CN103804384A - 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，公开了8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（中间体II）以及8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（产物III）的制备方法，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。中间体II是以7-R2-5-(2-R1-苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]苯并二氮杂卓和原乙酸三乙酯作为原料，利用超声进行反应得到。产物III是通过对中间体II进行酶脱氢而得到。采用本发明的技术方案能提高脱氢反应选择性，并能提高反应收率。

Description

苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，特别涉及4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓类化合物的制备方法。
背景技术
苯并二氮杂卓类药物为苯环与含氮杂原子的七元环稠合而成的杂环化合物，主要药理作用是抑制中脑网状结构对皮层的激醒而有利于睡眠，抑制边缘系统神经元的活动，减弱其对网状结构的激活。同时，对边缘系统的特殊作用能有效减轻情绪活动，对焦虑症失眠效果佳，可产生近似生理性睡眠。此类药物治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大，对肝药酶几乎无作用，也不影响其他药物的代谢。其中1,4-苯并二氮杂卓与1,3-咪唑环环合生成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓类化合物，可广泛应用在麻醉和镇静上。
4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓类化合物以8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（即咪达唑仑）为例，Walser A（The Journalof Organic Chemistry，1978，43（5）：936-944）研究了咪达唑仑的合成方法：由化合物i在甲苯做溶剂下和原乙酸三乙酯反应的到化合物ii，化合物ii经MnO2氧化得到化合物iii，即咪达唑仑。
Figure BDA0000463004190000011
该路线需要较高的反应温度，对原料破坏较大，并且对MnO2催化剂的选择性要求高，收率不稳定，此外，该方法常使产品中残留有少量难以除尽的对人体有害的锰。
发明内容
本发明实施例提供一种苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，是针对上述现有技术中存在的问题而进行的，用以提高反应收率。
本发明实施例提供一种苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，本发明的具体方案如下。
首先，本发明提供一种8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（即，中间体II）的制备方法，其中，中间体II中的R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
在该制备方法中，以摩尔比为1:5～1:15的7-R2-5-(2-R1-苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]苯并二氮杂卓（即，原料I）和原乙酸三乙酯作为原料，利用超声进行反应得到中间体II，其中，原料I中的R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。优选7-R2-5-(2-R1-苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]苯并二氮杂卓和原乙酸三乙酯的摩尔比为1:8～1:10。
Figure BDA0000463004190000031
上述两种原料可以在存在溶剂（例如甲苯）或无溶剂的状态下，通过超声波进行反应，原料I和原乙酸三乙酯的摩尔比优选为1:6～1:10。例如可以利用功率为1000～3000W的超声波反应1～3小时。在本发明制备方法中不使用其他甲苯等有毒溶剂作为溶解试剂，也不使用催化剂。
其次，本发明还提供一种8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（即，产物III）的制备方法，是在脱氢酶作用下对上述中间体II进行酶脱氢反应来制备产物III，其中，产物III中的R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
Figure BDA0000463004190000032
当R1和R2分别取自上述基团时，可形成二十种结构的化合物。其中，当R1为氟，R2为氯时，该化合物为咪达唑仑；当R1为氯，R2为氯时，该化合物为氯马唑仑；当R1为氢，R2为氯时，该化合物为阿普唑仑。
所述脱氢酶可以来自脱氢酶产生菌，脱氢酶产生菌可以为节杆菌(Arthrobacter)，假单胞菌(Pseudomonas)，芽孢杆菌(Bacillus)，分枝杆菌(Mycobacterium)，珊瑚色诺卡氏菌(Nocardia corallina)，不透明诺卡氏菌(Nocardia opaca)，诺卡氏菌(Nocardia)，游动放线菌(Actinoplanes)，胭脂红诺卡氏菌(Nocardia rhodocrous)，光泽诺卡氏菌(Nocardia lucida)。其中，优选所述脱氢酶来自节杆菌。
