CH631177A5

CH631177A5 - Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.

Info

Publication number: CH631177A5
Application number: CH466981A
Authority: CH
Inventors: Armin Walser; Rodney Ian Fryer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-08-07
Filing date: 1978-09-27
Publication date: 1982-07-30
Also published as: DE2609486A1; GB1549836A; US4076939A; GB1549832A; LU74512A1; DE2609486C2; FR2342735A1; GB1549834A; CH630381A5; ATA167676A; SE7603085L; NL7602469A; CA1076572A; AU509371B2; FR2342736A1; FR2342735B1; GB1549835A; SE422580B; US4145550A; BE839364A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo [1,5-a] [1,4]-IS diazepinverbindungen der allgemeinen Formel vii'

20

worin 0c , R und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und A die Gruppe -C(R6)=N- bedeutet, mit einem Alkansäure-orthoester der allgemeinen Formel

RiC(OR)3

worin R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem technischen Äquivalent davon umsetzt, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen, die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel I, worin (zjj^die Gruppe

25

worin (zj^eine der Gruppen

45

Ri Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Nitro oder Halogen, Re Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R3 Wasserstoff bedeuten und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 8-Halogen und Re 2-Halogenphenyl bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, das R4 8-Chlor und Rs 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,7 oder 8,

dadurch gekennzeichnet, dass (3ÌC eine 8-Chlorphenyl- oder eine S-Chlorthieno[3,2-f|-Gruppe, Ri Wasserstoff oder Methyl, Re 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl und R3 Wasserstoff bedeuten.

50

A die Gruppe -C(R6)=N-, R nieder-Alkyl, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Rö Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,

Analoga der allgemeinen Formel

R.

55

60

65

YT

GCX "

worin <3c , A, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R2 Carboxyl oder Hydroxymethyl bedeutet, oder der allgemeinen Formel

5

631177

Ig worin R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und @C eine der obigen Gruppen a), b) und c) und A' die Gruppe

\

CH-

20 \ /

C

/ \

0 0

Der Ausdruck «substituiertes Amino» bedeutet eine -NH2-Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono- oder disubstitu-iert sein kann, z.B. Methylamino- oder Dimethylamino-gruppen, und eine nieder-Alkanoylaminogruppe, z.B. Acetyl-s amino, welche am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkyl-gruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel coor

H

bedeuten,

und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder-Alkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenwasserstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck «nieder-Alkyl» umfasst auch cyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopropyl.

Mit dem Ausdruck «nieder-Alkanoyl» oder «Acyl», wie er hier verwendet wird, wird der Säurerest einer Alkancarbon-säure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Propionyl, Butyryl u. dgl., d.h. Reste der Formel R20-C-,

O

worin R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck «nieder-Alkanoyl» umfasst auch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder Ketal mit 2-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel

:e worin Ri' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, R4' Wasserstoff, Nitro oder Halogen, vorzugsweise 25 Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des anellierten Benzolringes des Imidazo-benzodiazepins, Rs' Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder nieder-Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halo-phenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom 30 vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt, bedeuten.

Eine andere bevorzuge Klasse von Verbindungen, die in den Rahmen der Formel I fallen, sind diejenigen der allgemeinen Formel

35

40

45

ic worin R20 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal-oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenen Ketons oder Aldehyds in Oxydations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu verhindern.

Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.

Der Rs-Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder vorzugsweise 2,6-Stellung disubstituiert sein. Geeignete Monosubstituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten.

Im Falle, dass R3 nieder-Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Der Ausdruck « Alkoxy» bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Meth-oxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.

worin Ri', R4' und Rs' die in Formel IB angegebene Bedeutung haben, und R3' nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, 50 bedeutet.

Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine solche Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden durch ein Verfahren, welches dem in Advanced 55 Organic Chemistry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, pp. 85-88, Reinholt Publishing Co., beschriebenen ähnlich ist. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische Aktivität. Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen 60 der Formel IC das (+)-Isomer beträchtlich wirksamer als das (—)-Isomer. Das weniger wirksame (—)-Isomer kann, erwünschtenfalls, in die aktive racemische Form umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer nicht-wässe-rigen Base, z.B. Natrium-t-butoxyd, in Gegenwart eines orga-65 nischen Lösungsmittels, in welchem das Isomer löslich ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin (zj^eine 8-Chlorphenyl- oder

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8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Ri Wasserstoff oder Methyl, Rö 2'-Fluor- oder2'-Chlorphenyl und R3 Wasserstoff bedeuten.

Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Salze» umfasst Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der

Formel I, worin (zj]^R4-PhenyI bedeutet, in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel

C00 À

.0 NH

worin X® das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet, und Ri, R2, R3, R4 und Re die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. ihren entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel ID können als Säureadditionsalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineralsäure und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Diese isolierten Salze zeigen pharmakologische Wirksamkeit, welche jener ihrer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen vergleichbar ist.

Die Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepine der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel nh cocr worin , A, R und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkansäure-orthoester der allgemeinen Formel

RiC(OR)3

worin R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem technischen Äquivalent davon umsetzt, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. Die Analoga der Formel IA und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung entweder zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert oder zum entsprechenden Alkohol reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

Die Analoga der Formel Ic und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

Das folgende Reaktionsschema A illustriert einige der Reaktionen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. In diesem Reaktionsschema haben A, R, Ri, R3, R4 und Ré die in Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht anderes angegeben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, dass aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Die Reaktionen gemäss Schema A können auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden, aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI — VII enfernt werden.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

NHCH,

N—NO

7

a

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(11)

(vili )

(111)

(iv)'

ii/7-xx

P\yj)

(ix;

(v )

OH

I

N

\^-COOR

(vi )

vii )

Stufe II - III

Verbindungen der Formel III werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel II hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Eisessig, und wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrite, d.h. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten KohR1\^>Nv/cOOR

OCX ■

lenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid;

60 und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosierreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -20 bis 25°C durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Ami-

6s nogruppe oder Alkylaminogruppe kann während der Nitrosierreaktion geschützt werden, z.B. durch Acylierung. Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden.

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8

Stufe Vili - IX

Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphi-nylchlorid hergestellt werden. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit dem Phosphorylierungsmittel wird in Gegenwart einer Base ausgeführt, welche stark genug ist, die Verbindung der Formel VIII in das entsprechende Anion überzuführen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriummethoxid, Alka-limetlalhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Verbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenen Salze der Verbindungen der Formel VIII vollkommen oder zumindest teilweise löst, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z.B. Dimethylformamid.

Es ist klar, dass jede Amino- oder substituierte Amino-gruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z.B. nach der Bildung der Verbindung der Formel XII, entfernt werden kann.

Stufe III oder IX — IV

Verbindungen der Formel III oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel

OOR

e/*

CH

^COOR

ableitet, worin R obige Bedeutung besitzt, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Hydriden oder Amiden gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel III oder IX mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Äther, z.B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 100°C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.

Stufe IV - V

Verbindungen der Formel V werden durch Decarboxylie-rung von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkoholen, Äthern oder DMSO, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise 60 bis 100°C, hergestellt.

Stufe V - VI

Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrosierung von Verbindungen der Formel V durch Umsetzen derselben mit salpetriger Säure, die z.B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Umsetzen mit organischer oder anorganischer Säure gebildet wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Äther, Alkohole, Wasser, Säuren, z.B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist.

Stufe VI — VII

Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, z.B. mit Raney-Nickel und Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese s Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d.h. Verbindungen der Formel

COOR

NH,

10 H

15 (VII A)

NH,

/

COOR

(VII B)

(VII C)

(VII D)

Es wird daraufhingewiesen, dass in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie z.B. eine NO2- oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können 20 in bekannter Weise und wie im folgenden angegeben, ersetzt werden.

Stufe VII — I

25 Verbindungen der Formel I werden dann durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Alkansäure-orthoester der allgemeinen Formel

RiC(OR)j

30

worin Rund Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt, zweckmässig in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., und bei Raum-3s temperatur oder einer Temperatur darüber, d.h. 25 bis 150°C, unter welchen Umständen die Cyclisierung zur Verbindung I spontan eintritt, gebildet. Technische Äquivalente des Orthoesters sind Orthoamide, z.B. das Dimethylacetal von N,N-Dimethylformamid; N,N,N' -N' ,N" ,N" -Hexamethyl-40 methantriamin; Nitrile, z.B. Acetonitril; Iminoester, z.B. CH3-C(=NH)-OC2H5.

