SU814278A3 - Способ получени соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй - Google Patents
Способ получени соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй Download PDFInfo
- Publication number
- SU814278A3 SU814278A3 SU752170852A SU2170852A SU814278A3 SU 814278 A3 SU814278 A3 SU 814278A3 SU 752170852 A SU752170852 A SU 752170852A SU 2170852 A SU2170852 A SU 2170852A SU 814278 A3 SU814278 A3 SU 814278A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- solution
- evaporated
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 101100098955 Mus musculus Tbrg1 gene Proteins 0.000 claims 1
- PJKVAPBIZMWENB-UHFFFAOYSA-L [K].[Mn](=O)(=O)(O)O Chemical compound [K].[Mn](=O)(=O)(O)O PJKVAPBIZMWENB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 2
- IMXWNWBXKWASOM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,5-a][1,4]diazepine Chemical class N1=CC=CN2CN=CC2=C1 IMXWNWBXKWASOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 10
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVBGAGPUWYUEV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 JIVBGAGPUWYUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRTTZCFYZVDLL-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethylidene)-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1 NQRTTZCFYZVDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMIDQIMQDHAPB-BTJKTKAUSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 PIMIDQIMQDHAPB-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- LSQOUBKWMBDIPL-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F LSQOUBKWMBDIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYNMBQGUNAMTP-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl)methanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1 HAYNMBQGUNAMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOGFEWCIUQIHI-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C(N)C)CN=C1C1=CC=CC=C1F MXOGFEWCIUQIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZCHYQIEWWPKD-UHFFFAOYSA-N 1-oxoguanidine Chemical compound NC(=N)N=O QJZCHYQIEWWPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJLREPRIOUQQO-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 FZJLREPRIOUQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRDOBKXVZBAJN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-7-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F PFRDOBKXVZBAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYJTLNGBTZSMD-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethylidene)-5-phenyl-1,3-dihydrothieno[3,2-e][1,4]diazepine Chemical compound C1=2SC=CC=2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1 PIYJTLNGBTZSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWMISSSWQGEIF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=12CN=CC3=CC=CC=C3N2C(C)=NC=1C1=CC=CC=C1F COWMISSSWQGEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXQGXNIPHAACO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-(2-fluorophenyl)-6-nitro-2H-quinazoline Chemical compound ClCN1CN=C2C=CC(=CC2=C1C1=C(C=CC=C1)F)[N+](=O)[O-] ZFXQGXNIPHAACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTUZEBQXNEVGY-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;4-(dimethylamino)-1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O.O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OUTUZEBQXNEVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMHIWQIHPPPBGB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(nitromethylidene)-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1 AMHIWQIHPPPBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLKCUXIDJJFKB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(nitromethylidene)-5-phenyl-1,3-dihydrothieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1 HBLKCUXIDJJFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUOLSVJOQHGGN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl GGUOLSVJOQHGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYATZUINQZUAA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCCNC2=CC=C(Cl)C=C12 VIYATZUINQZUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUOBCFEMFKJEJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F QTUOBCFEMFKJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQORBJZBBSGAMN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+]([O-])=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F UQORBJZBBSGAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMRAMGKFRHSMP-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2NC(=C[N+]([O-])=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F VYMRAMGKFRHSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPKTTUYSUFDLF-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NCN=O)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NCN=O)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 CQPKTTUYSUFDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOSQJEPNQYMMSK-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F NOSQJEPNQYMMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCUZXKCEZUCEQS-UHFFFAOYSA-N ClF.C(C)O Chemical compound ClF.C(C)O DCUZXKCEZUCEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PLRDJNAMXQBJTF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=[N+](CC(NC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=C[N+](=O)[O-])[O-] Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=[N+](CC(NC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=C[N+](=O)[O-])[O-] PLRDJNAMXQBJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKCKIVQMIWAGSF-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1(C(=NC2=C(C(=N1)C1=C(C=CC=C1)F)C=CC=C2)O[PH2]=O)C Chemical compound O1CCN(CC1)C1(C(=NC2=C(C(=N1)C1=C(C=CC=C1)F)C=CC=C2)O[PH2]=O)C RKCKIVQMIWAGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000170793 Phalaris canariensis Species 0.000 description 1
- 241000736235 Polemonium reptans Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURQSNPXEPGKGX-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CN)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F HURQSNPXEPGKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSKNXCILMZZMN-UHFFFAOYSA-N [7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F DMSKNXCILMZZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRRPYMBVHTVKO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ti] Chemical compound [Na].[Ti] BYRRPYMBVHTVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- OVLHQUWQINALPR-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane Chemical compound N.ClCCl OVLHQUWQINALPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UVCOILFBWYKHHB-UHFFFAOYSA-N desalkylflurazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C12 UVCOILFBWYKHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBSYENELXUXHO-UHFFFAOYSA-N dimorpholin-4-ylphosphane hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1PN1CCOCC1 PTBSYENELXUXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- CLOCFUZWZQDXQH-UHFFFAOYSA-N n-(nitrosomethyl)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NCN=O)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 CLOCFUZWZQDXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAQXEXNGCAPWBE-UHFFFAOYSA-N n-(nitrosomethyl)-5-phenyl-3h-thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NCN=O)=NC=2C=CSC=2C=1C1=CC=CC=C1 WAQXEXNGCAPWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCQMSIWSMKWRQL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 FCQMSIWSMKWRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CLWLSXFPGZCOBC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CLWLSXFPGZCOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(54) CnOqOB ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИНИДАЗО(1,5-а)(1,4)ДИАЗЕПИНА ИЛИ.ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМКНИМБК СОЛЕЙ
дукта в свободном состо нии или в виде соли.
Употребл емое в насто щем описании вьфажение низший алкил означает С, C-f - углеводородные остатки как с неразветвленными, так и с разветвленными цеп ми, предпочтительно также С -С -углеводородные остатки
, как метил, этил, пропил, изопропил , бутил и т.п. Выражение
низший алканоил
означает ацильную часть., предпочтительно .С -С -алкановую кислоту, например ацетил, пропионил, бутирил и т.п., части структурной формулы Т -с , где означает алкил или водород. Выражение низший гшканоил означает циклический- ацеталь или кеталь с числом атомов углерода от 2 до 7, т.е. группу структурной формулы
к 20
U
.0
где тг - С,-С -алкил или водород.
Кеталь или ацеталь используютс дл предотвращени конверсии содержащегос гсетона или альдегида ) при процессах окислени , восстановлени и конденсации. Выражение галоид означает фтор,хлор бром и йод. Выражение фармацевтически примен емые соли включает соли как с органическими, так и .неорганическими фармацевтически совместимыми кислотсши такими, как сол на , бромистоводородна , азотна , .серна , фосфорна , лимонна , муравьна , малеинова , уксусна нтарна , винна , метансульфонова , пара толуолсульфонова кислота и т.п. Эти соли могут быть получены {довольно просто) известными приемс1ми, причем с учетом получени соединений в виде соли.
Наиболее -предпочтительными фармацевтически совместимыми кислотноаддитивными сол ми соединений общей формулы (1) вл ютс 8-хлор-б-(2-фторфенил )-1-метил-4Н-имидазоХ1 5-а )(1,4)бензодиазепинмалеат и 8-хлор-1 ,4-диметил-6-(2-фторфенил)-4Н-имидазо (1,5) (1,4) бензодиазепинм леат .
I Было найдено, что определенные г соединени структурной формулы (1) в растворе открываютс с образованием соединений структурной формулы
БЗ -Y91 :
1где ТЗ, ,T,i , ,RA и TJ имеют приведенные выше значени ;
Y - анион органической или неорганической кислоты.
Такие открытые соединени наход тс в зависимом от рН равновесии в растворе с соединени ми структурной формулы (1) т.е. и, соответствующими соединени ми с замкнутым кольцом. Соединени структурной формулы (ID) могут быть выделены в виде кислотно-аддитивных солей путем обработки их соответствующих соединений с замкнутым кольцом водн минеральной кислотой с последующим упариванием растворител . После выделени эти соли про вл ют фармакологическую активность, сравнимую с таковой у их соответствующих родственных соединений с замкнуть11М кольцом.
Нижеследующие примеры вл ютс иллюстрацией, но ни в коем случае не ограничением предлагаемого изобретени .
Пример 1. Смесь 3,4 г 8-хлор-За,4-ДИГИДРО-1-ЭТИЛ-6-(2-фтофенил ) -ЗН-имидазо.1, 5-0) (1,4) бензодиазепина , 400 мл толуола и 30 г активированной диокиси марганца нагревают с обратным холодильником при отделении воды с помощью ловушки Дина - Старка в течение 2 ч. Диокись марганца отдел ют фильтрацией на целлите и фильтрат упаривают . Кристаллизацией остатка из простого эфира получают 1,4 г 8-хлор-1-этил-б- .(2-фторфенил) -4Н-имидазо (1, 5-аЛ 1, 4) бензодиазепина с т.пл. 140-143°С, В цел х анализа последний перекристаллизовывак11Т из простого эфира (т.пл. 143-145С)
Пример 2. Смолистый 8-хлор-За , 4-дигидро-б-(2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо (1,5-d)(1,4)-бензодиазепин , полученный из 6,16 г сырого 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепна и 7 мл уксусного ангидрида, смешивают с 500 мл толуола и 30 г диокиси марганца и нагревают с обратны холодильником в течение 0,5-1 ч. Диокись марганца отдел ют фильтрацией на целлите. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира, получа 1,2 г (19,5%) 8-хлор-6- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имида30 (1,5-d) (1,4)бензодиазепина с т.пл 152-154°С. Образецдл анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена (гексана).
Пример 3. 1,3г смолистого 8-хлор-б-(2-хлорфенил)-За,4-дигидро-1-метил-ЗН-имидазо (1,5-с() (1,4) бензi; ЬкНайййт 1в г диокиси марганца в 200 мл толуо; а. После нагревани до температуры дефлегмации в течение 0,5-1 ч диокись марганца отдел ют и фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из про&то- л го эфира получают 0,5 г 8-хлор-6- (2-хлорфенил)-1-метил-4К-имидазо-tl ,5-а)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 140-144с. В цел х анализа последний перекристаллизовывают из хлористого метилена(гексана); т.пл. 142-144°С.
Пример 4. Смесь, состо щую из 3,1 г (0,01 моль) 8-хлор-Зч,4-дигидро-1-метил-6-фенил-ЗН-имида3o (l ,) (1,4)бензодиазепина, 20 г активированной диокиси марганца и 150 мл толуола, нагревают с обратным холодильником в течение часа. Диокись марганца удал ют фильтрацией на целлите и тщательно промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 1,5 г (50%) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиаэепин в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187-188с.
