DE2540522A1 - Diazepin-derivate - Google Patents

Diazepin-derivate

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DE2540522A1
DE2540522A1 DE19752540522 DE2540522A DE2540522A1 DE 2540522 A1 DE2540522 A1 DE 2540522A1 DE 19752540522 DE19752540522 DE 19752540522 DE 2540522 A DE2540522 A DE 2540522A DE 2540522 A1 DE2540522 A1 DE 2540522A1
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

\t 1. Sep.
RAN 4008/284
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Dia ζ epin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologiseh aktive Imidazο[l,5-a][1,4]diazepinverbindungen. Die chemische Struktur dieser Verbindungen kann durch folgende .Formel wiedergegeben werden:
worin A die Gruppe -O=E bedeutet, IL Wasserstoff,
niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes AcyloxyaXkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Haloalkyl,
809815/1301
254Q522
niederes Aminoalkyl, substituiertes niederes Aminoalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppen ROO oder RO'OC- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist) bedeutet, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Acyloxyalkyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Alkenyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, Amino, Cyano, niederes Oyanoalkyl, substituiertes Amino, substituiertes niederes Aminoalkyl, die Gruppe ROOO- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist), die Gruppe ROO (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist), oder Derivate davon, d.h. die Gruppe R-O=IT-R' (worin R' Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy, Phenyl, Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino und R Wasserstoff oder niederes
R'lf Alkyl sind), die Gruppe -CON^ (worin R"
R" und R1'' je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind oder R'' und R' ' ' zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden oder die Gruppe (OHp)nHR R (worin R und-R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind
IV V
oder R und R zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden) oder die Gruppe E10
19 (worin R , R^ und ΈΓ* Wasserstoff,
Xl "I *Z T A
niederes Alkyl oder die Gruppe (OEL)0HR R wobei η 1 bis 4 und R und R Wasserstoff oder niederes Alkyl sind oder R und R zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden) bedeutet, R_ und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Hydroxy oder niederes Alkoxycarbonyl bedeuten,
B0981S/1301
wobei für den Fall, dass eines von R, und R1. Alkanoyloxy, Hydroxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist, das andere Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R. Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, Rg Phenyl,, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituier
tes Pyridyl bedeutet und
eine der Gruppen
und
bedeutet, wobei X Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Verschiedene analoge Verbindungen, welche sich von den obigen Verbindungen ableiten, sowie auch verschiedene neue, zu den obigen Verbindungen führende Zwischenprodukte werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst und sind selber pharmakologisch aktiv oder wertvolle Zwischenprodukte zu pharmakologisch aktiven Verbindungen.
Analoga der obigen Verbindungen, welche von der vor- · liegenden Erfindung umfasst werden, umfassen Verbindungen der Formel
80981S/13Q1
2540*22
IA.
worm
in A die G-ruppe -Ο-Ή ist, E-, Ε«, (2|
E6
und R,- die in Formel I angegebene Bedeutung
besitzen und R1- Wasserstoff oder niederes O
Alkyl bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Andere neue Analoga umfassen Yerbindungen der Formel
IB
worin A eine der Gruppierungen
-N
H
C-
.Ν
und
C= N
bedeutet, R-, R2, Rg und (z|l die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R„ Wasserstoff,
80981S/1301
niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl, Hydroxy, Nitroso, eine aromatische oder aliphatische Sulfonylgruppe oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, R- und Ej- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und V Wasserstoff oder niederes Alkyl • ist,
und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Sowie er in der vorliegender Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "niederes Alkyl" oder "Alkyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 1-4 .Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Mit dem Ausdruck "niederes Alkanoyl" oder "Acyl", wie er hier verwendet wird, wird der Acylrest einer Alkancarbonsäure mit 1-7» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen gemeint, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen,d.h.
20 20
Reste der Eormel R -G-, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit
0
1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" umfasst aber auch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder ein Ketal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel
20
worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Ketal- oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenden Ketons oder Aldehyds
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20
(R ~$~) in Oxidations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen
zu vermeiden.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Formen davon, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Unter "aromatischen und aliphatischen SuIfonylgruppen" sind Reste der Formel SOpX' zu verstehen, worin Xf eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe mit 1-7» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen (wie Methyl) oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe (wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. ToIyI) bedeutet.
Der durch R^ bezeichnete Phenylrest kann mono- oder di-substituiert sein, vorausgesetzt dass bei Disubstitution die Stellung 2 und 3» 2 und 5 oder vorzugsweise 2 und 6 des Phenylrestes besetzt sind. Geeignete Mono-substituenten umfassen Halogen und Nitro, vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Di-substituenten sind 2,6-oder 2,5-Di-Halogen und 2,6-oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Falle von mono-substituiertem Pyridyl umfassen geeif \ete Substituenten Halogen und Nitro.
Im. Falle von verschiedenen Substituenten R12 und Rrergibt sich optische Isomerie,und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclisch en aromatischen Rest, wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl und dergleichen. Wenn in dieser Beschreibung ausgesagt wird, gewisse Reste wurden einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden, so ist damit gemeint, dass diese Reste, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem
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sie sitzen, einen vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Ring "bilden, welcher höchstens ein weiteres Heteroatom enthält, wobei dieses Heteroatom vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff ist. Mit dem fraglichen heterocyclischen Ring werden somit Reste wie Morpholino, Piperazino, Piperidino und Pyrrolidino gemeint.
Mit dem Ausdruck "Alkoxy" werden geradkettige oder verzweigte gesättigte Hydrocarbonoxygruppen mit 1 "bis 7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatom gemeint, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dergleichen.
Mit dem Ausdruck "niederes Alkenyl" werden hierin geradkettige oder verzweigte, eine olefinische Doppelbindung enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint, d.h. Reste von Verbindungen der Formel C Ξ« worinm2 bis 10 ist, beispielsweise Allyl.
Mit dem Ausdruck "substituiertes Amino" wird hierhin eine -iffiL-G-ruppe gemeint, welche durch niederes Alkyl oder Aryl (wie Phenyl oder Tolyl) mono- oder di-substituiert sein kann (beispielsweise also Methylamine oder Dimethylamino) oder eine Acylaminogruppe, wie Acetamino, welche am Stickstoffatom zusätzlich noch durch niederes Alkyl oder Aryl (wie Methyl, Phenyl oder Tolyl) substituiert sein kann.
Mit dem Ausdruck "Aralkyl" wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische und aliphatische Strukturteile enthält, d.h. eine Kohlenwasserstoff gruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines niederen Alkylrestes durch eine monocyclische Arylgruppe (wie Phenyl, Tolyl und dergleichen) ersetzt ist.
In allen durch die obigen Formeln bezeichneten Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, R, und R,-
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Wasserstoff sind,
ist, wobei R.
vorzugsweise in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt und Wasserstoff, Nitro oder Halogen ('vorzugsweise Chlor) bedeutet, A die Gruppe -C=H ist, wobei Rg Phenyl
oder durch Halogen,· Uitrο oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung sitzt, und Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl (wie Hydroxymethyl), eine Carbonsäurehydrazidgruppe (d.h. eine Gruppe der Formel -COHHEHp) oder eine Carboxamidogruppe (d.h. eine Gruppe der Formel -COHHp) bedeutet, beispielsweise also Verbindungen der Formel
worin R'., und R'p wie in der nachstehenden Formel IC definiert sind.
Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel
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ic
worin R'., Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, R. Wasserstoff, M.trο oder Halogen (vorzugsweise Chlor) "bedeutet und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, Rg0 Phenyl oder durch Halogen, Fitro oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt) bedeutet, R2' Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl (wie Hydroxymethyl) eine Carbonsäurehydrazidgruppe (wie -COHEHHp) oder eine Carboxamidοgruppe (d.h. -COMH2) bedeutet.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb des TJmfangs von Formel I sind diejenigen, worin R' , R'p> &*» R., Rg und A die in Formel IC angegebene Bedeutung besitzen und R,- niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, beispielsweise also Verbindungen der Formel
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ID
Verbindungen der Formel ID und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie.Eine derartige Verbindung der Formel ID, worin R_ Wasserstoff und R^ Methyl bedeutet, ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung ID zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel ID ist'das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwiinsentenfalls in seine aktive ra-^ cemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nicht-wässrigen Base, wie Natrium-tert.-Butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und "unter Berücksichtigung der Uatur der in ein Salz zu überführenden Verbindung
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durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IC und ID sind:
-O- (2-f luorphenyl) -l-methyl^H-imidazo [ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-maleat;
8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat.
Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden Verbindungen, erhalten durch Ringöffnung von Verbindungen der
•Formel I, worin ■ ν?'I R.-Phenyl bedeutet. Derartige Verbindungen haben die Formel
IE
R6
worin Y~das Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist, R1S Rc> &* v^ R1? wie ol3en in Formeln IC und ID definiert sind und R. und R^ die in Formel I an-
4 6
gegebene Bedeutung haben.
Es wurde gefunden, dass gewisse Verbindungen der Formel I in Lösung sich zu entsprechenden Verbindungen der Formel IE öffnen. Derartige offene Verbindungen existieren in Lösung in einen pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. den entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring.
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Die Verbindungen der Formel IE können als Säureadditionssalze isoliert werden, indem man die entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring mit einer wässrigen Mineralsäure behandelt und anschliessend das Lösungsmittel abdampft. In isolierter Form entfalten diese Salze eine pharmakologische Aktivität, welche mit derjenigen der entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring vergleichbar ist.
Die Imidazo[l,5-a][1,4]diazepine der Formel I, ihre Analoga der Formeln IA und IB und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen können erfindungsgemäss nach den verschiedenen Verfahrensaspekten hergestellt werden, welche weiter hinten in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen der Formeln IB worin A -G=NTt bedeutet,
R6
erhält man durch Ueberführung von Verbindungen der Formel I in ihre N-Oxide. Diese Ueberführung erfolgt durch Oxidation einer Verbindung der Formel I mit einer organischen Persäure. Zur Ausführung dieser Reaktion kann eine gebräuchliche organische Persäure verwendet werden, wie Peressigsäure, Perpropionsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb davon durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel ΓΒ worin A -C=N^ bedeutet,
I ο
R6
können dann dazu verwendet werden, um Verbindungen der Formel I, worin R„ oder R1- Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, nach an sich bekannten Methoden herzustellen, beispielsweise durch eine Polonovski-Umlagerung mit einem Säureanhydrid unter Bildung des Alkanoyloxyradikals, welches dann durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd (wie Natriumhydroxid) in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann. Ein Beispiel einer derartigen Polohovski-
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Umlagerung ist in US-Patent Mo. 3 296 249 beschrieben.
H I s
Verbindungen der Formel IB,worin A -C-Mr^ bedeutet,
R6 R7
erhält man durch Reduktion von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel
IB1
worin R-,, R2, R-, fe Jl und R1- die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, jedoch, nicht Mitre ist, und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, jedoch, nicht Mitrophenyl (weil Nitrogruppen unter den Reaktionsbedingungen zu Aminogruppen reduziert werden können).
Diese Verbindungen können dann in anderen Verbindungen der Formel IB übergeführt werden.
Zur Reduktion der Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IB' kann man irgend ein geeignetes Reduktionsmittel verwenden, vorzugsweise jedoch Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure. Diese Verbindungen der Formel IB' können in Verbindungen der Formel IB', worin R„ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, übergeführt werden, indem man sie beispielsweise mit einem niederen Alkylhalogenid (z.B. Methy!iodid) einem niederen Alkeny!halogenid (z.B. Allylbromid), einem niederen
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Alkinylhalogenid (z.B. Propargylbromid) einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid (z.B. Tosylchlorid, Mesylchlorid), Nitrosylchlorid oder einem eine niedere Alkanoylgruppe liefernden Mittel (z.B. Acetylchlorid) umsetzt. Der oben verwendete Ausdruck "niederes Alkinyl" umfasst ungesättigte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche Dreifachbindungen enthalten, d.h. Eadikale von Verbindungen der Formel C X , „, worin n1 is 3-7 ist, beispielsweise also Propargyl.
Die Durchführung dieses Verfahrensaspekts erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols (wie Aethanol und Methanol), eines Aethers (wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran) von Dimethylformamid und dergleichen. Zweckmässigerweise wird ein Säureakzeptor in die Reaktionszone gebracht, um den bei Verwendung eines Halogenids, z.B. eines Arylsulfonylhalogenids (wie Tosy !halogenide) oder eines Alkylsulfonylhalogenids (wie Me sy !halogenide) gebildeten Halogenwasserstoff zu binden. Geeignete Säureakzeptoren sind tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin und dergleichen.
Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren für die erste Stufe des Verfahrens zur Heb erführung von Verbindungen der Formel I in entsprechender Verbindung der Formel IB. Die Herstellung der Verbindungen der Formel IB' erfolgt indessen vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und Atmosphaerendruck und die Ueberführung der Verbindungen der Formel IB1 zu Verbindungen der Formel IB mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R„ bei Raumtemperatur oder darüber.
Reduktion von Verbindungen der Formel ΓΒ, worin A
-C=N^T ist, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators
R °
und Essigsäure führt zu Verbindungen der Formel IB, worin A
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I ^
ist und R7 Hydroxy bedeutet.
.H
I /
Verbindungen der Formel IB, worin A -C-H; ist
und R7 Hydroxy bedeutet, können durch Behandlung mit einem Gemisch von Issigsäureanhydrid und Pyridin in das entsprechende ungesättigte Imin der Formel I übergeführt werden. Kein anderes Lösungsmittel ist für diese Reaktion notwendig, und die Temperatur ist nicht kritisch, obwohl die Reaktion am besten bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
■ Verbindungen der Formel IB,worin R7 Acetyl, Mesyl oder Tosyl bedeutet, können in die entsprechenden ungesättigten Imine der Formel I übergeführt werden, indem man sie mit einer nichtwässrigen Base behandelt, beispielsweise mit Ealium-tert.-Butylat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen. Eine derartige Reaktion und die Bedingungen unter welchen sie durchgeführt wird, sind an sich bekannt, vergleiche US-Patent ITo. 3 625 957.
Verbindungen der Formel IB, worin R7 Wasserstoff bedeutet, können in die entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel I übergeführt werden, indem man die sekundäre Aminogruppe in 5-Stellung oxidiert. Eine derartige selektive Oxidation kann mit bekannten Oxidationsmitteln und nach bekannten Methoden durchgeführt werden, vergleiche US-Patent No. 3 322 753.
Die Umwandlung von Verbindungen, welche in 5,6-Stellung das Element einer Schiff sehen Base aufweisen und worin R. Amino bedeuten, zu Verbindungen worin R. Nitro'bedeuten, kann zweckmässigerweise z.B. durch eine Sandmeyer-Reaktion, in welcher die Aminogruppe durch eine Nitrogruppe ersetzt wird, bewerkstelligt werden; man behandelt beispielsweise eine Ver-
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■bindung der Formel I, worin IL, IU, A und Rg die in !Formel I angegebene Bedeutung besitzten und R, und R1- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem Ueberschuss von Natriumnitrit in Gegenwart einer Mischung von Kupfersulfat und Hatriumsulfit, wobei man als Lösungsmittel verdünnte Schwefelsäure verwendet.
Das entstehende Zwischenprodukt der Formel
W*2
Ij XXIII'
Vf 'J
worin R1, R? und R,- die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
kann dann in eine entsprechenden Verbindung der Formel I übergeführt werden. Das obige Verfahren kann in einer zweistufigen Sequenz ohne Isolierung des Zwischenprodukts der nachstehenden Formel XXIV durchgeführt werden, indem man die Verbindung der obigen Formel XXIII' mit Phosphortribromid ■ in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, und bei einer Temperatur von etwa -10° bis 250C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) behandelt, gefolgt von einer Behandlung in Situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak,welchen man sich zu Raumtemperatur erwärmen lässt.
Es hat sich gezeigt, dass die obige Sandmeyer-Reaktion auch anwendbar ist zur Herstellung von Verbindungen entsprechend denjenigen der Formel XXIII1, welche an Stelle der Uitrogruppe eine Cyan-, Chlor-, Brom- oder Hydroxygruppe aufweisen.
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Derartige entsprechende Verbindungen können in analoger Weise wie diejenigen der Formel XXIII' in ihre· ringgeschlossenen Analoga ubergefuhrt werden.
Es ist für den Fachmann klar, dass im Verlauf der obigen Reaktionen gewisse andere Substituenten ebenfalls angegriffen werden können, beispielsweise wenn R, oder Rp primäre Aminogruppen, Alkoholgruppen, Garbonsäuregruppen oder Carbonsäureestergruppen etc. enthalten, aber derartige verletztbare Gruppen können vor der Durchführung der obigen Reaktionssequenz modifiziert oder durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert werden. Methoden für die Modifizierung oder den Schutz angreifbarer Gruppen sind wohlbekannt .
Verbindungen der Formel IB, worin A -C—
bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I direkt mit Aethylenoxid oder Propylenoxid in Gegenwart einer lewis-Säure umsetzt oder indem man eine Verbindung der Formel
^ CH2OH ^1111
TT
worin R1, R2, \Z\\ und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit Phosphortribromid umsetzt, gefolgt von einer Behandlung des Zwischenprodukts (XXIV) mit Aethanolamin, einem. 1-Alkyläthanolamin oder einem 2-Alkyläthanolamin, wie dies im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt ist.
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/V>
•XXIII
XXW NH
CH
Y ist Wasserstoff oder niederes Alkyl
Die Verbindungen der Formel XXIII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IE in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder ver-'dünnte Mineralsäure, mit Natriumnitrat umsetzt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10° und Raumtemperatur liegen. Die Reaktion der Verbindung der Formel XXIII mit Phosphortribromid wird wie oben dargestellt durchgeführt, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan und bei etwa Raumtemperatur, obwohl eine solche Temperatur nicht kritisch ist.
Die Reaktion der Verbindung der Formel XXIV mit Aethanolamin oder einem 1-Alkyl- oder 2-Alkyläthanolamin erfolgt in situ, d.h. in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen -10° und Rückfluss temperatur, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur .
Die direkte Reaktion von Verbindungen der Formel I mit Aethylenoxid oder Propylenoxid wird vorzugsweise durch eine Lewis-Säure katalysiert, beispielsweise Titantetrachlorid, Bortrifluorid, etc.
Wenn in den Verbindungen der Formel I und ihren Analoga
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eine Ketalgruppe, beispielsweise
als Substituent in 8-Stellung in einem Imidazobenzodiazepin vorhanden ist, so kann eine solche Eetalgruppe durch milde saure Hydrolyse in eine 8-ständige Ketogruppe übergeführt werden. Das 8-Keton kann dann in einen. 8-ständigen sekundären oder tertiären Alkohol übergeführt werden, welcher racemischer Natur ist. Die Reaktionsbedingungen hierfür, d.h. für die obigen 2 Stufen, sind in US-Patent Ro. 3 846 410 beschrieben.
Wie oben erwähnt, können Verbindungen der Formel I direkt mit Aethylenoxid oder Propyienoxid zu Verbindungen der Formel IB vom Oxazolo-Typ umgesetzt werden. Die Reaktionsparameter und die Bedingungen für eine derartige Reaktion sind an sich bekannt, siehe beispielsweise US-Patent Uo. 3 868 362.
Die Verbindungen der obigen Formel I, einschliesslich der bevorzugten Imidazobenzodiazepine der Formeln IO und ID, können auf verschiedensten synthetischen Wegen hergestellt werden, einschliesslich der folgenden neuen Verfahrensaspekte, welche einen !Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
In einem der oben erwähnten erfindungsgemässen neuen Verfahrensaspekte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nitrosiert man eine Verbindung der Formel
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NHCH.
II
worin A -C=K"
oder -O=N' ist,
ι °
6 "6
R„ und Rj- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und (ZM
und Rg obige Bedeutung besitzen, und erhält eine Verbindung der Formel
III
worin A, R3, R5 und (z|| die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen.
Eine derartige Hitrosierung kann mit in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Reagenzien welche hierfür verwendet werden können, umfassen: 1. ATk-fl.1iTne-ha.Tlnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wässrige oder nichtwässrige Lösungsmittel; 2. Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder beispielsweise Dimethylformamid; 3· eine Lösung von gasförmigem Nitrosylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine derartige Uitrosierungsreaktion sollte
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um oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen, d.h. im Bereich von etwa -20° bis 25°.
Die Eitrosoalkylaminogruppe in 2-Stellung, beispiels-CH3
weise -ΙΓ-ΝΌ stellt eine Abgangsgruppe dar. Aequivalente Abgangsgruppen, welche als Substituenten in 2-Stellung verwendet werden können, umfassen G-ruppen wie Alkoxy, z.B. OCEL, Alkylthio, z.B. -SCIL, Halogen, z.B. Chlor, Cyano, d.h. -CN,
und Phosphate, wie ff \\ . Reaktionen
zur Bildung von Alkoxy- und Alkylthio grupp en in 2-Stellung sind wohlbekannt siehe beispielsweise G-. A. Archer und ■L. H Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29« 231 (1964) und U.S. Patent ETo. 3 681 341.
Verbindungen der Formel III können dann mit einem Nitroalkan kondensiert werden, und man erhält ein neues Zwischenprodukt der Formel
VO,
worin Rp Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und A, R„, R., (z| und R^ die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen.
Die Eondensationsreaktion erfolgt mit einem Eitroalkan (R9-CH9-NO9), d.h. Fitromethan, Mtroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu erzeugen. G-eeignete Basen umfassen Alkalimetall- oder Erdalkali-
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metallalkoxyde, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, z.B. Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Aether, z.B. Tetrahydrofuran, "bei Temperaturen unterhalt) oder oberhalb der Raumtemperatur,d.h. in einem Bereich von -50° bis 150°, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Die neuen Verbindungen der Formel IV und der nachstehenden Formel V sind nicht nur wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen der Formel I, sondern entfalten auch eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
Verbindungen der Formel IV können dann katalytisch, z.B. über Raney Nickel, hydriert oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid (nur falls A nicht ein N-Oxid ist) behandelt werden, und man erhält eine Verbindung der Formel
worin A -C=N
ist, R~,
und R,- die in
Formel II angegebene Bedeutung besitzen und R die in Formel II angegebene Bedeutung besitzt
aber nicht Nitro ist und substituiert ist und Alkyl bedeutet.
nicht durch Nitro
Wasserstoff oder niederes
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Der obige Ausschluss von Nitro von den vorhandenen Substituentengruppen resultiert aus der Umwandlung von Nitro in Amino unter den in Stufe IV—>V verwendeten Reaktionsbedingungen.
Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Aethanol, Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, etc., Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen, d.h. -50° bis 150°, und die Reaktion kann mit oder ohne Druck ausgeführt werden, d.h. bei Atmosphärendruck oder darüber.
Lösungsmittel, welche sich bei der Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid eignen, umfassen Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, und Mischungen von Aethern und Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrahydrofuran und Benzol. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise in einem Bereich von -50 bis 60°.
Die Verbindungen der Formel V können dann mit einem Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide oder Säureanhydride (d.h. Verbindungen der FOmIeICR1CO)PO worin R, die in Formel I die angegebene Bedeutung besitzt), beispielsweise mit Acetanhydrid oder Acetylchlprid acyliert werden, und man erhält eine Verbindung der Formel
VI
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worin A,
R~
, R1- die in Formel Y
angegebene Bedeutung besitzen, R- die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und T Wasserstoff oder -COR-. bedeutet.
Bei der Acylierung der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI kann eine Mischung entstehen, bestehend aus dem überwiegenden monoacylierten Produkt, d.h. in welchem die KEL-Gruppe von V (Stellung 2) in HHGOR-, übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die KELp-G-ruppe von V (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Steilung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel V rigoroseren Bedingungen unterwirft, d.h. üeberschuss an Acylierungsmittel und verlängerte Reaktionszeit.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, etc., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate. Die Verbindungen der Formel VT können dann zu neuen Verbindungen der Formel
VII
worin A, R1, R2, R„, (2|| und R,- die in Formel VI angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert werden.
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Die Cyclisation wird mit einem Dehyaratisierungsmittel durchgeführt, z.B. Ph.osph.orp ent oxid, Polyphosphorsäure oder anderen geeigneten Säurekatalysatoren, d.h. organischen oder anorganischen Säuren, z.B. konzentrierte 'Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff,z.B. Toluol oder Xylol, kann verwendet werden. Die Reaktion erfolgt in einem lemperaturintervall zwischen etwa 100° bis 200°.
Die Verbindungen der Pormel V können auch bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d.h. bei 25° bis 150° mit Acylierungsmitteln wie Orthoestern, z.B. Orthoessigsäuretriäthyiester, Orthoamiden, z.B. ΙΤ,ΙΤ-dimethylformamiddimethylacetal, oder einer Verbindung der Pormel
CH3
CH3
CH-
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure etc. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Pormel VII spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfassen Ester, z.B. Essigsäuremethylester, Amidine, z.B. Acetamidin, ITitrile, z.B. Acetonitril und Esterimidate, beispielsweise eine Verbindung der Pormel
CH- - C = HH
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Die Verbindungen der Formel VII können dann zu Verbindungen der Formel
IC
worin A, R,, Rp, EL·, ψη , und R1- die in
Formel VI angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert werden.
