CN101817797B - 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 - Google Patents

高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高纯度3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法。本方法可大大提高合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的收率，且产品较易纯化，有利于制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。

Description

高纯度3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种具有药理活性的异噁唑类化合物的合成方法，更具体说是涉及高纯度3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法。
背景技术
来氟米特(leflunomide)是近十几年来批准的第一个专门用于治疗类风湿性关节炎的新药。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用机制新颖，它抑制细胞黏附和酸激酶的活性，影响细胞因子的信息传导，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制了与类风湿关节炎发病相关的活性淋巴细胞的增殖。
在来氟米特原料药及制剂的生产的过程中，来氟米特3-甲基异构体，即3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)含量的控制是来氟米特原料药及制剂质量控制中的要点之一，其含量的高低对来氟米特制剂产品毒副反应的影响至关重要。国家食品药品监督管理局批准的来氟米特原料药的质量标准中规定3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的含量不超过0.1％。为了严格控制来氟米特产品中3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的含量，需要大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺对照品，用于来氟米特原料药及制剂产品的质量研究和分析。
Figure G2009100251437D00011
来氟米特            3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)
专利WO9852944公开了二条合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)的路线。路线A采用丙炔酸乙酯为原料，与四氢吡咯加成后得到3-吡咯烷基丙烯酸乙酯，再与硝基乙烷和异硫氰酸苯酯现场生成的腈氧化物发生[3+2]环加成反应，得到3-甲基-4-异噁唑甲酸乙酯。经水解、氯代后，与4-三氟甲基苯胺缩合得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，合成路线如下图所示。该合成路线较长，环加成反应中产生的二苯基脲，残留在产品中，即使采用柱层析纯化，也很难除去干净，影响最终产品的纯度。
Figure G2009100251437D00012
专利WO9852944公开的路线B采用以2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮为原料，经与4-三氟甲基苯胺反应后，开环生成N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺。N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺与原甲酸三乙酯反应得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酰胺，再与盐酸羟胺反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，合成路线如下图所示。该路线虽然比路线A简洁，但最后形成异噁唑环的反应区域选择性不好，专利报道的摩尔收率仅8.36％。且由于区域选择性低的原因，来氟米特与3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺几乎对等量存在于最终产品中，且由于极性很接近，很难分离纯化。所以路线B也很难实现大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。
Figure G2009100251437D00021
发明内容
本发明的目的在于提供合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的新方法，旨在克服现有合成方法中的缺点。本发明所提供的合成方法区域选择性好，收率高，可大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。
本发明通过如下路线和方法实施：
本发明以N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(II)为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)，化合物III与游离羟胺水溶液进行环合反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)。
合成路线的反应式如下：
Figure G2009100251437D00022
具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容：
本发明以N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(II)为原料(化合物II的合成方法见专利WO9852944)，在有机溶剂中，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流反应，得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)。反应溶剂可选择苯、甲苯、二甲苯、乙腈、环乙烷、正己烷等或其中2个或多个混合溶剂，其中优选溶剂为甲苯。
N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺III，在醇溶剂中，与游离羟胺水溶液进行环合反应，高区域选择性地得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)。反应溶剂可选择甲醇或乙醇。反应过程中使用有机酸或无机酸调节反应的pH值，维持反应液的pH在5～7，优选反应液的pH在5.5～6.5。所使用的酸可选择盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、冰醋酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸等，优选盐酸和硫酸。反应温度为-50℃～50℃，优选反应温度为-10℃～20℃。
本发明采用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代专利WO9852944中使用的原甲酸三乙酯，用游离羟胺水溶液替代专利WO9852944中的盐酸羟胺，并采用控制反应液pH的方法，使得成异噁唑环的区域选择性大大提高，3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的收率大大提高，且较易纯化，有利于制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)
将N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(245g，1.0mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(149g，1.26mol)加入到600mL甲苯中，开启搅拌，升温至回流反应，直至原料消失。回流下，缓慢混入100mL异丙醇，继续搅拌15分钟后，降温至0～5℃，析晶，抽滤，干燥，得类白色固体225g，收率75％。
实施例2：3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)
将N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(300g，1.0mol)加入到1000ml甲醇中，开启搅拌，将反应体系冷却到-5℃后，缓慢滴加50％羟胺的水溶液(66g，1.0mol)，滴加的过程中保持反应体系的稳定在-5℃～0℃，同时滴加稀盐酸以维持反应液的pH在6.0左右。滴加完毕后升温至10℃～15℃继续反应，并同时维持反应液的pH在6.0左右，直至原料消失。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取反应液(500ml×3)，合并有机相。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)、水(400ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余固体用乙酸乙酯重结晶三次，得白色结晶148g，收率54.8％，高效液相色谱法分析产品纯度99.99％。

Claims (12)

1.一种合成高纯度来氟米特异构体的方法，其特征在于，以N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(Ⅱ)为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(Ⅲ)，化合物Ⅲ与游离羟胺水溶液进行环合反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(Ⅰ)，反应式如下：
Figure FDA0000276120571
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(Ⅱ)为原料，在有机溶剂中，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流反应，得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(Ⅲ)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、乙腈、环乙烷、正己烷或其中2个或多个混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺（Ⅲ），在醇溶剂中，与游离羟胺水溶液进行环合反应，高区域选择性地得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，醇溶剂选自：甲醇或乙醇。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，使用有机酸或无机酸调节环合反应的pH值，维持环合反应的pH在5～7。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，维持环合反应的pH值在5.5～6.5。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、冰醋酸、甲基磺酸或三氟甲基磺酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，酸选自：盐酸或硫酸。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，环合反应温度为-50℃～50℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，环合反应温度为-10℃～20℃。
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