上述酶脱氢反应可以在具有含酶菌体细胞的缓冲溶液中进行，所述含酶菌体细胞由脱氢酶产生菌发酵得到，优选的缓冲溶液的pH为6.0～7.0，并且，以细胞干重计，1重量份8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（中间体II）需含酶菌体细胞1～50重量份。
优选的，所述含酶菌体细胞的发酵液通过下述步骤得到：
对脱氢酶产生菌进行种子培养，得到种子菌种；
采用发酵培养基对种子菌种进行发酵产酶培养，得到含酶菌体细胞的发酵液。
脱氢酶产生菌的菌株需要先用斜面培养基进行活化培养获得活化菌种，活化菌种再经种子培养获得种子菌种，再将种子菌种接入到发酵培养基进行发酵产酶培养。发酵培养基组成和配比同种子培养基。根据条件试验需要，在培养基灭菌前加入一定量的中间体Ⅱ作为唑仑类脱氢酶的诱导物。上述斜面培养、种子培养及发酵培养均可按照本领域常规方法进行。
优选的，每升所述发酵培养基含有葡萄糖20～40g，硫酸铵2～8g，酵母膏5～20g、琼脂10～30g、无水硫酸镁0.1～0.5g、K2HPO4·3H2O0.1～1.0g、KH2PO40.6～1.5g，体积分数为1%～5%的乙醇，以及余量的灭菌水。
上述发酵产酶培养的培养温度可以为25～40℃，摇床转速可以为100～180r/min（转每分），培养时间可以为15～35h（小时）。
上述缓冲溶液可以为磷酸盐缓冲溶液，所述磷酸盐缓冲溶液中还包括体积分数为1％～5％的乙醇，乙醇作为助溶剂，利于提高中间体II的溶解性，另外，每升缓冲溶液中还可以包括5～20g的酵母膏和10～30g的琼脂，酵母膏和琼脂作为辅助底物，可以提高含酶菌体细胞的活性。
上述酶脱氢反应可以在20～50℃范围内进行，当使用热稳定的脱氢酶时，可以在更高的反应温度下进行。优选在20～50℃反应10～50小时，更优选的，所述酶脱氢反应的反应温度为25～40℃，反应时间为15～35小时。
在中间体II酶脱氢反应制备生成产物III后，还需要对反应液进行分离纯化，所述分离纯化方法如下：在酶脱氢反应结束后的反应液中加入等体积甲苯进行萃取，连续用甲苯萃取3次，甲苯层加入无水硫酸镁进行脱水并抽滤后，得到甲苯溶液，浓缩除去甲苯溶液中的甲苯即得产物III的粗品，粗品经重结晶获得高纯度的产物III。
在上述产物III的制备方法中，优选中间体II由本发明的上述制备方法得到。
利用本发明的方法制备苯并二氮杂卓类化合物时，由于不使用甲苯等有机溶剂，因此能够减少高温反应时有机溶剂的爆炸风险，由于不使用含重金属的催化剂，因此减少了重金属的危害。另外，由于利用超声波进行环化缩合，并且利用脱氢酶对中间体II进行选择性生物酶脱氢，所以，能提高脱氢反应的选择性，从而提高反应收率，减少杂质的生成。
具体实施方式
下面基于具体实施例来说明本发明的苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，但本发明并不被限制于所列举的实施例。需要说明的是，本发明中使用的原料I购自RA CHEM PHARMA LIMITED公司。高效液相色谱仪为岛津公司所制造，型号为LC-20A；超声波化学反应器为北京比朗实验设备有限公司制造，型号BILON-CSB-1L。
中间体II：8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓的制备，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
Figure BDA0000463004190000061
实施例1～9
按照表1所示量向超声波反应器中加入原料I和原乙酸三乙酯，设置超声波反应器的超声功率和超声时间，20～30℃反应，采用HPLC跟踪反应转化率，反应完全后，从超声波反应器中放出反应液，冷却至20℃以下，搅拌3h析出结晶，过滤，得到中间体II，采用氢谱、碳谱等方法对中间体II进行检测，确认中间体II的结构，并计算含量和摩尔收率。含量为得到的中间体II中的纯中间体II的量，用以说明杂质的多少，当含量越高时，杂质越少。原料I与原乙酸三乙酯的摩尔投料比、超声功率、超声时间及收率如表1所示。
表1  中间体II的制备条件及收率
Figure BDA0000463004190000071
实施例1、4和7的检测结果数据如下：
分子式为：C18H15ClFN3
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.934(s，3H，-CH3)，1.412～1.529(d，J=12.5MHz，2H，-CH2-)，2.672～2.713(m，1H，-CH-),3.756～3.812(t，2H，-CH2-),6.452(d，J=8.8MHZ，1H，-CH-)，7.092～7.117(m，1H，-CH-)，7.204～7.215(m，H，-CH-),7.276(m，1H，-CH-)，7.424～7.491(m，H，-CH-)，7.504～7.614(m，H，-CH-),7.881～7.916(m，H，-CH-)
13C-NMR:(500MHz，CDCl3)17.937，54.328，56.123，117.544，124.058，125.354，125.578，127.432，129.426，130.836，131.858，132.117，132.379，132.885，133.605，134.257，143.881，163.889，164.203。
实施例2、5和8的检测结果数据如下：
分子式为：C18H15Cl2N3