Es ist klar, dass jede vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppe während dieser Reaktion geschützt werden muss.

Analoga der Formel Ia werden durch Hydrolyse von Ver-45 bindungen der Formel I zu den entsprechenden Säuren gebildet, vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. NaOH oder KOH. Diese Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, so Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.

Analoga der Formel Ib können durch Reduktion von Ver-55 bindungen der Formel I gebildet werden, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Reduktionsmittel. Diese Reduktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, «0 Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 2-Dimethoxy-äthan, oder Mischungen davon. Vorzugsweise wird diese Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa -50°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen etwa -20 und 0°C, durchgeführt. Nitro- und Cyanogruppen 65 können während dieser Reaktionsstufe angegriffen werden. Solche Gruppen können in einer späteren Stufe der Synthese gebildet werden.

Analoga der Formel Ic werden durch Reduktion entspre

9

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chender Verbindungen der Formel I hergestellt.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel Ic erfolgt mit jedem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise aber mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure. Falls R4 Nitro oder Ra durch Nitro substituiert ist, wird die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid, empfohlen.

Verbindungen der Formeln I, IA und Ic und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässeriger Lösung.

Die pharmakologische Wirksamkeit von zwei repräsentativen Verbindungen wurde in Standardversuchen bestimmt. Die Verbindungen, welche in diesen Versuchen verwendet wurden, sind:

8-Chlor-3-hydroxymethyl-1 -methyl-6-phenyl-4H-imi-dazo[l ,5-a] [l,4]benzodiazepin (Verbindung A);

und

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-1 -methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin (Verbindung B).

Die erhaltenen Resultate im Test an der geneigten Ebene, im Mäusekampf-Test und im Test an der nicht anästhesierten Katze sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Verbin

Versuch an der

Mäusekampf-T est

Versuch an der dung geneigten Ebene

100%

nicht anästhesierten

PD 50

Blockierungsdosis

Katze MED

A

20 mg/kg p.O.

5 mg/kg p.o.

B

150 mg/kg p.o.

1 mg/kg p.o.

0,25 mg/kg p.o.

Die neuen Verbindungen der Formel I, IA und Ic und ihre Säureadditionssalze können in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I, IA und Ic und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enterai, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie zur Herstellung von Tabletten, Elixieren, Kapseln,

Lösungen, Emulsionen u. dgl. nach in der Pharmazie anerkannten Methoden in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle u. dgl.

Beispiel 1

Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 21 Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (IM) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropftrichter zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3 H-1,4-benzodia-zepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.

A) 8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Rekationsge-misch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbo-natlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.

B) 27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M)7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemepratur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wässriger Natri-umcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.

Dieses Produkt wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-t-butoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 7-Chlor-l ,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-1,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170-172°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.

Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhyx-droxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160°.

Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 161-162°.

8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-1,4-benzodiazepin in 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kri5

10

15

2#

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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10

stalle vom Schmelzpunkt 238-241° (Zers.).

11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxy-imino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triäthylorthoacetat gelöst, worauf 5 ml äthanolische Salzsäure (5%ig) zugegeben werden. Das Gemisch wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methyIester vom Schmelzpunkt 162-164°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/ Hexan umkristallisiert.

Beispiel 2

11,25 g (0,03 M) 7-ChIor-5-(2-fhiorphenyl)-<x-hydroxy-imino-3H-l ,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-Nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Triäthylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-methylester, welcher nach Umkri-stallisation aus Methylenchlorid/Äther/Hexan den Schmelzpunkt 179-181 "zeigt.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbon-säure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 20 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 Vi Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.).