Bevorzugte Reagenzien für die Dehydrierung umfassen Mangandioxid und Palladium auf Kohle, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid etc. Die Dehydrierung erfolgt bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d.h. in einem Bereich von etwa 25° bis 200°.
Die neuen Verbindungen der Formel VII entfalten ebenfalls eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und sind Bestandteil dieser Erfindung.
Erwünschtenfalls kann das obige neue Verfahren von den Zwischenprodukten der Formel IV oder V zu Verbindungen der Formeln I und Iü ablaufen, ohne das es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht.
Verbindungen der Formel IA können durch Isomerisierung · der 5,6-Doppelbindung in Verbindungen der Formel I zur 4-5-Stellung gebildet werden. Verbindungen der Formel IA können
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durch Behandlung von Verbindungen der Formel I mit einer wasserfreien Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels 'gebildet werden.
Alles, was von der Base verlangt wird, ist, dass sie für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet ist, d.h. dass sie die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in die entsprechende Verbindung der Formel IA. hervorruft. Unter den zahlreichen geeigneten Basen können niedere Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethylat, Kalium-tert.-Butylat und dergleichen, und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden.
Repräsentative, keineswegs jedoch abschliessende Beispiele von inerten organischen Lösungsmittel, welche sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignen, sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Auch hier sind Temperatur und Druck keine kritischen Aspekte dieser Umwandlungsstufe. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Temperaturen zwischen etwa -50° und etwa 80°, vorzugsweise zwischen etwa -30 und 25°, geeignet sind.
Es ist zu beachten dass bei der Acylierung von Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel VI, wenn R. Amino ist, diese Aminogruppe ebenfalls zu einer Acylaminogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel VII oder I einer milden Hydrolyse unterwirft.
. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ebenfalls gefunden, dass Verbindungen der Formel IV, V, VI und VII sowohl optische als auch geometrische Isomerie aufweisen können.
Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Essigsäure-.und Zink oder mi't irgendeinem anderen geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie
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Platin) in verdünnter Essigsäurelösung, liefert eine Verbindung der Formel
NH,
worin A -C-I
ist und
R„, R5,
und
die in Formel V angegebene Bedeutung besitzen.
Je nach der oben verwendeten Eeduktionsmethode können Verbindungen der Formel VI, worin Rp Wasserstoff bedeutet, als racemisch.es Gemisch des eines oder anderen der beiden möglichen Diastereomeren isoliert werden.
Durch die oben erläuterte direkte Reaktion, d.h. Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Acylierungsmitteln, wie Orthoester, z.B. Orthoessigsäure-triäthylester, unter Einhaltung der oben erwähnten Reaktionsparameter für eine derartige Reaktion kann eine Verbindung der Formel V unter Beibehaltung der Stereochemie in das Dihydroimidazoderivat der Formel
VII'
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worin A, R2* R·* und R1- die in Formel V angegebene Bedeutung besitzen und R., Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
übergeführt werden.
Verbindungen der Formel VII1 können auch, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII reduziert, wobei man Reduktionsmittel verwendet, wie sie oben erwähnt sind, z.B. Essigsäure und Zink oder Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators in verdünnter Essigsäure, und wobei das gebildete Stereoisomere von der Wahl des Reduktionsmittels abhängt.
Erwünschtenfalls können Verbindungen der Formel VII' direkt zu analogen Verbindungen der Formel I oxydiert werden, wobei man ein Oxydationsmittel wie Mangandioxyd in Toluol oder Benzol verwendet. Die hierfür zu verwendenden Reaktionsbedingungen sowie verschiedene ebenfalls verwendbare Oxydationsmittel sind in US-Patent Nr. 3 322 753 beschrieben.
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Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel V, worin R. und Rg nicht Fit ro oder Cyano sind, besteht in der Reduktion von Verbindungen der Formel
worin A
und
die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen.
Die Reduktion umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-N-ickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Liihiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-TTickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Aethanol, Aether, ζ. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d.h. -50 0 bis I50 G) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d.h. bei einer Atmosphäre'oder oberhalb davon.
Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Liftiiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Aether, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann
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zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise im Bereich von -50 C bis 60 C.
Eine Variation des obigen Verfahrens besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel
XI
worin A, R., (5 Ij und Rg die in Formel X angegebene Bedeutung besitzen.'
Die milde saure Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise mit wässriger Schwefelsäure in wässrigem Alkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur, d.h. etwa 25°C, und Temperaturen oberhalb davon liegen, d.h. etwa 60 C. Die Verbindungen der Formel XI können dann zu den neuen Zwischenprodukten der Formel V reduziert werden.
Ein anderes Verfahren ist zwar nicht Bestandteil der vorliegenden Erfindung, aber nützlich zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formeln IV und V. Das nachfolgende Verfahren ist aus. Einheitlichkeitsgrühden in die vorliegende Beschreibung aufge-
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nommen worden.
Die VerMndungen der obigen Formel IV können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
XII
worin A, ( «|j und R. obige. Bedeutung besitzen,
mit Dimorpholinophosphinylchlorid zu einer Verbindung der Formel
XIII
worin A, / β Ij und R. die in Formel XII angegebene Bedeu-
. v—A.
tung besitzen,
umsetzt und hierauf das Iminophosphat durch das Anion eines Nitroalkans verdrängt, wobei man die neuen Zwischenprodukte der
Formel
IV
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worin A,
tung besitzen, erhält.
und B.. die in Formel XII angegebene Bedeu-
Die Verdrängungsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan, d.h. Hitromethan, ETitroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide, Hydride, Amide oder Hydroxyde der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Aether, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -50 C bis 150 C.
Bin anderes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der formel IY, worin R1- und R0 Wasserstoff bedeuten, besteht in der Ringerweiterung von Verbindungen der Formeln
-C~N
worin A I V ist und R^1
mel angegebene Bedeutung besitzen.
R- und R. die in For-5 4
Die Ringerweiterung umfasst die Reaktion der Verbindungen der Formeln VIII oder IX mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Hitromethananion zu bilden.
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Geeignete Basen umfassen die Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, z. B. Ealium-tert.-Butylat, Amide, beispielsweise Lithiumamid,oder Hydride, z.B. latriumhydrid. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, wie wasserfreie Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc. und bei Temperaturen im Bereich von etwa -200C bis 250C
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:
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CH
H . /-COOR
oder Isomeres davon
IiA9UiCD (siehe nächste Seite)
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-N- + H
-N-
OOR
COOR
NH
^ COOR
COOR
XVII A,B,C,D-
Sofern nicht anders angegeben, bedeutet im vorstehenden Re akt ions s chema R niederes Alkyl; R„ und R,- haben die in Formel ID angegebene Bedeutung und R-. , A, R. und Rg haben die in Formel I angegebene Bedeutung.
1-« Stufe: Verbindungen der Formeln XIII oder III können mit dem aus Malonester erzeugten Anion zu Verbindungen der Formel XIV kondensiert werden. Das Anion wird erzeugt, indem man Malonester mit einer geeigneten starken Base deprotoniert, beispielsweise mit Alkoxiden, Hydriden oder Amiden von Alkalimetallen oder Erd-
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- 51 -
alkalimetallen. Die Reaktion der Verbindungen der Formel XIII oder III mit dem Malonesteranion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc. und bei Temperaturen von unterhalb Raumtemperatur bis 150 C, vorzugsweise O0C bis 100 G, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.
2. Stufe: Verbindungen der Formel XV werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XIV erhalten, indem man die Verbindungen der Formel XIV mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Fatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohole, Aether oder Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur, vorzugsweise 600C bis 1000C, behandelt.
3. Stufe: Verbindungen der Formel XVI erhält man durch Kitrosierung von Verbindungen der Formel XV, indem man letztere mit salpetriger Säure behandelt, welche man beispielsweise aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Mitrosylchlorid durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure erzeugt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion umfassen Aether, Alkohole, Wasser, Säuren, z.B. Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl eine solche Temperatur nicht kritisch ist.
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4« Stufe: Verbindungen der Formel XVII erhält man durch Reduktion von Verbindungen der Formel ZVI mit Raney-Eickel und Wasserstoff. Diese Reduktion liefert überwiegend Verbindungen der Formel XVII, daneben aber in geringer Menge verschiedene mögliche Isomere, d.h. Verbindungen der Formeln XVII A, B, C und D. Die obige Reduktionsstufe würde eine allfällige N-Oxydfunktion in 4-Stellung entfernen und verletzliche Gruppen, so als R. vorhanden (wie ITitro oder Cyan in 7-Stellung), reduzieren. Solche Gruppen können durch Methoden, welche an sich bekannt und in dieser Beschreibung erwähnt sind, ersetzt werden.
5. Stufe: Verbindungen der Formel XVIII erhält man dann durch Reaktion von Verbindungen der Formel XVII mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem Alkancarbonsäureorthoester der Formel
worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet,
unter Berücksichtigung der Reaktionsbedingungen und Parameter, welche im Zusammenhang mit der direkten Umwandlung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VII auf Seite 25 dieser Beschreibung erläutert sind.
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6. Stufe: Verbindungen der Formel XIX erhält man ebenfalls durch Acylierung von Verbindungen der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel
R1COX oder
■worin R-, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X Halogen bedeutet.
Lösungsmittel für die obige Verfahrensstufe umfassen Methylenchlorid, Aether, chlorierte Kohlenwasserstoffe und dergleichen, vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin
oder Alkalimetallcarbonate. Die Reaktion kann oberhalb oder
unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden, wird aber vor zugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Verbindungen der For mel XIX können in isomeren Formen vorliegen, nämlich in den" bei den folgenden stereochemischen Strukturen:
{l· NHCOR1 \*O
<< CO
cor,
OOR C *
XIX-A
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■ "- 40 -
7. Stufe: Verbindungen der Formel XX erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XVII mit einem Aldehyd der Formel R-,CHO, worin R-, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt. Für diese Reaktionsstufe geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Aether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, etc. mit oder ohne Zusatz eines wasserbindenden Mittels, z.B. Molekularsiebe, oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
8. Stufe: Verbindungen der Formel XX können durch Oxydation in situ mit Oxydationsmitteln, wie Mangandioxyd, Luft, Sauerstoff etc. in Verbindungen der Formel XVIII übergeführt werden.
9. Stufe: Verbindungen der Formel XVIII können ebenfalls durch Dehydrierung von Verbindungen der Formel XIX oder Isomeren davon mit gleichzeitiger Zyklisation unter Erhitzen gebildet werden. .Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel durchge-' führt werden, beispielsweise mit Dimethylformamid, Aethylenglykol, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 1000O bis 3000C, vorzugsweise 150°0 bis 2500C, z.B. 200 C, mit oder ohne Zusatz von Katalysatoren und wasserbindenden Mitteln.
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10. Stufe: Verbindungen der Formel XXI können durch Kondensation einer Verbindung der Formel XIII mit dem aus Acylaminomalonester erzeugten Anion hergestellt werden. Das Anion wird erzeugt, indem man Acylaminomalonester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkoxide, Hydride oder Amide von Alkalimetallen oder Brdalkalimetallen, deprotoniert. Die Reaktion der Verbindungen der Formel XIII mit dem Acylaminomalonesteranion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc., in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis I50 C, vorzugsweise 0 C bis 100 C, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.
11. Stufe: Verbindungen der Formel XIX und Isomere davon erhält man durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XXI mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie Aether, Alkohole, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid etc. oberhalb oder unterhalb, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.
Das nachfolgende allgemeine Reaktionsschema illustriert verschiedene Reaktionen des Zwischenprodukts der Formel XVIII zur Bildung von Verbindungen der Formel I. Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet in diesem Reaktionsschema R niederes Alkyl,' R„ und Rp. haben die in Formel ID angegebene Bedeutung, R-., R. und Rg haben die in Formel I angegebene Bedeutung und A hat die
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25A0522
in Pormel I und IB angegebene Bedeutung. Bs ist für den Fachmann klar, dass gewisse Substituenten -während den nachstehend geschilderten Reaktionen angegriffen werden können, beispielsweise wenn A wie in Formel IB ist, aber derartige verletzliche Gruppen können modifiziert werden, bevor oder nachdem die nachstehende Reaktionsseq^uenz durchgeführt wird.
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Hl·
P N\ _COOH
1Tl
«ι-
XVIII
(RCO)0O .-CHJDH A
XXII
CH2C
A· XXIV
XXIII
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Alkalimetall-Alkoxid (ORQ)
h ^ 1S-- ^2
LJ
XXVIII
R=iilederes Alkyl oder Aryl
XXIX
XXX
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P9O /Py für RR'-H
N3PO(OC6H5)
hN R ^ ^ J-CON-N
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NHCOOR
R.
XXXV R5
1) Pd/Ho (
R1
2) (RCOI2O
NHCOR
xxxvii:
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COOR
R1X
COOR
XVIII XXXIX
HOH
P Oxidation
^ N 3 z.B. MnO_ A D
XXX
7~U
<C^i-C=N-
rVR3
XLI
nr'r" XLII
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XLIII
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XXXVI
RCO3H
XLV *
-* A ist
C=N oder—C=N
XLIV
Ac2O
XLVI
A ist wie" in -XLV
OH
HOCH
MnO,
XLVII
~ A ist wie in XLV
XLVIII
A ist wie- in
XCV
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ΌΝΗΝΗ
2
HNO2
NHCOOR
Ni/H,
NH
, RQH
'NO
LI
'R, ist nicht nitro-substituiert
LII
6-0 98 1 S/13.01:
XVIII »XXII
Verbindungen der Formel XXIl bilden sich durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XVIII zu den entsprechenden Säuren mit Alkalimetallhydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,
XVIII »XXIII
Verbindungen der Formel XXIII bilden sich durch Reduktion von Verbindungen der Formel XVIII mit Lithiumaluminiumhydrid oder äquivalenten Reduktionsmitteln.
XXIII —»XXIV
Verbindungen der Formel XXIII können durch Acylierung mit Säureanhydriden oder SäureChloriden in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin., in Verbindungen der Formel XXIV übergeführt werden.
XXIII >XXV
Verbindungen der Formel XXV können durch Oxydation von Verbindungen der Formel XXIII mit bekannten Oxydationsmitteln, wie Chromtrioxyd und Mangandioxyd, hergestellt werden.
XXIII >XXVI
Verbindungen der Formel XXVI werden hergestellt, indem man die Hydroxygruppe im 3-ständigen Substituenten von Verbindungen der Formel XXIII durch Halogen ersetzt. Diese Reaktion wird mit Reagentien wie Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid durchge-
6 0 9 8 15/1301
führt.
XXVI »XXVII, XXVIII und XXIX
In den Verbindungen der Formel XXVI kann das Halogen im 3-ständigen Substituenten nukleophil durch andere nukleophile Gruppen ersetzt werden, beispielsweise mit Aminen (XXVII), Alkoxyden (XXVIII) und Cyaniden (XXIX).
Verbindungen der Formel XXX bilden sich durch Reaktion des 3-ständigen Aldehyds in Formel XXV mit einem organometallischen Reagens, wie Grignard-Reagenzien oder Alkyl-, oder Aryllithiumreagenzien.
XXII oder XVIII >XXXI
Verbindungen der Formel XXXI bilden sich durch direkte Aminolyse von Verbindungen der Formel XVIII (nur primäre Amine und Amoniak) oder durch Umwandlung von Verbindungen der Formel XXII in entsprechende Säurechloride und deren nachfolgende Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Amoniak.
XXXI »XXXII
Verbindungen der Formel XXXII bilden sich durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel XXXI, worin R und R' Wasserstoff sind. Die Dehydratisierung wird mit Reagenzien, wie Phosphorpentoxyd in geeigneten Lösungsmitteln (wie Pyridin) bewerkstelligt.
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XVIII oder XXII .»XXXIV
Verbindungen der Formel XXXIV erhält man durch direkte Hydrazinolyse oder "Umwandlung in Säurechloride und anschliessende Behandlung mit einem Hydrazin.
XXII-—»XXXVI
Verbindungen der Formel XXXVI erhält man durch Decarboxylierung mit oder ohne Katalysator und Lösungsmittel. Die Decarboxylierung wird durch Erhitzen durchgeführt, beispielsweise auf 150 C bis 35O0C.
XXII »XXXV
Verbindungen der Formel XXXV bilden sich durch eine modifizierte Curtius-Reaktion, d.h. durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXII mit Phosphorylaziden unter Bildung von Aziden, d.h. Verbindungen der Formel XXXIII, und anschliessendes Erhitzen dieser Azide mit einem Alkohol, welcher an der Reaktion teilnimmt.
Verbindungen der Formel XXXVII erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXXV, worin R Benzyl ist, mit Palladium und Wasserstoff unter Bildung des freien Amins, welches dann mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid acyliert wird.
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XXXVI »XXXVIII
Verbindungen der Formel XXXVIII erhält· man durch Jieaktion von Verbindungen der Pormel XXXVI mit starken'Basen und Alkoxycarbony lchloriden, z.B. Kalium-tert.-Butylat und Chlorameisensäuremethylester, -wobei eine Alkoxycarbonylgruppe in 4-Stellung eingeführt wird.
XVIII »XXXIX
Verbindungen der Formel XXXIX bilden sich durch Alkylierung von Verbindungen der Formel XVIII mit Alky!halogeniden in "Gegenwart starker Basen, z.B. Methyl3odid in Gegenwart von Ealiüm-tert.-Batylat.
XXX »XL
Verbindungen der Formel XL bilden sich durch Oxydation von Verbindungen der Formel XXX, wie in der Stufe XXIII *XXV ausgeführt.
XXV oder XL »XLI
Verbindungen der Formel XLI erhält man durch Behandlung von Verbindungen der Formel XXV oder XL mit einem Hydrazin der Formel M2M1R", worin R' und R" Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten.
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XXV oder XL »XLII
•/erbindungen der Formel XLII bilden sich durch. Reaktion von Verbindungen der Formel XXV- oder XL .mit Hydroxylamin oder Alkoxyaminen.
XLII »XLIII
Verbindungen der Formel XLIII erhält man durch Reduktion von Verbindungen der Formel XLII mit Raney-- Nickel und Wasserstoff.
Verbindungen der Formel XLIV erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXXVI mit Halogenierungsmitteln, wie Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid etc..
XLIV »XLV
Verbindungen der Formel XLV erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XLIV mit einer Persäure, wie Metachlorperbenzoesäure oder Peressigsäure. Falls R, niederes Alkyl bedeutet, erhält man durch anschliessende Reaktion mit einem Säureanhydrid eine Verbindung der Formel XLVI.
XLVI »XLVIII
Verbindungen der Formel XLVIII erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XLVI mit einem Alkoxyd oder Hydroxyd eines Alkalimetalls.
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XLYIII ÄLVII
Verbindungen der Formel XLYII bilden sich durch. Oxydation, wie in Stufe XXII »XXV.
.XLIX-
Verbindungen der Formel L erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XLIX mit salpetriger Säure.
»LH
Verbindungen der Formel LII bilden sich durch Reaktion von Verbindungen der Formel L wie in Stufe XXXIII« »XXXV.
LII »LI
Verbindungen der Formel LI bilden sich durch Reduktion von Verbindungen der Formel LII mit Raney-Nickel und Wasserstoff.
Das nachfolgende Re akt ions schema zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinen, worin R1 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl ist. Die verschiedenen Substituenten sind in dem Reaktionsschema selbst definiert".
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■ R4# Rg sind wie in Formel I. und sind wie in Formel ID R1
starke Bas4 LVI N—I
Il
C-R
LVI
LIII
R ist niederes Alkoxy oder NR1R" worin R', R" niederes Alkyl sind; R, ist Phenyl, subst. Phenyl oder Pyridyl.
, R., R5, Rg sind wie .oben
sind wie""oben
R6
Sind
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Verbindungen der Formel LV erhält man durch Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit einem ITitronanion, welches durch Umsetzung einer Verbindung der Formel LVI mit einer starken Base, wie Butyllithium, Kalium-tert.-Butylat etc., erzeugt wird. Die Reaktion (XIII—*LV) kann in situ durchgeführt werden, ohne Isolierung der Zwischenprodukte der Formeln LIII und LIV. Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Toluol etc., Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd.
Zur Durchführung der Zyklisation in situ sollte die Reaktionstemperatur im Bereich von -100 C und Raumtemperatur liegen, vorzugsweise -80 C bis 25 0, z.B. -70 C mit anschliessendem Erwärmen auf Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel I, IB, IC, ID und IE und ihre pharmazeutisch verwendbaren Saureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva, und viele davon sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, dies im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässrigen Lösungen. ¥ie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1-40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Be-
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dürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verb indungen der Formel I, IB, IC, XD und IB und ihre pharmazeutisch -verträglichen Salze können innerlich, "beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht •werden. Beispielswiese können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe und dergleichen, um nach anerkannten pharmazeutischen Methoden Tabletten, Elixire, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen zu liefern.
Bei der Abfassung der vorstehenden Beschreibung sind verschiedene Artikel und TJ.S. Patente zitiert worden; damit wird bezweckt, die lehre dieser Referenzen zur Vervollständigung der Offenbarung einzubeziehen.
Die neuen Zwischenprodukte, die in der vorliegenden Beschreibung offenbart werden, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch zu limitieren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in-2 1 Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-.fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.
8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird zu einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Nitromethan und 11,1 g (0,1 M) Kalium-t-butoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. ■ Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei .Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt
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und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes.aus Aether erhält man 7-Chlor-l, 3-dihydro-5- (2-f luorphenyl) ^-nitromethylen^H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170-172 . Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174-176°.
Eine Lösung von 16,5 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird mit 5 Teelöffeln Raney-nickel während 2 1/2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Durch Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhält man ,rohes 2-Aminomethyi-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-1,4-benzodiazepin.
Zu einer Lösung von 12 g dieses Produktes in 300 ml Methylenchlorid werden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird mit 300 ml lO%iger wässriger Natriumcarbonatlösung überschichtet,und das Zweiphasengemisch wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhält man rohes 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-propionylaminomethyl-IH-I,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in 50 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150-170° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak und Eis alkalisch gestellt. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man 8-Chlor-3a,4-dihydro-l-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-3H-imidazoCl,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131-133° erhält.
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Ein Gemisch von 3,4 g 8-ChIOr-Sa,4-dihydrp-l-äthy1-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5] [l,4]benzodiazepin, 400 ml Toluol und 30 g aktiviertes Mangandioxyd wird während 2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders auf Rückfluss erhitzt. Das Hangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit abgetrennt^ und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 8-Chlor-l-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-143 . Für Analysenzwecke wird dieses Produkt aus Aether umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 143-145°.
Beispiel 2
7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6,16 g rohem 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-1,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man harziges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 4O g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150° erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden gereinigt und eingedämpft und liefern harziges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Produktes mit 500 ml Toluol und 30 g Mangandioxyd wird während 1 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154
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erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisierto
Beispiel 3
152,5 g (0,5 M) mit Methylamin gesättigtes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben mit 133 g (0,7 M) Titantetrachlorid in 2 1 Tetrahydrofuran und 400 ml Benzol versetzt und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 216-219°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219°.
10 g (0,145 M) Natriumnitrit werden während 45 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 22,4 g (0,07 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 20 Minuten unter Stickstoff weitergerührt. Das Produkt wird durch die Zugabe von Eiswasser ausgefällt, gesammelt und in Toluol gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampfte Das erhaltene gelbliche viskose OeI besteht nach dem Dünnschichtchromatogramm zur Hauptsache aus dem gewünschten Nitrosoamidin. Dieses Material wird in ml Dimethylformamid gelöst und zu einem Gemisch von 30 ml Nitromethan, 100 ml Dimethylformamid und 10 g Kalium-t-butoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstroms langsam auf 85° erwärmt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Zugabe von 10 ml Eisessig angesäuert. Das Produkt wird durch graduelle Zugabe von Wasser unter Animpfen kristallisiert (die Impfkristalle werden durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung einer lO%igen Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel erhalten). Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/ Aethanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-5-(2-chlor-
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if
phenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 182-185°.
Durch 1-stündiges Hydrieren von 7 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 300 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol in Gegenwart von 5 Teelöffeln Raney-nickel erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in üblicher Weise acetyliert und liefert öliges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepin, welches in 15 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 140-150° erwärmt wird. Die übliche Aufarbeitung liefert ein gelbes Harz, welches an 250 g Silicagel chromatographiert wird, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird.
Die klaren Fraktionen liefern harziges 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3a,4-dihydro-l-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 10 g Mangandioxyd in 200 ml Toluol oxydiert. Nach 1 1/2-stündigem Rückflusserhitzen wird das Mangandioxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-144°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt ' den Schmelzpunkt 142-144°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 94,6 g (0,3 M) 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2 1 Tetrahydrofuran und 300 ml Benzol wird unter Kühlen in Eiswasser mit Methylamin gesättigt. Hierauf wird durch einen Tropfkanal eine Lösung von 40,2 ml (0,36 M) Titantetrachlorid in 300 ml Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum· gekühlten Reaktionsgemisch werden langsam 300 ml Wasser züge-
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geben. Die anorganischen Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Wasser wird vom Fiitrat entfernt und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Methylenchlorid/Aethanol erhält man 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 219-221°.