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.911(s，3H，-CH3)，1.435～1.514(d，J=12.5MHZ，2H，-CH2-)，2.599～2.683(m，1H，-CH-),3.698～3.792(t，2H，-CH2-),6.501(d，J=8.8MHZ，1H，-CH-)，7.002～7.121(m，1H，-CH-)，7.212～7.259(m，H，-CH-),7.276(m，1H，-CH-)，7.436～7.511(m，H，-CH-)，7.504～7.614(m，H，-CH-),7.881～7.916(m，H，-CH-)
13C-NMR:(500MHz，CDCl3)17.889，54.285，56.221，118.154，124.142，125.445,125.624，127.325，129.415，130.796，131.904，132.201，132.481，132.885，133.605，134.265，143.881，163,549，165.124。
实施例3、6和9的检测结果数据如下：分子式为：C18H16ClN3
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.925(s，3H，-CH3)，1.431～1.530(d，J=12.5MHZ，2H，-CH2-)，2.659～2.711(m，1H，-CH-),3.744～3.722(t，2H，-CH2-),6.375(d，J=8.8MHz，1H，-CH-)，7.004～7.121(m，1H，-CH-)，7.185～7.222(m，H，-CH-),7.275(m，1H，-CH-)，7.441～7.489(m，H，-CH-)，7.511～7.623(m，H，-CH-),7.654～7.714(m，H，-CH-),7.735～7.806(m，H，-CH-)
13C-NMR:(500MHz，CDCl3)18.012，54.226，56.214，117.452，124.106，125.342，125.568，127.214，129.356，130.458，131.251，132.214，132.408，132.795，133.504，134.352，,135.501,143.992，163.889。
采用HPLC跟踪反应转化率，该方法的检测条件：
色谱柱：Agilent C8150×4.6mm,5μm
检测波长：254nm
流速：1ml/min
流动相：以甲醇-醋酸铵四丁基氢氧化铵溶液（配制方法：称取醋酸铵7.7g，加10ml40%的四丁基氢氧化铵，用水配制成1L的溶液，再用冰乙酸调pH至5.3）（56：44）为流动相
保留时间：根据仪器不同分别在7～14min.
通过实施例1～9的检测结果可知，中间体II的含量均在98%以上，并且中间体II的收率均在90%以上，远远高于现有技术中采用甲苯作溶剂的收率68%，并且本发明的制备方法不采用甲苯等有毒溶剂作溶解剂，温度较低，大大降低了高温反应有机溶剂爆炸的风险，提高了生产的安全性。
产物III：8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓的制备，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
Figure BDA0000463004190000081
将中间体II加入含酶菌体细胞的缓冲溶液中，含酶菌体细胞为节杆菌培养得到的含酶菌体细胞，按表2所示的搅拌速率、反应时间、反应温度及缓冲溶液pH值进行生物催化脱氢，采用高效液相色谱（High Performance LiquidChromatography，简称HPLC）跟踪转化率，得到含有产物III的反应液，反应结束后，采用甲苯对反应液进行萃取，萃取3次，每次萃取甲苯与反应液的体积比为1：1，合并甲苯相，浓缩甲苯相，得到产物III的粗品，粗品经重结晶后得到产物III，采用氢谱、碳谱对产物III进行检测，确认产物III的结构，并计算含量和摩尔收率。中间体II与含酶菌体细胞的细胞干重的重量比为1：1～50，在实施例10～18中，该重量比分别为1：1、1：5、1：6、1：9、1：10、1：20、1：30、1：40和1：50。搅拌速率、反应时间、反应温度、缓冲溶液pH值、含量及摩尔收率如表2所示。在本实施例中，缓冲溶液采用磷酸盐缓冲溶液，包括体积分数为1％～5％的乙醇，每升缓冲溶液中包括5～20g的酵母膏和10～30g的琼脂。
表2  产物III的制备条件及收率
Figure BDA0000463004190000091
实施例10、13、16的检测数据如下：
分子式为：C18H13ClFN3
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.541(s，3H，-CH3)，4.012～5.089(d，J=12.5MHz，H，-CH-)，6.914(s，1H，-CH-)，6.972～7.013(m，1H，-CH-)，7.191～7.223(m，1H，-CH-)，7.243(m，1H，-CH-)，7.365(d，J=8.6MHz，1H，-CH-)，7.384～7.427(m，H，-CH-)，7.518～7.534(m，H，-CH-)，7.578～7.614(m，H，-CH-)。
13C-NMR:(500MHz，CDCl3)14.937，46.048，116.074，123.928，124.349，125.578，127.432，129.426，130.836，130.858，131.917，132.079，132.486，133.605，134.187，144.001，160.589，164.203。
实施例11、14、17的检测数据如下：
分子式为：C18H13Cl2N3
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.537(s，3H，-CH3)，4.010～5.075(d，J=12.5MHz，H，-CH-)，6.921(s，1H，-CH-)，6.885～7.001(m，1H，-CH-)，7.185～7.123(m，1H，-CH-)，7.224(m，1H，-CH-)，7.245(d，J=8.6MHz，1H，-CH-)，7.296～7.407(m，H，-CH-)，7.501～7.534(m，H，-CH-)，7.542～7.601(m，H，-CH-)。