Beispiel 4

Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbon-säure-methylester, 0,5 g (0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-ChIor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).

s Beispiel 5

Eine Lösung von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-

1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbon-säure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5° zu einer Lösung von 2 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in io 100 ml Äther gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 15 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 15 ml Wasser hydroly-siert. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird is getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin, welches für analytische zwecke aus Essigester/Methanol umkristallisiert wird und 2o den Schmelzpunkt 233-235° zeigt.

Beispiel 6

26 g Kalium-t-butoxyd (0,232 M) werden zu einem Gemisch von 300 ml Dimethylformamid und 50 ml (0,44 M) 25 Dimethylmalonat gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff wird eine Lösung von 66 g (0,209 M) 7-Chlor-

2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-

4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann langsam auf

30 dem Dampfbad erwärmt und während 10 Minuten bei 65° gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 40 ml Eisessig und anschliessend während einer Zeit von 30 Minuten 1 Liter Wasser zugegeben, wobei zeitweilig gekratzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 35 Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Hexan fällt kristallines 7-Chlor-1,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-

5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 40 188-190° an. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 194-195°.

A) Die Mischung von 40,8 g (0,1 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-45 2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-

4-oxyd, 250 ml Methanol, 250 ml Tetrahydrofuran und 1 Teelöffel Raney-Nickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisa-

50 tion des Rückstandes aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-

5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert und zeigt den Schmelz-

55 punkt 165-166°.

Bei einigen Gelegenheiten wurde eine zweite Kristallmodifikation vom Schmelzpunkt 138-140° erhalten.

B) 4 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 60 4g(0,01 M)7-Chlor-l,3-dihydro-2-(2-dimethoxymalony-

liden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbo-natlösung gewaschen. Die Methylenchloridphase wird 65 getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol und Umkristallisieren aus Methy-lenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-l ,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin

vom Schmelzpunkt 165-166°.

Eine Mischung von 115 g (0,3 M) 7-Chlor-1,3 -dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin, 1,5 1 Methanol und 14,4 g (0,36 M) Natriumhydroxyd wird unter Stickstoff während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung nach und nach mit 2,51 Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60° getrocknet und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxy-carbonylmethylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin als weissliches Produkt vom Schmelzpunkt 167-170°. Eine analytische Probe wird aus Äther umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 171-173°.

2,8 g (0,04 M) Natriumnitrit wird zu einer Lösung von 8 g (0,025 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethy-len)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Nach wenigen Minuten kristallisiert ein Produkt aus. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-cc-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237° (Zers.).

3,6 g (0,01 M) 7-Chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 Teelöffel Raney-Nickel wird das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1 Stunde und 10 Minuten) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,3 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird die Lösung während 5 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumcarbonat-lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methyl-ester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äther/Hexan den Schmelzpunkt 254-256° zeigt.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 7,3 g (0,02 M) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck teilweise entfernt. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und durch Zugabe von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imid-azo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weissliches Produkt. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 270-273° (Zers.).

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf-10° gekühlten Suspension von 0,3 g (7,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 30 Minuten gerührt und dann durch

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Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-3-hydr-oxymethyl-1 -methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzo-diazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 252-255°.

Beispiel 9

2 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 1,83 g (5 mMol) 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodi-azepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester/Äther erhält man 8-Chlor-5,6-dihydro-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 233-235°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-236°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff auf -30° gekühlt. Nach Zugabe von 0,25 (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd und weiterem 5-minütigem Rühren werden 0,3 g (2,1 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur gebracht und dann zwischen gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methyl-ester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 217-221 °. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 220-222°.

Beispiel 11

0,25 g (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -30° gekühlten Lösung von 0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-car-bonsäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter Stickstoff werden 0,33 g (2,26 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht. Hierauf verteilt man zwischen wässrigem Bicarbonat und Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-4-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 190-191° zeigt.

Beispiel 12

5,3 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpho-lino)-phosphinoyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylmalonat, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (0,02 M) Kalium-t-butoxyd, welches vorher während 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 1,5 ml Eisessig kristallisiert man das Produkt, indem man nach und nach mit Wasser ver11

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dünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-dimethoxymalonyliden-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, welches für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 205-207° zeigt.