8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit werden während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 33,9 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 200 ml ,Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Der gelbe Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, trocken gesaugt und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 164-166° erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 167-169°.
Ein Gemisch von 3,58 g (0,01 M) 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin, 20ml Dimethylformamid, 5 ml Nitromethan und 1,3 g (0,0115 M) Kalium-tbutoxyd wird unter Stickstoff während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Methylenchlorid/ Aethanol erhält man 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin als strohfarbene Kristalle
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vom Schmelzpunkt 240-243° (Zers.).
Beispiel 5
Eine Lösung von 33 g (0,1 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch von 50 ml Nitromethan, 12,5 g (0,11 M) Kalium-t-butoxyd und 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Durchleiten von Stickstoff während 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Eisessig wird das Produkt durch graduelle Zugabe von 250 ml Wasser kristallisiert. Das ausgefallene gelbe Material wird gesammelt, mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen und liefert 7-Chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 253-255° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den gleichen Schmelzpunkt.
5 Teelöffel Raney-nickel werden zu einer Lösung von 16,5 g (0,05 M) T-Chlor-ljS-dihydrc^-nitromethyler.-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren' entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure stark sauer gestellt. Nach Eindampfen eines Teiles des Lösungsmittels kristallisiert das Dihydrochlorid des gewünschten Produktes aus. Die orangen Kristalle werden gesammelt und liefern 2-Aminomethyl-7-chlor—2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 230-240°.
Zu einer Lösung von 10 g dieses Produktes in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol werden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Während 5 Minuten werden unter Rühren 100 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird während weiteren 10 Minuten gerührt, worauf man
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mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zurr. Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-lf4-benzodiazepin als gelbes Harz.
Dieses Produkt wird in 50 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 135-140° erwärmt. Die anfänglich orange Farbe des Reaktionsgemisches wechselt zu einem leichten gelb. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit konzentriertem Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das gelbe Harz wird in 2-Propanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei farbloses Dihydrochlorid des gewünschten Produktes auskristallisiert. Dieses Produkt zeigt den Schmelzpunkt 240-245°.
Das oben erhaltene Dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man e-Chlor-Sa^-dihydro-l-methyl-6-phenyi-3H-imidazo[l,5-a][l,4jbenzodiazepin als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 116-118 .
Ein Gemisch von 3,1 g (0,01 M) 8-Chlor-3a,4-dihydro-lmethyl-6-phenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20 g aktiviertes Mangandioxyd und 150 ml Toluol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 187-188° erhält.
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 11,2 g (0,1 M) Kaliuin-tert.-butoxyd, 50 ml Nitroäthan und 200 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren und Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 29 g (0,088 M) rohem 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l/4-benzodiazepin in 100 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf man während weiteren 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre rührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Aether erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-.5-(2-fluorphenyl)-2-(1-nitroäthylen)-2H-l,4-benzodiazepin als ' gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 136-142°.
5 Teelöffel Raney-nickel werden zu einer Lösung von 17,3 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(1-nitroäthylen)-2H-l,4-benzodiazepin in 750 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und liefert rohes 2-(1-Aminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin als rötliches OeI.
Dieses Produkt wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 14 ml Acetanhydrid werden 300 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Zweiphasengemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gew'aschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 160-170° erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser ge-
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waschen, getrocknet und eingedampft und liefern einen braunen Rückstand, welcher an 250 g Silicagel chromatographiert wird, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und liefern ein Harz, welches der nachfolgenden Oxydation unterzogen wird.
Ein Gemisch bestehend aus diesem Material, 20 g aktiviertem Mangandioxyd und 300 ml Toluol wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei zur Entfernung des Wassers ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Druck durch 150 g Silicagel H chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die zuerst eluierte Hauptkomponente ist 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
Dieses Produkt wurde durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure in Aether in ein kristallines Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 247-250° (Zers.) übergeführt.
Die mehr polare Komponente wird aus Methylenchlorid/ Aether/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-l,3-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 178-180°.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,1 g (0,01 M) e-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 2,15 g (0,0125 M) m-Chlorperbenzoesäure und 100 ml Methylenchlorid wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer 10%igen wässrigen Natrxumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographiert, wobei eine lO%ige Lösung von Aethanol in
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Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-5-oxyd vom Schmelzpunkt 260-261°.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl^H-imidazo-[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-5-oxyd in 20 ml Acetanhydrid wird während 24 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man 4-Acetoxy-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin vom Schmelzpunkt 200-201° erhält.
Beispiel 9
0,54 g Natriummethoxyd werden zu einer Lösung von 0,73 g (2 mMol) 4-ACe^Xy-S-ChIOr-l-methyl-e-phenyl^H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 20 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf nach Neutralisation mit Essigsäure das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-4-hydroxy-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 173-174°.
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Beispiel 10
Eine warme Lösung von 6,5 g (OfO2 M) 8-Chlor-6-{2-fluorphenyl) -1-methy l-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin in 30 ml Aethanol wird mit einer warmen Lösung von 2,6 g (0,022 M) von Maleinsäure in 20 ml Aethanol vereinigt. Das Gemisch wird mit 150 ml Aether verdünnt und während 3 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Aether gewaschent im Vakuum getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 148-151°.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 17,4 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(l-nitromethylen)-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, 500 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Methanol und 5 Teelöffel Raney-nickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Als Rückstand erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepin.
Dieses Produkt wird in 200 ml Aethanol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 14 ml Triathylorthoacetat und 2,8 g p-Toluolsulfonsäure während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und liefert öliges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-3H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin. Dieses Rohprodukt wird in 500 ml Xylol gelöst. Nach Zugabe von 50 g aktiviertem Mangandioxyd wird das Reaktionsgemisch während 1 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser durch"einen Wasserabscheider entfernt wird. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt
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und das Filtrat wird eingedampft und liefert 10 g eines braunen OeIs. Eine wärme Lösung von 4,65 g (0,04 M) von Maleinsäure in 50 ml Aethanoi wird zu diesem Rückstand gegeben. Wenn die Lösung vollständig ist wird das Produkt durch Zugabe von Aether auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Aether gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 112-115°. Durch Erwärmen im Vakuum auf 90-100° wird dieses Produkt in ein Produkt von höherem Schmelzpunkt 148-151° übergeführt.
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,32 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 5 ml Aethanoi wird mit einem üeberschuss von äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Salz wird durch Zugabe von 2-Propanol und Aether auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit Aether gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 290-295°.
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,325 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin in 3 ml Aethanoi wird mit einer Suspension von 0,4 g (1 mMol) des Dihydrochlorides dieser Verbindung in 5 ml Aethanoi vereinigt. Nach Filtrieren wird die Lösung mit Aether behandelt und zur Kristallisation während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Aether gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5^a] [1,4]-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 295-297°.
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Beispiel 14
Eine Lösung von 23,6 g (0,10 Mol) 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1 Liter Tetrahydrofuran (enthaltend ungefähr 20 Mol Monomethylamin) wird in einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 14 ml (d = 1,73,"0,125 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Benzol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Der Titankomplex wird durch Zugabe von 20 ml Wasser zerstört. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Ein farbloser amorpher Feststoff bestehend aus 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 227-229° wird durch Filtrieren entfernt. Aus dem Methylenchloridmutterlaugen erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen und Kristallisation aus Essigester eine weitere Probe eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 226-228°.
Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid um- ;ai:
227-229(
kristallisiert und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
Zu einer auf 10° gekühlten, gerührten Lösung von 10,0 g (0,04 M) 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Pyridin werden 100 ml einer gesättigten Lösung von Nitrosylchlorid in Acetanhydrid gegeben. Die Lösung wird während 3,5 Stunden gerührt und in dieser Zeit auf die Umgebungstemperatur gebracht. Die Lösung wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und die wässrige Lösung wird fünfmal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und mit Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen schwarzen halbfesten Rückstand. Dieser Rückstand wird an 500 g Silicagel (Chloroform-Eluation) chromatographiert und liefert 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-
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1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 192-199° (Zers.). Dieses Produkt wird in der folgenden Stufe verwendet:
Durch Behandeln von 50 ml Nitromethan in 200 ml Dimethylformamid mit 5,7 g (0,05 M) Kalium-t-butoxyd erhält man die konjugate Base von Nitromethan. Die erhaltene gelbe Suspension wird gerührt und mit 10,9 g rohem. 2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Dimethylformamid behandelt. Die so erhaltene dunkle Mischung wird während 2 Stunden bei 25 und während 1 Stunde bei 85° erwärmt und dann auf 25° gekühlt und auf 1 Liter Wasser gegossen. Nach Ansäuern mit Essigsäure wird die wässrige Lösung viermal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man ein dunkles OeI, welches an 1 kg Silicagel (Chloroform-Eluation) gereinigt wird und rohes l,3-Dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131-142° liefert. Eine analytische Probe wird durch ümkristallisation aus Aethanol hergestellt und zeigt den Schmelzpunkt 141-142 .
Ein Gemisch von 8,4 g (0,03 M) l,3-Dihydro-2-nitromethylen-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin, 75 ml Tetrahydrofuran, 75 ml Methanol und 2 Teelöffel Raney-nickel werden während 6 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert rohes 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.
Dieses Produkt wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und während 15 Minuten unter Rühren mit 6 ml Acetanhydrid und 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 g Polyphosphorsäure während 15 Minuten auf 130-150° erwärmt. Das kühle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
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werden getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an 70 g Silicagel, wobei eine 20%ige Lösung von Aethanoi in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird, erhält man 3a,4-Dihydro-l-methyl-6-pheny1-3H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepin als hellgelbes Harz.
Dieses Produkt wird in 50 ml Toluol mit 7 g aktiviertem Mangandioxyd während 1 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 30 g Silicagel gereinigt, wobei eine lO%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man l-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 180-182°.
Beispiel 15
Zu einer gerührten Lösung von 6g (0,02 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2H-1.4-benzodiazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,05 g (0,25 M) einer 57%igen Natrxumhydriddispersion in Mineralöl gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 7,4 g (0,03 M) Dimorpholincphosphinsäurechlorid behandelt und während weiteren 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert einen gummiartigen Rückstand. Durch Rühren dieses Gummis mit 100 ml wasserfreiem Aether erhält man weisse Kristalle, welche durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig Aether gewaschen und luftgetrocknet werden. Das so erhaltene 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-S-methyl-SH-l^-benzodiazepin zeigt einen Schmelzpunkt von 90-95°.
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Eine gerührte Lösung von 2,4 g (0,04 M) Nitromethan in . 50 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 1 g (0,024 M) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt..Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5,2 (0,01 M) 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzodiazepin versetzt, worauf bei Raumtemperatur und unter Argon während 24 Stunden weitergerührt wird. Das dunkle Gemisch wird auf eine Mischung von Eis und Eisessig gegossen und liefert unter Rühren einen gelben Feststoff. Das Rühren wird fortgesetzt bis alles Eis geschmolzen ist. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 7-Chlor-l,3-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215° (Zers.). Umkristallisation einer Probe aus Methanol/Methylenchlorid (1:1) gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 219-221° (Zers.).
Eine Lösung von 5,2 g (0,015 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-3-methyl-2-nitromethylen-2K-l,4-benzodiazepin in 450 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2:1) wird während 3 Stunden unter Verwendung eines Parr-Apparates, 3 Teelöffel Raney-nickel und einem anfänglichen Druck von 18 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3.-methyl-lH-l,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
Die rohe Aminomethylverbindung wird mit 5 ml Triäthylorthoacetat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Aethanol gemischt. Nach 2-stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einem Gemisch von Eis und konzentriertem Ammoniumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man rohes 8-Chlor-3a,4-dihydro-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als Gummi.
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Das rohe Dihydroimidazobenzodiazepin wird mit 20 g akti- . viertem Mangandioxyd und 200 ml Toluol gemischt und während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Gummi. Durch Rühren dieses Gummis während wenigen Minuten mit äthanolischer Salzsäure erhält man 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazoC1,5-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid als weisses Pulver. Das Salz schmilzt bei 247-250°.
Beispiel 16
■ 3 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 2,8 g 8-Chlor-6-•(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin in 75 ml Methylenchlorid und 75 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das anorganische Material abfiltriert und mit Methylenchlorid und Wa.sser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit 100 ml Methylenchlorid und 200 mi Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan erhält man 8—Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo Cl,5-a][1,4]-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 200-203°.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 100 g (0,8 M) Chloracetaldehyd-dimethylacetal und 100 ml 1,5N Salzsäure wird während 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt und dann gekühlt, worauf man eine Lösung von 130 g (0,5 M) 2-Amino-2'-fluor-5-nitrobenzophenon und 46 g (0,28 M) Hydroxylaminsulfat und 1 Liter Aethanol zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Produkt durch Filtrieren erhalten. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus einem
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Gemisch von Chloroform und Methanol erhält man reines 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitro-l,2-dihydrochinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220-224°.
Eine Lösung von 142 g (0,42.3 M) 2-Chlormethyl-4- (2-f luorphenyl)-6-nitro-l,2-dihydrochinazolin-3-oxyd in 2,3 1 Dichlormethan wird mit 400 g Mangandioxyd behandelt und während 18 Stunden gerührt, worauf die Lösung filtriert wird. Das Mangandioxyd wird mit 600 ml Tetrahydrofuran und 600 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 400 ml eingeengt und mit 1 Liter Aether versetzt. Durch Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrochinazolin-3-oxyd. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol umkristallisiert und liefert reines Produkt als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 127-130 .
Zu 500 ml Dimethylsulfoxyd und 75 ml (1,4 M) Nitromethan werden unter Rühren und Stickstoff 15,6 g (0,673 M) Lithiumamid gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 5° gekühlt und langsam mit 104 g (0,31 M) 3-Chlormethy1-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrochinazolin-3-oxyd versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 8 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf ein Gemisch von 2,5 1 Eiswasser und 25 ml Essigsäure gegossen, worauf die Lösung filtriert wird. Der erhaltene Gummi wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert 1,3-Dihydro-5- (2-f luorphenyl) ^-nitro^-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd. Die Filtrate werden eingedampft, in Dichlormethan gelöst und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird mit Dichlormethan (600 ml) , Aether (600 ml) und Essigester (1,2 1) eluiert. Die Aether- und Essigesterfraktionen werden kombiniert, konzentriert und liefern weiteres Endprodukt. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert reines Produkt in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 216-220°.
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Eine Suspension von 25 g (0,0698 M) 1,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-T-nitro-^-nitromethylen^H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 1,3 1 absolutem Aethanol wird mit 10 Teelöffeln Raneynickel während 9 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wird durch Celit filtriert, worauf das Filtrat zur Trockene eingedampft wird* Eine Probe des erhaltenen OeIs wird aus Tetrahydrofuran kristallisiert und liefert das Zwischenprodukt 7-Amino-2-aminomethyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 185-192° (Zers.).
Das so erhaltene OeI wird ohne weitere Reinigung während Stunden in einer Lösung von 300 ml absolutem Aethanol enthaltend 4,5 ml (0,0257 M) äthanolische Salzsäure und 50 g (0,309 M) Triäthylorthoacetat auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene OeI, welches rohes 8-Acetylaiftino-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-mcthyl-3H-imidazo ti/5-a][1,4]benzodiazepin darstellt, wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 100 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 9 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benutzt wird. Es werden weitere 25 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben, worauf während weitern 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit 500 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI, welches 8-Acetylamino-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin darstellt, wird in 75 ml Methanol gelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach 10 Minuten werden 100 ml Wasser und nach weiteren 20 Minuten, in welchen die 8-Acetylgruppe hydrolysiert wird, eine Mischung von Eis und verdünntem Ammoniumhydroxyd zugegeben bis das Reaktionsgemisch
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basisch ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag und die Filtrate werden separat mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Extrakt aus den Filtraten wird aus Isopropanol kristallisiert und liefert 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-isopropanol. Die Extrakte aus dem Niederschlag werden an Florisil chromatographiert, wobei erst Dichlormethan, dann Aether und Essigester enthaltend 10% Methanol als Eluiermittel verwendet werden. Durch Eindampfen und Kristallisation aus Isopropanol erhält man weiteres Endprodukt. Durch Ümkristallisation der vereinigten Produkte aus Isopropanol erhält man weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 135-145°.
Beispiel 18
Eine Mischung von 17 g (0,05 M) racemischem 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)^4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin welches vom Dihydrochlorid durch Verteilen zwischen Methylenchlorid un wässrigem Ammoniak befreit wurde, 18,8 g (0,o5 M) Ο,Ο'-Dibenzoyl-d-weinsäurehydrat und 170 ml Aethanol wird bis zur vollständigen Lösung gekocht. Zur Kristallisation wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Aethanol und Aether gewaschen und liefern das Ο,Ο'-Dibenzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 140-142°. Durch ümkristallisation aus Aethanol/Aether erhält man ein
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Produkt vom Schmelzpunkt 141-142°; Ca]J = -43,39° (c = 1% in Methanol).
Eine Lösung von 1,6 g (0,0106 m) von !-Weinsäure in 11 ml Aethanol wird zu einer Lösung von 3,5 g der links, drehenden Base, welche vom obigen Ο,Ο'-Dibenzoyl-d-tartrat befreit wurde, in 11 ml Aethanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit Aethanol und Aether gewaschen und liefern (+)-8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-d-tartrat vom Schmelzpunkt 178-180°. Durch ümkristallisation aus Aethanol erhält man ein Produkt vom
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Schmelzpunkt 183-185°; [α]^5 = +25,69° (c = 1,012% in Methanol). Die amorphe Base, welche von diesem Salz befreit wurde, zeigt
2ς ο eine optische Drehung von [α] " = -36,74 (c = 0,939% in Methylenchlorid).
Beispiel 19
Die nach Abtrennen des kristallinen Salzes mit 0,0'-Dibenzoyl-d-weinsäure (wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben) erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und durch Verteilen zwischen wässrigem Ammoniak und Methylenchlorid wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert zum Teil wieder befreite Base.
Eine Lösung von 9,7 g (0,029 M) dieses Materials in 15 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 4,4 g d-Weinsäure in 14 ml Aethanol behandelt. Die Kristalle, welche nach vielen Stunden ausfallen werden gesammelt und liefern (-)-8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2~fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-d-tartrat vom Schmelzpunkt 176-178υ. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 182-184°;- Ec]0 = -24,96° (0,9616% in Methanol). Die aus diesem Salz befreite amorphe Base zeigt eine optische Drehung von [oc1D = +37,6 (c = 1,0% in Methylenchlorid).
Beispiel 20
Eine Lösung von 19,3 g (0,06 M) 1,3-Dihydro-7-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre mit 3,1g (0,075 M) einer 57%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 22,2 g (0,087 M) Dimorpholinophosphinsäurechiorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Natriumchlorid
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wird durch Filtrieren entfernt, worauf das Filtrat vom Lösungsmittel befreit wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man rohes 7~(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.
Ein Gemisch von 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid und 6,8 g Nitromethan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 2,8 g (0,066 M) einer 57%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 18 g (0,033 M) von rohem 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 50 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die dunkle viskose Flüssigkeit auf ein Gemisch von Eis und verdünnte Essigsäure gegossen wird. Der hellgelbe Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ursprüngliche Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert und dann wie oben gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die zwei rohen Rückstände werden vereinigt und an Florisil chromatographiert. Als Eluiermittel wird Dichlormethan enthaltend 10% Aether verwendet. Die Fraktionen werden durch Dünnschicht- . Chromatographie überwacht und mehrere Fraktionen enthaltend das gewünschte Produkt werden gesammelt und eingedampft. Durch Kristallisation und Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan erhält man reines 2r3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)^-nitromethylen-S-phenyl-lH-l,A-benzodiazepin als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 158-161
5 g (0,0137 M) 2,3-Dihydro-7-(l-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in 250 ml absolutem Aethanol werden während.3,5. Stunden in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-nickel hydriert und liefern rohes 2-Aminomethyl"-2,3-dihydro-7-(l-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin. Zu einer Lösung von 4 g (0,0119 M) dieser
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Verbindung in 75 ml absolutem Aethanol werden 0,7 g (0,0037 M) p-Toluolsulfonsäure und 6 g (0,037 M) Triathylorthoacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 25 ial verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefert rohes 3a,4-Dihydrol-methyl-8-(l-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-e-phenyl-SH-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin in Form eines OeIs. Eine Lösung enthaltend 3,8 g (0,0105 M) dieses rohen OeIs und 18 g aktiviertes Mangandioxyd in 100 ml Toluol wird unter Rühren während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit einer Mischung von 250 ml Dichlormethan und 250 ml Tetrahydrofuran gewaschen. . Die Filtrat werden eingedampft und in einer kleinen Menge Isopropanol gelöst und mit 1, 4g (0,0121 M) Maleinsäure in Aethanol behandelt. Der nach Zugabe von Aether erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einem Gemisch von Methanol/Aether umkristallisiert und liefert l-Methyl-8-(2-methy1-1.3-dioxolan-2-yl)-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleatmethanol (2/1) in Form weisslicher Prismen vom Schmelzpunkt 179-182°.
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,3 g (0,1000607 M) l-Methyl-8-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinmaleat-methanol (2/1) in 10 ml (0,01 M) IN Salzsäure wird während 18 Stunden stehengelassen. Man versetzt mit .einer kleinen Menge Aktivkohle und filtriert das Reaktionsgemisch. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 0,35 g (0,10015 M) Picrinsäure in 5 ml Aethanol behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Durch Umkristallisation des Gemisches aus Tetrahydrofuran und Isopropanol erhält man
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8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepindipicrat als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 225-230°.
Beispiel 22
Eine Lösung von 1 g (0,00317 M) S-Acetyl-l-methyl-ö-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dipicrat in 75 ml absolutem Aethanol wird mit 0,78 g (0,0205 M) Natriumborhydrid behandelt. Nach 18 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in Isopropan .gelöst und mit 1,6 g (0,007 M) Picrinsäure in 20 ml Aethanol behandelt. Das ausgefallene Salz wird filtriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8-(1-Hydroxyäthyl)-1-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 223-225°.
Beispiel 23
Die Filtrate aus der Reaktion gemäss Beispiel 22 werden konzentriert, und der erhaltene rohe Rückstand wird filtriert. Durch zweimalige ümkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol erhält man reines 8-(1-Hydroxyäthyl)-1-methyl-6-pheny1-5,6-dihydro-4H-imidazo[I,5-a][1,4]benzodiazepindipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 143-145°.
Beispiel 24
Eine Lösung von 56,4 g (0,20 Mol) l,3-Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2,0 1 Tetrahydrofuran enthaltend 4 Mol Monomethylamin wird in einem Eisbad gekühlt. Zum Reaktionsgemisch werden 33,0 ml (0,30 Mol) Titantetrachlorid in 350 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt.
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Das Txtantetrachlorid wird mit 100 ml Wasser zerstört. Die anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man 7-Aethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174°.
Eine analytische Probe wird aus Acetonitril umkristalli-U]
172-174(
siert und liefert hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt ,o
8,6 g (0,125 M) Natriumnitrit werden während einer 1/2 Stunde in drei Portionen zu einer Lösung von 29,5 g (0,1 M) 7-Aethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer weiteren 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchiorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern rohes 7-Aethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
Dieses Produkt wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch von 100 ml Dimethylformamid 35 ml Nitromethan und 9,9 g Kalium-t-butoxyd, welches während einer 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann während 30 Minuten auf dem Dampfbad gerührt. Die gekühlte Lösung wird mit Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aethanol gelöst, worauf die Lösung über Nacht im Kühlschrank unter Animpfen zur Kristallisation gebracht wird. Die gelben Kristalle werden gesammelt und aus
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Aethanol umkristallisiert, wobei man !,S-Dihydro-V-äthyl-S- (2-f luorphenyl) ^-nitromethylen^H-l, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 138-140° erhält. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie des Rohproduktes an einer 40-fachen Menge an Silicagel unter Verwendung einer 5%igen Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel erhalten. Eine analytische Probe wird aus Aether/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 138-141°.
2,6 g l/3-Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 30 ml Aethanol werden während 4 Stunden mit 1 Teelöffel Raney-nickel hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und das Amin wird mit 10%iger wässriger Essigsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Aether gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefällte Amin wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, eingedampft und liefern rohes 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in 50 ml Xylol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 3 ml Triäthyiorthoacetat während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an 50 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern 3a, 4-Dihydro-8-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-OH-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin. Dieses Material wird in 50 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 5 g aktiviertem Mangandioxyd während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit äthanolischer Salzsäure und Aceton behandelt. Das kristalline Dihydrochlorid (Schmelzpunkt 248-255°) wird gesammelt und durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus
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Aether/Hexan erhält man 8-Aethyl-6- (2-f luorphenyl) -l-methyl^H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154°.
Beispiel 25
27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-tbutoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben, Das Reaktions-. gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepxn als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170-172°o Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Aethanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt .
Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen
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der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell
mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5- (2-f luorphenyl)-2- (dirnethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160 .
Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 161-162°.
8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin in 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Das kristalline
Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 238-241° (Zers.).
11,25 g (0,O3 M) 7-Chlor-5- (2-f luorphenyl) -cc-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei
Atmosphärendruck mit Raney-nickel hydriert. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triäthylorthoacetat gelöst, worauf 5 ml äthanolische Salzsäure (5%ig) zugegeben werden.