Пример 5. Смесь, состо щую из 5,1 г 8-хлор-За,4-дигидро-1,4-диметил-б- (2-фторфенил) -ЗН-имидаг3o (l,5-а)(1,4)бензодиазепина, 20 г активированной диокиси марганца и 300 мл толуола, нагревают 3 ч .с обратным холодильником, удгш воду с помощью ловушки Дина - Старка. Диокись марганца удал ют фильтрацией на целлите и тщательно промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток подвергают хроматографии под давлением на 150 г силикагел Н с использованием 3%-ного этанола в хлористом i метилене. Первы элюированный .основной компонент 8-ХЛОР-1 ,4-димётил-6-(2-фторфенил)-4Н-имидазо11 ,5-а)(1,4)бензодиазепин Последний превращают в кристаллический дигидрохлорид обработкой этанольным хлорводородом в простом эфире; т.пл. 247-250°С (с разложением ) . Общий выход 1,5г.
Более пол рный компонент можно кристаллизовать из хлористого метилена (простого эфира; гексана) с получением 0,3 г 8-хлор-1,3-диметил-б- 2-фторфенил -4Н-имидазоЦ,5-г 1,4-бензодиазепина о т.пл. 178180 С .
Пример б. Теплый раствор 6,5 г (0,02 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил ) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-О) (1,4)бензодиазепина1, в 30 мл этанола смешивают с теплым раствором 2,6 г (0,022 моль) малеиновой кислоты в 20 мл этанола. Смесь разбавл ют 150 мл простого эфира и нагревают в паровой бане в течение 3 мин. После охлаждени собирают кристаллы, промывают простым эфиром и высушивают в вакууме, получа 8,2 г (93%) малеата 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо (1,5-aj(1,4)бензодиазепина с т.пл. 148-1-51°С. : Пример 7. Масл нистый 8-хлор-За,4-дигидро-б-(2-фторфенил)-1 -метил-ЗН-нмидазо 11, 5-о) (1,4) бензо диазепина, полученный из 14,2 г 2-аминометил-7-хлор-5-(2-фторфенил ) -2,З-дигидро-ltt-l,4-бензодиаэепина и 14.мл триэтилортоацетата,раствор ют в 500 мл ксилола. После добавлени 50 г активированной ;диокиси марганца смесь перемешивают и нагревают до температуры дефлегмации в течение 0,5-1 ч, удал воду с помощью ловушки Дина - Старка. Неорганический материал удал ют фильтрацией и фильтрат упаривают, получа 10 г коричневого масла, К полученному остатку добавл ют теплый раствор 4,65 г (0,О4 моль) малеиновой кислоты в 50 мл этанола. После получени готового раствора продукт кристаллизуют добавлением простого эфира. Продукт собирают, промывают простым эфиром, получа 5,3 г мелеата 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил4Н-имидазо (1,5-oiJf (1,4) бензодиазепина с т.пл. 112-115°С. При нагревании в вакууме до ЭО-ЮО С полученное вещество превращаетс в продукт с более высокой т. пл., а именно- 148-151«С.
Пример 8, Раствор 0,32 г :(1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,5-о) (1,4)бензодиазепина в 5 мл этанола обрабатывают этанольным хлорводородом в избытке. Соль кристаллизуют путем добавлени 2-пропанола и простого эфира. Бесцветные кристаллы собиргиот промывают простом эфиром и высушивают , получа 0,37 г дихлоргидрида 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо (1,5-0) (1,4)бензодиазепина с т.пл. 290-295 с.
Пример 9. Раствор 0,325 г (1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо{1 ,5-а}(1,4)бензодиазепина в 3 мл этанола соедин ют с суспензией 0,4 г (1 ммоль) дихлоргидрата этого соединени в 5 мл этанола. После фильтрации раствор обрабатывают простым эфиром и нагревают в паровой бане в течении 5 мин. Полученные кристаллы собирают , пром11вают простым эфиром и высушивают , получа 0,5 г хлоргидрата 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазоО 5-а) (1,4) бензодиазепина с т.пл. 295-297с.
Пример 10.2,б г За,4-ди гидро-1-метил-б-фенил-ЗН-имидазо(l,5-q ) (1,4)бензодиазепина нагревают в 50 мл толуола вместе с 7 г активированной ДИОК11СИ марганца до температуры дефлегмации в течение 0,51 ч. Неорганический материал, отфильтровывают . и фильтрат упаривают. Остаток очищают путем хроматографии на 30 г силикагел с применением 10%-ного этанола в хлористом метилене . Чистые- фракции соедин ют и упаривают , В результате кристаллизации остатка из простого эфира получают 0,7 г (29%) 1-метил-б-фенил-4Н-имидазо (1,5-D)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 180-1820С.. Пример И. 4,5 г (92%) сырого 8-хлор-За, 4--дигйдЕ5о-1, 4-диметил-б-{2-фторфенил )-ЗН-имидазо(1 -а5 (1,4)бензодиазепина смешивают с 20 г активированной диокисимарганц и 200 мл толуола и нагревают до тем пературы дефлегмации в течение 2 ч Смесь фильтруют и окись марганца промывают хлористым метиленом. В результате упаривани соединенного фильтрата и промывочных жидкостей при пониженном давлении получают .3,6 г коричневого резинообразного вещества, Дихлоргидрат 8-хлор-1,4-диметил-б- (2-фторфенил)-4Н-имида30 (1,5-а) (1,4)бензодиазепина в виде белого порошка получают перемешиванием вещества с этанольным хлорводо родом в течение нескольких минут; т.пл.247-2500с. Пример 12, Сырой 8-ацетиламино-Зо ,4-дигидро-б-(2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо (.1,5-а) (1,4) бенз диазепин, полученный из 25 г 4-окси -1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-нитро-2-нитрометилен-2Н-1 ,4-бензодиазе пина (как в примере 10) , раствор ют в 500 мл бензола и обрабатывают 100 г активированной диокиси марган ца. Смесь нагревают с обратным холо дильником и перемешивают в течение 9 ч с применением ловушки Дина Старка , Дополнительно добавл ют 25 г активированной диокиси марганца и после четырехчасового нагревани до температуры дефлегмации диокись марганца удаш ют фильтрацией и промывают 500 мл тетрагидро фурйна. Фильтраты соедин ют и упаривают досуха. Получают 8-ацетиламино-б- (2-фторфенил) -1-метил - 4н-амидазо (1,5-0)(1,4)бен зодиазепин, Пример 13, Смесь, состо щую из 17 г (0,05 моль ) рацемического 8-хлор-1,4-диметил-б-(2-фторфенил ) -4Н-имидазо(1, 5-а) (1,4) -бензодиазепина, выделенного в сво бодном состо нии из его дихлоргидрата распределением между хлорист метиленом и водным , 18,8 ((05 моль) гидрата 0,0-дибензоил-с1-виннойкислоты и 170 мл этанола кип т т до получени раствора. В цел х кристаллизации раствор выдерживают в течение ночи. Собирают отдельные кристаллы, промывают этанолом и простым эфиром, получа 8,4 г (47%) 0,o-дибeнзoил-d-тapтpa с т.пл. 140-142°С, После перекристаллизации из этанола (простого эфира) получают продукт с т.пл, ,141-142 С иЫ5 -43,39 ( IB метаноле) , Раствор 1,6 г (0,0106 моль , Е-винной кислоты в 11 мл этанола добавл ют к раствору 3,5 г левовращающего основани , выделенного в свободном состо йии из вышеназванного О, О-дибензоил-й-таЬтрата в11 мл этанола. Полученные кристаллы собирают и промывают этанолом и простым эфиром, получа 2,8 г (55%) &-тартрата (+)-8-хлор-1,4-диметил-6- (2-фторфенил) -4Н-имидазо (,i , 5-а) (1, 4) бензодиазепина с т.пл, 178180°С , Перекристаллизацией из этанола получают продукт с т. пл. 183185°С иМ +25,69° (с 1,012% .в метаноле), Аморфное основание, выделенное в свободном виде из этой соли, показывает вращение CoQ.-36,74 (с 0,939% в хлористом метилене). Пример 14, Маточный раствор , остающийс после выделени кристаллической соли О,0-дибензоил-d-винной кислотой согласно вышеприведенному примеру, упаривают и превращают в основание распределением между водным аммиаком и хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают над сульфатом натри и упаривают с получением 12 г частично растворенного основани . Раствор 9,7 г (0,029 моль) этого материала в 15 мл этанола обрабатывают раствором 4,4 rd -винной кислоты в 14 мл этанола. Выдел ющиес через несколько часов кристаллы собирают, получа 3,2 г (23%)d -тартрата (-)-8 хлор-1,4-диметил-6- (1-фторфенил)-4Н-имидазо(1,5-d ) (1,4)бензодиазепина с т, пл, 17б-17ВРС. После перекристаллизации из этанола получают продукт с т.пл, 182--:184 с и iaijjy -24,96 (С 0,9616% в метаноле). Аморфное основание , вйделенкое в свободном виде из этой соли, показывает вращение 37, б (С 1,0% в хлористом метилене). Пример 15. Раствор, содержащий 3,8 г (0,0105 моль ) сырого 30, 4-дигидро-1-метил-8-(1-метил-2,3-диоксолан-2-ил )-6-фенил-ЗН-имидазо (l , 5-0} (1 ,4) бензодиазепина и 18 г активированной диокиси марганца в 100 мл толуола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч с использованием ловушки Дина - Старка. Фильтруют и промывают смесью 250 рлл дихлорметана и 250 мл тетрагидрофурана . Фильтраты упаривают и раствор ют в ..небольшом кольгчестве изопропанола с последующей обработкой 1,4 г (0,0121 моль) малеиновой кислоты в этаноле. Добавл ют простой эфир и осадок фильтруют и перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира с получением 0,9 г малеата 1-метил-8-(2-метил-1 ,3-диоксолан-З-ил)-6-фенил-4Н-имидазо (l, 5-or) (1,4) бенэодйазепи- на (1/2) в виде не совсем белых призм с т. пл. 179-182 0. Общий выход 20%.
Пример 16. 0,8г За, 4-ДИгидро-8-этил-б- (2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепина раствор ют в 50 мл толуола . Раствор нагревают в обратным холодильником в течение часа после добавлени 5 г активированной диокиси марганца. Неорганический материал отдел ют фильтрацией. Фильтрат упаривают. Остаток раствор ют в простом эфире и обрабатывают этанольным хлористым водородом и ацетоном . Кристаллический дигидрохлорид (т.пл. 248-255 С) собирают и превращают снова в основание путем распределени между хлористым метиленом и водным аммиаком. Хло-ристо-метиленовый слой сушат и упаривают . Кристаллизацией остатка иэ простого эфира (гексана) получают 0,28 г 8-этил-б-(2-фторфенил.)-1-метил-4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 152-154с.