13C-NMR:(500MHz，CDCl3)14.943，46.105，117.023，123.889，124.341，125.569，128.561，129.564，130.858，131.917，132.079，132.486，133.605，134.187，140.432，144.001，158.545，164.203。
实施例12、15、18的检测数据如下：
分子式为：C18H14ClN3
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.496(s，3H，-CH3)，3.997～5.001(d，J=12.5MHz，H，-CH-)，6.875(s，1H，-CH-)，6.894～7.001(m，1H，-CH-)，7.085～7.113(m，1H，-CH-)，7.136(m，1H，-CH-)，7.251(d，J=8.6MHz，1H，-CH-)，7.301～7.413(m，H，-CH-)，7.496～7.524(m，H，-CH-)，7.557～7.612(m，H，-CH-),7.622～7.631(m，H，-CH-)。
13C-NMR:(500MHz，CDCl3)15.043，45.915，117.211，124.009，124.422，125.601，128.554，130.564，130.866，131.847，132.106，132.524，133.605，134.187，140.432，145.211，130.545，164.405。
HPLC方法的检测条件：
色谱柱：Agilent C8150×4.6mm,5μm
检测波长：254nm
流速：1ml/min
流动相：甲醇-醋酸铵缓冲溶液（取醋酸铵7.7g，40%四丁基氢氧化铵溶液10ml，加水稀释制成1000ml，用冰乙酸调pH至5.3）（56︰44）
保留时间：根据仪器不同在10～18min
含酶菌体细胞的培养方法可以采用本领域常规方法获得。本实施例中含酶菌体细胞的培养步骤包括：节杆菌的菌株需要先用斜面培养基进行活化培养获得活化菌种，活化菌种再经种子培养获得种子菌种，再将种子菌种接入到发酵培养基进行发酵产酶培养。发酵培养基组成和配比同种子培养基。根据条件试验需要，在培养基灭菌前加入一定量的中间体II作为唑仑类脱氢酶的诱导物。本实施例中将脱氢酶接种至发酵培养基中，培养温度为25～40℃，摇床转速为100～180r/min，培养时间15～35h得到具有含酶菌体细胞的发酵液；每升所述发酵培养基含有葡萄糖20～40g，硫酸铵2～8g，酵母膏5～20g、琼脂10～30g、无水硫酸镁0.1～0.5g、K2HPO4·3H2O0.1～1.0g、KH2PO40.6～1.5g，体积分数为1%～5%的乙醇，以及余量的灭菌水。
通过实施例10～18的检测结果可知，产物III的含量均在98.7%以上，并且产物III的收率均在73%以上，远远高于现有技术中采用二氧化锰作催化剂的收率58%；此外，该方法中不采用重金属，减少了重金属的毒害，避免了产品中残留对人体有害的锰，并且温度较低，反应条件温和，提高了生产的安全性。
实施例19～45
将中间体II和不同的脱氢酶产生菌得到的含酶菌体细胞加入至缓冲溶液中，按反应时间20h、反应温度34℃、搅拌速率180r/min、缓冲溶液pH值为7.0进行生物催化脱氢，得到含有产物III的反应液，HPLC跟踪转化率，HPLC的检测条件同实施例10～18，反应结束后，采用甲苯对反应液进行萃取，萃取3次，每次萃取甲苯与反应液的体积比为1：1，合并甲苯相，浓缩甲苯相，得到产物III的粗品，粗品经重结晶后得到产物III，采用氢谱、碳谱等方法对产物III进行检测，确认产物III的结构，并计算含量和摩尔收率。实施例19～45不同的脱氢酶产生菌对不同的中间体II进行酶脱氢反应的摩尔收率如表3所示。实施例19～45制备的产物III的含量均在98.5%以上，由于氢谱、碳谱数据繁杂，在这里就不一一列举了。在本实施例中，缓冲溶液采用磷酸盐缓冲溶液，包括体积分数为1％～5％的乙醇，每升缓冲溶液中包括5～20g的酵母膏和10～30g的琼脂。
表3  不同的脱氢酶产生菌对不同的中间体II进行酶脱氢反应的收率表
Figure BDA0000463004190000121
在本发明产物III的制备方法中，中间体II的结构式中的甲基也可以用氢原子、羟甲基或二甲氨基代替，也能得到较高的含量和收率，但由于数据繁杂，在本申请中就不一一列举。
利用本发明的方法制备唑仑类化合物时，由于不使用含重金属催化剂，减少了重金属的危害。另外，由于利用超声波进行环化缩合，并且利用脱氢酶对中间体Ⅱ进行选择性生物酶脱氢，所以能够减少高温反应时有机溶剂的爆炸风险，提高脱氢反应的选择性，减少杂质的生成，从而提高反应收率。本发明的制备方法产物单一，工艺简单，适于工业化生产。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的构思和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔比为1:5～1:15的7-R2-5-(2-R1-苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]苯并二氮杂卓和原乙酸三乙酯作为原料，利用超声进行反应，得到8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超声的功率为1000～3000W，反应时间为1～3小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，7-R2-5-(2-R1-苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]苯并二氮杂卓和原乙酸三乙酯的摩尔比为1:8～1:10。