Das Gemisch wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/ Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren
Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 162-164°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
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Beispiel 26
11,25 g (O,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Triäthylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und ge-.sättigter Natrxumbicarbonatlosung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][lf4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äether/Haxan den Schmelzpunkt 179-181° zeigt.
Beispiel 27
Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.).
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3ϋ
Beispiel 28
Eine Suspension von 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl}-l-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 25 ml 2-Propanol wird auf dem Dampfbad erwärmt und mit 2,2 ml 5N Kaliumhydroxydlösung behandelt. Sobald die Lösung vollständig ist wird das Kaliumsalz durch Kühlen in Eiswasser auskristallisiert. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Aether gewaschen, im Hochvakuum bei 90 getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-kaliumsalzhydrat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245-255°.
Beispiel 29
Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) S-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,5 g(0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).
Beispiel 30
Eine Lösung von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5° zu einer Lösung von 2 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 15 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 15 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen.
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Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-l-methyl-^H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, welches für analytische Zwecke aus Essigester/Methanol umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 233-235° zeigt.
Beispiel 31
Ein Gemisch von 4 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethy1-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 200 ml Methylenchlorid und 20 g aktiviertes Mangandioxyd wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird durch.Filtrieren entfernt und gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchloird/Aether/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carboxaldehyd, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Essigester/Hexan den Schmelzpunkt ISO-192° zeigt.
Beispiel 32
Eine Lösung von 0,71 g (2 mt-Iol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-l-methyl^H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 20 ml Pyridin wird mit 2 ml Acetanhydrid behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nicht und wird durch Chromatographie an 30 g Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern S-Acetoxymethyl-e-chlor-e-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, welches nicht kristallisiert und durch Spektroskopie charakterisiert wird.
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Beispiel 33
26 g Kalium-t-butoxyd (0,232 M) werden zu einem Gemisch von 300 ml Dimethylformamid und 50 ml (0,44 M) Dimethylmalonat gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff wird eine Lösung von 66 g (0,209 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann langsam auf dem Dampfbad erwärmt und während 10 Minuten bei 65° gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 40 ml Eisessig und anschliessend während einer Zeit von 30 Minuten 1 Liter Wasser zugegeben, wobei zeitweilig gekratzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen -und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Hexan fällt kristallines 7-Chlor-l,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 188-190° an. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 194-195°.
a) Die Mischung von 40,8 g (0,1 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden) -S-phenyl^H-l^-benzodiazepin^-oxyd, 250 ml Methanol, 250 ml Tetrahydrofuran und 1 Teelöffel Raneynickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 165-166°.
Bei einigen Gelegenheiten wurde eine zweite Kristallmodifikation vom Schmelzpunkt 138-140° erhalten.
b) 4 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 4 g (0,01 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(2-dimethoxymalonyliden)-5-r
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- S3 -
phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Methylenchlorid gegeben,- Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2—Propanol und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 165-166°.
Eine Mischung von 115 g (0,3 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 1,5 1 Methanol und 14,4 g (0,36 M) Natriumhydroxyd wird unter Stickstoff während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung nach und nach mit 2,5 1 Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60 getrocknet und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin als weissliches Produkt vom Schmelzpunkt 167-170°. Eine analytische Probe wird aus Aether umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 171-]73°«
2,8 g (0,04 M) Natriumnitrit wird zu einer Lösung von 8 g (0,025 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Nach wenigen Minuten kristallisiert ein Produkt aus. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser werden' die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlorct-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2-essigsäuremethylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237° (Zers.).
3,6 g (0,01 M) 7-Chlor-cc-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 Teelöffel Raney-nickel wird das
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Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme (1 Stunde und 10 Minuten) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,3 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird die Lösung während 5 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwisehen Methylenchlorid und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchloird/Aether/Hexan den Schmelzpunkt 254-256 zeigt.
Beispiel 34
Ein Gemisch von 7,3 g (0,02 M) S-Chlor-l-methyl-o-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumliydroxyd, 200 ml Methanol und G ml Wasser wird während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck teilweise entfernt. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und durch Zugabe von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weissliches Produkt. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 270-273° (Zers.).
Beispiel 35
Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l^lbenzodiazepin-S-carbonsäure-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf -10 gekühlten Suspension von 0,3 g (7,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.
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Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 30 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 2 r.il Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Aether/Hexan erhält man e-Chlor-S-hydroxymethyl-l-methyl-ephenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 252-255°.
Beispiel 36
Eine Suspension von 1,5 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 10 ml Mineralöl wird für 5 Minuten auf 230° erwärmt. Das Reaktions-• gemisch wird zwischen IN Salzsäure und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 25%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fliessmittel verwendet wird. Das weniger polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin kristallisiert aus Essigester und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 195-196°.
Die stärker polare Komponente wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a]-[1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 150-151°.
Beispiel 37
Ein Gemisch von 3 g e-Chlor-S-hydroxymethyl-l-methyl-ephenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin, 300 ml Methylenchlorid und 15 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlori'd/Aether/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo-
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[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt
218-220°.
Beispiel 38
0,74 g (2 mMol) 8~Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l^lbenzodiazepin-S-carbonsäure-methylester werden in 30 ml methanolischem Ammoniak während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Aethanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-l-methyl--6-phenyl~ 4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 335-340 .
Beispiel 39
Ein Gemisch von 0,74 g (2 mMol) S-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-S-carbonsäure-methylester und 20 ml Aethanol, enthaltend 25% Methylamin, werden während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 120 erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-l-methy1-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-N-methyl-carboxamid vom Schmelzpunkt 260-263°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert.
Beispiel 40
2 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 1,83 g (5 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester/Aether erhält man 8-Chlor-5,6- ·
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dihydro-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 233-235°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/ Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-236°.
Beispiel 41
Ein Gemisch von 7,7 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-niethylester/ 100 ml Isobutanol und 20 ml Hydrazin wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 5%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237°,
Beispiel 42
Eine Mischung von 7,4 g ephenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 20 ml Hydrazin und 200 ml Isobutanol wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird aus Aethanol/Aether kristallisiert und liefert e-Chlor-S^-dihydro-l-methyl-ö-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid vom Schmelzpunkt 225-230 . Eine analytische Probe wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 228-230°.
Beispiel 43
Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) 8-Chlor-1-methy1-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
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Si
in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff auf -30° gekühlt. Nach Zugabe von 0,25 g (2.2 mMol) Kalium-t-butoxyd und weiterem 5-minütigem Rühren werden 0,3 g (2,1 mMol) Methyl j odid zugegeben. Das Reak-tionsgemisch wird innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur gebracht und dann zwischen gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-l,4~dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 217-221°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 220-222°.
Beispiel 44
0,25 g (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -30° gekühlten Lösung von 0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethy!ester in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-minütigeni Rühren unter Stickstoff werden 0,33 g (2,26 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht. Hierauf verteilt man zwischen wässrigem Bicarbonat und Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 190-191° zeigt.
Beispiel 45
3,4 g (0,01 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd wird durch Erwärmen in 200 ml Aethanol teilweise gelöst. Nach Zugabe von 1,05 g (0,015 M) Hydroxylaminhydrochlorid und 4 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad erwärmt bis die Lösung voll-
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ständig ist. Die Lösung wird teilweise eingedampft, und das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Aethanol und Aether gewaschen, getrocknet und liefern S-Chlor-l-methyl-e-phenyl^H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim vom Schmelzpunkt 280-282° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Aethanol/ Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Beispiel 46
2,1 g 8-Chlor-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carboxaldoxim werden durch Erwärmen in 100 ml Aethanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird während 3 Stunden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Aether erhält man 3-Aminomethyl-8-chlor-1-methyl-6~phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Für Analysenzwecke wird dieses Produkt aus Aethanol/Aether umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219°.
Beispiel 47
Zu 5 ml Essigsäureanhydrid werden 0,3 g (0,00082 M) 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-isopropanol gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt wird und dann zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan gelöst, mit 15 ml 5%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über-wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch zweimaliges Kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol/Essigester erhält man 8-Acetamido-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 326-331°.
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- 190 ~
Beispiel 48
Eine Lösung von 0,8 g (0,0024 M) S-Acetamido-ö-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H~imida2o[l,5-a][1,4]benzodiazepin in 10 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 0,13 g (0,003 M) einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt, worauf nach 30 Minuten das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Das gerührte Reaktionsgemisch wird mit 0,43g (0,003 M) Methyljodid versetzt, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Wasser gegossen. Durch Filtrieren erhält man ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch von Essigester und Aether umkristallisiert wird. Man erhält 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-8-(N-methylacetamido)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 217-223°.
Beispiel 49
Eine Lösung von 0,3 g (0,000828 M) 6-(2-Fluorphenyl)-lmethyl-8-(N-methylacetamido)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 10 ml Methanol wird mit 3 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann zwischen ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird durch Florisil filtriert, wobei Aether, Essigester und schliesslich Essigester, enthaltend 5% Methanol, als Eluiermittel verwendet werden. Dieses letzte Gemisch wird eingedampft und aus einer Mischung von Essigester und Aether zur Kristallisation gebracht. Man erhält 6-(2-Flurophenyl)-l-methyl-S-methylamino^H-imidazo[I,5-a][1,4]benzodiazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 255-259°.
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- ΙΟΙ -
Beispiel 50
Eine Lösung von 0,3 g (0,00082 M) 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-isopropanol in 0,5 ml Schwefelsäure wird mit 4 g Eis und anschliessend mit 0,2 g (0,0029 M) Natriumnitrit behandelt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer frisch zubereiteten Lösung gegeben, welche wie folgt hergestellt wurde: 1 g (0,007625 M) Kupfersulfat in 10 ml Wasser wird zu 1 g (0,00794 M) Natriumsulfit in 5 ml Wasser gegeben, worauf man 8 g (0,116 M) Natriumnitrit in 40 ml Wasser zugibt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch während 5 Minuten auf 35° erwärmt, mit l0%iger Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf eine Silicageldickschichtplatte aufgetragen. Diese wird mit einem Gemisch von Essigester und Aethanol (10:1) entwickelt, und der Fleck mit dem Rf-Wert 0,5 wird abgekratzt. Durch Kristallisation aus Methanol und ümkristaliisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man(2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-nitrophenyl]methanon vom Schmelzpunkt 188-192°.
Beispiel 51
Eine Lösung von 0,5 g (0,00137 M) 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepinisopropanol in 20 ml Ameisensäure und 5 ml (0,062 M) 37%igem Formaldehyd wird während 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 15 ml lO%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als Rückstand erhaltene OeI wird auf 2 Silicageldünnschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch von Essigester und Aethanol (7:1) entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,4 wird abgekratzt, mit Methanol gewaschen, filtriert und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in
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Aether gelöst, und die Lösung mit 5 ml einer lO%igen äthanolischen Lösung von Picrinsäure versetzt. Der Niederschlag wird filtriert und aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Isöpropanol kristallisiert, wobei man (2-Fluorphenyl)-[2- (2-methy1-5-dimethylaminomethyl-l-imidazolyl)-5-dimethylaminophenyl]methanon-dipicrat als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 228-230° erhält.
Beispiel 52
a) Eine Lösung von 3 g (0,00920 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin in 50 ml Wasser und 0,5 ml (0,4092 M) konzentrierter Schwefelsäure wird mit 1,5 g (0,0217 M) Natriumnitrit behandelt. Nach 18 Stunden werden weitere 0,5 ml Schwefelsäure und weitere 1,5 g Natriumnitrit zugegeben, worauf nach 10 Minuten das Reaktionsgemisch mit ION Natriumhydroxyd basisch gestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 75 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Essigester und Aether erhält man (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl]methanon als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 165-168°.
b) Eine Lösung von 1 g (0,00240 M) 5-Aminomethyl-l-[4-chlor-2-(2-fluorbenzoylphenyl]-2-methylimidazol-dihydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad unter Rühren langsam mit 1 g (0,0145 M) Natriumnitrit versetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit ION Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl) -5-chlorphenyl] methanon als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer Probe des gemäss a) erhaltenen Produktes von 163-166 .
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- IC/5 -
Zu einem Gemisch von 0,1 g (0,000273 M) 8-Amino-6~(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinisopropanol und 5 ml Wasser wird 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren langsam mit 0,15 g (0,00217 M) Natriumnitrit versetzt Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eine auf 70° -mt Lösung von 0,2 g (o,00202 M) Kupfer (i) chlorid in
->r gegossen. Nach 18 Stunden wird mit Natriumhydroxyd alIt und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert, kte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet <sur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicageldickschichtplatte mit einer Mischung von Essigester und Methanol (10:1) entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,7 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Eindampfen und Kristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Essigester und Aether erhält man (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl]- methanon als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 159-166°.
Beispiel 53
Eine Lösung von 0,5 g (0,00145 M) (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl]methanon in 25 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad mit 0,15 ml (0,00155 M) Phosphortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 50 ml flüssiges Ammoniak gegossen. Nach Verdampfung des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch zwischen 50 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf zwei Silicageldickschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch Essigester/10%iges Methanol entwickelt.
Die Verbindung mit dem Rf-Wert 0,6 wird von" den Platten abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird
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_ . - 104 -
mit 0,1 g (0,000962 M) Maleinsäure behandelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus einem Geisch von Isopropanol und Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 112-115 (Schmelzpunkt des solvatisierten Produktes). Die Base wird durch Verteilen des Salzes zwischen Dichlormethan und Wasser, Einstellen des pH, Phasentrennen und Einengen der organischen Phase freigesetzt. Durch Kristallisation des Produktes aus Aether erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 154-157 .
Beispiel 54
Eine Lösung von 1,7 g (0,005 M) 8-Chlor-3-hydroxymethyl~lmethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 5 ml Thionylchlorid wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Essigester und Aether kristallisiert das Hydrochlorid von S-Chlor-S-chlormethyl-l-methyl-e-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin aus. Die Kristalle werden gesammelt und zwischen Methylenchlorid und gesättiger wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-3-chlormethyl-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[I,5-a][1,4]benzodiazepin welches in 50 ml Methanol, enthaltend 0,5 g Natriummethoxyd/ während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol wird abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Durch Chromatographie dieses rohen Materials an 30 g Silicagel, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird, erhält man nach Kristallisation aus Essigester/Hexan e-Chlor-S-methoxymethyl-l-methyl-ö-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 163-165°. e„981S,1301 Beispiel 55
2 ml Triäthylamin und 0,5 g Methoxyaminhydrochlorid werden zu einer warmen Lösung von 0,67 g (0,002 M) 8-Chlor-l~methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 40 ml Aethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten stehengelassen. Das Lösungsmittel wird zum Teil eingedampft und das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-3-(N-methoxyiminomethyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine analytische Probe wird aus Aether umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 193-195°.
Beispiel 56
4 ml Pyrrolidin wird zu einer Lösung des Säurechlorides, hergestellt aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid, in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Anschliessend versetzt man mit 100 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlosung und rührt das Zweiphasengemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Aether erhält man 1-[8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-oyl]-pyrrolidin als farbloses Produkt, welches nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 220-221° zeigt.
■ Beispiel 57
10 ml 2,2-Dimethylhydrazin werden zu einer Lösung des Säurechlorides, welches wie in Beispiel 56 beschrieben aus X,85 g- 8-Chlor-ö-(2-fluorphenyl)-l-methyl-^H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid hergestellt wurde, in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlosung wird
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das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/ Aethanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-2,2-dimethylhydrazid als farbloses Produkt. Eine analytische Probe wird an einer 30-fachen Menge Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Essigester/Hexan zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 238-240°.
Beispiel 58
Ein Gemisch von 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-lrmethyl-4H-imidazo[l, 5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure, 1, c Diphenylphosphorazid, 30 ml Dimethylformamid und 2 ml Tr iä' amin wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zugabe von 6 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch währ<30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel w> vermindertem Druck entfernt, wobei zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3- (methoxycarbonylamino)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/ Essigester den Schmelzpunkt 270-275° zeigt. Eine analytiR^*-,« Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisier zeigt den Schmelzpunkt 272-275° (Zers.)„
Beispiel 59
Ein Gemisch von 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, 1,5 g Diphenylphosphorazid, 10 ml Dimethylformamid, 25 ml Toluol und 2 ml Triäthylamin wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Benzylalkohol wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf Rückfluss er-
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hitzt. Der nach Eindampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 3-(Benzyloxycarbonylamino)-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 250-253 . Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/ Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 253-255°.
Beispiel 6O
1,8 g (2,5 mMol) Natriumnitrit werden während 5 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 3,7 g (10 mMol) 8-Chlor-5,6-dihydro-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid in 35 ml Eisessig gegeben« Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Azid durch ■ Zugabe von Wasser und Eis ausgefällt. Die Feststoffe werden gedammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Eis gewaschen, getrocknet und eingedampftο Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid und 25 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt (Temperatur ungefähr ca. 103 ) worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird aus Methanol/Essigester kristallisiert und liefert 8-Chlor-3-methoxycarbonylamino~ l-methyl-5-nitroso-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[I,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 255-258° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/ Aethanol umkristallisiert und zeigt denselben Schmelzpunkt .
Beispiel 61
2,06 g (5 mMol) e-Chlor-S-methoxycarbonylamino-l-methyl-5-nitroso-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Das 'Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2 Teelöffeln Raney-nickel während
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1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man 8-Chlor-5,6-dihydro-3-(methoxycarbonylamino)-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 280-290° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Essigester/Mehanol umkristallisiert.
Beispiel 62
Eine Mischung von 9,75 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin, 200 ml Methylenchlorid und 12 g (0,07 M) m-Chlorperbenzoesäure wird während 1 1/2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann dreimal mit 150 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Aether gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei eine 5%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird, weiter gereinigt. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[I,5-a][1,4]-benzodiazepin-5-oxyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245-246° (Zers.).
Beispiel 63
Eine Lösung von 4 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd in 100 ml· Essigsäureanhydrid wird während 24 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fliessmittel ' verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen
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aus Methylenchlorid/Aether erhält man 4-Acetoxy-S-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 201-202 .
Beispiel 64
0,5 g (1,3 mMol) 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4JbBnZOdIaZePXn werden zu 40 ml Methanol enthaltend 4 mMol Natriummethoxyd gegeben. Nach halbstündigem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 185-186°.
Beispiel 65
Eine Mischung von 9,75 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 18 g (0,105 M) m-Chlorbenzoesäure und 200 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. NaGh Verdünnen mit 500 ml Aether wird das Reaktionsgemisch viermal mit 75 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Aether gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxyd.
Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird gut mit Methylenchlor id, enthaltend 20% Aethanol, gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten werden eingedampft und liefern rohes 2,5-Dioxyd, welches
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an 40 g Silicagel chromatographiert wird, wobei eine 50%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Nach dem Eluieren des weniger polaren 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-oxyd vom Schmelzpunkt 179-181° (Zers. ; nach Kristallisation aus Essigester/Methanol) werden die reinen Fraktionen des 2,5-Dioxyds vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2,5-dioxyd als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 225-230 (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert.
Beispiel 66
Eine Lösung von 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[lr5-a][l,4]benzodiazepin-2,5-dioxyd in 10 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester/Aether kristallisiert. Man erhält l-Acetoxymethyl-S-chlor-ö-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd als Kristalle vom Schmelzpunkt 203-205°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert.
Beispiel 67
Ein Gemisch von 1 g l-Acetoxymethyl-e-chlor-e-(2-fluorphenyl) -4H-imidazo[lr5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd, 30 ml Methylenchlorid und 3 ml Phosphortrichlorid wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Hexan erhält man 1-Acetoxymethy1-8-chlor-6-(2-fluorphenyl )-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin als farbloses Produkt
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- Ill -
vom Schmelzpunkt 151-152°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Essigester/Aether umkristallisiert.
Beispiel 68
0,3 g Natriummethoxyd wird zu einer Lösung von 1 g l-Acetoxymethyl-S-chlor-S-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin in 20 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und mit wässrigem Methanol, Methanol und Aether gewaschen werden. Man erhält farbloses 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-hydroxymethyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 258-260°. .
Beispiel 69
Ein Gemisch von 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-hydroxymethyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20 ml Methylenchlorid und 1 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 182-183°.
Beispiel 70
13,7 g (0,077 M) N-Bromsuccinimid werden zu einer gerührten Lösung von 10 g (0,030 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin in 450 ml Chloroform und 30 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gerührt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 150 g
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neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) chromatographiert. Zuerst werden die Verunreinigungen mit Methylenchlorid und dann das gewünschte Produkt mit Aethylacetat entfernt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man
e-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-
[l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 201-205°. Eine analytische Probe wird aus Aether/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 203-205°.
Beispiel 71
1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren im Eisbad werden erst 15 ml Diäthylamin und dann 100 ml lO%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Zweiphasensystem wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8~Chlor-N,N-diäthyl-6- (2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 182-188°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 183-185°.
Beispiel 72
5 ml 2-(Dimethylamine)äthylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 71 aus 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l, 5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid ) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml wässriger Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur
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gerührt. Die Methylenchlöridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Aether erhält man 8-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-'iH-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 209-211 . Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 210-213°.
Beispiel 73
20 ml 25%iges methanolisches Ammoniak werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 71 aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden 50 ml 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, worauf während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Aethanol gelöst. Die Lösung wird über Silicagel filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle. Eine analytische Probe wird aus Aethanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 300-305°.
Beispiel 74
4 ml Dimethylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 71 aus 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das
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Reaktionsgemisch mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 5%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,N,N-trimethyl-4H~imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 177-179°. Eine niedriger schmelzende Modifikation (Schmelzpunkt 158-160°) wird ebenfalls beobachtet.
Beispiel 75
Eine Lösung von 10 g (0,0358 M) 7-Cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,4 g (0,0537 M)
54%igem Natriumhydrid behandelt, worauf das 'Reaktionsgemisch während 1 Stunde unter Rühren auf Rückfluss erhitzt wird.
Nach Abkühlen auf 0° werden 13, 7 g (0,0537 M) Phosphordimorpholidchlorid zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Aether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Aether umkristallisiert. Man erhält 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2-bis-(morpholino)-phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin als weisse Stäbchen vom
Schmelzpunkt 194-197°.
Beispiel 76
Zu 100 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter
Rühren und Stickstoff 1,6 g (0,036 M) 54%iges Natriumhydrid und 8,3 g (0,038 M) Acetaitiidodiäthylmalonat gegeben. Nach
30 Minuten werden 10 g (0,02 M) 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2-bis (morpholino)phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 64 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, welches 4 ml Essigsäure enthält, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff wird in 100 ml Dichlormethan gelöst.
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Die Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen/über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Man chromatographiert an einer Florisilkolonne und eluiert mit 2 1 Dichlormethan, welche verworfen werden. Danach wird mit 1 Liter eines Gemisches von Dichlormethan und Aether (10:1) und dann mit 2 1 Aether eluiert. Die Aetherfraktionen werden eingedampft, und der Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether umkristallisiert, wobei man(Acetylamino) [7-cyano-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl] malonsäure-diäthyläther als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 138-140° erhält.
Die Kolonne wird mit 1,5 1 eines Gemisches von Essigester und Methanol (10:1) eluiert. Das Eluat wird konzentriert, und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 8-Cyano~6-(2-fluorphenyl)-l-methyl~4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weissliehe Prismen vom Schmelzpunkt 272-274°.
Beispiel 77
Eine Lösung von 0,5 g (0,00129 M) 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazoll,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthy!ester in 100 ml Aethanol vind 10 ml Wasser wird mit 0,14 g (0,0026 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Nach 30-minütigem Rückflusserhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit 10 ml Wasser versetzt. Hierauf wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ungefähr 0,2 g hydroIysiertes Produkt werden durch die Filtration erhalten und ungefähr dieselbe Menge aus den Extrakten. Dieses Material wird zu 3 ml trockenem Hexamethylphosphoramid gegeben, worauf man während 30 Minuten unter Stickstoff auf 200-205° erwärmt. Nach Kühlen werden 50 ml Eiswasser und 1 ml Ammoniumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden
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eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert. Die vereinigten Niederschläge werden in Dichlormethan gelöst und an 2 Silicageldickschichtplatten mit einer Lösung von Essigester,enthaltend 15% Methanol/entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 4-5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Aether erhält man 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 198-203 .
Beispiel 78
Zu einer Lösung von 1,6 g (5 mMol) 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 10 ml Pyridin werden 1,2 g (6 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 19 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt und dann mit. Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-l-methyl-5-(4-methylphenylsulfonyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 252-253°. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran erhält man reines Produkt in Form von gelben Prismen vom selben Schmelzpunkt.
Zu einer gerührten Lösung von 2,4 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-1-methy1-5-(4-methylphenylsulfonyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,1 g Kalium-tert.-butoxyd zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit einem Gemisch von Aether/ Petroläther (1:1) extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-153 . Der
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Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe ergibt keine Depression.
Beispiel 79
Zu einer gerührten Lösung von 1,6 g 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 10 ml Essigsäure werden langsam 0,4 g Natriumnitrit zugegeben. Nach 1 1/2-stündigen Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit 50%iger Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-5-nitroso-l-methyl-4K-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 238-240°. Nach Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel erhält man reines Produkt in Form von farblosen Kristallen mit demselben Schmelzpunkt.