Пример 17. 3,6 г сырого ЗС(, 4-дигидро-б- (2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо 1 ,5-а(1,4)бензодиазепина раствор ют в 100 мл толуола, обрабатывают с применением 18 г активированной диокиси марганца, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, примен ловушку Дина - Старка . Реакционную смесь фильтруют через целлит. Осадок промывают 100 мл. тетрагидрофурана и затем 100 мл дихлорметана , после чего собранные фильтраты выпаривают и остаток раствор ют в 25 мл дихлорметана. Этот раствор хрсилатографируют через колонну флоризила с пр енением дихлорметана, элюиру затем простым эфиром. Элюацией с применением зтилацетата и далее 10 об.% раствора метанола в эцилатетате получают продукт-сырец, который кристаллизуют из простого эфира,после чего перекристаллизовывают из этилацетата , получа 0,8 г (19%) б-(2-фторфенил ) -1-метил-4н-имидазо(1,5-а) (1,4)бензодиазепина в виде белых призм с т.пл, 1б4-168С. ;
Пример 18. Раствор 1,2 г (0,0041 моль) Зс},4-д игидрЬ-6-(2-фторфенил ) Г-метил-ЗН-имидазо (1,5-а )(1,4)бензодиазепина в 50 мл ме- зитилена и 0,5 г 10%-ного паллади на животном угле размешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 28 ч, затем фильтруют и выпаривают досуха. Путем кристаллизации из этилацетата получают 0,5 г (42%) б-.(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепина в виде белых призм с т.пл. 1б2-1б7°С
и со смешанной точкой плавлени автентичного продукта при 1б2-1б8 С, Пример 19. 41,3 г дихлоргидрида 8-хлор-1,4-диметил-б-(2- , -фторфенил)-4Н-имидазо{1,5-а)(1,4)бене зодиазепина распредел ют между хлористым метиленом и водным аммиаком. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфанатом натри и выпаривают с получеQ нием свободного основани . Этот материал раствор ют в 50 мл 2-пропанола и раствор обрабатывают, примен раствор 12 г малеиновой кислоты в 40 мл 2-пропанола. Раствор медленно разбавл ют с применением
5 300 мл простого эфира. Выпавшие
кристаллы собирают и Ьысушивают, получа малеат 8-хлор-1,4-диметил-6- (2-фторфенил)-4Н-имидазо(1,5-о ) (1,4)бензодиазепина с т.пл. 1300 132°С, после перекристаллизации из этанола (простого эфира).
Пример 20, 1-Метил-За,4-дигидро-б-фенил-ЗН-имидазЬ (1,5т -а)тиено(2,3-К)(1,4)диазепин, полученный из 1 г 2-аминометил-2,3- -дигидро-5-фенил-1Н-тиено(3,2-е) 1(1,4)диазепина димгшеата и 1 г три|этилортоацетата , нагревают до тем-;. пературы дефлегмации в 3,0 мл толуола с 2 г активированной диокиси
марганца в течение 2 ч.. Диокись марганца отфильтровывают и тщательно . промывают хлористым метиленом. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на 7 г силикагел с применением 3 об.% этанола в хлорнс-. том метилене. Фракции, содержащие . чистый продукт, соедин ют и упаривают . После кристаллизации из хлористого метилена (простого эфира) и перекристаллизации из этилацетата (гексана) получают 40 мг (11,5%) 1-метил-6-фенил-4Н-имидазо(1, )тиено(2,3-f)диазепин с т.пл. 223-225°С.
i Пример 21. Сырой 8-хлор-1-метил-Зо ,4-дигидро-6-фенил-3,4-имидазоС1 ,5-о) тиено(3,2-{)(1,4)диазепин , полученный из 0,52 г 2-аминометил-7-хлор-2 ,3-дигидро-5-фенил-1Н-тиено 2 ,3-е(1,4)диазепина дималеата и 0,5 мл триэтйлортоацета а| раствор ют в 25 мл толуола, и раствор нагревают с обратным холодильНИКОМ в течение 1,5 ч после добгшлени 2,5 г активированной диокиси марганца. Диокись марганца затем отфильтровывают и фильтрат упаривают . Остаток хроматографируют на 6 г силикагел с применением
4 об.% этанола в хлористом метилене Фракции, содержащие чистое соединение , соедин ют и упаривают. После кристаллизации остатка из простого эфира (гексача) получают 12 мг (4%)
;8-хлрр-1-метилгб-ф,енил-4Н-имидазо-; ( l,5-Л)тиено(3,2-f){1,4)диазепина с т.пл. 168-170 С. Пример22.В раствор 0,5 г (1,52 ммоль.) 8-хлор-За, 4-дигидро-6 (2-фт6рфенил)-1-метил-4Н-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиаэепина в 2 О мл сухого толуола добавл ют 1,2 (7,6 ммоль) перманганата кали , 1,1 г (9,12 гл лолъ} сульфата магни и одну каплю дициклогексил-18-корон -6. Реакционную смесь размешивают в течение 3 ч при и затем в течение 3 ч при 70°С. Ее фильтруют и осадок промывают смесью тетра гидрофурана и хлористого метилена (1:1) . Фильтраты упаривают и добавл ют 0,2 г (1,72 ммоль) малеиново кислоты, смесь кристаллизуют из изопропанола (эфира) с получением 0,15 г (22%) малеата 8-хлор-б-(2г -фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо(1,5-а )(1,4)бензодиазепина с т.пл, 111114-с после перекристаллизации из этанола (эфира) в виде сольватированныХ белых призм. Смешанную т, пл 111-115 С получают с оригинальной пробой. Получение исходного сырь . Пример 23.. а) Раствор 200 г (0,695 моль.) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 2 л тетрагидрофурана и 250 мл бензола насыщают метиламином при охлаждении в лед ной бане. Затем через капель ную воронку в течение 15 мин добавл ют раствор 190 г (1 моль) четырех хлористого титана в 250 мл бензола После добавлени смесь перемешиваю и нагревают с обратным холодильником еще в течение 3 ч. К охлажденной реакционной смеси медленно добавл ют воду (600 мл). Неорганичес материал отдел ют фильтрацией и тщательно промывают тетрагидрофураном . Водный слой отдел ют и орг ническую фазу высушивают на сульфа натри и упаривают. Собирают кристаллический остаток 25 г (96%) 7-хлорогб- (2-фторфенил) -2г-метиламин -ЗН-1,4-бензодиазепина с -т.пл, 204 206. Образец дл анализа перекристаллизовывают из метиленхлори да(этанола), получа продукт ст. 204-20б С. порции нитрата натри 8,63 (0,125 моль ) в течение 15 мин добавл ют к раствору 30,15 г (0,1 мол 7-хлор-5-(2-фторфенил)-2-метиламин -ЗН-1,4-бензодиазепина в 150 мл ле д ной уксусной кислоты. После пере мешивани в течение часа при комна ной температуре реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют хл ристым метиленом. Экстракты промывают насыщенньом раствором бикарбон |Та натри , высушивают на сульфате натри и упаривают. / . . С целью получени 29 г сирого 7-хлор- -5-(2-фторфенил)-2- (N-нитрозометил- амино)-ЗП-J,4-бенэодиазепина в виде. желтого масла Перегонку смеси с толуолом осуществл ют азеотропную. . Полученный продукт раствор ют в 100 мл диметилформамида и добавл ют к смеси 200 мл диметилформамида, 50 мл нитрометана и 11,1 г ,0,1 моль) -бутилата кали , которые перемешивают в атмосфере азота 15 мин. После перемешивани в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь подкисл ют, добавл лед ную уксусную кислоту, разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом . Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натри и упаривают. Кристаллизацией остатка из простогоэфира получают 9,2 г 7-ХЛОР-1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1 ,4-бензодиазепина с т. пл. 170-172°С. Образец дл анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена (этанола), т,пл. 174-176С. Раствор 16,5 г (0,05 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1 ,4-бензодиазепина в 500 мл тетрагидрофурана и 250 мл метанола гидрируют, примен 5 чайных ложек никел Рене , в течение 0,5-2 ч при атмосферном давлении. После удалени катализатора и упаривани остаетс 14 г сырого 2-амино-метил-7-ХЛОР-2 ,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1 ,4-бензодиазепина. 5) Смесь 2-карбоксамида 7-хлор .-1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-2Н-1 ,4-бензодиазепина (64 мл,0,2 мол литийалюмогидрида (15 мг, 0,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (.3 4л) кип т т в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают добавлением насыщенного водного раствора сульфата натри . Тонкослойный анализ полученного раствора показывает присутствие исходного материала в качестве основного, более подвижного компонента, и свободного основани 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторофенил)-1Н-1,4бензодиазепина в качестве побочного компонента. Раствор перемегцают непосредственно на подготовленные дл тонкослойной хроматографии пластины размером см (силикагель), которые про вл ют Этанолом. Нижнюю желтую полосу удал ют и экстрагируют два раза метанолом (хлористым метиленом) (2:1). В результате упаривани отфильтрованного экстракта получают прозрачное, бесцветное масло.Последнее раствор ют в этаноле (1 мл),обрабатывают малеиновой кислотой в избытке (50 мг) и вы {ерживают в течение ночи в холодильной установке. Желтые кристаллы собирают, промывают простым эфиром и высушивают на воздухе. Продукт определ ют дималеатом 2-аминометил -7-хлор-2,З-дигидро-5-(2-фторфенил 1Н-1,4-бенэодиазепина, сравнива его ИК-спектр в нуйоле и его т.пл. 185-186, значени ми первоначального образца (т.пл. ) . Температура плавлени смеси равна 184-187 С. &) Пропионовый ангидрид (20 мл) добавл ют к раствору 12 г вышеназванного соединени в 300 мл хлорис того метилена. Раствор расслаивают посредством 300 мл 10%-ного водного карбоната натри и двухфазовую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Орга нический слой отдел ют, промывают раствором карбоната натри и высуши вают на сульфате натри . Упаривают и получают 12 г сырого 7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-2-пропиони аминометил-1Н-1,4-бензодиазепина. Полученный продукт нагревают в 50 г полифосфорной кислоты при 150-170 С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают, раствор ют в воде и Довод т до щелочной реакции концентри рованным аммиаком и льдом-. Основание зкстрагируют хлористым метиленом , экстракты высушивают.на сульфате натри и упаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагел , примен 20% метанола в хлористом метилене. Чистые фракции соедин ют и упаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 4,7г 8-хлор-Зсг,4-дигидро-1-этил-б- (2-фторфёнил)-ЗЯ-имидазо(1 -а)(1,4)бензодиазепина с т.