Ein Gemisch von 12,6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-2-dimethoxymalonyliden-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin, 300 ml Methanol und 2,1 g (0,0375 M) Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff während 4V2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. 200 ml Methanol werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-l H-1,4-benzo-diazepin vom Schmelzpunkt 154-158°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-159°.

2,2 g (0,031 M) Natriumnitrit werden portionenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycar-bonyl)methylen]-1 H-1,4-benzodiazepin in 75 ml Eisessig gegeben. Nach 15-minütigem Weiterrühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen werden. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3 H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester, welcher aus Tetrahydrofuran/Me-thanol umkristallisiert wird und gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) liefert.

Eine Lösung von 3,9 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-Nickel während 1 Vi Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,2 ml äthanolischer Salzsäure (10%ig) wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 225-227°. Eine Analysenprobe wird aus 2-Propanol und Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 228-230°.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,2 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf 10° gekühlten Suspension von 0,4 g ( 10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215-217°. Eine Analysenprobe wird aus Tetrahydrofuran/

Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-218°.

Beispiel 14

5 Eine Lösung von 50 g (0,161 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-on in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran und 300 ml trockenem Benzol wird im Eisbad gekühlt, mit Methylamin gesättigt und unter Rühren tropfenweise mit 40 g (0,209 M) Titantetrachlorid in 10 100 ml Benzol versetzt. Nach 4-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur versetzt man mit wenigen Grammen Eis, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wird. Der Niederschlag wird mehrmals mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der is Rückstand wird zwischen 250 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser verteilt und filtriert. Die Dichlormethanlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und der Niederschlag werden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthanol umkristallisiert und liefert 7-Chlor-5-20 (2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e] [1,4]-diazepin. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 259-262°.

Ein Gemisch von 40 g (0,123 M) 7-Chlor-5-(2-chlor-25 phenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, 700 ml Dichlormethan und 350 ml Pyridin wird im Eisbad gekühlt, worauf während 20 Minuten unter Rühren Mitro-sylchlorid eingeleitet wird. Nach 1 Stunde wird nochmals während 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet, worauf 30 langsam 600 ml Wasser zugegeben werden. Die Di-

chlormethanphase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Dichlormethan gelöst und durch 400 g Florisil filtriert. Man eluiert mit 35 Dichlormethan und dann mit Äther. Durch Kristallisation der Dichlormethanfraktion aus einem Gemisch von Äther/Petroläther erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin. Weiteres Produkt erhält man aus der Ätherfraktion. Eine Probe 40 wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Äther/ Petroläther umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 104-107°.

Ein Gemisch von 3,4 g (0,03 M) Kalium-t-butoxyd, 7 ml Dimethylmalonat und 20 ml Dimethylformamid wird unter 45 Stickstoff während 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 3,55 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosome-thylamino)-3H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin wird das Reaktionsgemisch unter Rühren während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, dann durch Zugabe von 3 ml Essigsäure 50 angesäuert und durch langsame Zugabe von Wasser auskristallisiert. Das abgeschiedene Material wird gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und 55 liefert 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2-dimethoxy-malonyliden-2H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin als rötliche Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Äthanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 158-160° zeigen.

Ein Gemisch von 2,15 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlor-60 phenyl)-l ,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin, 50 ml Methanol und 0,7 g (1,25 mMol) Kaliumhydroxyd wird während 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise entfernt, worauf der Rückstand zwischen Methylen-6s chlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt wird. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-2H-thieno[2,3-e]

[l,4]diazepin, welches in 20 ml Eisessig gelöst wird. Diese Lösung wird mit 0,5 g Natriumnitrit versetzt, während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen,

getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther und Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Methanol erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[2,3-e][l,4] diazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 242-245° (Zers.).

0,4 g (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxy-imino-3H-thieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-essigsäure-methyl-ester wird unter Erwärmen in 30 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von einem halben Teelöffel Raney-Nickel wird das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,4 ml Triäthyl-orthoacetat und 3 Tropfen äthanolischer Salzsäure behandelt. Nach 10-minütigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 10 g Silicagel, wobei Methylenchlorid/Essigester (3:5) als Eluiermittel verwendet wird. Der nach Entfernen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f] [ 1,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 211-212°.