Zu einer gerührten Lösung von 1,7 g (4,7 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-5-nitroso-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] · [l,4]benzodiazepin in 25 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,6 g (5 mMol) Kalium-t-butoxyd zugegeben. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch 12 g Aluminium(Woelm I) filtriert und das Filterbett wird mit demselben Lösungsmittel gewaschen. Das Filtrat (ca. 120 ml) wird im Vakuum getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl^H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 139-145 . Nach Umkristallisation aus Aether zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 153-155° und zeigt π
Schmelzpunktsdepression,
von 153-155° und zeigt mit einer authentischen Probe keine
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-. 118 -
Beispiel 80
Zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (3,5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-5-oxyd in 120 ml Aethanol werden langsam 1,2 g (31 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 4 1/2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 175 ml Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und zeigen einen Schmelzpunkt von 246-248°. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether erhält man reines 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-5-hydroxy-1-methy1-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 251-252 .
Eine Lösung von 0,3 g 8~Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-5-hydroxy-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in einem Gemisch von 10 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid wird während 19 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 0,2 g Natriummethoxyd versetzt. Nach 45-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert und liefert Ausgangsmaterial vom Schmelzpunkt 255-256°. Durch Einengen des Filtrates und Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160 . Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe ergibt keine Depression.
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Beispiel 81
Zu einer Lösung von 1,6 g (5 mMol) 8-Chlor~5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin
in 5 ml Ameisensäure werden 2,4 ml 37%iger Formaldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden auf dem
Dampfbad erwärmt, dann auf Eiswasser gegossen, mit 50%iger
Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-{2-fluorphenyl) -5,6-dihydro-l,5-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 156-158 . Nach Ümkristallisation aus Aether erhält man reines Produkt als farblose Prismen vom
Schmelzpunkt 158-159°.
Beispiel 82
Zu einer gerührten Lösung von 0,98 g (3 mMol) 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazoti,5-a][1,4]benzodiazepin in 25 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,2 g
(4,3 mMol) 57%iges Natriumhydrid zugegeben. Nach 15 Minuten
werden 0,4 ml (4,3 mMol) Allylbromid zugegeben, worauf während weiteren 6 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird
auf Eiswasser gegossen und mit einem Gemisch von Aether/Petroläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether/Petroläther kristallisiert
und liefert S-Allyl-e-chlor-ö-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-lmethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt
140-145°. Nach ümkristallisation aus Aether erhält man reines
Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 153-154°.
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Beispiel 83
Eine Lösung von 1,5 g 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in einem Gemisch von 10 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether/Petroläther kristallisiert und liefert 5-Acetyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 185-186°. Nach ümkristallisation aus Methylenchlorid erhält man reines Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 186-187°.
Beispiel 84
Zu einer gerührten Lösung von 27,8 g (92 mMol) DL-2-aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro~5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin in einem Gemisch von 450 ml Methylenchlorid un 300 ml Essigsäure werden langsam 27,8 g Zinkstaub zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celit filtriert. Das Filtrat wird mit Eiswasser verdünnt, mit 50%iger Kaiiumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 119-120°. Nach Ümkristallisation aus Aether erhält man reines Produkt in Form von schwach gelben Prismen vom Schmelzpunkt 127-128°.
Durch Behandeln einer Lösung dieser Base in Isdpropanol mit einem Ueberschuss an konzentrierter Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. Durch Ümkristallisation
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dieses Salzes aus einem Gemisch von Wasser und Isopropanol erhält man reines Produkt in Form von schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 268-271°.
a) Eine Lösung von 3 g (10 mMol) racemischem 2-Aminomethyl~ 7-chlor-2,3,4,S-tetrahydro-l-methyl-SH-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin in einem Gemisch von 30 ml Xylol und 10 ml Triäthylorthoacetat (97%) wird während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether verdünnt und mit verdünnter eiskalter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte v/erden mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8~Chlor-6- (2-f luorphenyl) -3a,4 /5,6-tetrahydro-l-methyl-3H-imidazo [I1.5-a] ■ [l,4]benzodiazepin (Isomeres A) vom Schmelzpunkt 187-189°. Durch ümkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether erhält man reines Produkt in Form von leicht gelben Prismen vom Schmelzpunkt 189-190°.
b) Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-3H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 25 ml Essigsäure werden langsam 2,5 g Zinkstaub gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celit filtriert und das Filtrat wird mit Eiswasser verdünnt, mit 50%iger Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6,-tetrahydro-l-methyl-SH-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin (Isomeres A), welches mit dem gemäss oben erhaltenen Produkt identisch ist. Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt 189-190°. '
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c) Eine Lösung von 3,2 g (IO mMol) 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 50 ml Essigsäure und 10 ml Wasser wird in Gegenwart von 0,4 g vorhydriertem Platinoxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 15 Minuten sind 10 mMol Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einem Ueberschuss an eiskalter verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether/Petroläther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-l~methyl~ 3H~imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin (Isomeres B) vom Schmelzpunkt 108-110 . Nach Umkristallisation aus Aether erhält man reines Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 110-112°.
Ein Gemisch von 2,9 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1-methy1-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 90 ml Toluol und 15 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 2 Stunden unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Hyflo filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin, welches mit einer authentischen Probe keine Schmelzpunktdepression gibt.
Beispiel 85
Eine Lösung von 3,75 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in 300 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-nickel während 1 1/2 Stunden unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol
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eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4 ml Benzoylchlorid behandelt. Nach 15-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und IN Natriumhydroxydlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 2-[Benzoylamino)-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 210-213°. Eine analyische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219° (Sintern ab 150-160°).
Eine Lösung von 1,15 g (2,5 mMol) 2-[(Benzoylamino)methoxycarbonylmethylen] -7-ChIOr-O-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro~2H-1,4-benzodiazepin in 10 ml Hexamethy!phosphorsäuretriamid wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Aether/Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und·durch aktiviertes Aluminiumoxyd mit Essigester filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 208-209°.
Beispiel 86
Zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 2,66 g (5,77 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 755 mg (11,5 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heisser Essig-
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säure gelöst und die Lösung wird dann auf 100 ml kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazoti,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weisslichen-Feststoff. Eine analytische Probe wird aus Benzol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 267-269°.
Beispiel 87
Eine Suspension von 1,5 g (3,48 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[1,5-a]ti,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Mineralöl wird unter heftigem Rühren während 1 1/2 Stunden auf 190° erwärmt. Die dunkle Suspension wird mit Hexan verrührt und zweimal mit IN Salzsäure extrahiert. Die wässrig saure Phase wird einmal mit Hexan gewaschen und dann mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und an der Luft getrocknet. Durch Einengen des Filtrates gewinnt man zusätzliches 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazotl,5-a]ti,4]-benzodiazepin als weisslichen Feststoff. Eine analytische Probe wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Essigester als Fliessmittel erhalten. Schmelzpunkt 241-243°.
Beispiel 88
Eine Lösung von 1,0 g (2,31 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo ti,5-a] ti,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 0,5 ml Thionylchlorid wird während einer 1/2 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig tropfenweise zu 70 ml einer kalten 40%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser gegeben. Der ausgefallene braune Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Silicagel chromatographiert, -wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält Ν,Ν-Dimethyl-t8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl^H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin]-3-carboxamid als braunen Schaum.
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■ ' '· 254052^
Durch dreimaliges Umkristallisieren, aus Aceton/Wasser erhält man eine analytische Probe vom Schmelzpunkt 221-223 .
Beispiel 89
Eine Lösung von 1,0 g (2,31 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 5 ml Thionylchlorid wird während einer 1/2 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig tropfenweise zu 70 ml kaltem Ammoniumhydroxyd gegeben. Der rosafarbene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als braunen Schaum. Durch Verreiben mit Aceton erhält man eine analytische Probe in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 260-262 .
Beispiel 90
5,3 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino) ■ phosphinoyloxy]-311-1,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylmalonat, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (0,02 M) Kalium-t~butoxyd, welches vorher während 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 1,5 ml Eisessig kristallisiert man das Produkt, indem man nach und nach mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)~2-dimethoxymalonyliden-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, welches für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 205-207° zeigt.
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Ein Gemisch von 12/6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-chlorpheny 1) -2-dimethoxymalonyliden-l, 3-dihydro-2H~l, 4-benzodiazepin, 300 ml Methanol und 2rl g (0,0375 M) Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff während 4 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. 200 ml Methanol v/erden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle v/erden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-IH-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt .154-158°. Für Analysenzwecke, wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-159°.
2,2 g (0,031 M) Natriumnitrit werden portionenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3~dihydro-2-[(methoxycarbonyl)methylen]-IH-I,4-benzodiazepin in 75 ml Eisessig gegeben . Nach 15-minütigem Weiterrühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen werden. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a~hydroxyimino~3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester, welcher aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert wird und gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) liefert.
Eine Lösung von 3,9 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino~3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methy!ester in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-nickel während 1 1/2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,2 ml äthanolischer Salzsäure (lO%ig) wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung
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verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl~4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 225-227 . Eine analytische Probe wird aus 2-Propanol und Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 228-230°.
Beispiel 91
Eine Lösung von 1,2 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf 10° gekühlten Suspension von 0,4 g (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Aether gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl~l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215-217°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-218°.
Beispiel 92
7,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-nickel während 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin als orange
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Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117° (Zers.)· Durch Umkristallisation dieses solvatisierten Produktes aus Aether/ Hexan erhält, man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 145-150 (Zers.) .
0,25 ml Acetaldehyd wird zu einer Lösung von 0,5 g 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von Molekular-Sieb 5A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird 1 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben und während weiteren 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 228-230°.
Beispiel 93
Eine gerührte Suspension von 4 g (0,09 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 315 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff in mehreren Portionen mit 21 g (0,096 M) Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach 30-minütigem Weiterrühren bei Raumtemperatur werden auf einmal 31,4 g (0,06 M) 7-Chlor-5~(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 7-stündigem Weiterrühren bei Raumtemperatur wird die schwarze Mischung unter Rühren auf Eis und Essigsäure gegossen und mit 2 1 Wasser verdünnt, wobei man einen cremefarbenen Feststoff erhält. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert Acetylamino-[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl] -malonsäure-diäthylester. Das getrocknete Produkt wird mit einer geringen Menge 2-Propanol unter Wärmen auf dem Dampfbad gerührt,bis Lösung eintritt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur erhält man einen weisslichen Feststoff. Durch Umkristallisation einer Probe
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aus einer 8-fachen Mengen Aethanol erhält man weissliche Mikronadeln vom Schmelzpunkt 153-155 .
Man stellt eine Lösung von Natriumäthylat her durch Lösen von 0,8 g (0,04 g Atom) Natriummetall in 50 ml abs. Aethanol, wobei die Lösung wird durch ein Trcckenrohr geschützt wird. Zu der gerührten Lösung werden in einer Portion 10,1 g (0,02 M) Acetylamino- [7-chior-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthy!ester gegeben, worauf man während weiteren 5 Stunden in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen verdünntem Ammoniumhydroxyd und Methylenchlorid verteilt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen amorphen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in 75 ml wasserfreiem Aether gelöst und zu einer warmen Lösung von 4 g Maleinsäure in 200 ml Aether gegeben. Nach Abdekantieren eines geringen Anteils an braunem Gummi wird die Lösung auf dem Dampfbad auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur und gelegentliches Kratzen erhält man nach ungefähr 30 Minuten Kristallisation. Sobald die Kristallisation beendet ist, werden die orangen Kristalle abfiltriert, mit Aether gewaschen, an der Luft getrocknet und liefern 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-maleat. Durch Umkristallisation einer kleinen Probe aus Essigester
(5 ml/g) erhält man gelbe Mikronadeln vom Schmelzpunkt 139-142° (Zers.).
Eine Lösung von 3,2 g (0,0073 M) 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonylmethylen] -7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin in 15 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Stickstoff und Rühren während 10 Minuten auf 200-210° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Wasser verdünnt bis die Ausfällung vollständig ist. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser ge-
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waschen und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird unter Rühren in Essigester (2 ml/g) gelöst, wobei sofort wieder Kristallisation erfolgt. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester/Petroläther (1:1) gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-^H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/Essigester unter Entfernen des Methylenchlorids durch Kochen gibt weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 214-215 .
Beispiel 94
Eine gerührte Lösung von 4,1 g (0,01 M) 8~Chlor-6-(2-chlorphenyl) -1-methy 1-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinecarbonsäure-äthy!ester in 100 ml Methanol,enthaltend 3 ml Wasser und 1,2 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd,wird während 4 1/2 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Man erhält einen weisslichen Feststoff, welcher über Nacht an der Luft getrocknet wird und 8-Chlor-6-(2~chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure liefert. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/Ae'thanol (1:1) erhält man weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 265-267° (Zers.).
Beispiel 95
Eine gerührte Suspension von 1,2 g (0,0031 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -1-methy 1-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 25 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und portionenweise mit 0,7 g (0,004 M) Phosphorpentachlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Trockenrohr geschützt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt, in welcher Zeit das meiste des Feststoffes gelöst wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren wird das Reaktionsgemisch während 5 Minuten mit gasförmigem
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Ammoniak behandelt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem hellen Feststoff eingedampft. Dieser wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid. Umkristallisieren einer Probe aus Methylen-.chlorid/Aethanol (2:1) liefert weisse Platten vom Schmelzpunkt 318-320° (Zers.).
Beispiel 96
377 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyll-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin werden unter Rühren zu 20 ml Thionylchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Hydrochlorid des Produktes durch Verdünnen mit 30 ml Essigester und 100 ml Aether auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Aether gewaschen ■und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-3~chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] ti,4]benzodiazepin als farblose Kristalle, welche bei langsamem Aufheizen nicht schmelzen, sondern nur beim Einbringen der Kapillare bei 200-210 . Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert .
Beispiel 97
Ein Gemisch von 2 g e-Chlor-S-chlormethy1-6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 10 ml Dimethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran wird im geschlossenen Rohr während 2 Stunden auf 100° erwärmt. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-
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6- (2-chlorphenyl) -S-dimethylaminomethyl-l-methyl-^H-imidazo-[1,5-a][1,41LeHZOdIaZePIn vom Schmelzpunkt 136-138°.
Dieses Produkt wird in 10 ml Aethanol gelöst und mit 2 Aequivalenten äthanolischer Salzsäure behandelt. Durch Verdünnen mit Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-dimethylaminomethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5~a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid-äthanol in Form von farblosen Kristallen, welche für Analysenzwecke aus Aethanol/Aether umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 275-277° zeigen.
Beispiel 98
Ein Gemisch von 1 g 8-Chlor-3-chlormethy1-6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepine 250 mg Kaliumcyanid und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:2) als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -3-cyanomethyl-l-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 212-214 . Eine analytische Probe ■ wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 215-217°.
Beispiel 99
Eine Suspension von 17 g (0,05 M) 7-Chlor-l/3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 17 g Raney-nickel bei einem anfänglichen Druck von 155 psi während 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der
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Rückstand wird in 50 ml 2-Propanol gelöst und auf dem Dampfbad erwärmt. Das nach Zugabe von 17 g warmer Maleinsäure in 60 ml Aethanol erhaltene Salz wird durch Kühlen im Eisbad kristallisiert. Man erhält 2-Aminomethyl~7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-dimaleat in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 196-198°.
8,0 g (0,015 M) 2-Aminomethyl-7~chlor-2,3~dihydro~5~ (2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-dimaleat wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Acetanhydrid wird das Gemisch auf dem Dampfbad während 4 Stunden erwärmt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether unter Animpfen erhält man l-Acetyl-2-acetylaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro~5-(2-fluorphenyl) -IH-I, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 213-215 . Die Impfkristalle werden durch Chromatographie an Silicagel (40-fache Menge) erhalten, wobei eine 10%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 215-217°.
Ein Gemisch von 0,5 g l-Acetyl^-acetylaminomethyl-?- chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin und 10 g Polyphosphorsäure wird während 10 Minuten auf 150-170° erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gelöst, und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren
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Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 142-144 .
Beispiel 100
Eine Lösung von 2,9 g (0,00927 M) 2,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in einem Gemisch von 1 Teelöffel Raney-nickel, 90 ml Tetrahydrofuran und 45 ml Methanol wird während 2,3 Stunden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Katalysator mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und das erhaltene OeI wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlosung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Zur Lösung v/erden 2,2 g (0,019 M) Maleinsäure in 15 ml Aethanol gegeben, und das OeI kristallisiert nach Zugabe von Aether aus. Man erhält 2-Aminomethyl~2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-dimaleat-hemihydrat. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aether erhält man das Produkt als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 147-150°.
Eine Lösung von 4,0 g (0,0149 M) der Base von 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepindimaleat-hemihydrat in 125 ml absolutem Aethanol wird mit 4 g (0,0247 M) Trxathylorthoacetat und 0,5 g (0,00263 M) p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefert rohes 3a,4-Dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-SH-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin in Form eines OeIs.
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a) Dieses Rohprodukt wird in 100 ml Toluol gelöst und mit 18 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert ,.und der Niederschlag wird mit 100 ml Tetrahydrofuran und dann 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand in 25 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird durch eine Florisilkolonne chromatographiert, wobei erst Dichlormethan und dann Aether als Eluiermittel verwendet wird. Eluieren mit Essigester und dann mit einer l0%igen Lösung von Methanol in Essigester ergibt ein Rohprodukt, welches aus Aether und dann aus Essigester kristallisiert wird und 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-4H~imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 164-168 liefert.
b) Eine Lösung von 1,2 g (0,0041 M) 3a, 4-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[l,5~a][1,4]benzodiazepin in 50 ml Mesitylen und 0,5 g 10%ige Palladiumkohle wird während 28 Stunden unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 6-(2~Fluorphenyl)~l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 162-167 und einem Mischschmelzpunkt mit authentischem Produkt von 162-168 .
Beispiel 101
Eine Lösung von 0,3 g (0,00103 M) 6- (2-Fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0 gekühlt und' tropfweise mit einer Lösung von 0,11 g (0,0011 M) Kaliumnitrat in 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur werden weitere 20 mg (0,0002 M) Kaliumnitrat zugegeben und das Reaktionsgemisch während weiteren 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 50 ml
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Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird in 3 ml Dichlormethan gelöst und auf eine Silicagelplatte aufgetragen, welche mit einem Gemisch von Essigester und Aethanol (3:1) entwickelt wird. Das nitrierte Produkt wird von der Platte abgekratzt und mit einem- Gemisch von Methanol/Dichlormethan (lsi) gerührt und filtriert. Die Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther erhält man 6~(2-Fluor-S-nitrophenyl) -l-methyl~4H- imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 199-203 .
Beispiel 102
41,3 g e-Chlor-l^-dimethyl-ö-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo~ [1,5-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise die freie Base. Diese wird in 50 ml 2-Propanol gelöst,und die Lösung wird mit einer Lösung von 12 g Maleinsäure in 40 ml 2-Propanol behandelt. Die Lösung wird nach und nach mit 300 rnl Aether verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-l,4-dimethy1-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat, welches nach Umkristallisation aus Aethanol/Aether bei 130-132° schmilzt.
Beispiel 103
Eine Lösung von 5 g (0,00153 M) 8-Chlor-6-(2.-f luorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 75 ml trockenem Aethylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0,0352 M) Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10 Minuten wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0,091 M) Aethylenoxyd in 5 ml Aethylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einer
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Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g Florisil filtriert. Das Florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Aether eluiert.
Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Aether und 100 ml 0,5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 15 ml Isopropanol gelöst und mit 0,8 g (0,0069 M) Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt, dann gekühlt und mit Aether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mischung von Methanol/Aether umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H,llH-imidazo C1,5-a]oxazolo[3,2~d] [l,4]benzodiazepin-maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 195-200° erhält. Das Aethereluat von der Florisilsäule wird konzentriert, filtriert und aus Aether kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178-180° erhält.
Beispiel 104
Eine gerührte Lösung von 29,9 g (0,1 M) l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon portionenweise mit 5,5 g (0,125 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt, worauf während einer weiteren Stunde gerührt wird. Zur schwarzen Lösung v/erden in einer Portion 38 g (0,15 M) Dimorpholinophosphinchlorid zugegeben, worauf man unter Argon während 8 Stunden weiterrührt. Das erhaltene schwarze Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum bei 50° zu einem schwarzen Gummi eingeengt. Dieser Gummi wird bei Raumtemperatur in 75 ml Essigester gerührt, wobei Kristalli-
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sation eintritt und man eine Paste erhält. Nach 30-minütigem Kühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch filtriert,und der erhaltene hellbraune Feststoff wird dreimal mit 35 ml Portionen Aether/Essigester (2:1) und schliesslich mit Aether gewaschen. Durch Lufttrocknen erhält man nahezu reines 5-(2-Fluorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-V-nitro-SH-l^-benzodiazepin. Durch Umkristallisation aus einer 15-fachen Menge von Essigester erhält man weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 169-172 .
Eine gerührte Suspension von 0,85 g (0,018 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 55 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Argon portionenweise mit 3,5 g (0,016 M) Diathylacetamidomalonat behandelt. Nach 30-minütigem Rühren werden in einer Portion 5,2 g (0,01 M) 5-(2-Fluor~ phenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben, worauf man während weiteren 7 Stunden unter Argon rührt. Das schwarze Reaktionsgemisch wird auf eine gerührte Mischung von Eis und Essigsäure gegossen, mit Wasser verdünnt und liefert einen gelbbraunen Feststoff. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert einen Rückstand. Die Dünnschichtchromatographie (Essigester) zeigt drei gelbe Flecken mit den Rf-Werten 0,8, 0,5 und 0,25. Durch Chromatographie des Produktes vom Rf-Wert 0,25 an Silicagel, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird, erhält man 6-(2-Fluorphenyl)-1-methy1-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a] [l^lbenzodiazepin-S-carbonsäure-äthylester als gelbbraunen Feststoff. Umkristallisation einer Probe aus Essigester (5 ml/g) durch Lösen in heissem Essigester und Kühlen im Eisbad gibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 231-233°.
Beispiel 105
11 g (0,25 M) einer 45%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff portionenweise zu einer gerührten Lösung von 63,2 g (0,2 M) 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1 Liter Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf
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dem Dampfbad erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und portionenweise mit 56,2 g (0,3 M) Dimorpholinophosphinchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celit filtriert. Durch Einengen des Filtrates im Vakuum und Kochen des dunklen Rückstandes in Aether erhält man 7-Brom-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin als braune Kristalle. Eine Probe wird durch Lösen in 2 ml Methylenchlorid, Filtrieren, Verdünnen mit 10 ml Essigester und Kühlen im Eisbad umkristallisiert und liefert hellbraune Plättchen vom Schmelzpunkt 180-182° (Zers.).
43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 20 Minuten auf dem Dampfbad gerührt. Nach Zugabe von 53,4 g (0,1 M) 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy] 5-(2~pyriäyl)-3H-1,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur gebracht. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals während 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Aether verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Animpfen aus Essigester/Aether kristallisiert und liefert 8-Brom-l-methy1-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthy!ester als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 240-243°. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Silicagel erhalten, wobei eine 5%ige Lösung von Methanol in Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Eine analytische Probe wird aus Essigester kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 243-244°.
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Beispiel 106
Eine Mischung von 2,15 g (5 mMol) 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)~4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester, 50 ml Methanol, o,84 g (15 mMol) Kaliumhydroxyd und 2,5 ml Wasser wird während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Hauptanteils an Methanol wird der Rückstand zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Essigester erhält man 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin~3-carbonsäure als farblose Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Methanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 245-250° (Zers.) mit vorhergehendem Sintern zeigen.
Beispiel 107
Eine Lösung von 1,3 g 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Aethy.leng3.ykol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/ Toluol verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/2-Propanol erhält man 8-Brom-l-methy1-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin als braune Kristalle. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 189-190°.
Beispiel 108
Eine gerührte Suspension von 7,8 g (0,174 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 480 ml Dimethylformamid wird unter Argon portionenweise mit 39 g (0,18'M)' Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach ca. 30 Minuten werden
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in einer Portion 48 g (0,096 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin zugegeben, worauf unter Argon und Raumtemperatur während weiteren 5 Stunden gerührt wird. Ein dunkles Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf eine Mischung von Eis und Eisessig gegossen und liefert einen hellbraunen Feststoff, welcher abf.iltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft teilweise getrocknet wird. Der feuchte Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem braunen Schaum eingedampft. Der Schaum wird unter Rühren in Isopropanol (4 ml/g) gelöst und während 1 Stunde unter gelegentlichem Kratzen bei Raumtemperatur gehalten, wobei weissliche Kristalle ausfallen. Man versetzt mit einer gleichen Menge an Petroläther (30-60°) und hält das Reaktionsgemisch vor dem Filtrieren während v/eiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur. Durch Waschen mit Petroläther und Lufttrocknen erhält man Acetylamino-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]malonsäure-diäthylester vom Schmelzpunkt 150-180°. üinkristallisatiön einer Probe aus Aethanol (10 ml/g) erhöht den Schmelzpunkt auf 185-195°, wobei vorher Sintern beobachtet wird.