пл. 131-133°С. Пример 24. Ангидрид уксусной кислоты (7 мл) добавл ют к.раст вору 6,16 г сырого 2-аминомет.ил-7-хлор-2 ,З-дигидро-5-(2-фторфенил) -1Н-1,4-бензодиазепина в 200 мл хло ристого метилена. Раствор расслаивают посредством 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и смесь перемешивают в течение 20 мин. Органический слой отдел ют бикарбонатом натри , высушивают на сульфате натри и упаривают с получением смолистого 2-ацетоаминометил-7-хлор-2 ,З-дигидро-5-(2-фторфенил ) -1Н-1, 4-бензодиазепина. Полученный продукт нагревают вместе с 40 г полифрсфорной кислоты щж il50c в течение 10 мин. Охлаадвв:ную реакционную смесь раствор ют в воде, г1ммиаком и льдом довод т до щелочной реакции и экстрагщ)уют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают, остаток подвергают хроматографии на 120 г силикагел с применением 20% метанола в хлористом Метилене. Чистые фракции соедин ют и упаривают с получением смолистого 8-хлор-За,4-дигидро-6- (2-фторфенил)-1-метил-ЗН-имидазо 1 ,5-О(1,4)бензодиазепина . Пример 25. Суспензию 17 г (0,05 моль) окиси- 7-хлор-1, З-дигидро-5- (2-фтор(енил) -2-нитрометилен-2Н-1 ,4-бензодиазепина-4 в 200 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола гидрируют в присутствии 17 г никел Рене при начальном давлении 10,8атм в течение 24 ч. Катализатор удал ют фильтрациейи фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в 50 мл 2-пропанола и нагревают в паровой ванне. Добавл ют теплый раствор 17 г блочной кислоты в 60 мл этанола,; и соль подвергают кристгшлизации путем охлаждени в лед ной ванне. Дималеат 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина состоит из желтых кристаллов с т. пл. 196-198 С. 8,0 г (0,015 моль) дималёата 2-аминЬметил-7-хлор-2 ,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина распредел ют между хлористым метиленом И водным еычмиаком. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфатом натри и выпаривают. OCTSJTOK раствор ют в 50 мл пиридина. После прибавлени 10 мл ангидрида уксусной кислоты смесь нагревают в паровой ванне в т.ечение 4 ч. Реагенты концентрируют при пониженном давлении и остаток распредел ют между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натри . Органический слой высушивсиот и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из хлб|ристрго метилена (простого эфира) затравливанием получают 1-ацетил-2-ацетила1 инометил-7-хлор-2 ,3-дигидро-5- (2-фтс)рфенй ) -1Н-1,4бенэодиазепи с т.пл. 213-215 0. Затравочные кристаллы получают хроматографией на силикагеле (40-кратное количество) с применением 10 об.% этанола -В хлористом метилене с целью элюааии. Аналитически чистую пробу перекрисфаллизовывают из этилацетата (гексана); т.пл. 215-217с, . Смесь 0,5 г 1-ацетил-2-ацетил аминометил-7-хлор-2,З-дигидро-5- (2-фт фенш1) -1Н-1,4-бензодиазепина и 10 г полифосфорной кислоты нагревают до втечение 10 мин. Холодную реакционную смесь раствор ют в лед ной воде и раствор - подвергают одпелачйванию с применением аммиака. основание затем экстрагируют хлористым метиленом. Выт жки промывают водой, высушивают над сульфатом натри и выпарйвгиот. Остаток хроматографируют на 10 г оиликаге с применением 20% метанола в хлористом метилене. Чистые фракции собиргиот и выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира получа 8-хлор-Зсг, 4-дигидро-б- (2-фторфенил )-1-метил-4Н-имидазо(1,5 -а)(1,4)бензодиазепйна с т.пл. 142144°С .
Пример 26, Реакци (см.пример 23,а) 152,5 г- (0,5 моль) 7-хлор-5- (2-хлЬрфенил)-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензрдиазепина-2-она, насыщенного метиламином с 133 г (0,7 моль) четыреххлористого титана в 2 л тетрагидрофурана и 400 мл бензола дает 145,8 г (91,5%) 7-ХЛОР-5- (2-хлорфенил) -2-метиламино-ЗН-1 ,4-бензодиазепина с т.пл. 216219 С , Образец дл анализа перекристаллизовывают из хлористого метилен ( этанола); т.пл, 217-219°С,
10 г (О,145 моль) нитрата натри добавл ют порци ми в течение 45 мин к раствору 22,4 г (0,07 моль) 7-хлор-5- (2-хлорфенил)-2-метиламино-ЗН-1 ,4-бензодиазепина в 150 мл лед ной уксусной кислоты. После добавлени перемешивают еще 20 мин в атмосфере азота. Продукт .осаждают добавл лед ную воду, собирают и раствор ют в толуоле. Раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри , высушивают и упаривают при пониженном давлении. Согласно тонкослойной хроматограмме желтое в зкое масло включает главным образом тpeбyeIvIЫй нитрозоамидин Это вещество раствор ют в -100 мл диметилформамида и добавл ют к смеси, состо щей из 30 мл нитроМетана , 100 мл диметилформамида и 10 t-бутилата кали . Реакционную смесь медленно нагревают до 85®С при перемешивании , пропуска струю азота, Через 5 мин реакционную смесь охлаждают и подкисл ют добавлением 10 мл лед ной уксусной кислоты,Про дукт кристаллизуют,добавл постепено воду с затравливанием (комочки получают в результате хроматографии на силикагеле, примен 10% этилацетата в хлористом метилене), От деленные кристаллы собирают, промывают водой и перекристаллизовывают :из хлористого метилена (этанола.) , после чего получают 8 г (3,3%) Тг-хлор-б-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2-нитрометилен-2Н:-1 ,4-бензодиазепина с т.пл, 182-185 С. Гидрированием 7 г 7-хлор-5-(2-хлорфенил )-1,З-дигидро-2-нитрометилен-2Н-1 ,4 бензодиазепина в. 300 мл тетрагидрофурана и 150 мл метанола в присутствии никел Рене (5 чайных ложек) в течение часа получают сырой 2-аминомвтил-7-ХЛОР-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бенэодиазепин, Последний ацетилируют известным образом, получа масл нистый 2-ацетоаминометил-7-хлор-5- (2-хлорфенил) -2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин,
который нагревают в 15 г полифос1ФОРНОЙ кислоты в течение 10 мин при 140-150С, Известным способом получают 3 г желтой смолы, которую подвергают хроматографии на 250 г силикагел с применением 20% метанола в хлористом метилене. Чистыми фракци ми получают 1,3 г смолистого 8-хлор-б-(2-хлорфенил) , 4-дигидро-1-метил-ЗН-имида3o (l,5-ci) (1,4) бензодиазепйна. Пример 27. Раствор 33 г
(0,1 моль) 4-окиси 7-хлор-2-(И-нитрозомётиламино )-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина в 100 мл диметилформамида добавл ют к смеси 50 мл
5 нитрометана, 12,5 г (0,11 моль) t-бутилата кали и 100 мл диметилформамида . Реакционную смесь перемешивают в струе азота в .течение часа. После добавлени 10 мл лед ной
0 уксусной кислоты продукт кристаллит зуют, добавл постепенно 250 мл воды. Осажденное желтое вещество собирают, прокывают водой, матанолом и простым эфиром, после чего
5 получают 23,5 г (71%) 4-окиси 7-хлор-1 ,З-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепина с т,пл, 253-255 С (с разложением); Образец дл анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена;
т.пл, одинакова .
Никель Рене (5 чайных ложек) добавл ют к раствору 16,5 г (0,05 моль; 4-окиси 7-хлор-1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1 ,45 -бензодиазепйна в 500 мл тетрагидрофурана и 250 мл. метанола. Смесь гидрируют в течение 5 ч при атмосферном давлении .i Катализатор удал ют фильтрацией и фильтрат
0 упаривают, Остаток раствор ют в -пропаноле- и раствор довод т до сильнокислой реакции, примен этанольный хлороводород, Дихлоргидрат продукта кристаллизуетс после упаf ривани части растворител . Собирают кристаллы оранжевого цвета и получают 13,2 г (73%) дихлоргидрата 2-аминоме.тил-7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепина с т,пл. 230-240 С,
Ангидрид уксусной кислоты (10 мл) добавл ют к раствору 10 г вышеназванного дихлоргидрата в 50 мл воды и 50 мл метанола, добавл ют при перемешивании .в течение S мин
5 10%-ный водный раствор карбоната натри (100 мл). После добавлени смесь продолжают перемешивать в течение 10 мин, после чего ее экстрагируют хлористым метиленом, ЭкстО ракты промывают раствором карбоната натри , высушивают на сульфате натри , упаривают и подвергают в конце азеотропной перегонке с толуолом . Получают 10 г 2-ацетаминЬме5 ТИЛ-7-ХЛОР-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1 ,4-6ензодиазепина в виде желтой .смолы,
Упом нутое выше вещество нагревают в 50 г полифосфорной кислоты до 135-140 с в течение 10 мин. Цвет реакционной смеси (сначала оранжевый) превращаетс в светложелтый . Охлажденную реакционнуюсмесь раствор ют в воде, довод т до щелочного состо ни с применение концентрированного аммиака и льда и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают. Желтую смолу раствор ют в 2-пропаноле и обрабатывают этанол: 1ным хлороврдородом, после чего кристаллизуетс 5,5 г (51,5%) бесцветного дихлоргидрата продукта с т,пл.24024Б С . Этот хлоргидрат распредел ют между хлористым метиленом и водным аммиаком. Органическую фазу высушивают и упаривают. После кристаллизации остатка из простого эфира получают 2,5г 8-хлор-За,4-дигидро-1-метил-6-фенил-ЗН-имидазо (1,5- -о)(1/4)бензодиазепина в виде бесцветного продукта с т.пл. Иб-ИЗ С
Пример 28. Смесь, состо щу из 11,2 г (0,1 моль )трет --бутилата кали , 50 мл нитроэтана и 200 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 Мин. Затем добавл ют раствор 29 г (О,088 моль) сырого 7-хлор-5- (2-фторфенилУ-2- ОТ-нитрозометиламино )-ЗН--1,4-бензодиазепина в 100 диметилформамида и продолжают перемешивать в атмосфере азота в течение б ч.Реакционную смесь нейтрализуют добавлением лед ной уксусной кислоты и разбавл ют водой. Продукт экстрагируют простым .эфиром Экстракты прогФюают насыщенным водн раствором бикарбоната натри ,.высушивают на сульфате натри и упаривают . Кристаллизацией из простого эфира получают 8,1 г (26,5%) 7-хлор-1 ,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-(1 .-нитроэтилен)-2Н-1,4-бензодиазепина в виде желтых кристаллов с т.пл. 136-142 с.