4.苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，在脱氢酶作用下对8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓进行酶脱氢反应得到8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述脱氢酶来自节杆菌、假单胞菌、芽孢杆菌、分枝杆菌、珊瑚色诺卡氏菌、不透明诺卡氏菌、诺卡氏菌、游动放线菌、胭脂红诺卡氏菌或光泽诺卡氏菌。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酶脱氢反应在具有含酶菌体细胞的缓冲溶液中进行，所述缓冲溶液的pH为6.0～7.0，以细胞干重计，1重量份8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓需含酶菌体细胞1～50重量份。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述含酶菌体细胞通过下述步骤得到：
对脱氢酶产生菌进行种子培养，得到种子菌种；
采用发酵培养基对种子菌种进行发酵产酶培养，得到含酶菌体细胞。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，所述磷酸盐缓冲溶液中还包括体积分数为1％～5％的乙醇。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酶脱氢反应的反应温度为25～40℃，反应时间为15～35小时。
10.如权利要求4～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓由权利要求1～3任一项所述的制备方法得到。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016146048A1 (zh) * 2015-03-16 2016-09-22 王志训 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法
WO2016146049A1 (zh) * 2015-03-16 2016-09-22 王志训 一种咪达唑仑的工业制造方法
CN113149914A (zh) * 2021-01-15 2021-07-23 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2540522A1 (de) * 1974-09-11 1976-04-08 Hoffmann La Roche Diazepin-derivate
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
US4401597A (en) * 1978-05-15 1983-08-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2540522A1 (de) * 1974-09-11 1976-04-08 Hoffmann La Roche Diazepin-derivate
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
US4401597A (en) * 1978-05-15 1983-08-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARMIN WALSER, ET AL.,: "Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. 84.Synthesis and Reactions of Imidazo[1,5][1,4]benzodiazepines", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 43, no. 5, 31 December 1978 (1978-12-31), pages 936 - 944 *
姚蒙正等，: "《精细化工产品合成原理》", 31 March 2000, article "超声用于有机合成", pages: 58 *
王璐等，: "Ga(OTf)3催化合成苯并二氮杂卓及其结构解析", 《波普学杂志》, vol. 28, no. 3, 30 September 2011 (2011-09-30), pages 383 - 389 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016146048A1 (zh) * 2015-03-16 2016-09-22 王志训 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法
WO2016146049A1 (zh) * 2015-03-16 2016-09-22 王志训 一种咪达唑仑的工业制造方法
CN106032381A (zh) * 2015-03-16 2016-10-19 王志训 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法
CN113149914A (zh) * 2021-01-15 2021-07-23 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

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