스성 관절염 치료를 요하는 환자에게 레플루노마이드 III형의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 류마티스성 관절염의 치료 방법.
a) 레플루노마이드를 용매 중에 용해시켜 레플루노마이드 용액을 제조하는 단계,

b) 0℃ 이상의 온도에서 레플루노마이드 용액으로부터 레플루노마이드 II형을 결정화하는 단계, 및

c) 레플루노마이드 II형을 분리하는 단계

를 포함하는 레플루노마이드 II형의 제조 방법.
제8항에 있어서, 레플루노마이드가 임의의 레플루노마이드 I형, II형 및 III형 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것이 특징인 방법.
제8항에 있어서, 레플루노마이드 II형의 결정화가 역용매를 레플루노마이드 용액에 첨가하거나 또는 용액의 통상적인 냉각으로 유도되는 것이 특징인 방법.
제10항에 있어서, 역용매가 물 및 C₅-C₈알칸으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제11항에 있어서, C₅-C₈알칸이 헥산, 및 헥산과 펜탄의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제12항에 있어서, C₅-C₈알칸이 n-헥산인 것이 특징인 방법.
제8항에 있어서, 레플루노마이드를 용매 중에 용해시키는 단계가 용매를 가열하는 것을 추가로 포함하는 것이 특징인 방법.
제8항에 있어서, 용매가 2-에톡시에탄올, 디메틸설폭시드, 이소프로필 알코올, 메탄올, 디옥산, 에틸 아세테이트, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,2-디메톡시에탄, 아세톤 및 N,N-디메틸 포름아미드로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제15항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸 포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 디옥산으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
a) 레플루노마이드를 용매 중에 용해시켜 레플루노마이드 용액을 형성하는 단계,

b) 레플루노마이드 용액으로부터 레플루노마이드 III형을 결정화하는 단계, 및

c) 레플루노마이드 III형을 분리하는 단계

를 포함하는 레플루노마이드 III형의 제조 방법.
제17항에 있어서, 용매가 2-피롤리돈인 것이 특징인 방법.
제17항에 있어서, 레플루노마이드를 용매 중에 용해시키는 단계가 45℃ 이상의 상승된 용해 온도로 용매를 가열하는 것을 추가로 포함하는 것이 특징인 방법.
제19항에 있어서, 상승된 용해 온도가 약 55℃인 것이 특징인 방법.
제17항에 있어서, 용매가 2-피롤리돈 및 물의 혼합물인 것이 특징인 방법.
a) 레플루노마이드를 일정량의 수혼화성 용매 중에 용해시켜 레플루노마이드 용액을 형성하는 단계,

b) 레플루노마이드 용액에 물을 첨가하는 단계, 및

c) 레플루노마이드 III형의 결정을 분리하는 단계

를 포함하는 레플루노마이드 III형의 제조 방법.
제22항에 있어서, 용매가 2-피롤리돈인 것이 특징인 방법.
제23항에 있어서, 물:용매의 비율이 약 2:5인 것이 특징인 방법.
a) 레플루노마이드 III형 결정을 레플루노마이드 I형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 레플루노마이드 III형 결정을 가열하는 단계, 및

b) 레플루노마이드 I형의 결정을 회수하는 단계

를 포함하는 레플루노마이드 I형의 제조 방법.
제25항에 있어서, 레플루노마이드 III형의 결정이 40∼80℃의 온도로 가열되는 것이 특징인 방법.
제26항에 있어서, 레플루노마이드 III형의 결정이 약 60℃의 온도로 가열되는 것이 특징인 방법.
제25항에 있어서, 레플루노마이드 III형의 결정이 약 12 시간 내지 약 3일 동안 가열되는 것이 특징인 방법.
제28항에 있어서, 레플루노마이드 III형의 결정이 약 2일 내지 약 3일간 가열되는 것이 특징인 방법.
제25항에 있어서, 레플루노마이드 III형의 결정이 감압하에 가열되는 것이특징인 방법.