К раствору 17,3 г (0,05 моль.} 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфейил)-2- (1-нитроэтилен)-2Н-1,4-бензодиазепина в 750 мл тетрагидрофурана добавл ют никель Рене (5 чайных ложек).Смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 4 ч. Катализатор удал ют фильтрацией на целлите и тщательно промывают метанолом . После упаривани фильтрата остаетс 14,1 г сырого 2-(1-аминоэтил ) -7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторфенил )-1Н-1,4-бензодиазепина в виде :красноватого масла. Полученное . вещество раствор ют в 300 мл хлорис ого метилена. -После добавлени 14 мл ангидрида уксусной кислоты добавл ют 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и двухфазовую месь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Отдел- ют слой хлористого метилена, промывают бикарбонатом, высушивают на сульфате натри и упаривают. Остаток нагревают вместе с 40 г полифосфорной кислоты в течение 10 мин при 1бО-170 С. Охлажденную реакционную смесь разбавл ют водой, довод т до щелочного состо 0 ни при использовании aivo uiaKa и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, высушивают и упаривают, получа коричневый остаток, кото{нлй хроматогра5 фируют на 250 г силикагел с применением 20 об.% метанола в хлористом метилене. Однородные по тонкослойной хроматографии фракции соедин ют с целью получени 5,1 г смолы, состо щей из 8-хлор-Зо,40 -дигидро-1,4-диметил-6-(2-хлорфенил ) -ЗН-имидазо.(1, 5-а) (1, 4) -г -бензодиазепина.
Пример 29. Смесь, состо щую из 17,4 г (0,05 моль) 4-окисиГ
5 7-ХЛОР-1,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-{1-нитрометилен )-2Н-1,4-бензодиазепина , 500 мл тетрагидрофурана, 200 мл метанола и 5 чайных ложек никел Рене , гидрируют при атмос0 ферном давлении в течение 5ч. Катализатор удгш ют фильтрацией, и фильтрат упаривгиот под конец азеотропной перегонкой с применением ксилола. Получают 14,2 г сы5 рого 2-аминометил-7-хлор-5-(2-фторфенил )-2,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина . Полученное вещество раствор ют в 200 мл этанола, и раствор нагревают с обратным хо0 лодильником в течение 2 ч после добавлени , 14 мл 1,1,1-триэтоксиэтана и 2,8 г п-толуолсульфокислоты. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распредел ют между хлористым метиленом и 10%-ним
5 водным раствором карбоната натри . Органический слой высушивают и упаривают с целью получени масл нистого В-хлор-ЗСТ, 4-дигидро-б- (2-фторфенил) - . -1 -метил-ЗН-имидазо (1,) (1,4) бензр-i
0 диазепина.
Пример 30. Раствор 23,6 г (0,10 моль) 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 1 л тетрагидрофурана содержащего около
5 20 молей монометиламина) охлаждают в лед ной бане. К этой смеси прибав- л ют 14 мл (0 1,73; 0,125 моль ) четыреххлористого титана в 20ТГ мл бензола. Полученную смесь перемеши0 вают при комнатной температуре в течение двух суток. ТитановьГй комплекс разлагают с помощью 20 мл воды. Неорганические соли осаждают и удал ют фильтрацией. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток рас5
предел гот между хлористым метиленом и водой. Бесцветный аморфный твердый продукт с т.пл, 227-229 0 удал ют фильтрацией. Дополнительный образец (т.пл. 226-228 о бесцветного твер-, дого вещества получают из маточного) раствора хлористого метилена после . высушивани на безводном сульфате ; натри , упаривани досуха и кристаллизации из этилацетата. Общий. выход 22,5 г (90%).Образец дл анализа получают перекристаллизацией из диметилформамида , что дает бесцветные призмы с т.пл. 227-229С. К охлажденному ; (до 10®С), перемешиваемому раствору 10,0 г (0,04 моль ) 2-метиламино-5-фенил-ЗН-1 ,4-бензодиазепина в 100 мл пиридина добавл ют 100 мл насыщенного раствора хлористого нитрозила в ангидриде уксусной кислоты . Раствор перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в 300 мл лед ной воды. Водный раствор экстрагируют 5 порци ми хлористого метилена по 150 мл. Соединенные органические экстракты промывают водой и толуолом и высушивают (над CaSO), Растворитель удал ют при пониженном;давлении получа темное полутвердое вещество. В результате хроматографии на 500 г силикагел (злюирование хлороформом ) получают 10,9 г (98%) 2-(N- i -нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН1 ,4-бензодиазепина с т.пл. 192-199 C ( с разложением).
Полученный продукт примен ют в ниже следующей реакции. Основание нитрометана, сопр женное с кислотой, получают обработкой 50 мл нитрометана в 200 мл диметилформамида и 5,7 г (0.,О5 моль )трет -бутилата, кали . Получаемую при перемешивании желтую взвесь обрабатывают 10,9 г сырого 2-(N-нитрозометиламино)-5-фенил-ЗН-1 ,.4-бензодиазепина в 100 мл диметилформамида. Полученную таким образом темную смесь переме- . шивают 2 ч при и 1 ч при , а затем охлаждают до и выливают в воду (1л). После подкислени уксусной кислотой водный раствор экстрагируют 4 порци ми (пл 250 мл) xj opHCToro метилена, после чего соединенные органические экстракты промывают водой и толуолом, высушивают (над CaSO) и концентрируют в вакууме с получением темного мас .ла, которое очищают хроматографией на 1 кг силикагел (элюирование CHCKj). В результате проделанных операций получают 9,1 г (81%) сырого 1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепина с т.пл. 131-142С. Образец дл (с т.пл. 141-142C) получают перекристаллизёщией из этанола. Смесь,состо щую из 8,4 г 0,03 моль
1,3-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепина, 75 мл тетрагидрофурана, 75 мл метанола и 2 чайных ложек никел Рене гидрируют при атмосферном давлении в течение 6 ч. Катализатор удал ют фильтрацией, фильтрат упаривают с получением 5,9 г сырого 2-аминометил-2 ,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина . Полученное вещество раствор ют в 50 мл хлористого метилена и обрабатывают 6 мл ангидрида уксусной кислоты и 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри в течение 15 мин при перемешивании. Слой хлористого метилена удал ют, промывают раствором бикарбоната натри , высушивают и упаривают. Остаток обрабатывают 25 г полифосфорной кислоты при 130-150 С в -течение 15 мий. Охлажденную реакционную смесь распредел ют -между водой и простым эфиром. Водную фазу довод т до щелочного значени с применением аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают . В результате хроматографии остатка на 70 г силикагел с применением 20 об.% этанола в хлористом метилене получают 2,6 г (31,5%) За,4-дигидро-1-Метил-6-фенил-ЗН-имидазо 1,5-Q)(1,4)бензодиазепина в виде светло-желтой смолы.
Пример 31. К перемешиваемму раствору 6 г (0,02 моль) 7-хлор-1 ,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-3-метил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавл ют 1,05 г (0,25 моль) 57%-н дисперсии гидрата натри в минералном масле. Смесь помещают в атмосферу аргона и нагревают в течение .часа до температуры дефлегмации. .После охлаждени до комнатной) температуры смесь обрабатывают 7,4 г (0,03 моль) диморфолинофос .финового хлорида и продолжают перемешивать в атмосфере аргона при комнатной температуре 2ч. Смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получа резинообраэный остаток. Перемешива этот остаток с 100 мл безводного простого эфира, получают белые кристаллы, которые собирают с помощью фильтрации, промывают небольшим количеством простого эфира и высушивают на воздухе. Таким образом , получают 8,5 г (82%) 7-хлор-2-ди (морфолино)-фосфинилокси-5- (2-фторфенил)-З-метил-ЗН-1,4бензодиазепина с т.пл. 90-95 С.
Перемешиваемый раствор 2,4 г (0,04 мольJ . нитрометана в 50 мл сухого днйётилформамида обрабатывают 1 г (0,024 моль) 57%-ной дис (Персиг гидрида натри в минеральном масле при комнатной температуре в а1тмосфере аргона. После одночасового перемешивани при комнатной температуре смесь обрабатывают 5,2 г (0,01 мольЪ 7-ХЛОР-2-ди (морфолино)фосфинилокси-5-(2-фторфенил )-З-метил-ЗН-1,4-бенэодиазёпина (в одной порции) и продолжают перемешивать в течение суток при комнатной температуре в ат мосфере аргона. Темную смесь выливают на смесь льда и лед ной уксусной кислоты при перемешивании, получа желтое твердое вещество и продолжают перемешивать до тех пор, пока не растает лед. Твердый остаток фильтруют, промывают водой и высушивают в воронке на вoздyxe получа 2,9 г (84%) 7-хлор-1,3дигидро-5- (2-фторфенил)-3-метил-2-нитрометилен-2Н-1 ,4-6ензодиаэепина с т. пл. 215с (с разложением) Перекристсшлизацией пробы из метанола (хлористого метилена) (1:1) получают желтые игольчатые кристалл с т.пл. 219-221 С (с разложением).
Раствор 5,2 г (0,015 моль) 7-хлор-1 ,З-дйгидро-5-(2-фторфенил)-3-метил-2-нитрометилен-2Н-1 ,4бензодиазепина в 450 мл тетрагидрофурана (метанола) (2:1) гидрируют в течение 3 ч при начальном давлении 1,25 aTMiиспользу прибор Парра и никель Рене в качестве катализатора (3 чайные ложки). Смейь фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получа 4,6 г (96%) сырого 2-аминометил-7-хлор-2,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-3-метил-1Н1 ,4-бензодиазепина в виде желтого масла.
Сырое аминометиловое соединение смешивёиот с 5 мл ортоацетата тризтила и 0,5 г моногидратап -толуолсульфоновой кислоты в 10 мл з танола После нагревани до температуры дефлегмации в течение 2 ч раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток охлаждают до комнатной температуры , обрабатывают смесью льда с концентрированной гидроокисью аммони и экстрагируют хлористым метиленом. Упарива в вакууме высушенные экстракты, получают 4,5 г (32%) сырого 8-xлop-Зa,4-дигидpo-l , 4-диметил-б- (2-фторфенил-ЗН-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепина в виде резины.