Beispiel 15

Zu 20 ml Äther werden unter Stickstoff 38 mg (0,001 M) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,2 g (0,000493 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-carbonsäure-me-thylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde werden 5 ml Essigester und dann 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert, welches mit Dichlormethan gewaschen wird, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-1 -methyl-4H-imi-dazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin. Durch Umkristallisation aus denselben Lösungsmitteln erhält man weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 100-110°, welche sich wieder verfestigen und bei 190-194° schmelzen.

Beispiel 16

Zu 10 ml Methanol und 1 ml Wasser werden 0,1 g (0,000247 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a]thieno[3,2-fj [1,4]diazepin-3-carbonsäure-me-thylester und 0,028 g (0,000493 M) Kaliumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 ml Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, gekühlt und filtriert. Durch Umkristallisation des Niederschlages aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]di-azepin-3-carbonsäure als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 242-247°.

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Beispiel 17

Eine Lösung von 6,8 g (0,0255 M) 6,8-Dihydro-3-äthyl-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [l,4]diazepin-7(lH)-on in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran und 50 ml trockenem s Benzol wird im Eisbad gekühlt und durch Durchleiten von Methylamin gesättigt. Hierauf wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 6,3 g (0,0331 M) Titantetrachlorid in 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann wäh-io rend 30 Minuten auf Rückfluss gekühlt. Die Lösung wird gekühlt und mit 4 g Eis behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Niederschlag wird mit Tetrahydrofuran und dann mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand 15 wird aus einem Gemisch von Methanol und kristallisiert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther umkristallisiert und liefert 3-Äthyl-1,6-dihydro-1 -methyl-7-methyl-amino-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [l,4]diazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 218-221°.

20 In eine Lösung von 5,6 g (0,0199 M) 3-Äthyl-1,6-dihydro-1 -methyl-7-methylamino-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4]di-azepin in 100 ml Dichlormethan und 50 ml Pyridin wird unter Kühlen im Eisbad und Rühren während 10 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet. Nach 2-stündigem Stehenlassen 25 bei Raumtemperatur wird während weiteren 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten stehengelassen und dann auf 200 ml Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 30 getrocknet und durch 100 g Florisil filtriert. Das Florisil wird gründlich mit Äther gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Das erhaltene N-Nitroso-zwischenprodukt wird nicht weiter gereinigt, sondern wie folgt in die nächste Stufe eingesetzt.

35 Ein Gemisch von 14 ml Dimethylmalonat und 35 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 6,5 g (0,0580 M) Kalium-t-butoxyd behandelt, worauf nach 5-minütigem Rühren eine Lösung der gemäss oben erhaltenen N-Nitrosoverbindung in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben wird. Das erhal-40 tene Gemisch wird während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, gekühlt und mit 6 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml kaltes Wasser gegossen, worauf man nach 15 Minuten die Lösung dekantiert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die 45 Lösung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird erst mit Dichlormethan, dann mit Äther und schliesslich mit Essigester eluiert. Die Äther- und Essigesterfraktionen werden verso einigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert und liefert 3-Äthyl-6,8-dihydro-1 -methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4]diazepin-7(1 H)-yliden)malonsäure-dimethylester als weissliche Stäbchen vom Schmelzpunkt 145-148°.

55 Eine Lösung von 1,7 g (0,00445 M) (3-Äthyl-6,8-dihydro-1 -methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [l,4]diazepin-7(lH)-yliden)-malonsäure-dimethylester in 40 ml Methanol wird mit 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Die Lösung wird während 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel 60 wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 50 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird erst mit Salzsäure angesäuert und dann mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und schliesslich mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen 65 werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird erst mit Äther und dann mit Essigester eluiert. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft und liefern rohen Monoester als

631177

14

Öl. Dieses Produkt wird nicht weiter gereinigt, sondern in 10 ml Eisessig gelöst und unter Rühren mit 0,35 g (0,005 M) Natriumnitrit behandelt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigester und Äther kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 3-Äthyl-1,6-dihydro-rx-hydroxyimino-1 -methyl-4-phe-nyIpyrazoIo[3,4-e] [1,4]diazepin-7-essigsäure-methyIester als weissliche Stäbchen vom Schmelzpunkt 225-227°.