Eine gerührte Lösung von Natriumäthoxyd (hergestellt aus 0,2 g [0,01 g Atome] von Natriummetall in 25 ml absolutem Aethanol) wird mit 2,4 g (0,005 M) Acetylamino-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]malonsäure-diäthylester behandelt, worauf man unter Verwendung eines Trockenrohres während 5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Aethanol und dann mit Aether gewaschen und' luftgetrocknet. Der Peststoff wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid erneut extrahiert. Nach Waschen mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung werden die Methylenchloridextrakte über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem braunen Schaum eingedampft.
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Eine Lösung von 1 g (0,0024 M) der Base in 25 ml Aether wird mit einer Lösung von 0,56 g (0,0048 M) Maleinsäure in 25 ml Aether gemischt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gehalten wird. Nach wenigen Minuten erhält man unter gelegentlichem Kratzen orange Kristalle. Diese werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aether gewaschen, luftgetrocknet und liefern 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonylmethylen]-7-chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt ca. 150 . Durch Umkristallisieren aus 30 ml Essigester und Einengen auf die Hälfte des Volumens und unter Animpfen erhält man orange Prismen vom Schmelzpunkt 149-151 .
6,3 g (0,015 M) rohes 2-[(Acetylamino)-äthoxycarbonylmethylen] -7-chlor-l,3~dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin, welches aus dem Maleat durch basisch Stellen mit Ammoniak, Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen im Vakuum erhalten wurde, wird in 35 ml Hexamethylenphosphoramxd gelöst und unter Rühren während 5 Minuten auf 200-210 erhitzt. Die dunkle Lösung wird gekühlt, auf Eiswasser gegossen und liefert einen braunen Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und teilweise luftgetrocknet. Der feuchte Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester als braunen Schaum erhält. Durch Umkristallisation von 1 g dieses Schaums aus 5 ml Essigester und 5 ml Petroläther (30-60°) erhält man das Produkt als leicht braune Prismen, welche bei 176-179 schmelzen, sich langsam wieder verfestigen und erneut bei 195-198 schmelzen.
Beispiel 109
43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das
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Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Argon auf 50° erwärmt. Nach Zugabe von 53 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Aether verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen v/erden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 6-(2-Chlorphenyl) -l-methyl-S-nitro-4H-imidazo [1,5a] [1,4·] -benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234 . Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-235°.
Beispiel 110
Eine Mischung von 4,25 g (0,01 M) 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser \ind Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Aether gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 272-274° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 274-276° (Zers.).
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Beispiel 111
Eine Mischung von 1,5 g 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und IO ml Aethylenglykol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und Toluol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol gelöst und mit 0,6 g Maleinsäure behandelt. Durch Zugabe von Aether zu warmen Lösung kristallisiert das Salz aus. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Aether gewaschen und liefert 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[I,5-a][1,4]-benzodiazepin-maleat als braune Kristalle, welche aus 2-Propanol für Analysenzwecke umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 150-152° zeigen. Die aus diesem Salz freigesetzte Base kristallisiert aus Essigester/Hexan und zeigt den Schmelzpunkt 170-173°.
Beispiel 112
6g (0,125 M) Natriumhydriddispersion (50%ig in Mineralöl) wird zu einer Lösung von 28,1 g (0,1 M) l,3-Dihydro-7-nitro-5~phenyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 30,2 g (0,12 M) Dimorpholinophosphinchlorid zugegeben, worauf man während weiteren 4 Stunden rührt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser und Aether auskristallisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert rohes 7-Nitro-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-SH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 208-209°.
Ein Teil dieses Materials wird zu einer während 30 Minuten auf 40 erwärmten Mischung von 8,6 g (O,O4 M) Diäthylacetaminomalonat, 2 g (0,04 M) Natriumhydridsuspension (50%ig in Mineral-
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öl) und 75 ml Dimethylformamid gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann zwischen Wasser und Aether verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft« Der Rückstand wird an 25O g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die vereinigten klaren Fraktionen v/erden eingedampft, und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert. Man erhält l-Methyl-8--nitro-6--phenyl-4H~imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 240-241°. Eine analytische Probe Wird aus Essigester umkristallisiert.
Beispiel 113
Eine Mischung von 1,95 g (5 mMol) l~Methyl-8--nitro-6~ phenyl-4H~iraidazo[l,5-a] [lr4]benzodi<3.zepin-3-carbonsäure~ äthylester, 50 ml Methanol, 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 ml Eisessig angesäuert und zwischen Methylenchlorid/enthaltend 10% Aethanol/und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Methanol erhält man l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin~3-carbonsäure als strohfarbene Kristalle, welche für Analysenzwecke aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 240-243° (Zers.) zeigen.
Beispiel 114
Eine Suspension von 1,2 g l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 3 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Methylenchlorid/Aether und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, ge-
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trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verv/endet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Aether/Methylenchlorid/ Essigester erhält man l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 168-170°. Dieses Produkt wird in das Maleatsalz übergeführt, welches nach Kristallisation aus Essigester mit 0,5 M Lösungsmittel den Schmelzpunkt 125-128° (Zers.) zeigt.
Beispiel 115
Ein Gemisch von 2,45 g (0r07 M) 8-Chlor-l~methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid, 50 ml Pyridin und 7 g Phosphorpentoxyd wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Pyridins unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Eis, lO%iger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester/Methylenchlorid (1:1) als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation aus Essigester/Hexan, erhält man 8-Chlor-3-cyano-l~methyl-6-pheny 1-4H--imidazo [1, 5~a] [1,4]~ benzodiazepin vom Schmelzpunkt 228-229 .
Beispiel 116
5 g aktiviertes Mangandioxyd wird zu einer Lösung von 1 g 8-Chlor~6- (2-chlorphenyl)-S-hydroxymethyl-l-methyl^H-imidazotl, 5-a][1,4]benzodiazepin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 237-239°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert.
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Beispiel 117
Ein Gemisch, von 1,4 g (4 inMol) 8-Chlor-6- (2-f luorphenyl) 1-methyl-4H-imidazo[1,5~a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd, 2 ml Triäthylamin, 30 ml Aethanol und 0,56 g (8 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wird während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdünnen mit Wasser fallen Kristalle aus, welche gesammelt und getrocknet werden. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo ti,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim vom Schmelzpunkt 269-271 . Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 272-275°.
Beispiel 118
Eine Lösung von 25 g 8-Chlor~6-(2-fluorphenyl)~l-methyl-4H-imidazo Γ1,5-a] [l,4]benzodiazepin in 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 250 ml 2-Propanol wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ohne Heizen zum Teil eingedampft. Nach Zugabe von 200 ml 2-Propanol wird die teilweise Eindampfung wiederholt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt'und gut mit 2-Propanol und Aether gewaschen. Man erhält 5-Aminomethyl-l-[4-chlor-2-(2-fluorbenzoyl)phenyl]_-_ 2-methylimidazol-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 302-307° (Zers„). Eine analytische Probe wird aus Methanol/2-Propanol ohne Erwärme umkristallisiert.
Beispiel 119
Ein Gemisch von 49,9 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 38,0 g (0,3 Mol) 2,2-Dichlorpropanal, 18,0 g (0,11 Mol) Hydroxylaminsulfat und 500 ml Aethanol wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt.
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Das Reaktionsgemisch wird unter starkem Rühren mit 200 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung verdünnt. Ein gummiähnliches Material fällt aus der Lösung aus, und die Lösung wird mit 1 Liter Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird mit dreimal 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan und Petroiäther kristallisiert und liefert 6-Chlor-2-(1,1-dichloräthyl)-1,2-dihydro-4-(2-fluorphenyl)chinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 195-198° (Zers.).
3,8 ml Nitromethan werden unter Stickstoff und Rühren zu 50 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird auf 0 abgekühlt und portionenweise mit 1,3 g (0,012 Mol) Kalium-tert.-butoxyd versetzt. Die Temperatur wird durch die Verwendung eines Eiswasserbades bei 0-10° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5° abgekühlt und unter Rühren portionenweise bei 5-9° mit 2,2 g (0,006 Mol) des Chinazolins versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser und Dichlormethan gegossen und mit Eisessig neutralisiert. Die Dichlormethanlösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man einen bernsteinfarbigen Rückstand, welcher aus Essigester kristallisiert wird. Die Kristalle werden gesammelt und getrocknet und liefern oranges 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) -S-methyl^-nitromethylen^H-l^-benzodiazepin-'i-oxyd als Prismen vom Schmelzpunkt 198-200°. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Essigester erhält man reines Produkt vom Schmelzpunkt 216-218° (Zers.).
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Beispiel 120
Eine Lösung von 0,2 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 10 ml Eisessig und 2 ml Acetanhydrid wird mit 10%iger
Palladiumkohle während 1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Der Rückstand wird an 6 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Essigester/Aether erhält man 3~Acetamino-8~chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 175-178°.
Beispiel 121
0,25 g (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf
-30° gekühlten Lösung von 0,65 g (2 mMol) 8--Chlor-6- (2-f luorphenyl) -1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in
10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff werden bei -30° in einer Portion 0,2 ml Chlorameisensäure methylester zugegeben. So bald sich das Reaktionsgemisch auf 0 erwärmt hat, wird es zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit Benzol verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an
20 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten
klaren Fraktionen aus Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
203-205°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
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Beispiel 122
0,14 g (2 mMol) Hydroxylamin werden zu einer Suspension von 0,37 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl~4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 10 ml Aethanol und 0,5 ml Triathylamin gegeben, das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad erwärmt bis die Lösung vollständig ist, worauf die Lösung während 2 Stunden stehengelassen wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser,Aethanol und Aether gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 290-292 (Zers.).
Beispiel 12 3
5 ml einer ca. 1 molaren Lösung von Methylmagries ium j odid in Aether werden zu einer Lösung von 0,37 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt. Das anorganische Material wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether und Umkristallisation aus Essigester/ Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2~chlorphenyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197-199°.
Beispiel 124
Eine Lösung von 0,1 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3- (1-hydroxyäthyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin in 20 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 0,5 g aktiviertem Mangandioxyd während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt, und'das Filtrat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigester/
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Hexan umkristallisiert und liefert B-Acetyl-e-chlor-o-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 234-236°.
Beispiel 125
Eine gerührte Lösung von 12,4 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 200 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur portionenweise mit 12 g (0,07 M) m-Chlorperbensoesäure behandelt. Hierauf wird während 2 1/2 Stunden weitergerührt. Die Lösung wird mit IN Natriumhydroxydlösung gewaschen, und die trübe Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Methanol verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen bei vermindertem Druck erhält man einen Gummi, welcher durch Verreiben mit Aether 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester-5-oxyd als weissliche Prismen liefert. Eine analytische Probe wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus.Aethanol/Methylenchlorid (1:1) erhalten und zeigt den Schmelzpunkt 247-249°.
Beispiel 126
Eine Lösung von 0,7 g (0,00203 M) (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl]methanon in 40 ml trockenem Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,22 ml. (0,00227 M) Phosphortribromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad gekühlt und mit 2 ml (0,0328 M) Aethanolamin versetzt. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann auf 50 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird an 4 Silicagelplatten mit einer Lösung von 5% Methanol in Essigester entwickelt. Das Material mit dem
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Rf-Wert 0,5 wird von der Platte entfernt und mit Methanol behandelt. Die Lösung wird filtriert, und die Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H,11H-imidazo [1,5-a] oxazolo~"[3 ,2*-d] [1, 4] benzodiazepin. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether erhält man reines Produkt in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 176-181°.
Beispiel 127
2,4g (0,02 M) Phenylacetaldehyd wird zu einer Lösung von 3,8 g (0,01 M) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl) "l,3-dihydro--2H-l,4-benzodiazepin in Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 10 g Molekular-Sieb 5A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 g aktiviertem Mangandioxyd versetzt und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird durch Filtrieren durch Celit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Aether/ Hexan kristallisiert und liefert l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -4h-imidazo ti,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155-158°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan kristallisiert und zeigt den·Schmelzpunkt 160-162°.
Beispiel 128
Ein Gemisch von 2 g (4,2 mMol) l-Benzyl-8-chlor-6- (2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin—3-carbonsäuremethylester, 1 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser werden während 4 Stunden unter Atmosphärendruck und unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst.
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Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester erhält man l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo ti,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305-310 (Zers.).
Beispiel 129
Das gemäss Beispiel 128 erhaltene Produkt wird in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 0,8 g Phosphorpentachlorid wird das Reaktionsgemisch über Eiswasser während 30 Minuten gerührt. Bis zur basischen Reaktion wird hierauf Ammoniagas eingeleitet. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtempertur wird wässriges Ammoniak zugegeben, und das Zweiphasengemisch wird während weiteren 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt/ getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert, und liefert l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 282-284°.
Eine analytische Probe wird an einer 40-fachen Menge Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:1) als Eluiermittel verwendet wird. Dieses Produkt zeigt den Schmelzpunkt 286-288°.
Beispiel 130
Eine Mischung von 370 mg (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd, 10 ml Aethanol und 0,5 ml 1,1-Dimethylhydrazin wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Aethanol/ Wasser kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[lf5-a] [lr4]benzodia'zepin-3-carboxaldehyddimethylhyrazon-äthanol (2/1) in Form von hellgelben Kristallen. Eine analytische Probe wird aus Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 238-242°. Die Kristalle enthalten
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entsprechend NMR-Spektrum und Analyse 0,5 Aequivalente Aethanol.
Beispiel 131
1,1 g (5,2 mMol) Phosphorpentachlorid wird zu einer in Eiswasser gekühlten Suspension von 1,6 g (4 mMol) 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3~ carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren in Eiswasser wird ein Ammoniakstrom eingeleitet,bis das Reaktionsgemisch basisch ist, worauf man während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur rührt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazoCl75-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt > 300°. Eine analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 132
0,625 g (5,5 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -30° gekühlten Lösung von 1,625 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l'-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -30° während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt, mit 1 ml Eisessig angesäuert und dann zwischen wässriger Bicarbonatlösung und Toluol/Methylenchlorid (3:1) verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 25%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Das weniger polare Produkt wird zuerst eluiert und aus Essigester/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methy1-6H-imidazo[1,5-a][I74]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 180-181°.
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Beispiel 133
9,5 ml Nitromethan werden unter Stickstoff und unter Rühren in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0-10° mit 5,2 g (0,045 Mol) Kalium-t-butoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis abgeschreckt und unterhalb 9° langsam mit 5,1 g (0,015 Mol) 6-Chlor-2-dichlormethy1-1,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis und Dichlormethan gegossen und mit Eisessig leicht sauer gestellt. Die wässrige Phase, wird dreimal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen v/erden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Rückstand eingedampft. Durch Kristallisation aus kochendem Aethanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 245-248 (Zers.). Zugabe einer authentischen Probe ergab keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 134
3,37 g (0,03 M) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -20° gekühlten und gerührten Suspension von 3,5 g (0,01 M) 7-Chlorl,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff bei dieser Temperatur werden 2,13 g (0,015 M) Methyljodid zugegeben, worauf man während 10 Minuten weiterrührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet" und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Essigester kristallisiert und liefert 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methy1-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd als gelbliche
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Kristalle vom Schmelzpunkt 215-218°. Eine analytische Probe wird aus denselben Lösungsmitteln umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 216-218°.
Beispiel 135
Ein Gemisch von 64 mg (0,2 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-carboxamid und 15 mg (0,4 mMol) Lxthiumaluminiumhydrid in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten gekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung versetzt. Dünnschichtchromatographische Analyse der erhaltenen Lösung zeigt die Anwesenheit von Ausgangsmaterial als (schneller laufende) Hauptkcmponente und freier Base 2-Amincmethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin als kleinere Komponente.
2 Die Lösung wird direkt auf eine 20x20 cm grosse präparative Dünnschichtplatte (Silicagel) aufgetragen, worauf die Platte mit Aethanol entwickelt wird. Das untere gelbe Band wird entfernt und zweimal mit Methanol/Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Durch Eindampfen des filtrierten Extraktes erhält man ein klares, farbloses OeI. Dieses wird in 1 ml Aethanol aufgenommen, mit überschüssiger Maleinsäure (50 mg) behandelt, gekratzt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die gelben Kristalle werden gesammelt, mit Aether gewaschen und luftgetrocknet. Dieses Produkt wurde durch Infrarot-Spektrum in Nujol und auf Grund seines Schmelzpunktes von 185-186,5°, welcher dem einer authentischen Probe (Schmelzpunkt 188°) entspricht, als 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) -IH-I,4-benzodiazepin-dimaleat identifiziert. Der Mischschmelzpunkt war 184-187°.
Beispiel 136
Ein Gemisch von 10 g (0,036 M) 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-on in 50 ml Benzol und 300 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt. Zu diesem Gemisch wird tropfweise eine
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Lösung von 9,48 g (0,05 M) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Das Eisbad wird dann entfernt,und das Reaktionsgemisch wird für eine halbe Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und sorgfältig mit 100 g Eis versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus Methylenchlorid kristallisiert und liefert 2-Methylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin vom Schmelzpunkt 223-227°. Aus den Mutterlaugen erhält man weiteres Produkt vom Schmelzpunkt 222-225°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt· 222-229°.
In eine in Eiswasser gekühlten Lösung von 7,8 g (0,03 M) 2-Methylamino-5~phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin in 100 ml Methylenchlorid und 40 ml Pyridin wird Nitrosylchlorid eingeleitet. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht, wobei die Nitrosylchloridzugabe beendet wird, sobald kein Ausgangsmaterial mehr erscheint. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e]-[1,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 156—159 , Eine analytische Probe wird aus Aether/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-160°.
5,7 g (0,02 M) 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin werden zu einer während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 15 ml Nitromethan, 4,5 g Kalium-t-butoxyd und 60 ml Dimethylformamid gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und Rühren während 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Ansäuern mit 4 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid/Toluol und gesättigter Natriumbicar-
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bonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol unter Animpfen erhält man l,2~Dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e] [1,4] diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Die Impfkristalle wurden durch chromatographische Reinigung an einer 30-fachen Menge an Silicagel erhalten, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde aus Methanol umkristallisiert und zeigte den Schmelzpunkt 16 3-164 .
Eine Lösung von 1,42 g (5 mMol) l,2-Dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e] [1,4]diazepin in 200 ml Aethanol wird mit 2 Teelöffeln Raney-nickel während 1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol mit 1,2 g Maleinsäure behandelt. Durch Zugabe von Aether kristallisiert das 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[3,2-e][1,4]diazepin-dimaleat als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 170-173 . Eine analytische Probe wurde aus Methanol/2-Schmelzpunkt 187-189(
wurde aus Methanol/2-Propanol umkristallisiert und zeigt den
,o
1 g (2 mMol) 2-Aminomethyl-2,3~dihydro-5-phenyl-lH~ thieno[3,2-e][1,4]diazepin-dimaleat wird zwischen Methylenchlorid und "wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 ml Triäthylorthoacetat in 20 ml Xylol während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol/Aether kristallisiert und liefert l-Methyl-3a,4-dihydro-6-phenyl-4H-imidazo[lr5-a] thieno[2,3-f ] [1,4]diazepin vom Schmelpunkt 150-152°. Dieses Material wird in 30 ml Toluol mit 2 g aktiviertem Mangandioxyd während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 7 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung
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von Aethanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Aether und ümkristalliation aus Essigester/ Hexan erhält man l-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno-[2,3-f][1/4IdIaZePIn vom Schmelpunkt 223-225°.
Beispiel 137
Ein Gemisch von 7,7 g (0,0278 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin-2-on, 50 ml Benzol und 250 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt. Zu diesem Gemisch gibt man durch einen Tropftrichter 7,38 g (0,0389 M) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch im Eisbad während 15 Minuten gerührt. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und vorsichtig mit 100 g Eis versetzt. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-phenyl-2~ methylamino~3H~thieno[2,3~e][1,4]diazepin vom Schmelzpunkt 246-249°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 247-250°.
In eine Lösung von 5,8 g (0,02 M) 7~Chlor-5-phenyl-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Pyridin wird bis zur Beendigung der Reaktion (entsprechend dem Dünnschichtchromatogramm) Nitrosylchlorid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan erhält man 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-e]-[1,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 108-110°. Für AnaIysenzwecke wird das Produkt aus Aether/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 111-113°.
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3,2 g (0,01 M) 7-Chlor-2~(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Nitromethan, 35 ml Dimethylformamid und 2,26 g (0,02 M) Kalium-t-butoxyd gegeben, welches 10 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 10-minütigem Erwärmen auf dem Dampfbad wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von
2 ml Eisessig angesäuert und dann zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die Toluolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan kristallisiert und liefert rohes 7-Chlor-2,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an 40 g Silicagel gereinigt, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält das reine Produkt in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 154-156 .
a) Eine Lösung von 320 mg (1 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-d] [1,4]diazepin in 20 ml Aethanol wird während 5 Stunden in Gegenwart von Raney-nickel bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an 7 g Silicagel chromatographiert, wobei ein Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Triäthylamin im Verhältnis von 13:6:1 als Eluiermittel verwendet wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden reinen Fraktionen werden gereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Maleinsäure in 2-Propanol behandelt. Durch Kristallisation des Dimaleates aus 2-Propanol/Aether und Umkristallisation aus Essigester/ Aethanol erhält man 2-Aminomethy 1-7-ChIOr^, 3-dihydro-5-phenyllH-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-dimaleat als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 176-177°.
b) Eine Lösung von 320 mg (1 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin in
3 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 5- · minütigem Rückflusserhitzen wird das Reaktionsgemisch gekühlt
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und durch Zugabe von 5 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird wie oben beschrieben chromatographiert, und das reine Produkt wird in das Maleat übergeführt und liefert 2-Aminomethy 1-7-ChIOr^, 3-dihydro-5-pheny 1-lH-thieno[2,3-e][l/4]diazepin-dimaleat vom Schmelzpunkt 176-178°.
0,52 g (1 mMol) 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-dimaleat wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft.'Der Rückstand wird während 1 Stunde mit 0,5 ml Triäthylorthoacetat in IO ml Xylol auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt wird in 25 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2,5 g aktiviertem Mangandioxyd während 1 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an 6 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 4%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die das reine Produkt enthaltenenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin vom Schmelzpunkt 168-170°.
Beispiel 138
Eine Lösung von 50 g (0,161 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran und 300 ml trockenem Benzol wird im Eisbad gekühlt, mit Methylamin gesättigt und unter Rühren tropfenweise mit 40 g (0,209 M) Titantetrachlorid in 100 ml Benzol versetzt. Nach 4-stündigem Stehenlassen bei Raummtemperatur versetzt man mit wenigen Grammen Eis, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wird. Der Niederschlag wird mehrmals mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate
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werden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser verteilt und filtriert. Die Dichlormethanlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und der Niederschlag werden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Aethanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)~2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 259-262°.
Ein Gemisch von 40 g (0,123 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin, 700 ml Dichlormethan und 350 ml Pyridin wird im Eisbad gekühlt, worauf vrährend 20 Minuten unter Rühren Nitrosylchlorid eingeleitet wird. Nach 1 Stunde wird nochmals während 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet, worauf langsam 600 ml Wasser zugegeben werden. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Dichlormethan gelöst und durch 400 g Florisil filtriert. Man eluiert mit Dichlormethan und dann mit Aether. Durch Kristallisation der Dichlormethanfraktxon aus einem Gemisch von Aether/Petroläther erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-<-thieno [2, 3-e] [1,4] diazepin. Weiteres Produkt erhält man aus der Aetherfraktion. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Aether/Petroläther umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 1O4-1O7 .
Ein Gemisch von 3,4 g (0,03 M) Kalium-t-butoxyd, 7 ml Dimethylmalonat und 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 3,55 g (0,Ol M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno-[2f3-e][1,4]diazepin wird das Reaktionsgemisch unter Rühren, während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, dann durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert und durch langsame Zugabe von Wasser auskristallisiert. Das abgeschiedene Material wird gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und in Methylenchlorid
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gelöst. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2/3-e][l,4]diazepin als rötliche Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Aethanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 158-160° zeigen.
Ein Gemisch von 2,15 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin, 50 ml Methanol und 0,7 g (1,25 mMol) Kaliumhydroxyd wird während 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise entfernt, worauf der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt wird. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-2H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin, welches in 20 ml Eisessig gelöst wird. Diese Lösung wird mit O1.5 g Natriumnitrit versetzt, während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether und Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Methanol erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[2,3-e] [1,4]-diazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 242-245° (Zers.).
0,4 g (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in 30 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von einem halben Teelöffel Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat · wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,4 ml Triäthylorthoacetat und 3 Tropfen äthanolischer Salzsäure behandelt. Nach 10-minütigem .Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand zwischen
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Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 10 g Silicagel, wobei Methylenchlorid/Essigester (3:5) als Eluiermittel verwendet wird. Der nach Entfernen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]-diazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 211-212
Beispiel 139
Zu 20 ml Aether werden unter Stickstoff 38 mg (0,001 M) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,2 g (0,000493 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno-[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde werden 5 ml Essigester und dann 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert, welches mit Dichlormethan gewaschen wird, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] thieno[3,2-f ] [1,4]diazepin. Durch ümkristallisation aus denselben Lösungsmitteln erhält man weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 100-110°, welche sich wieder verfestigen und bei 190-194° schmelzen.