Пример 32. Смесь, состо щую из 100 г (0,8 моль) диметилацетал хлоруксусного альдегида и 100 1,5 н. сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего охлаждают и добавл ют к раствору 130 г (0,5 моль) 2-амино-2 -фтор-5-нитробензофенона и 46 г (0,2.8 моль )- сульфата гидроксиламина в 1 л этанола. Смесь перемешивают при комнатной темпера туре в течение 2ч, затем нагревают1до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, и продукт получают фильтрацией. В результате перекристаллизации из смеси хлороформа и метанола получают чистую 2-хлорметил-4- (2-фторфенил)-б-нитро-1,2-дигидрохиназолина в виде желтых призм с т.пл. 220-224°С.
Раствор 142 г (О,423 моль) 3-оки0 си 2-хлорметил-4-(2-фторфенил)-6-нитро-1 ,2-дигидрохиназолина в 2,3л дихлорметана обрабатывают 400 г двуокиси марганца.После перемешивани в течение 18 ч раствор
5 фильтруют. Двуокись марганца гтромывают 600 мл тетрагидрофурана и 800 мл дихлорметана. Соединенные фильтраты концентрируют до объема 400 мл и добавл ют 1 л простого эфира. Полученное вещество охлаж0 дают и фильтруютj получа 115 г (82%) 3-окиси 2-хлорметил-4-(2-фторфенил )-б-нитрохиназолина. Образец перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и метанола с .
5 получениемчистого продукта в виде светло-желтых призм с т.пл. 127130°С .
К 500 мл диметилсульфоксида и 75 мл (1,4 моль) нитрометана до0 бавл ют при перемешивании в атмосфере азота 15,6 г (0,678 моль амида лити . Через 30 мин раствор охлаждают до и медле1 но добавл ют 104 г (0,31моль) 3-окиси З-хлорметил-4-(2-фторфенил)-6-нитрохиназолина , выдержива температуру ниже 8С. Спуст 68 комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь, состо щую из 2,5 л
0 ;льда и воды и 25 Мл уксусной кислоты с последующим фильтрованием. Резинообразный оссщок раствор ют в 1 л дихлорметана, промытого разбавленной .гидроокисью аммони , высушивают на безводном сульфате натри и упари5 вают. Остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 20 г (18%) 4-окиси 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил ) -7-нитро-2-нитрометилен-2Н-1 ,4-бензодиазепина, фильтраты
0 упаривают, раствор ют в дихлорметане и фильтруют через воронку из спекшегос стекла, содержащую 200 г флоризила. Флоризил злюируют дихлорметаном (600 мл), простым эфиром
5 ( 600 мл) и этилацетатом (1,2 л). Этиловую и этилацетатовую фракции соедин ют и концентрируют с целью получени 20 г (18%) дополнительного целевого продукта. Образец перекристаллизовывают из смеси тетра0 гидрофурана и гексана- и получают чистый продукт в виде желтых призм/ с т.пл. 216-220 С.
Взвесь 25 г (0,0698 моль) 4-окиси1 ,З-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-нитро5
-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепина в 1,3 л абсолютного этанола обрабатывают 10 чайными ложками никел Рене и гидрируют при атмосферном давлении.и комнатной температуре в течение 9 ч. Смесь фильтруют через целлит, и фильтрат упар вают досуха. Образец масла кристалзуют из тетрагидрофурана с получением промежуточного соединени 7-амино-2-аминометил-1,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепина в виде желтых призм с т.пл. 185-192°С (с разложением). Масло, полученное в результате восстановлени , нагревают без дальнейшей очистки 2 ч до температуры дефлегмации в растворе 300 мл абсолютного этанола, содержащего 4,5 мл (О, 0257 МОЛЬ ) этанольного хлороводорода и 50 г (0,309 моль) триэтилортоацетата . Смесь затем упаривают досуха,-Остаток раствор ют в 150 мл дихлорметана, промытого 100 мл разбавленной гидроокиси аммони , высушивают на безводном сульфате натри и упаривают досуха с получением сырого 8-ацетиламино-3at 4-дигидро-б- {.2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо (1,5-а)(1,4)бензодиазепина .
Пример 33. Раствор 19,3 г (0,06 моль) 1,3-дигидро-7-{2-метил-1 ,З-диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н-1 , 4-бензодиазепин-2-она в ЗОО мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают в атмосфере аргона 3,1 г (0,075 моль) 57%-ной взвеси гидрид натри в минеральном масле. Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение часа, а затем охлаждают до комнатной температуры после добавлени 22,2 г (0,87 молЬ диморфолинофосфинового хлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и далее вьщерживают через ночь. Хлорид натри удал ют фильтрацией. По,сле .удалени растворител и кристаллизации остатка из простого эфира получсшгг сырой 7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил )-2- бис (морфолино)фосфинилокси -5-фенил-ЗН-1 ,4-бензодиазепин . Смесь, состо щую из 100 мл сухого Н ,13-димет ил формами да и 6,8 Н1 трометана обрабатывают в атмосффре аргона2,8 г (0,.066моль) 57%-ной супензии.гидрида натри в минеральном масле. Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температура после, добавлени раствора 18 г (0,033 моль) сырого 7-(2-метил-1,З-диоксолан-2-ил) (морфолино)фосфинйлокси -5-фенил-ЗН-1 ,4-бензодиазепина в 50 сухого Т -диметилформамида. Посл того как темную в зкую жидкость выльют на смесь льда и разбавленно уксусной кислоты, реакционную смес
выдерживают при комнатной температуре в течение 15 ч. Ярко-желтый осадок удал ют фильтрацией, раствор ют в дихлорметане, промытом разбавленной гидроокисью аглмони и вое ДОИ, высушивают над безводным
сульфатом натри и упаривают. Первоначальный фильтрат экстрагируют дихлорметаном, который промывают, высушивают и .упаривают согласно вышеуказанному методу. Оба сырых остатка соедин ют и хроматографируют на флоризиле. Использу дихлорметан , 10 об.% простого эфира в качестве элюента, подвергают фракции тонкослойной хроматографии, собиS рают и упаривают несколько фракций с содержанием продукта. Кристаллиза .ци и перекристаллизаци из смеси дихлорметана и гексана дает чистый 2,3-дигидро-7-(2-метил0 -1,З-диоксолан-2-ил)-2-нитрометилен-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин в виде светло-желтых призм с т.пл. 158 - 161°С. гидриру 5 г (0,0137;моль) 2,3-дигидро-7-(1iC -метил-1, З-диоксолан-2-ил) -2-нитрометилен-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепина в 150 мл абсолютного этанола в присутствии 1 чайной ложки никел Рене в течение 3,5 ч, получают сырой 2-амино-метил-2,3-дигидро0 -7-(1-метил-1,З-диоксолан-2-ил)-5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин. К раствору 4 г (О,0119 МОЛЬ) этого соединени в 75 мл абсолютного этанола добавл ют 0,7 г (0,0037 моль)
5 и-толуолсульфоновой кислоты и
б г (0,037 моль) триэтилортоацетата. Смесь нагревают в течение 2 ч до .температуры дефлегмации и упаривают досуха. Остаток раствор ют в
0 50 мл дихлорметана. Раствор промывают 25 мл разбавленной гидроокиси аммони , высушивают безводным сульфатом натри и упаривают с целью получени 4,3 г сырого За,4-дигидрос -1-метил-8-(1-метил 2,3-диоксолан-2-ил )-&-фенил-ЗН-имидазо(1,5-а); (1,4)бензодиазепина в виде масла.
П р и м е р 34. Раствор 56,4 г (0,20 моль) 1,3-дигидро-7-этил-50 (2 ФтОрфёнил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 2,О л тетрагидрофурана, содержащего 4 моль монометиламина, охлаждают в лед ной бане. Затем добавл ют 33,0 мл (0,30 моль) четырех . хлористого титана в 350 i«in бензола. Смесь размешивают при комнатной температуретри дн . Четыреххлористый титан разрушают применением 100 мл воды. Неорганические соли удал ют фильтрацией. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток
распредел ют между хлористым метиленом и водой. Слой хлористого метилена высушивают безводным сульфатом натри , упарива в вакууме досуха.
