CN106032381A - 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。

Description

一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法。
背景技术
咪达唑仑，作为一种抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥作用的药品。由于药理作用快，代谢灭活快，持续时间短，被广泛的应用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍，注射剂还被广泛用于内窥镜检查及手术前给药。因此，其药物前体往往受到制药领域的广泛关注。
最常用衍生物的结构式如下所示：
在传统制备方法中，往往采用先合成如下结构式所示的中间体后再进行成环的反应，
而现有的制备方法中，针对上述化合物的合成方法如下方程式所示：
从上述合成路线中可以发现，现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易等问题，进而降低了生产效率、提高了生产成本。
因此，一种高效的、便捷的、成本低廉的咪达唑仑的合成方法引人关注。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种操作简单、成本低廉、后处理方便、产率高、适用于工业生产的制造方法。
本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，
其中，上述化合物A的结构如下所示：
上述化合物B的结构如下所示：
R为羟基或卤素。
上述化合物A与化合物B的摩尔比为1：1-2。
此外，本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙酰卤的混合物；其中，上述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙酰卤的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物C的混合物；
其中，上述化合物C的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
上述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物C的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙腈的混合物；上述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙腈的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物D的混合物；、其中，上述化合物D的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
上述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物D的摩尔比为1：0.8-1。该反应优选在中性或碱性的条件下进行。
此外，本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二卤代-2-羟基丙烷、氨气和化合物E的混合物；
其中，上述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；
上述化合物C的结构如下所示：
上述化合物D的结构如下所示：
上述1,3-二卤代-2-羟基丙烷、氨气、化合物E的摩尔比为1：1-10：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑衍生物的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为2-卤代甲基环氧丙烷、氨气和化合物E的混合物；
其中，上述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；
上述化合物C的结构如下所示：
上述化合物D的结构如下所示：
上述2-卤代甲基环氧丙烷、氨气、化合物E的摩尔比为1：1-10：0.8-1。
此外，本发明还提供了上述咪达唑仑衍生物的工业制造方法的具体制造工艺，其特征在于：将原料和有机溶剂投入反应釜中，加入催化剂回流反应2-8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和重结晶或蒸馏的方法获得纯产物；
其中，根据反应原料的不同，各种原料的投入可依序或不依序进行；
当采用三组分的原料时，可优选地将替代B原料的组合物进行混合物反应0.5-1小时后，再将化合物A投入反应。
根据反应原料的不同，反应时间可以为2-8小时不等，优选为2-4小时，以HPLC检测中控反应终点。
上述萃取液和重结晶溶剂选自醚类、芳香类、醇类和烷烃类沸点低于120℃的溶剂中一种或几种的混合物。
此外，上述反应的过程中还可以加入分子筛、金属催化剂、金属类路易斯酸中的一种或几种的混合物。
此外，上述催化剂与反应物的摩尔比为0.1-2。
上述有机溶剂可选自沸点为40-100℃的芳香类、杂芳类或烷烃类有机溶剂，如：甲苯、苯、四氢呋喃、正己烷、环己烷等。
上述催化剂可选自路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体化合物中的一种；上述催化剂最优选为四氯化钛。
本发明的作用和效果
本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，极大程度的降低了反应过程中的三废排放，为一种适合于工业化的、绿色环保的生产模式。
值得指出的是，在合成咪达唑仑衍生物的优选方案中，其选用的优选原料即、化合物A和B及其替代物，其成本低廉，且整个反应过程一锅一步实现，后处理及其简单，通过简单的重结晶方式提纯即可实现98.5％以上的纯度。
较现有技术中，动辄5、6步的合成路线，高额的中间原料，如催化剂等。成本上能获得较大程度的降低，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。
由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工人的操作要求相对较高，此外，存在严重的环境污染治理压力，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在合成咪达唑仑衍生物时的产率可高达65％及以上。
因此,本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。
具体实施例
实施例一、
反应方程式如下所示：
将甲苯500ml、A250g、B130g分别投入反应釜中，加入四氯化钛10g回流反应4小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和用乙酸乙酯重结晶获得纯产物260g。
在上述反应中，化合物A与化合物B的摩尔比还可以为1：1或1：1.2或1：1.5或1：1.8或1：2等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例二、
反应方程式如下所示：
将四氢呋喃500ml和B90g投入反应釜中，边搅拌边缓慢滴加C78.5g，待无气体放出后，反应0.5小时，加入A280g，加入四氯化钛10g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙酸乙酯萃取、浓缩和用乙酸乙酯：乙醇＝2：1重结晶获得纯产物280g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率略低于分步一锅法的结果。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例三、
反应方程式如下所示：
将四氢呋喃500ml和B90g投入反应釜中，边搅拌边滴加C60g，回流反应2小时，分批缓慢加入A245g，加入四氯化钛20g回流反应8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和用乙醇重结晶获得纯产物277g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应或原料A与B先进行反应后再加入原料C，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，C化合物还可以选自如乙酸乙酯、乙酸苯基酯、乙酸苄基酯等，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例四、
反应方程式如下所示：
将A250g、B80g、C30g和乙醇500ml投入反应釜中，加入氯化锌80g回流反应8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和用马来酸重结晶获得纯产物351g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例五、
反应方程式如下所示：
将A250g、B90g、C120g和正己烷250ml投入反应釜中，加入分子筛100g，四氯化钛25g回流反应5小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和用马来酸重结晶获得纯产物353g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，C化合物也可用三乙氧基乙烷、三苯氧基乙烷等，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例六、
反应方程式如下所示：
将甲苯250ml和B120g投入反应釜中，通入氨气约计35g，室温反应1小时，吸收多余气体，于反应釜中缓慢滴加D78.5g，待无气体放出后，反应0.5小时，加入A250g，加入四氯化钛10g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙酸乙酯萃取、浓缩和用乙酸乙酯：乙醇＝2：1重结晶获得纯产物290g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果略低。化合物A、B、C和D的摩尔比还可以为1：1：1：1或1：1.2：2：1或1：1.5：5：1.1或1：1.8：10：1.5或1：2：3：1.6等不同配比，此外，化合物D还可以替换为实施例三、四、五中的化合物C及其替换物，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例七、
反应方程式如下所示：
将四氢呋喃250ml和B90g投入反应釜中，通入氨气约计17g，室温反应1.5小时，吸收多余气体，水浴常温下，于反应釜中加入80g吡啶，缓慢滴加D78.5g，待无气体放出后，反应1.5小时，加入A260g，加入四氯化钛60g回流反应1小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙酸乙酯萃取、浓缩和用乙醇重结晶获得纯产物251g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B、C和D的摩尔比还可以为1：1：1：1或1：1.2：2：1或1：1.5：5：1.1或1：1.8：10：1.5或1：2：3：1.6等不同配比，此外，化合物D还可以替换为实施例三、四、五中的化合物C及其替换物，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
另外，在上述实施例一至七中，选用的催化剂可根据不同原料性质来决定，还可选用除四氯化钛的其他常用于成环反应的路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体化合物中的一种或几种的混合物。