Eine Lösung von 0,35 g (0,000986 M) 3-Äthyl-1,6-dihydro-a-hydroxyimino-1 -methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4]di-azepin-7-essigsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 2 ml (0,0109 M) Tri-äthylorthoacetat und einem Spatel Raney-Nickel behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 50 ml Methanol, enthaltend 2 ml (0,109 M) Triäthylortho-acetat und 0,2 ml (0,00114 M) 5,7N äthanolische Salzsäure, während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Öl erhaltene Rohprodukt wird an 3 Silicageldick-schichtplatten mit einem Gemisch von 5% Methanol in Essigester entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Man erhält 3-Äthyl-1,6-dihydro-1,9-dimethyl-4-phenyl-imid-azo[l,5-a]pyrazolo[4,3-f] [1,4] diazepin-7-carbonsäure-me-thylesterals weisse Prismen vom Schmelzpunkt 181-184°.

Beispiel 18

Methode A: Herstellung von 7-Äthyl-l,9-dimethyl-6-phenyl-4H,9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[4,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester

Eine Mischung von 0,35 g (0,000986 M) 3-Äthyl-1,6-dihydro-a-hydroxyimino-1 -methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4]diazepin-7-essigsäuremethylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 2 ml (0,0109 M)Triäthylorthoacetatund 1 Spatel Raney-Nickel behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das verbrauchte Nickel wird mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 20 Minuten in einer Lösung von 50 ml Methanol, enthaltend 2 ml (0,109 M) Triäthylorthoacetat und 0,2 ml (0,00114 M) 5,7 N äthanolischem Chlorwasserstoff, am Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, worauf mit verdünntem Ammoniumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Das als Öl erhaltene Rohprodukt wird an 3 Silicageldickschichtplatten mit einem Gemisch von 5% Methanol in Äthylacetat entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält das reine Pro-s dukt als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 186-189°.

Methode B: 7-Äthyl-l,9-dimethyl-6-phenyl-4H,9H-imid-azo[l ,5-a]pyrazolo[4,3-f] [1,4]diazepin-3-carbonsäuremethyl-ester io Eine gerührte Lösung von 0,2 g (0,000567 M) 3-Äthyl-1,6-dihydro-a-hydroxyimino-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [l,4]diazepin-7-essigsäure-methylester in 10 ml Dichlormethan und 0,35 ml Essigsäure wird mit 0,4 g (0,0061 M) Zinkstaub behandelt und das Rühren wird 5 Minuten fortgesetzt. 15 Die Mischung wird filtriert, und das Zink wird mit Dichlormethan und Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden anschliessend mit 0,3 ml (0,00164 M) Triäthylorthoacetat behandelt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird unter 20 Rückfluss 1 Minute in einer Lösung von 15 ml Äthylacetat, welches 0,3 ml Triäthylorthoacetat enthält, erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und an 2 Silicageldickschichtplatten in einer Lösung von Äthylacetat, enthaltend Methanol (10%), entwickelt. Der Fleck mit einem Rf-Wert von 2s 0,2 bis 0,4 wird abgekratzt und mit Methanol gewaschen. Die Methanol-Lösung wird filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat und Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther ergibt das Endprodukt als weissse Stäbchen, Schmelzpunkt 186-189°.

30

Beispiel 19

8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

2 Teelöffel Raney-Nickel werden zu einer Lösung von 10 g 35 (0,028 M)7-Chlor-a-hydroximino-5-phenyl-3H-l,4-benzo-diazepin-2-essigsäure-methylester in einer Mischung von 200 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Atmosphärendruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celit abgetrennt 40 und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10 ml Triäthylorthoformiat und 5 ml äthanolischem Chlorwasserstoffbehandelt. Nach Erhitzen der Mischung am Rückfluss für 10 Minuten wird das Lösungsmittel unter ver-45 mindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicar-bonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt, welches für die Analyse aus Methy-50 lenchlorid/Äther umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 235-236°.