5 Остаток после перекристаллизации из ацетонитрила дает 40,5-(70,6%) 7-ЭТИЛ-5-(2-фторфенил)-2-метиламин -ЗН-1,4-бензодиазепина в виде светло-желтых призм с т.пл. 172174°С . Путем перекристаллизации из ацетонитрила, получа светложелтые призмы с т.пл. 172-174®С, изготовл ют аналитически чистый . образец. В три приема в течение получа добавл ют .8,6 г (0,125 моль) нитр .ита натри в раствор 29,5 г (0,1 лЬ) вышеприведенного бензодиазепин в 100 мл лед ной уксусной кислоты. Затем после получасового перемешивани при комнатной температуре смесь разбавл ют лед ной водой и экстрагируют хлористым метиленом Экстракты промывают водой и водным бикарбонатом, высушивают сульфатом натри и упаривают досуха, получа , 21,7 г 7-ЗТИЛ-5-(2-фторфенил)-2- (Н-нитрозометиламино) -ЗН-1., 4-бензодиазепина в виде желтого масла. Полученное вещество раство- р ют в 100 мл диметилформамида. Раствор добавл ют к смеси 100 мл диметилформамида, 35 мл нитрометан и 9,9 г третичного бутоксйда кали , предварительно размешиваемого полчаса при комнатной температуре. По окончании добавлени реакционну . смесь размешивают в течение часа при комнатной температуре и затем еще 30 мин в паровой ванне. Охлажденный раствор подкисл ют лед ной уксусной кислотой, разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом . Экстракты промывают водой высушивают и упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл этанола, после чего остаток кристаллизуетс в холодильнике в течение ночи после затравливани . Желтые кристаллы собирают и перекристаллизовывают из этанола, получа 1,3-дигидро-7-этил-5- (2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1 ,4-бензодиазепин с т.нл. 138-14b c. Затравочные кристаллы получают хроматографией сыро продукта нёщ 40-кратным количество силикагел с применением 5 об.% этилацетата в хлористом метилене. Аналитически чистую пробу перекрис таллизовывают из эфира (гексана); т.пл, 138-141°С, 2,6 г вышеприведенного бензодиа зепина гидрируют 4 ч с применением никел Рене (одной чайной ложки) в 30 мл этанола. Катализатор отдел ют фильтрацией и фильтрат упаривают . Остаток раствор ют в простом эфире. Амин экстрагируют 10%-иой водной уксусной кислотой. Экстракты промывают простым эфиром и довод т до щелочной реакции аиимиаком Выпавший амин экстрагируют хлорист метиленом. Экстракты высушивают и упаривают, получа 1,5 г сырого 2-аминометил-2,3-дигидро-7-этил-5- (2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепина . Этот продукт раствор ют в 50 мл ксилола, затем раствор на-гревают 2 ч с обратным холодильником после добавл-ени 3 мл триэтилортоацетата . Остаток, полученный после упаривани при пониженном давлении, хроматографируют на 50 г силикагел с применением 20% метанола в хлористом метилене. Однородные фракции соедин ют и упари- . вают с целью получени 0,8 г ЗД/4-дигидро-8-этил-б- (2-фторфенил)- -1-метил-ЗН-имидазо (1, 5-) (1,4) бен диазепина . Пример 35. Раствор 2,9 г (0,00927 моль) окиси 2,3-дигидро-5- (2-фторфенил)-2-нитрометилен-1Н-1 ,4-бензодиазепина-4 в смеси, состо щей из 1 чайной ложки никел Рене , 90 мл тетрагидрофурана и 45 мл метанола, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2,3 ч. Смесь фильтруют и никель промывают дихлорметаном . Собранные фильтратывыпаривают , а полученное масло раствор ют в 50 мл дихлорметана, который промывают 50 мл разбавленной гидроокиси аммони , высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают досуха. Раствор 2,2 г (0,019 моль) малеиновой кислоты а 15 МП этанола добавл ю - к маслу, и после добавки простого эфира получают полугидрат 2-аминометил-2 ,3-дигидро-5-(2-фторметил)-1Н- 1, 4-бензодиазепин дималеита в виде кристаллов. Перекристаллизацией из смеси метанола и простого эфира получают 3,3 г (70%) желтого продук ,та палочкообразной формы с т.пл.147150СС . Раствор 4,0 г (0,0149 моль) основани полугидрата 2-аминометил ,-2, З-дигидро-5- (2-фторфенил)-1Нг-1 ,4-бензодиазепина дималеиата в 125 мл абсолютного этанола обрабатывают с применением 4 г (0,0247 кюль) триэтилортоацетата и 0,5 г 1(0,00263 моль)п -толуолсульфокислоты . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, после чего выпаривают досуха. Полученное масло раствор ют в 50 мл дихлорметана , который промывают с применением 50 мл разбавленной двуокиси аммони , высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают досуха с целью получени 3,6 г сырого Зст, 4-дигидро-б- (-2-фторфенил) -1-метил-ЗН-имидазо (1,5-чз|) (1,4) бензо- ; диазепина в виде масла. Пример 36. Смесь, состо щую из 10 г (0,036 моль) 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-тиено (3,) (1,4) циазепин-2-она в 50 мл бензола и 300 мл тетрагидрофурана, перемешивают в лед ной бане и насыщают газообразным метиламином, к этой смеси добавл ют по капл м раствор п тихло ристого титана (9,48 г, О,05 моль) в 50 мл бензола, после чего смесь перемешивают в лед ной бане в течение 15 мин. Лед -ную баню затем замен ют кожухом дл нагревани и смесь нагревают в течение. 0,5 ч до температуры дефлегмации. Охлаждают и осторожно добавл ют 100 г льда. Смесь фильтруют и остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтраты соедин ют, высушивают и упаривают . Продукт кристаллизуют из хлори стого метилена, получа 2-мети -амино-5-фенил-ЗН-тиено(3,2-е)(1,4) -диазепйн с т.пл. 223-227°С. Из концентрированного маточного раство ра получают дополнительный продукт с т.пл. 222-225 0. Общий выход 9,6 (92,5%). Образец дл анализа перекристалл и зовывают: из хлористого метилена; т.пл. 222-229°С. . Хлористый нитрозил ввод т в раст вор 7,8 г (0,03 моль) 2.-метиламино-5-фенил-ЗН-тиеноМз/2-е )(1,4)диазепина в 100 мл хлористого метилена и 40 мл пиридина, охлаждаемого лед ной водой. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии . При исчезновении исходного материала прекращают добавление хлористого нитрозила и реакционную смесь распредел ют между хлористым метиленом и водо. Раствор хлористого метилена щ ушивают и упариваю В результате кристаллизации остатка из хлористого метилена(гексана) получают 7,9 г (91%) 2-(N-нитрозометиламино )-5-фенил-ЗН-тиено{3,2- -е) (1,4)диазепина в виде желтых кристаллов с т.пл. 156-159 С, Пробу дл анализа перекристаллизовывают из njpocToro эфира(гексана) f т.пл. 158-1бО°С, . 5,7 г (0,02 мюль) 2-03-нитрозометиламино ) r-5-фвнил-ЗН-тиено {3,2-- i -е(1,4)диазепин добавл ют к смеси 15 мл нитрометана, 4,5 г трет -бутилата кали и 60 мл диметилформамида перемешиваемой в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавлени реакционную смесь перемешивают в атмосфере а.зота и нагревают в паровой бане в течение 10 ми После подкислени с помощью 4 мл лед ной уксусной кислоты смесь распредел ют между хлористым метиленом и толуеном и насыщают раство . ром бикарбоната натри . Органически слой промывают водой, высушивают и упаривают. После кристаллизации остатка из метанола с затравливание получают 2,6 г (45%) 1,2-дигидрог2-нитрометилен-5-фенил-ЗН-тиено- (3,2-е) (1,4)диазепина в виде желты кристаллов с т.пл. 160-163®С, Ко мочки получают после очистки хроматографией через силикагель (всего 30 складок) с применением .10 об,% этилацетата в хлористом метилене. Пробу дл анализа перекристаллизовывают из метанола; т,пл. 163-1б4с. Раствор 1,42. г (5 ммольО 1,2-дигйдро-2-нитрометилен-5-фенил-ЗН-тиено{3 ,2-6)(1,4)диазепина в 200 мл этанола гидрируют на никеле Рене (2 чайные ложки) в течение часа при атмосферном давлении. Катализатор удал ют фильтрацией, и фильтрат упаривают. Остаток обрабатывают 1,2 г малеиновой кислоты в 10 мл 2-пропанола. Соль перекристаллизовывают добавлением простого эфира, получа 1,2 (49%) дималеата 2-аминомети -2 , 3-дигидро-5-фенил-1Н-тиено-(3,2-ё )(1,4)диазепина в виде желтых кристаллов с т.пл. 170-173 с. Пробу дл анализа перекристаллизовывают из метанола (2-пропанола); т.пл. 187-189°С. 1 г (2 ммоль) димал.еат 2-аминометил-2 ,3-диг11Цро-5-фенил-1Н-тиено (3,2-е)(1,4)диазепина распредел ют между хлористым метиленом и водным аилмиаком. Слой хлористого метилена высушивают и упаривают. Остаток нагревают с обратным холодильником в течение часа вместе с 1 мл 1,1,1-триэтоксиэтана в 20 МП ксилола. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 2-пропанола (эфира) с целью получени 1-метил-За , 4-дигидро-6-фейил-ЗН-шшда30 Ц,5-а)тиено(2,3-f)(1,4)-диазепина с т.пл. 150г152°С. Пример 37. Смесь, состо щую из 7,7 г (0,278 моль.) 7-хлор-1 ,3-дигидро 5-фенил-2Н-тиено{2,3-в (1,4)диазепин-2-она, 50 мл бензола и 250 мл тетрагидрофурана, перемешивают в лед ной бане и насыщают газообразньп 1 метиламином. К смеси добавл ют раствор п тихлористого титана 7,38 гО,0389 моль в 50 мл бензола из капельной воронки после чего смесь перемешивают в лед ной бане втечение 15 мин. Лед ную баню замен ют обогревательным кожухом и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь охлаждают и осторожно добавл ют 100 г льда. Смесь йатем фильтруют, а остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат соедин ют, высушивают и упаривают . Остаток кристаллизуют из хлористого метилена (простого эфира), получа 5,5 г (68,4%) 7-хлор-5-фенил-5-метиламино-ЗН-тиено (2,3-е)(1,4)-диазепина с т.пл. 246-249°С. Пробу дл анализа перекристаллизовывают из хлористого метилена; т.пл. 2472500с . Хлористый нитрозил ввод т в раствор 5...8 г (0,02 моль О 7-ХЛОР-5-фенил-2-метиламино-ЗН-тиено 2,3-е ) (1,4;диазепина в 100 мп хлористого метилена и 50 мл пиридина до окончани реакции сюгласно тонкослойной xpoMaTorpaNMe. Смесь распредел ют между водой и толуолом. Органическую фазу высушивают и упар вают. После кристаллизации остатка из простого эфира(гексана) получают 4,7 г (80%) 7-ХЛОР-2- (N-нитрозометиламино )-5-фенил-ЗН-тиено 2,3- -ej(1,4)диа епина в виде желтых кристаллов .с т,пл. 108-1100с. В цел х анализа продукт перекристаллизовывают из простого эфира(гексана ) ; т.пл. 111-113 с.
3,2 г (0,01 моль) 7-xлop-2-(N-нитрозометилс1мино ) -5-фенил-ЗН-тиено 2, З-Б) (1,4) диазепина добавл ют к смеси, состо щей из 10 мл нитрометана, 35 мл диметилформамида и 2,26 г (0,02 моль) -бутилата кали , которую перемешивают э атмосфере азота в течение 10мин при комнатной температуре. После нагревани в паровой бане в течение 10 мин реакционную смесь подкисл ют добавлением 2 мл лед ной уксусной кислоты и распредел ют между водой и толуолом, Толуольный слой промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата (гексана) , по,луча сырой 7-ХЛОР-2,З-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-1Н-тиено (2,3-е)(1,4)диазепин . Продукт очищают хроматографией на 40 г сйликагел с использованием 10 об.% этилацетата в хлористом метилене. Получают 2,2 (68%) чистого продукта в виде желтых кристаллов с т.пл. 154-156 0 . О) Раствор 320 мл (1 ммоль) 7-хлор-2,З-дигидро-2-нитрометилен-5-фенил-1Н-тиено (2,3-е)(1,4)диазепина в 20 мл этанола гидрируют на никеле Рене в течение 5 ч при атмосферном давлении. Катализатор удал ют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на 7 г сйликагел с использованием , хлористого метилена, метанола и триэтиламина в соотношении 13:6:1. Фракции, содержащие чистый продукт, соедин ют, упаривают и остаток обрабатывают малеиновой кислотой в 2-пропаноле, Кристаллизацией дималеатовой соли из 2-пропанола (простого эфира и перекристаллизацией из этилацетата)этанола получают 65 мг (12,5%) дималеата 2-амино-метил-7-хло.р-2,3-дигидро-5- (енил-1 гТиено(2;, 3-е) (1,4)диа- , зепи||ца S виде желтых кристаллов,,:,,. с т.пп, 176-17700, . ,
8 ) Раствор 320 мг (1„ ммоль) .„ 7-хл9Рг2, 3-дигидро-2-ни;троме и,пе,р-5-фенил-1Н-тиено{2 , 3-е) (1,4) диазепина . в 3 мл татрагидрофура а лоба лютК суспензии 0,8 литийалюмогидрида в 20 мл тетрагидрофурана.После нагревани до температуры дефлегмации в течение 5«мин реакционную смесь охлаждают и гидролизуют добавлением 5 мл воды. Неорганический материал отдел ют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют (согласно вышеописанному способу). и чистый продукт превращают в малеат, получа 150 мг (28%) дималеата 2-амннометил-7-хлор0 -2,3-дигидро-5-фенил-1Н-тие о{2 3- -е (1,4)диазепина с т,ш1, 176-178 С.