Claims (10)

1.一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，
其中，所述化合物A的结构如下所示：
所述化合物B的结构如下所示：
R为羟基或卤素。
2.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物A与化合物B的摩尔比为1：1-2。
3.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙酰卤的混合物；
其中，所述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙酰卤的摩尔比为1：0.8-1。
4.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物C的混合物；
其中，所述化合物C的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
所述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物C的摩尔比为1：0.8-1。
5.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙腈的混合物；
所述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和乙腈的摩尔比为1：0.8-1。
6.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物D的混合物；
其中，所述化合物D的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
所述1,3-二氨基-2-羟基丙烷和化合物D的摩尔比为1：0.8-1。
7.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物B可以被替换为1,3-二卤代-2-羟基丙烷、氨气和化合物E的混合物；
其中，所述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；
所述化合物C的结构如下所示：
所述化合物D的结构如下所示：
所述1,3-二卤代-2-羟基丙烷、氨气、化合物E的摩尔比为1：1-10：0.8-1。
8.如权利要求1所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述化合物B可以被替换为2-卤代甲基环氧丙烷、氨气和化合物E的混合物；
其中，所述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；
所述化合物C的结构如下所示：
所述化合物D的结构如下所示：
所述2-卤代甲基环氧丙烷、氨气、化合物E的摩尔比为1：1-10：0.8-1。
9.如权利要求1-8任一所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
将原料和有机溶剂投入反应釜中，加入催化剂回流反应2-8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和重结晶或蒸馏的方法获得纯产物；
其中，所述催化剂与反应物的摩尔比为0.1-2。
10.如权利要求9所述的一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法，其特征在于：
所述有机溶剂可选自沸点为40-100℃的芳香类、杂芳类或烷烃类有机溶剂；
所述催化剂可选自路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体化合物中的一种；
所述金属卤化合物优选为四氯化钛。
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