Beispiel 20

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-methylester 55 7,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3 H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methyIester werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-Nickel während 2 Stunden bei 60 Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 2-[(Amino)methoxycar-bonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl> 1,3-dihydro-2H-65 1,4-benzodiazepin als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117° (Zers.). Durch Umkristallisation dieses solvati-sierten Produktes aus Äther/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 145-150° (Zers.).

Eine Mischung von 9 g 2-[(Amino)methoxycarbonyl-methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinäthanolat, 100 ml Toluol und 20 ml Triäthyl-orthoformiat werden am Rückfluss 15 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, und der kristalline Rückstand wird mit Äther gesammelt und aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 206-208°.

Beispiel 21

8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure

Eine Mischung von 5 g (0,014 M) 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methyl-ester, 2,4 g (0,043 M) Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 140 ml Methanol wird am Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Me15 631177

thylenchlorid/Äthanol kristallisiert, man erhält 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 268-270°.

5 Beispiel 22

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-4H-imid-azo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-isopropanolat

Eine Lösung von 25 g (0,065 M) 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbon-lo säure-methylester in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei -10° zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch zwischen -5° und 0° 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird dann durch Zugabe von 25 ml Wasser hydrolisiert. Das anorga-i5 nische Material wird durch Filtration über Celit abgetrennt und das Filtrat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Äthyl-acetat erhält man das solvatisierte Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol/Äther ergibt ein Solvat mit dem Schmelz-20 punkt 103-105°, Zers., welches entsprechend den analytischen und spektralen Daten 1 Mol Isopropanol enthält.

B

Claims

631177

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l ,5-a] [1,4]-diazepinVerbindungen der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen X

R<

a)

..-OC XK XX

A die Gruppe -C(Re)=N-, R nieder-Alkyl, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Tri-fluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Ró Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff,

Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel nh2

coor

3$C

vi;

10 worin (zjj^eine der Gruppen

A die Gruppe -C(R6)=N-, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, Rt 2s Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substitu-iertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T 30 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung

35

40

vii worin (z£, A, R und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkansäure-orthoester der allgemeinen Formel

R.C(OR>3

worin R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem technischen Äquivalent davon umsetzt, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l ,5-a] [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel worin 0£, A und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R nieder-Alkyl bedeutet, mit einem Alkansäure-45 orthoester der allgemeinen Formel

RiC(OR)3

worin Rund Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, 50 oder mit einem technischen Äquivalent davon umsetzt, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen, die erhaltene Verbindung hydrolysiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares 55 Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a] [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel

60

65

Ib

3

631177

worin (zfc eine der Gruppen
X. e und c)

A die Gruppe -C(Rs)=N-, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R.4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substitu-iertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel d) r

A die Gruppe -C(R6)=N-, R nieder-Alkyl, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl, R'3 nieder-Alkyl, R4 «o Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, R& Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substitu-iertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T « Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

20

C00R

25

vi:

vii

30

worin , A und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R nieder-Alkyl bedeutet, mit einem Alkansäure-orthoester der allgemeinen Formel

35

RiC(OR)3

worin R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen,

oder mit einem technischen Äquivalent davon umsetzt, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen, die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l ,5-a] [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel

40

45

worin <3C , A und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkansäure-orthoester der allgemeinen Formel

R.C(OR)3

worin R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem technischen Äquivalent davon umsetzt, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen, die erhaltene Verbindung in 4-Stellung nieder-alkyliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a] [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel

50

55

60

worin (z£ eine der Gruppen

XN<S"

r', r ir a) b)

worin Oleine der Gruppen

,^nr "YX-TX

4 k Ii

OtXX

a)

b)

c)

A' die Gruppe 9H , R nieder-Alkyl, Ri Wasser-

Ii« H

stoff,

631 177

4

nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl, R.3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R.4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, R.6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l ,4]-benzodiazepin 3-carbonsäure-nieder-alkylester hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-nieder-alkylester hergestellt wird.

10