0,52 г (1 юль) дималеата 2-аминометил-7-хлор-2 ,З-дигидро-5-фенип-1Н-тиено{ .2,3-е1 (1,4)диазепина рас5 предел ют между хлористым метилеиом и водным аммиаком. Раствор хлористого метилена высушивают и упаривгиот. Остаток нагревают до температуры дефлегмации в течение часа вместе с 0,5 мл триэтилового ортоацетата в
0 ;10 мл ксилена. Сырой продукт, полу1ченный после выпаривани при пониженном давлении, состоит из 8-хлор-1-метил-За 4-дигидро-6-фенил-ЗН-имидазо Ci,5-а)тиено13,2-f}(1,4)диа епина.
5
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени соединений имилазо(1,5-0(1,4)диазепина оОцей структурной формулы 140где , одинаковы или различны и означают водород и низший алкил;Rj - фенил и моно-0-гаf лоидфенил; (2Ду- означает группу формул:S)tlT55где X - водород или хлор;1Й.- водород, галоид, низший ал . чй ;.. .(.кил, алканоиламино или иизший гшканоил,или их фарамацевтически применимых селей, q т {Г и ч. а ю щ и и с тем, что, с целью получени новых соединений расшир ющихАрсенал .оредств воздействи на живой ррга .3181427832ниэм, дегидрируют соединениеструк-в хлорированном или ароматическомтурной формулы 11углеводородном растворе при помощиUдиокиси марганца, паллади на углейл . тгили марганцовокислого кали с поN . следукнцим выделе(1ием целевого проК- 5дукта в свободном состо нии или вАвиде соли.AiJl -iZi , .С sN .Источники информации,gприн тые во внимание при экспертизе. .. to l.Houeieian W.I. Indoges, p.Iгде T, ,124 , , ,ь и ©Г имеют приЛDehydrogenation of Indo&ines andведенные выше значени , .other Reduced IndoEes, 1972, р,160.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50492474A | 1974-09-11 | 1974-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU814278A3 true SU814278A3 (ru) | 1981-03-15 |
Family
ID=24008278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU752170852A SU814278A3 (ru) | 1974-09-11 | 1975-09-10 | Способ получени соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125099A (ru) |
| AT (1) | AT360023B (ru) |
| AU (1) | AU505998B2 (ru) |
| BE (1) | BE833248A (ru) |
| BR (1) | BR7505864A (ru) |
| CA (1) | CA1067491A (ru) |
| CH (2) | CH619953A5 (ru) |
| CU (1) | CU20892L (ru) |
| DD (1) | DD121640A5 (ru) |
| DE (1) | DE2540522A1 (ru) |
| DK (1) | DK157615C (ru) |
| ES (1) | ES440850A1 (ru) |
| FI (1) | FI63234C (ru) |
| FR (2) | FR2285890A1 (ru) |
| GB (1) | GB1527131A (ru) |
| HK (1) | HK63381A (ru) |
| HU (1) | HU174752B (ru) |
| IE (1) | IE41844B1 (ru) |
| IL (1) | IL48069A (ru) |
| KE (1) | KE3173A (ru) |
| LU (1) | LU73356A1 (ru) |
| MX (1) | MX160600A (ru) |
| MY (1) | MY8200214A (ru) |
| NL (1) | NL171060C (ru) |
| NO (4) | NO147109C (ru) |
| NZ (1) | NZ178635A (ru) |
| PH (2) | PH16152A (ru) |
| PL (1) | PL106563B1 (ru) |
| SE (4) | SE425785B (ru) |
| SU (1) | SU814278A3 (ru) |
| YU (1) | YU40267B (ru) |
| ZA (1) | ZA755418B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| US4226768A (en) * | 1979-05-29 | 1980-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
| US4226771A (en) * | 1979-07-25 | 1980-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
| US4256637A (en) * | 1979-12-20 | 1981-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines |
| FR2479818A1 (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-09 | Roussel Uclaf | 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione |
| US4335042A (en) * | 1980-04-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates |
| DE3329515C2 (de) * | 1983-08-16 | 1985-11-14 | Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg | Elektrische Schaltanordnung für einen magnetisch-induktiven Meßwertgeber |
| ZA845757B (en) * | 1983-08-25 | 1985-04-24 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| AU6909194A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| IN184976B (ru) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IT1399764B1 (it) * | 2010-05-04 | 2013-05-03 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam. |
| CN103086986B (zh) * | 2011-11-01 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用 |
| CN103804384B (zh) * | 2014-01-27 | 2016-01-20 | 李宏 | 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| WO2017161370A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Uwm Reseach Foundation, Inc. | Treatment of cognitive and mood symptoms in neurodegenerative and neuropsychiatric disorders with alpha5-containing gabaa receptor agonists |
| ES2895965T3 (es) | 2016-08-16 | 2022-02-23 | Uwm Res Foundation Inc | Moduladores del receptor de GABA(A) y métodos para controlar la hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación en el asma |
| CN111410658B (zh) * | 2020-03-30 | 2021-03-26 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA716775B (en) * | 1970-10-30 | 1972-06-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
| DE2056265A1 (en) * | 1970-11-16 | 1972-05-31 | Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) | Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso |
| JPS4932874B1 (ru) * | 1970-12-11 | 1974-09-03 | ||
| BE787251A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines et leur preparation |
| BE790839A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| BE792972A (fr) * | 1971-12-20 | 1973-06-19 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
| FR2183716A1 (en) * | 1972-05-05 | 1973-12-21 | Centre Etd Ind Pharma | Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants |
| CA1005443A (en) * | 1972-06-22 | 1977-02-15 | Michio Nakanishi | Thienodiazepine compounds |
-
1975
- 1975-08-25 ZA ZA755418A patent/ZA755418B/xx unknown
- 1975-09-03 CH CH1141075A patent/CH619953A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-08 SE SE7509991A patent/SE425785B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-09-08 NO NO753069A patent/NO147109C/no unknown
- 1975-09-08 FI FI752517A patent/FI63234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 NZ NZ178635A patent/NZ178635A/xx unknown
- 1975-09-09 NL NLAANVRAGE7510620,A patent/NL171060C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 LU LU73356A patent/LU73356A1/xx unknown
- 1975-09-09 MX MX201652A patent/MX160600A/es unknown
- 1975-09-09 FR FR7527599A patent/FR2285890A1/fr active Granted
- 1975-09-09 IL IL48069A patent/IL48069A/xx unknown
- 1975-09-10 ES ES440850A patent/ES440850A1/es not_active Expired
- 1975-09-10 BE BE159891A patent/BE833248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 SU SU752170852A patent/SU814278A3/ru active
- 1975-09-10 AU AU84704/75A patent/AU505998B2/en not_active Expired
- 1975-09-10 AT AT697775A patent/AT360023B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 GB GB37252/75A patent/GB1527131A/en not_active Expired
- 1975-09-10 DD DD188275A patent/DD121640A5/xx unknown
- 1975-09-10 CA CA235,138A patent/CA1067491A/en not_active Expired
- 1975-09-10 HU HU75HO1835A patent/HU174752B/hu unknown
- 1975-09-10 YU YU2285/75A patent/YU40267B/xx unknown
- 1975-09-10 JP JP50109060A patent/JPS51125099A/ja active Granted
- 1975-09-10 DK DK404175A patent/DK157615C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 PH PH17566A patent/PH16152A/en unknown
- 1975-09-10 PL PL1975204027A patent/PL106563B1/pl unknown
- 1975-09-11 DE DE19752540522 patent/DE2540522A1/de active Granted
- 1975-09-11 BR BR7505864*A patent/BR7505864A/pt unknown
- 1975-09-11 CU CU34346A patent/CU20892L/es unknown
- 1975-09-11 IE IE1973/75A patent/IE41844B1/en unknown
-
1976
- 1976-06-10 FR FR7617552A patent/FR2303016A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-23 SE SE7902667A patent/SE433080B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-23 SE SE7902668A patent/SE449098B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-23 SE SE7902666A patent/SE440504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-24 PH PH22557A patent/PH15091A/en unknown
-
1980
- 1980-09-12 NO NO802719A patent/NO147914C/no unknown
- 1980-09-12 NO NO802718A patent/NO146573C/no unknown
- 1980-09-12 NO NO802720A patent/NO148188C/no unknown
-
1981
- 1981-02-27 CH CH133781A patent/CH628053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 KE KE3173A patent/KE3173A/xx unknown
- 1981-12-17 HK HK633/81A patent/HK63381A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY214/82A patent/MY8200214A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU814278A3 (ru) | Способ получени соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй | |
| US6174881B1 (en) | Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| US4280957A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| CA1327570C (en) | Triazolo-thieno- and benzodiazepine derivatives as platelet activating factor antagonists | |
| PL132141B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins | |
| CH631177A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
| US4401597A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| CA1097631A (en) | Substituted pyrroloquinoxalinones and diones | |
| US4440685A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| US4347364A (en) | Imidazodiazepines | |
| Peet et al. | Synthesis of 5H‐Tetrazolo [1, 5‐d][1, 4] benzodiazepin‐6 (7H) ones | |
| US3868372A (en) | Organomercapto-substituted polyhydro imidazo{8 1,5-a{9 pyridenes and pyride{8 1,2-c{9 pyrimidines | |
| US4347365A (en) | Imidazodiazepines | |
| US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US4377523A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| US3772230A (en) | Polyhydro-imidazo(1,5-a)pyrimidine-3(2h)-thione and pyrido(1,2-c)pyrimidine-1-thione | |
| SU730308A3 (ru) | Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей | |
| US4349477A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
| FI66384C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat | |
| US4368157A (en) | Intermediates to produce imidazodiazepines | |
| GÁll‐IstÓk et al. | Synthesis of isoquinobenzodiazepinediones | |
| US4368159A (en) | Intermediates to produce imidazodiazepines | |
| US4349476A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
| US4349475A (en) | Process for producing imidazodiazepines |