Beispiel 140
Zu 10 ml Methanol und 1 ml Wasser werden 0,1.g (0,000247 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno-[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbonsäure-methy!ester und 0,028 g (0,000493 M) Kaliumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser-gelöst, mit 10 ml Aether gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit 30 ml Dichlormethan
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extrahiert. Die Dichlormethanphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, gekühlt und filtriert. Durch Umkristallisation des Niederschlages aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbonsäure als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 242-247 .
Beispiel 141
Zu 0,8 g (0,00204 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imida2o-[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbonsäure in 100 ml trockenem Dichlormethan werden unter Eiskühlung 0,46 g (0,0022 M) Phosphorpentachlorid gegeben. Nach 30 Minuten wird während 5 Minuten unter Rühren Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 75 ml Wasser versetzt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, die Dichlormethanphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhaltene Produkt wird mit dem ersten Niederschlag vereinigt und aus einem Gemisch von Chloroform/Aethanol umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a] thieno[3,2-f ] [1,4] diazepin-3-carboxamid als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 300-305° erhält.
Beispiel 142
0,125 g (1,1 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -30° gekühlten Lösung von 0,325 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei -30 bis -20 wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 0,2 ml Eisessig angesäuert und dann zwischen wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid/Toluol (1:3) verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird.
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Nach dem Eluieren von Ausgangsmaterial wird das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-^H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin gesammelt und aus Aether/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt 156-158°.
Beispiel 143
Eine Lösung von 6,8 g (0,0255 M) 6,8-Dihydro-3~äthyl-l™ methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7(IH)-on in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran und 50 ml trockenem Benzol wird im Eisbad gekühlt und durch Durchleiten von Methylamin gesättigt. Hierauf wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 6f3 g (0,0331 M) Titantetrachlorid in 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann während 30 Minuten auf Rückfluss gekühlt. Die Lösung wird gekühlt und mit 4 g Eis behandelt* Das Reaktionsgemisch wird filtriert-, und der Niederschlag wird mit Tetrahydrofuran und dann mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und kristallisiert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether umkristallisiert und liefert 3-Aethyl-l,6-dihydrO"l-methyl-7-methylaminö-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4] diazepin als xveissliche Prismen vom Schmelzpunkt 218-221°.
In eine Lösung von 5,6 g (0,0199 M) 3-Aethyl-l,6-dihydrol-methyl-7-methylamino-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin in 100 ml Dichlormethan und 50 ml Pyridin wird unter Kühlen im Eisbad und Rühren während 10 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird während weiteren 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten stehengelassen und dann auf 200 ml Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt,- mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch 100 g Florisil filtriert. Das Florisil wird gründlich mit Aether gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Das erhaltene
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N-Nitrosozwischenprodukt wird nicht weiter gereinigt, sondern wie folgt in die nächste Stufe eingesetzt.
Ein Gemisch von 14 ml Dimethylmalonat und 35 ml N,N-Dimethy1formamid wird mit 6,5 g (0,0580 M) Kalium-t-butoxyd behandelt, worauf nach 5-minütigem Rühren eine Lösung der gemäss oben erhaltenen N-Nitrosoverbindung in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben wird. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, gekühlt und mit 6 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml kaltes Wasser gegossen, worauf man nach 15 Minuten die Lösung dekantiert. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird erst mit Dichlormethan, dann mit Aether und schliesslich mit Essigester eluiert. Die Aether- und Essigesterfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert und liefert 3-Aethyl-6,8— dihydro-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7(IH)-yliden)malonsäure-dimethylester als weissliche Stäbchen vom Schmelzpunkt 145-148°.
Eine Lösung von 1,7 g (0,00445 M) (3-Aethyl-6,8-dihydrol-methyl~4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7(IH)-yliden)-malonsäure-dimethylester in 40 ml Methanol wird mit 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Die Lösung wird während 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen 50 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird erst mit Salzsäure angesäuert und dann mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und schliesslich mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird erst mit Aether und dann mit Essigester eluiert. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft und liefern rohen Monoester als OeI. Dieses Produkt wird nicht weiter gereinigt,
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sondern in 10 ml Eisessig gelöst und unter Rühren mit 0,35 g (0,005 M) Natriumnitrit behandelt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigester und Aether kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 3-Aethyl-l, 6-dihydro-cchydroxyimino-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-essigsäure-methylester als weissliche Stäbchen vom Schmelzpunkt 225-227°.
Eine Lösung von 0,35 g (0,000986 M) 3-Aethyl-l,6-dihydroa-hydroxyimino-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-essigsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 2 ml (0,0109 M) Triäthylorthoacetat und einem Spatel Raney-nickel behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 50 ml Methanol, enthaltend 2 ml (0,109 M) Triäthylorthoacetat und 0,2 ml (0,00114 M) 5,7N äthanolische Salzsäure, während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als OeI erhaltene Rohprodukt wird an 3 Silicageldickschichtplatten mit einem Gemisch von 5% Methanol in Essigester entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Man erhält 3-Aethy1-1,6-dihydro-1,9-dimethyl-
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carbonsäure-methy!ester als weisse Prismen vom Schmelzpunkt ,o
4-phenyl-imidazo[l,5-a]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin-7-carbonsc
181-184C
Beispiel 144
Eine Mischung von 3,3 g (0,01 M) 7-Chlor~l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, 3,3 ml Phosphortrichlorid und 300 ml Methylenchlorid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit lO%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 100 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die vereinigten klaren Fraktionen werden aus Methylenchlorid/ Hexan kristallisiert und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 184-186°.
Beispiel 145
Ein Gemisch von 3,6 g (0,01 M) 7-Brom-2-(N-nitrosomethylamino)-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin, 30 ml Dimethylformamid, 5 ml Nitromethan und 2 g (0,018 M) Kalium-t-butoxyd wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam erwärmt. Wenn die Temperatur 100° erreicht hat, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Zugabe von Eisessig neutralisiert. Das nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aethanol erhält man 7-Brom-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin als hellgelbes Produkt vom Schmelzpunkt 232-235° (Zers.). Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 240-245° (Zers.).
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Beispiel 146
Ein Gemisch von 31 g (0,075 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd, 4 g (0,095 M) Natriumhydroxyd, 300 ml Methanol und 5 ml Wasser wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und aus Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4~oxyd vom Schmelzpunkt 215-216°.
1,4 g (0,02 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 6,8 g (0,02 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Eisessig gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzo~ diazepin-2-essigsäure-methylester als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 237-23 9 (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid/Methanol umkristallisiert und zeigt denselben Schmelzpunkt.
Beispiel 147
Eine Lösung von 1 g (0,00358 M) 7-Cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2~on wird in Gegenwart von 0r5 Teelöffeln Raney-nickel während 5 Stunden hydriert und dann während 18 Stunden ohne Rühren stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Es wird eine Lösung von 0,9 g (0,004 M) Picrinsäure in 10 ml Aethanol zugegeben. Das ausgeschiedene Salz wird filtriert und zweimal aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol kristallisiert und liefert 7-Aminomethyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-picrat als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 194-198 .
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25A0522
Beispiel 148
Eine Lösung von 2,8 g (0,00932 M) DL-2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 40 ml Dichlormethan wird mit 2,5 g (0,0119 M) Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan kristallisiert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan umkristallisiert und liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-trifluoracetaminomethyl-lH-l,4-benzodiazepin als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 140-143 .
Beispiel 149
Zu einer Lösung von 10 g (0,0264 M) 5-(2-FluorphenyD-l, 3-dihydro-7-jod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 140 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Stickstoff 1,8 g (0,039 M) 54%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, auf 0° gekühlt und mit 10,8 g (0,0422 M) Phosphordimorpholinchlorid versetzt. Nach 18 Stunden wird die Lösung filtriert, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Aether versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether umkristallisiert und liefert 5- (2-Fluorphenyl) -7-jod-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin als weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 104-112°.
Eine Lösung von 27 g (0,443 M) Nitromethan in 450 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird auf 0° gekühlt und unter Rühren und unter Argon mit 5,4 g (0,119 M) 54%igem Natriumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 0° gekühlt und mit 39,5 g (O,O66 M) 5- (2-Fluorphenyl) -7-JOd^-EbIs- (morpholino) phosphinyloxyl-SH-l,4-benzodiazepin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf
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3 Liter Eis und Wasser gegossen, welches 15 ml Essigsäure enthält. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und in 700 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether kristallisiert und umkristallisiert und liefert 2,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-jod-2-nitromethylen-lH-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 214-216°.
Beispiel 150
Eine gerührte Suspension von 3,35 g (0,075 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 267 ml Dimethylformamid wird unter Argon in mehreren Portionen mit 17,5 g (0,08 M) Diäthylacetamidomalonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einer Portion mit 26,7 g (0,05 M) 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während weiteren 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das dunkle Gemisch wird auf Eis/Essigsäure gegossen und mit Wasser verdünnt und liefert einen grüngelben Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ungefähr 7 g dieses Feststoffes werden an Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird, und liefern einen amorphen Feststoff, welcher bei der Dünnschichtchromatographie (Essigester) einen Fleck vom Rf 0,5 zeigt. Wenn der Feststoff mit einem kleinen Anteil Isopropanol gerührt wird tritt Kristallisation ein. Durch Umkristallisation einer Probe aus Isopropanol erhält man Acetylamino-[7-brom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]malonsäure-diäthylester als hellbraune Plättchen vom Schmelzpunkt 178-180°.
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Beispiel
Man gibt 0,46 g (2,2 mMol) Phosphorpentachlorid zu einer Suspension von 0,785 g (2 mKol) 8-Chlor-6-(2~chlorphenyl)-lmethyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f ][l,4]diazepin-3-carbonsäure in 50 ml Methylenchlorid. Nach 30 minütigem Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad leitet man bis zur alkalischen Reaktion des Gemisches Dimethylamin ein, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht mit gesättigter Ratriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Aether liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,H,lT-trimethyl-4H-imidazo[l,5-a]-thieno[3,2-f][l,4] diazepin-3-carboxamid in Form weisslicher Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert "werden und dann bei 197-200° schmelzen.
Beispiel 152
Eine lösung von 4,15 g (20,1 mMol) von 2-[(Phenylmethylen)amino] essigsäure-aethylester* N-oxid in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf -73° abgekühlt und dann langsam tropfenweise mit 13,2 ml (21,2 mMol) n-Buty!lithium in Hexan versetzt, wobei eine schwach orange lösung entsteht. Nach 15 Minuten gibt man langsam tropfenweise eine lösung von 10,15 g (20 mMol) 7-Ghlor-2~[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-fluorophenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in 225 ml Tetrahydrofuran zu, lässt die entstehende dunkelbraune Suspension sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Das Gemisch wird mit 3 nil Wasser zersetzt, und das lösungsmittel wird im Vakuum enfernt. Der Rückstand wird mit 300 ml V/asser verdünnt und mehrmals mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ■werden 2 mal mit Wasser und 1 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das Rohprodukt in Form eines hellgelben
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Feststoffes erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man 8-öhlor-6-(2~fluorphenyl)-l-pheny1-4H-imidazo [l,5-a][l,4]T3enzodiazepin-3-carbonsäure-aethylesther in Form eines weissen kristallinen Festkörpers. Beim Einengen der Mutterlauge erhält man eine weitere Portion des Endprodukts.
* E.Buehler und G-.B. Brown, J. Org. Chem., 32, 265 (1967).
Beispiel 153
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der nachfolgenden Zusammensetzung her:
Pro ml
8-Chlor-l-methyl-5-(2-fluorphenyl)-
4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-
maleat 1,0 mg
Benzylalkohol 0,15 ml
Weinsäurepuffer enthaltend
Natriumhydroxyd
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 ml
In einem Glasbehälter oder einem mit Glas beschichteten Behälter v/erden 8 1 Wasser für Injektions zwecke auf 90° erwärmt. Nach Kühlen auf 50-60° werden 1,5 1 Benzylalkohol unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gebracht. Unter Stickstoffatmosphäre und Rühren werden 10 g 8-Chlor-l-methy1-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-maleat zugegeben. Das pH wird mit einer Kombination von Weinsäurepuffer und Natriumhydroxydlösung auf 3,0 + 1,0, vorzugsweise 3,0 + 0,5, eingestellt. Man bringt die Lösung auf das Endvolumen von 10 1 mit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, welche mit Stickstoff begasten verschlossen werden.
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Beispiel 154
In der nachfolgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-
4H—imidazo[I,5-a] [1,4]benzodiazepin-
maleat " 10,0 mg
Lactose 113,5 mg
Maisstärke 70,5 mg
Vorgelatinisierte Maisstärke 8,0 mg
Calciumstearat 3,0 mg
Gesamtgewicht 205,0 mg
.8-Chlor~6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a]ti,4] benzodiazepin-maleat wird in einem geeigneten Mischer mit der Lactose, der Maisstärke und vorgelatinisierten Maisstärke vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die nasse Masse wird in die Zerkleinerungsmaschine zurückgeleitet und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mixer zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchmischt. Das Granulat wird zu Tabletten von 200 mg gepresst.
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Beispiel 155
In der nachfolgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-
4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-
maleat 25,00 mg
Lactose 64,50 mg
Maisstärke 10,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Gesamtgewicht 100,00 mg
Das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] · [1,4]benzodiazepin-maleat wird in einem geeigneten Mischer mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird auf einer Tablettenpressmaschine zu Klumpen verpresst. Die Klumpen werden auf ein geeignetes Mass zerkleinert und gut durchmischt. Hierauf presst man Tabletten von einem Gewicht von 100 mg.
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Beispiel 156 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
Pro Kapsel
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4-benzodiazepinmaleat
Lactose Maisstärke Talk
Gesamtgewicht 225 mg
Das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
25 mg
158 mg
37 mg
5 mg
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Beispiel 157 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
4H-imidazo[l,5-a][1,4^ maleat
Lactose Maisstärke Talk
Pro Kapsel
-l-methyl-
ZiULiJ-CLZrCipXIl 50 mg
125 mg
30 mg
5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
Das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5~a]· [1,4]benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorr-ichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
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Beispiel 158 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
Pro Kapsel
8-Chlor-l,4-dimethyl~6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinmaleat
Lactose Maisstärke Talk
Gesamtgewicht 210 mg
Das 8-Chlor-l,4-dimethyl-6~(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke vermischt« Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
50 mg
125 mg
30 mg
5 mg
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-180- · ■
Beispiel 159 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
8-Chlor-l,4-dimethyl-6~(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinmaleat
Lactose Maisstärke Talk
Gesamtgewicht 225 mg
Das 8-Chlor-l,4-dimethyl-6~(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a]tl,4]benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke vermischt, Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Pro Kapsel mg
25 mg
158 mg
37 mg
5
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Beispiel 160
In der nachfolgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-
4H-imidazo[1,5-a][I,4]benzodiazepin-
maleat 25,00 mg
Lactose 64,50 mg
Maisstärke 10,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Gesamtgewicht 100,00 mg
Das 8-Chlor-l/4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat wird mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat in einer geeigneten Mischmaschine gemischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird auf einer Tablettiermaschine zu Klumpen verpresst. Die Klumpen werden auf ein geeignetes Mass zerkleinert und gut durchmischt. Man presst Tabletten vom Gewicht 100 mg.
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Beispiel 161
In der nachfolgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette
8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl·)-
4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-
maleat 10,0 mg
Lactose 113,5 mg
Maisstärke 70,5 mg
Vorgelatxnisierte Maisstärke 8,0 mg
Calciumstearat 3,0 mg
Gesamtgewicht 205,0 mg
Das 8-Chlor-l,4~dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-aJ[1,4]benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose, der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet,und das feuchte Granulat wird bei 45 getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mischer zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchmischt. Das Granulat wird zu Tabletten des Gesamtgewichtes von 200 mg gepresst.
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Beispiel 162
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der vorliegenden Zusammensetzung her:
Pro ml
e-Chlor-l^-dimethyl-o- (2-fluorphenyl) -
4H-imidazo[1,5-a] [1,43 benzodiazepin-
maleat I7O mg
Benzylalkohol 0,15 ml
Weinsäurepuffer enthaltend
Natriumhydroxyd
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 ml
In einem Glasbehälter oder einem mit Glas beschichteten Behälter werden 8 1 Wasser für Injektionszwecke auf 90° erwärmt. Nach Kühlen auf 50-60° werden 1,5 1 Benzylalkohol unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gebracht. Unter Stickstoffatmosphäre und Rühren werden 10 g e-Chlor-l^-dimethyl-o-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat zugegeben. Das pH wird mit einer Kombination von Weinsäurepuffer und Natriumhydroxydlösung auf 3,0 + 1,0, vorzugsweise 3,0 + 0,5, eingestellt. Man bringt die Lösung auf das Endvolumen von 10 1 mit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, welche mit Stickstoff begast verschlossen werden.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    !JL. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    worin A die G-ruppe -C=IT bedeutet, R-, Wasserstoff,
    niederes Alkyl', niederes Hydroxyalkyl, niederes Acyloxyalkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, substituiertes niederes Aminoalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppen RCO oder ROOC- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist) bedeutet, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl,' niederes 'Acy loxyalkyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Alkenyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, Amino, Cyano, niederes Cyanoalkyl, substituiertes Amino, substituiertes niederes Aminoalkyl, die Gruppe ROOC- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist), die Gruppe RCO (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist), oder Derivate davon, d.h. die Gruppe R-C=Ii-R' (worin R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy, Phenyl, Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino und R Wasserstoff oder niederes
    609815/1301
    Alkyl sind), die Gruppe -COFt
    (worin R"
    und R1'' je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind oder R1 r und R1 ' ' zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden oder die Gruppe (CHg)nNR R (worin R und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind oder R und R zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden) oder die Gruppe
    10
    11
    (worin R10,
    R11 und R12
    Wasserstoff,
    niederes Alkyl oder die Gruppe (CH9) n 1 "bis 4 und
    ^R
    wobei
    ■yz ΊΑ ά ά
    ^ und R Wasserstoff oder niede-
    T *2 T A
    res Alkyl sind oder R und R zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden) bedeutet, R~ und Rp- Wass erst off, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Hydroxy oder niederes Alkoxycarbonyl bedeuten, wobei für den Pail, dass eines von R^ und Rr-Alkanoy loxy, Hydroxy oder niederes. Alkoxycarbonyl ist, das andere Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R. Wasserstoff, Halogen, Kitro, Cyano, Trifluonaethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, R^ Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substi-•fcuiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituier
    Pyridyl bedeutet und
    eine der Gruppen
    und
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    bedeutet, wobei X Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, von analogen Verbindungen, welche der Formel I
    entsprechen aber worin A die Gruppe H
    ι y
    -C-IT ist, R- und R' zusammen eine zusätz-I \ 3 3
    liehe ö/E-Bindung bilden, R , R?>(Z| und Rß
    die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Rf- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder worin A eine der Gruppierungen
    \ ■ und ■ IV Rv R-O
    S- - ö
    bedeutet, R-,, Rp, Rg und (z|i die in Formel I
    angegebene Bedeutung besitzen, R„ Wasserstoff,
    niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl, Hydroxy, Nitroso, eine aromatische oder aliphatisch^ SuHfony!gruppe oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, R^ und R1- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und Y Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, '
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditi onssalzen dieser Verbindungen, welche im Fall gewisser Verbindungen der Formel I eine Struktur aufweisen, in welchen der Diazepinring durch Spaltung der C/N-Doppelbindung in 5,6-Stellung geöffnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
    aa) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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    worin A -G=
    ist, IL, R9, R,- und
    IB
    die in
    und
    Formel I angegebene Bedeutung besitzen und ^ Rp- Viasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der Formel I in ihr ΪΓ-Oxyd überführt, oder
    ab) eine Verbindung der Formel IB, worin A -C=N-^T ist,
    A °
    und
    die in Formel I angegebene Be
    deutung besitzen und eines von R- und R^ Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R~ oder R1- Alkanoyloxy bedeutet, oder
    ac) eine Verbindung der Formel I, worin R~ oder R1-Alkanoyloxy bedeutet, nach an sich bekannten Methoden in eine, entsprechende Verbindung der Formel I überführt, worin R- oder R1- Hydroxy bedeutet, oder
    ad) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    15/1301
    -χσα-
    worin
    IB !
    die in Formel I
    , R^, R^j y"|j "j-1"· -^
    angegebene Bedeutung besitzen und R. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt aber nicht Nitro ist und R,- die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt aber nicht Nitrophenyl ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I reduziert oder
    ae) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB, worin H
    A -Q-W^ ist, wobei R7 1 niederes Alkyl, niederes
    R6 XR^
    Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl, Hydroxy, Nitroso, eine aromatische oder aliphatische Sulfonylgruppe oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel IB' beispielsweise mit einem niederen Alky!halogenid (z.B. Methyljodid), · einem niederen Alkenylhalogenid (z.B. Allylbromid), einem niederen Alkinylhalogenid (z.B. Propargylbromid), einem Alkyl- oder Arylsulfony!halogenid (z.B. Tosylchlorid, Mesylchlorid), Nitrosylchlorid oder einem eine niederen Alkanoylgruppe liefernden Mittel (z.B. Acetylchlorid) umsetzt oder
    af) eine Verbindung der Formel IB, worin A -C=N"^" ist,
    A °
    zu einer entsprechenden Verbindung der Formel IB, worin
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    A -y-HC^ ist, reduziert oder OH
    * H
    ag) eine Verbindung der Formel IB, worin A -C-I
    B OH R6 ist zur entsprechenden Verbindung der Formel I dehydratisiert, oder
    H I
    ah) eine Verbindung der Formel IB, worin A —C-Ης^"
    R6
    ist, wobei R7 1 Acetyl, Mesyl oder Tosyl bedeutet, in eine entsprechender Verbindung der Formel I überführt oder
    H ai) eine Verbindung der Formel IB, worin A -G-HH ist,
    durch Oxidation des sekundären Amins in 5-Stellung in eine entsprechende Verbindung der Formel I überführt, oder
    a 3) eine Verbindung der Formel .
    ■ R1-
    worin R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Acyloxyalkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, substituiertes niederes Aminoalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl,
    $098 15/1301
    niederes Aminoalkyl, substituiertes niederes Aminoalkyl, substituiertes Phenyl, !Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppen RCO oder ROOO- (worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl ist) "bedeutet, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes'Acyloxyalkyl, niederes Alkozyalkyl, niederes Alkenyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, Cyano, niederes Cyanoalkyl, substituiertes Amino, substituiertes niederes.Aminoalkyl, die Gruppe ROOC- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist), die Gruppe RCO (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist),
    die Gruppe -CON C^ (worin R1 '
    und E1" je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind oder R1 ? und R1'' zusammen einen Teil eines hetero-
    TV V cyclischen Rings bilden oder die Gruppe (CE2)JSR-; a
    (worin R1^ und R Wasserstoff, niederes Alkyl., rJLe.de-
    IV V res Alkenyl, oder Aryl sind oder R und R zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) oder die ■Gruppe - . . -.-■-.
    ^R11
    j_ ^^ inn 19
    -COMTCT -T9 (worin R , R und R niederes Alkyl "—* R
    oder die Gruppe (CH^)9ER15R14 wobei η 1 bis 4 und R15 und R niederes Alkyl sind oder R und R zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden) bedeutet, Rf- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R. Wasserstoff, Halogen, Hitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, oder niederes Alkanoyl bedeutet und Rg Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono—substituiertes Pyridyl bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung der iOrmel I, cyclisiert^ ader
    6033 15/
    zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB, worin A ist, wobei V Wasserstoff oder niederes
    -G-H
    Alkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I in G-egenwart einer Lewis-Säure mit Aethylenoxyd oder Propylenoxyd umsetzt oder eine entsprechende Verbindung der Formel
    *ι^-γ N V
    XXIV
    mit Aethanolamin, einem 1-Alkyläthanolamin oder einem 2-Alky3Äthanolamin umsetzt, oder
    eine als R. in einem Imidazobenzodiazepin anwesende Ketalgruppe in den entsprechenden Eetonsubstituenten überführt, oder
    eine als R. in einem Imidazobenzodiazepin vorhandene Ketongruppe in eine sekundäre oder tertiäre Alkoholgruppe überführt, oder
    eine Verbindung der Formel
    VII
    609815/1301
    worin A -C=N ist, Rp, R„ und R1- Wasserstoff oder
    niederes Alkyl bedeuten und R1 , (Zn , R. und R^
    A. \_l^^ 4 ο
    die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, wobei
    aber R. nicht Nitro und R,- nicht durch Nitro substi-4 ο
    tuiert ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I dehydriert, oder
    zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    IA
    worin A -C-N , R^,
    und Rr die in Formel
    I angegebene Bedeutung besitzen und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, die Doppelbindung in 5,6-Stellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I in die 4,5-Stellung isomerisiert, oder
    ao') eine Verbindung der Formel I, worin R. Acylamino bedeutet, einer milden Hydrolyse unterwirft und dabei eine entr sprechende Verbindung der Formel I erhält,, worin R. Amino ist, oder
    eine Verbindung der Formel
    6098 15/1301
    VII1
    H I
    worin A -C-I
    ist, und E-, , E2, E.,
    || und Eg die in Formel VII angegebene Bedeutung besitzen, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert, oder
    eine Verbindung der Formel
    XVII
    worin E niederes Alkyl bedeutet, durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel direkt in eine entsprechenden Verbindung der Formel I überführt, oder
    eine Verbindung der Formel
    609815/1301
    CDOR
    XX
    worin B. niederes Alkyl bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert, oder
    as) eine Verbindung der Formel
    XIX
    worin R niederes Alkyl bedeutet, durch. Dehydratisierung und gleichzeitige Cyclisation in eine entsprechende Verbindung der Formel I überführt oder
    at) eine Verbindung der Formel
    COOR
    XVIII
    609815/1301
    worin R niederes Alkyl bedeutet, zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert, oder
    au) eine Verbindung der Formel XVIII zur entsprechenden Verbindung der Formel
    -CH CB
    XXIII
    reduziert,oder
    eine Verbindung der Formel XXIII zu einer entsprechenden Verbindung der Formel
    XXIV
    worin R niederes Alkyl bedeutet, acyliert, oder
    aw) eine Verbindung der Formel XXIII zu einer entsprechenden Verbindung der Formel
    XXV
    oxidiert, oder
    ax) die Hydroxygruppe im 3-ständigen Substituenten einer Verbindung der Formel XXIII durch Halogen ersetzt, oder
    ay) das Halogen im 3-ständigenSubstituenten in einer Verbindung der Formel
    worin.X Halogen bedeutet, nucleophil durch eine andere nucleophile Gruppe, .wie ein Amin, Alkoxyd oder Cyanid, ersetzt, oder
    az) die Aldehydgruppe in ^-Stellung einer Verbindung
    der Formel XXV mit einem niederen Alkyl- oder Aryl— . .. „ Grignard-, .Oder, -^LithlumreagenZ,: zur ,Reaktion bringt,... oder . ■
    ba) eine Verbindung der Formel XVIII einer Ammonolyse mit Ammoniak oder einem, primären Amin unterwirft, oder
    bb) ein·' iSäurechlorid", einer Verbindung..,der Formel
    XKII
    6 09 a 1,57-1301
    mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak umsetzt, oder
    bc) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    XXXII
    eine entsprechende COHEp-Verbindung dehydratisiert, oder
    bd) eine Verbindung der Formel XVIII einer direkten Hydrazinolyse unterwirft, oder
    be) ein Säurechlorid einer Verbindung der Formel XXII mit einem Hydrazin umsetzt, oder
    bf) eine Verbindung der Formel XXII deearboxyliert, oder
    bg) eine Verbindung der Formel
    XXXIII
    mit einem Alkohol erhitzt, oder
    609815/1301
    bh) eine Verbindung der Formel
    NHCOOR
    XXXV
    worin R Benzyl bedeutet, in das entsprechende freie Amin überführt, oder
    bi) eine Verbindung der Formel
    mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid acyliert, oder
    b;j) eine Verbindung der Formel
    XXJLVl
    mit einer starken JBase und einem Alkoxycarbonylchlorid umsetzt, unter Bildung einer "Verbindung der Formel
    6098 15/1301
    XXXVIII
    oder
    bk) eine Verbindung der Formel
    COOR
    in 4-Stellung .alkyliert, oder ;
    bl) eine Verbindung der Formel
    XVXEI
    i-HQH
    κ χ
    Verbindung de^' Förii^l \_
    oju:?;:.:
    XXX
    oxydiert, oder
    bm) eine Verbindung der Formel XL oder XXV mit einem Hydrazin der Formel HH2UR1R" (worin R' und R" Wasserstoff, niederes Alkyl-oder Aryl bedeuten), mit Hydroxylamin oder mit Alkoxyaminen behandelt, oder
    bn) eine Verbindung der Formel
    XLII
    zu einer entsprechenden Verbindung der Formel
    XLIII
    reduziert, oder
    bo) eine Verbindung der Formel·
    XXXVI
    in 3-Stellung halogeniert, oder 609815/1301
    "bp) eine Verbindung der Pormel
    "worin A -0-Ή oder -C=.
    XLV
    ist und Rn niederes
    Alkyl "bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel
    XLVI
    "worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und A die in Formel XLV angegebene Bedeutung besitzt, überführt ouer
    bc[) eine Verbindung der Formel XLVI in eine entsprechende Verbindung der -Formel
    XLVIII
    609S15/1301
    worin A und R die in Formel XLVI angegebene Bedeutung besitzen, überführt, oder
    br) eine Verbindung der Formel XLVIII zu einer entsprechenden Verbindung der Formel
    XLVII
    worin A und R die in Formel XLVI angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert, oder
    bs) eine Verbindung der Formel · ·
    NO
    mit einem Alkohol behandelt, oder
    bt) eine Verbindung der Formel
    HCOOR
    LII
    8 1 5/130-1
    "worin ΕΛ nicht nitrosubstituiert ist. zu einer
    entsprechenden Verbindung der Formel
    LI
    reduziert, oder
    bu) eine Verbindung der Formel
    ■worin R niederes Alkoxy oder KR1R" (wobei R' und R" niederes Alkyl sind) und R-, ' Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I dehydratisiert, oder
    bv) eine racemische Verbindung in ihre optischeii S auftrennt, oder
    bw) eine Verbindiir-o der Formel I'Oder eine analoge V^-M'-5^1S* welche der Formel: I .entspricht aber
    worin A die Gruppe -C-U"' ist, R„" und R' zusammen
    R6 V5". eine zusätzliche C/F-Binduhg bilden,
    6098 1S/TaOf- ν-:
    und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung "besitzen und R1- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder ■worin A eine der Gruppierungen .
    \ und
    "bedeutet, R^t R^, Rg und \Ζ[Γ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R17 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl, Hydroxy, Nitroso, eine aro- - ■ matisehe oder aliphatisch^ Sulfοny!gruppe - . ' * oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, R„ rund ,.Rj-- Wasserstoff oder,niederes, Alkyl be;-". :■-■-. . .':. deute-n.und T: V/a&serstoff oder-niederes Alkyl ; .-
    ist, '■-■■;■.. '
    in ein pharmazeutisch anwendbares Säur eaddit ions salz überführt".
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daös ''"
    man eine·.;Ye"2?bind.ung ■ der Formel I, ,worin ■ (E|r[·.. ■ -.. ■ die Gruppierung [■'■' ibt, Aj-C=N ist, R1'Wässerstoff öder niederes
    Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R^'und Rj- Wasserstoff, niederes Alkyl," niederes Alkanoyloxy, oder Hydroxy bedeuten/ 'wobei ftir den Fäll, 'dass eines von' ' ' R~ und Rf- Alkanoyloxy oder Hydroxy ist, das andere Wasserstoff oder niederes Alkylist^ RV 'Wässerstoff, Hä'iogen,'Nitro, 'Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl j; Amino, iiiederes Hy'dröxyälkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet und R> Phenyl, mono—substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder möriö-substi-
    6098 15/1301.
    tuiertes Pyridyl bedeutet, analoge Verbindungen, welche
    der Formel I entsprechen aber worin A -C-N\ ist, R^
    R6 R'5
    und R' zusammen eine zusätzliche C/N-Bindung bilden und R1- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder worin A
    die Gruppe -C-IT oder -C=IT ist, R^ und R1- Wasserstoff R6 R7 R6 O
    oder niederes Alkyl bedeuten und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl, Hydroxy, eine aromatische oder aliphatische Sulfonylgruppe oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon herstellt, und dass man Verfahrensweise aa), ab), ac), ad), ae), an), ao), bv) und bw) von Anspruch 1 durchführt.
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1
    Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, \Z\\ die G-ruppe
    ist, R, Wasserstoff, Hitro oder Halogen bedeutet,
    R,- Phenyl, oder durch Halogen, Nitro oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, eine Carbonsäurehydrazidgruppe oder eine Oarboxamidgruppe bedeutet und R^ und Rj- Wasserstoff sind.
    4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeich net, dass R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
    5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass R1 niederes Alkyl und R2 Wasserstoff bedeuten.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 Isis 5» dadurch gekennzeichnet, dass R4 Halogen in 8-Stellung und R2 2-Halophenyl
    609815/1301
    bedeuten.
    7. Verfahren entsprechenden demjenigen, welches in einem der Ansprüche 2 bis 6 beansprucht wird, dadurch gekennzeichnet, dass R1- indessen niederes Alkyl bedeuten.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ep- Methyl bedeutet.
    9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin herstellt.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-0hlor-6- (2-f luorphenyl) -1,4-dimethyl-4H-iirn.dazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin herstellt.
    11. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethy 1-1-methy 1-4H—imidazo[l,5-a]£l,4]benzodiazepin herstellt.
    12. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-earbonsäurehydrazid herstellt.
    13. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-5-carboxamid herstellt.
    14· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-ChIOr-O- (2-ehlorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carboxamid herstellt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-cElorphenyl)-l,H",M"-trimethyl-4H-imidazo-
    6098 15/1 3D 1
    [l,5-*a]thieno[3»2-f][l,4]diazepin-3-carboxamid herstellt.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H, llH-imidazo[ 1, 5-a]oxazolo[ 3,2-d] [ 1,4]"benzodiazepin herstellt,
    17· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Aethyl-l,9-dimethyl-6-phenyl-4H,9H-imidazo[l,5-a]-pyrazolo[4,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsäuremethylester herstellt.
    V: C
    6098tS-/t3QT
    18. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit
    muskelrelaxierenden, sedativen und anticonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I, eine analoge Verbindung davon, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer derartigen Verbindung als wirksamen Bestandteil mit nichttoxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen, in derartigen Präparaten gemeinhin verwendeten Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
    609815/1361
    19» Präparate mit muskelrelaxierenden, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, enthaltend eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I, eine analoge Verbindung dazu, wie sie in Anspruch 1 definiert wird, oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer derartigen Verbindung und einen Träger.
    £09815/1301
    - 2IO -
    20. Imidazo[l,5-a][l,4]diazepin Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin A die G-ruppe -C=IT bedeutet, R-, Wasserstoff,
    niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Acyloxyalkyl, Phenyl, niederes Alköxyalkyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, substituiertes niederes ■ ' '" ' Aminoalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, · : Aralkyl oder die Gruppen RCO oder ROOC- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist) bedeutet, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes"Acyloxyaikyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Alkenyl, niederes Haloalkyl, niederes Aminoalkyl, Amino, Cyano, niederes Gyanoalkyl, substituiertes Amino, substituiertes niederes Aminoalkyl, die Gruppe RQOC- (worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist), die G-ruppe RCO (worin R Wasserstoff oder ,niederes Alkyl ist), oder Derivate davon, d.h. die Gruppe R-C=IT-R1 '(worin R' Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy, Phenyl," Alkoxy, Amino, Mono- oder Dialky!amino oder Arylamine und R Wasserstoff oder niederes
    Alkyl sind), die'Gruppe -COlT-Q (worin. R"
    und Rt11 je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind
    60.98 15/130
    oder R1' und R1 f · zusammen einen Teil eines hetero-
    IY Y cyclischen Rings bilden oder die Gruppe (CHp) HR R
    (worin R1^ und RV Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkenyl oder Aryl sind
    IV Y
    oder R und R zusagen einen Teil eines heterocyclischen Rings "bilden) oder die Gruppe
    R11
    12 (worin R , R und Rx Wasserstoff,
    1*5 14-niederes Alkyl oder die Gruppe (CH2)2NR JR wobei
    n 1 "bis 4 und B." und R Wasserstoff oder niederes Alkyl sind oder. R ' und R ^ zusammen einen Teil eines heterocyclischen Rings "bilden) bedeutet, R~ und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Hydroxy oder niederes Alkoxy carbonyl bedeuten, wobei für den Pail, dass eines von R, und R1-Alkanoyloxy, Hydroxy oder niederes.Alkqxycarbonyl ist, das andere Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R/ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl- niederes Alkyl, substituiertes,; Amino, ..Amino, niederes Hydroxyalkyl oder-.me.deres Alksnoyl bedeutet, Rg . . .v Phenyl,· mono-substituiert^s Bhenyl,-di-substi-- . tuiertes -phenyl,. Pyridyl, oder :iiiono-substituier-
    tes: Pyridyl bedeutet ·-' und
    st.
    IUJ
    eine der Gruppen
    "bedeutet, wobei X'CB-lor, Brom oder Jod und 0? Wasserstoff "oder "niederes_ Alkyl sind,
    6 0 9 8.1 5 ·/ .1 3 D -V -; ': K ' original !NSPECTED
    analoge Verbindungen, welche der Formel I entsprechen aber worin A die Gruppe
    ΐ /
    -G-N ist, R- und R' zusammen .eine zusätzliche E6 V3
    C/N-Bindung bilden, B1 , R9, föli und R,- die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R1-Wasserstoff oder niederes. Alkyl bedeuten oder worin A eine der Gruppierungen
    H C-
    •N.
    -und
    R6.
    Rg und
    die in Formel I
    "bedeutet, R-,, R
    angegebene Bedeutung besitzen, R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl,"Hydroxy* Nitroso, eine aromatische oder aliphatisch^ SuIfonylgruppe oder niederes Alkoxy carbonyl bedeutet, R~ ·.. -.-... und Rj- Wasserstoff oder niederes Alkyl-be- ' deuten und.V Wasserstoff oder niederes Alkyl ■let,·' -■■--" ■■■■■■ ■;■' . " -. .■■:·■■ ^ - ■- - . ,"; ..-·.·', .-■■■■ ·.,-. :. ... und pharmazeutisch -verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welche im Fall gewisser Verbindungen der Formel I eine Struktur aufweisen, in welcher der Diazepinring durch Spaltung der C/N-rDoppelbindung in 5,6-Stellung geöffnet ist.
    ,21 . Verbindungen nach Anspruch 20 der Formel I worin
    die Gruppe R/
    ist,
    60981571301
    ■r 213 -
    A -C=U ist, R, Wasserstoff oder niederes
    Alkyl bedeutet, Rp Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, E, und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeuten, wobei für den Pail dass eines von Alkanoyloxy oder Hydroxy ist, das andere
    Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R. Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet und Rg Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl,Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet,
    analoge Verbindungen, welche der Formel I entsprechen aber H
    ι
    worin A -G-Νζ^ ist, R, und R'- zusammen eine zusätzliche
    σ/Κ-Bindung bilden und R1- Wasserstoff oder niederes Alkyl
    bedeutet, oder worin A -U-N-S. oder -C=Ir ist, R.* und R^
    ■ fi6 8T R6 O
    Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Acyl, Hydroxy, eine aromatische oder alipahtische SuIfony!gruppe Oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    Verbindungen nach Anspruch 2O der Formel I, worin Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, fejj die Gruppe R.~k Jl ist,. R. Wasserstoff, ffitro oder Halogen
    "bedeutet, Rg Phenyl oder durch Halogen, ITitro oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet, Rp Wasserstoff, niede
    ■ 609815/1301
    res Alkyl, niederes Hydrozyalkyl, eine Carbonsäurehydrazidgruppe oder Carboxamido "bedeutet und R„ und Rn- Wasserstoff sind.
    23. Verbindungen nach Anspruch 21 oder 22, worin Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
    24'. Verbindungen nach Anspruch 2.3', worin R1 niederes Alkyl und Rp Wasserstoff sind»
    25:. Verbindungen nach einem der Ansprüche 22 bis 24, worin R. Halogen in 8-Stellung und Rg 2-Halophenyl sind.
    26 . Verbindungen entsprechend denjenigen, welche in einem der Ansprüche 22; bis =2.5beansprucht werden, worin indessen R1. niederes Alkyl bedeutet.
    27 . Verbindungen gemäss Anspruch 2/ir, worin R1- .Methyl bedeutet.
    23 . S-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl^H-imidazo {l,5-a][1,4]benzodiazepine
    29t'. 8-Chlor-6- ( 2-f luorphenyl) -1,4-dimethyl-4H-imidazo[ 1,5-?a] [ 1,4 ]b enzodiaz epin.
    3Q/. S-Chlor-ö-^ 2-fluorphenyl) -3-hydroxyme thyl-1-me thyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin·
    31. 8-ChIOr-S- (2-f luorphenyl) -l-methyl^H-imidaz 0 ,4]benzodiazepin-3-carbonsäur_ehydrazid.
    . 8-Chlor-6- (2-f luorphenyl) -l-methyl^H-imidazo-[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxamid.
    ■ SV 9 8 1 5 / 1 3 0 1
    33. 8-Chlor-6-(2-chlorph.enyl)-l-methyl^H-imidazo-[l,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carboxamid.
    34. 8-Clilor-6- ( 2-chlorphenyl) -1, N, N-trimethyl-4H-imidazo [ 1,5~a] thieno [ 3,2-f ][ 1,4] diazepin-3-carboxamid.
    3.5. 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H, lIH-imidazo [ 1,5-a] oxazolo [ 3,2-f ] [ 1,4] benzodiazepin.
    36. 7-Aetnyl-l, 9-dime-thyl-6-phenyl-4H ,-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrazolo-[4,3-f][l> 4]diazepin-3-carbonsäure-methylester.
    609815/1301
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YU (1) YU40267B (de)
ZA (1) ZA755418B (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2810476A1 (de) * 1977-03-11 1978-09-14 Hoffmann La Roche Benzodiazepin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE2813549A1 (de) * 1977-04-04 1978-10-05 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3020267A1 (de) * 1979-05-29 1980-12-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivate
US4256637A (en) * 1979-12-20 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
DE3329515A1 (de) * 1983-08-16 1985-03-07 Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg Elektrische schaltanordnung fuer einen magnetisch-induktiven messwertgeber
EP0135770A2 (de) * 1983-08-25 1985-04-03 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Imidazobenzodiazepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
EP0254245A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Boehringer Ingelheim Kg Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0285837A1 (de) * 1987-03-10 1988-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepin-Derivate
EP0763537A3 (de) * 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Nichtpeptide Farnesyltransferas Inhibitoren
US5756729A (en) * 1996-06-13 1998-05-26 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the manufacture of 8-chloro-6 (2-fluorophenyl)-1 methyl-4H-imidazo 1,5a! 1,4! benzodiazepine (midazolam)
CN103804384A (zh) * 2014-01-27 2014-05-21 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
WO2017161370A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Uwm Reseach Foundation, Inc. Treatment of cognitive and mood symptoms in neurodegenerative and neuropsychiatric disorders with alpha5-containing gabaa receptor agonists
US11447495B2 (en) 2016-08-16 2022-09-20 Uwm Research Foundation, Inc. Substituted benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepines as GABA(a) receptor modulators

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
FR2479818A1 (en) * 1980-04-03 1981-10-09 Roussel Uclaf 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione
US4335042A (en) * 1980-04-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates
IT1399764B1 (it) * 2010-05-04 2013-05-03 F S I Fabbrica Italiana Sint Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam.
CN103086986B (zh) * 2011-11-01 2015-11-04 上海医药工业研究院 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用
CN111410658B (zh) * 2020-03-30 2021-03-26 江苏恩华药业股份有限公司 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2056265A1 (en) * 1970-11-16 1972-05-31 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso
DE2153519A1 (de) * 1970-10-30 1972-05-31 Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2159242A1 (de) * 1970-12-11 1972-12-07 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan) Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2237592A1 (de) * 1971-08-04 1973-02-15 Upjohn Co Neue benzodiazepine
DE2252079A1 (de) * 1971-11-02 1973-05-03 Upjohn Co Neue 1h-imidazo eckige klammer auf 1,2a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-1,2(3m)dione
DE2260448A1 (de) * 1971-12-20 1973-07-05 Hoffmann La Roche Benzodiazepin-derivate
DE2321705A1 (de) * 1972-05-05 1973-11-15 Centre Etd Ind Pharma Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2189053A1 (de) * 1972-06-22 1974-01-25 Yoshitomi Pharmaceutical

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2153519A1 (de) * 1970-10-30 1972-05-31 Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2056265A1 (en) * 1970-11-16 1972-05-31 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso
DE2159242A1 (de) * 1970-12-11 1972-12-07 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan) Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2237592A1 (de) * 1971-08-04 1973-02-15 Upjohn Co Neue benzodiazepine
DE2252079A1 (de) * 1971-11-02 1973-05-03 Upjohn Co Neue 1h-imidazo eckige klammer auf 1,2a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-1,2(3m)dione
DE2260448A1 (de) * 1971-12-20 1973-07-05 Hoffmann La Roche Benzodiazepin-derivate
DE2321705A1 (de) * 1972-05-05 1973-11-15 Centre Etd Ind Pharma Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2189053A1 (de) * 1972-06-22 1974-01-25 Yoshitomi Pharmaceutical

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2810476A1 (de) * 1977-03-11 1978-09-14 Hoffmann La Roche Benzodiazepin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE2813549A1 (de) * 1977-04-04 1978-10-05 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3020267A1 (de) * 1979-05-29 1980-12-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivate
US4256637A (en) * 1979-12-20 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
DE3329515A1 (de) * 1983-08-16 1985-03-07 Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg Elektrische schaltanordnung fuer einen magnetisch-induktiven messwertgeber
EP0135770A2 (de) * 1983-08-25 1985-04-03 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Imidazobenzodiazepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
EP0135770A3 (de) * 1983-08-25 1988-01-13 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Imidazobenzodiazepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
US5532233A (en) * 1986-07-22 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0254245A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Boehringer Ingelheim Kg Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0285837A1 (de) * 1987-03-10 1988-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepin-Derivate
EP0763537A3 (de) * 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Nichtpeptide Farnesyltransferas Inhibitoren
US5843941A (en) * 1993-05-14 1998-12-01 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
US5756729A (en) * 1996-06-13 1998-05-26 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the manufacture of 8-chloro-6 (2-fluorophenyl)-1 methyl-4H-imidazo 1,5a! 1,4! benzodiazepine (midazolam)
CN103804384A (zh) * 2014-01-27 2014-05-21 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
CN103804384B (zh) * 2014-01-27 2016-01-20 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
WO2017161370A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Uwm Reseach Foundation, Inc. Treatment of cognitive and mood symptoms in neurodegenerative and neuropsychiatric disorders with alpha5-containing gabaa receptor agonists
US11447495B2 (en) 2016-08-16 2022-09-20 Uwm Research Foundation, Inc. Substituted benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepines as GABA(a) receptor modulators
US12054491B2 (en) 2016-08-16 2024-08-06 Uwm Research Foundation, Inc. Substituted benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepines as GABA(a) receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JPS562073B2 (de) 1981-01-17
GB1527131A (en) 1978-10-04
PH15091A (en) 1982-08-03
CH619953A5 (en) 1980-10-31
HU174752B (hu) 1980-03-28
YU228575A (en) 1983-01-21
FR2285890B1 (de) 1981-12-31
FI63234C (fi) 1983-05-10
NL171060C (nl) 1983-02-01
LU73356A1 (de) 1977-05-11
FI63234B (fi) 1983-01-31
NO146573B (no) 1982-07-19
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NO147914C (no) 1983-07-06
FI752517A (de) 1976-03-12
FR2303016B1 (de) 1982-07-09
IE41844B1 (en) 1980-04-09
MY8200214A (en) 1982-12-31
ES440850A1 (es) 1977-07-01
BE833248A (fr) 1976-03-10
AU505998B2 (en) 1979-12-13
ATA697775A (de) 1980-05-15
SU814278A3 (ru) 1981-03-15
DK157615C (da) 1990-06-25
NO802719L (no) 1976-03-12
BR7505864A (pt) 1976-08-03
NO148188B (no) 1983-05-16
NL7510620A (nl) 1976-03-15
NO802720L (no) 1976-03-12
SE449098B (sv) 1987-04-06
DE2540522C2 (de) 1988-10-20
IL48069A (en) 1980-09-16
YU40267B (en) 1985-12-31
NO147109B (no) 1982-10-25
PL106563B1 (pl) 1979-12-31
DD121640A5 (de) 1976-08-12
NO147109C (no) 1983-02-02
IE41844L (en) 1976-03-11
IL48069A0 (en) 1975-11-25
FR2303016A1 (fr) 1976-10-01
FR2285890A1 (fr) 1976-04-23
DK404175A (da) 1976-03-12
NO146573C (no) 1982-10-27
NO148188C (no) 1983-08-24
CU34346A (es) 1982-08-24
NZ178635A (en) 1982-12-21
SE440504B (sv) 1985-08-05
NO753069L (de) 1976-03-12
SE425785B (sv) 1982-11-08
DK157615B (da) 1990-01-29
KE3173A (en) 1982-01-08
CA1067491A (en) 1979-12-04
SE433080B (sv) 1984-05-07
SE7902666L (sv) 1979-03-23
HK63381A (en) 1981-12-24
MX160600A (es) 1993-09-01
SE7509991L (sv) 1976-03-12
PH16152A (en) 1983-07-12
ZA755418B (en) 1977-06-29
SE7902667L (sv) 1979-03-23
JPS51125099A (en) 1976-11-01
CH628053A5 (en) 1982-02-15
AT360023B (de) 1980-12-10
CU20892L (es) 1982-08-24
NO802718L (no) 1976-03-12
AU8470475A (en) 1977-03-17
NO147914B (no) 1983-03-28

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JPS6249273B2 (de)
US4368158A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4376074A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4349475A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4371468A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines

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