DE2609486A1 - Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

RAN 4008/284-1 PATEMTAMWALT
FRANi.; LEDER- r? „ ....
8. Mär? 1975
F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft in Basel (Schweiz)
Imidazo[1,5-a] [1,4]diazepin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
709819/1088
Diese Erfindung bezieht sich auf die pharmakologisch wirksamen Imidazo [1,5-a] [1,4]diazepin-Verbindungsreihen. Die chemische Struktur dieser Verbindungen kann durch folgende Formel wiedergegeben werden:
, (D
in welcher A -C(Rg)=N-, R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Aminonieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -COR10(worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt)
und oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt),/R2 Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Alkoxy-niederalkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyan, Cyan-niederalkyl, Acylamino, nieder-Alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COOR10 (worin R1n Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon, d.h. a)die Gruppe -C (R1 ) =N-R.. 1 , worin R11
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2809486
Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, mono-Oder di-Alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt; b) die Gruppe -CONR13R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH2)n NRi4Ri5 darstellt (worin R1- und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy—niederalkyl oder nieder-Alkenyl, oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, und η 1 bis 4 bedeuten)oder R1~ und R1^ zusammen einen Teil eines hetero-
' Δ ' ·* bedeuten
cyclischen Ringes bilden; oder c) die Gruppe -C worin einer der Reste R16, R17 und R1Q Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder die Gruppe - (CH2) nN (R14R.j 5) (worin η 1 bis 4 und R1- und R1C unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen oder R1 . und R1c zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) und die übrigen Reste R1ß, R1 η und R1g Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und R2 zusätzlich für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, falls R1 Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxynieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R für
bedeutet
nieder-Alkyl steht)/, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, Rß Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, und die Gruppe
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"XX
a)
b)
c)
d)
worin X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, T für Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R, für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl stehen und Rj-Wasserstoff und zusätzlich Alkanoyloxy oder Hydroxy falls [Zj^ die obigen Gruppen a), b) oder c) darstellt, bedeuten, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Verschiedene analoge Verbindungen, die sich von den obigen Verbindungen ableiten, zusammen mit verschiedenen neuen Zwischenprodukten, die zu den obigen Verbindungen führen, fallen auch in den Rahmen dieser Erfindung und zeigen an sich pharmakologische Wirksamkeit oder sind brauchbare Zwischenprodukte für pharmakologisch wirksame Verbindungen.
Analoge der obigen Verbindungen, welche einen Teil dieser Erfindung bilden, umfassen Verbindungen der Formel
(IA)
-A-
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in welcher A die Gruppe
CH N
c=N
IN R6
O f) g)
(zj[ die obige Formel a), b) und c), R5 Wasserstoff bedeuten, R1, R3, R3 und Rß die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und V für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon,
In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder-Alkyl"
oder "Alkyl" geradkettige oder verzweigte (C1-C7)-Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise C^C^-Kohlenwasserstoffreste,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u.dgl. Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bedeutet auch cyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopropyl.
Der Ausdruck "nieder-Alkanoyl" oder "Acyl" bedeutet den Säurerest einer C, -Cy-jvorzugsweise C1-C,-, Alkansäure, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl u.dgl., d.h. Reste der Formel -COR30, worin
Ror, C1-Cc oder Wasserstoff bedeutet. Der Ausdruck "nieder-20 Ί ο
Alkanoyl" kann auch eine geschützte Ketongruppe, wie eine Acetal-
- 5 70981 9/ 1 086
""*' 2809486
•3*.
oder Ketalgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Äthylendioxygruppe, bedeuten. Die Ketal- oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des enthaltenen Ketons oder Aldehyds in Oxydations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu verhindern.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die 4 Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Die Ausdrücke "aromatische und aliphatische SuIfonylgruppen" bedeuten Verbindungen der Formel SO-X, worin X eine verzweigte oder geradkettige C. -C7-, vorzugsweise Cj-C4-, aliphatische Gruppe, z.B. Methyl, oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe, wie ein Phenyl, oder substituiertes Phenylderivat, z.B. ToIy1, darstellt.
Der Rg-Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder vorzugsweise 2,6-Stellung disubstituiert sein. Geeignete Monosubstituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten.
Im Falle von unterschiedlich substituierten R3- und R5-Substituenten tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate fallen in den Bereich dieser Erfindung.
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— 6 —
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, z.B. Phenyl, Chlorphenyl, ToIy1 u.dgl. Wenn angegeben ist, daß verschiedene Reste einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, so heißt das, daß diese Reste zusammen mit dem Stickstoffatom,mit welchem sie verbunden sind, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher meistens ein zusätzliches Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff, enthält. Unter dem heterocyclischen Ring werden also Reste wie Morpholino, Piperazino, Piperidino und Pyrrolidinoverstanden.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u.dgl.
Der Ausdruck "substituiertes Amino" bedeutet eine -NH2-Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann, z.B. Methylamino- oder Dimethy!aminogruppen, und eine Acylaminogruppe, z.B. Acetamino, welche dann am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkylgruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit aromatischen und aliphatischen Strukturen, d.h. eine Kohlenwasserstof fgruppe, in welcher ein Η-Atom eines nieder-Alkyl durch eine monocyclische Arylgruppe, z.B. Phenyl, Tolyl u.dgl., substituiert ist.
7 09819/1086 -7-
• HO-
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind jene der allgemeinen Formel
, (IB)
in welcher R ' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, R ' Wasserstoff, Nitro oder Halogen, bevorzugst Chlor, und vorzugsweise in 8-Stellung des annelierten Benzolringes des Imidazobenzodiazepins, R,1 Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, bevorzugt in 2-Stellung substituxertes Phenyl, R ' Hydroxynieder-alkyl, z.B. Hydroxymethyl, Carbonsäurehydrazid, z.B. -CONHNH2, oder Carboxamid, d.h. eine Gruppe der Formel -CONH2, bedeuten.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen, die in den Rahmen der Formel I fallen, sind jene der allgemeinen Formel
, (IC)
—· 8 —
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~*~ 2609488
.if/I.
in welcher R1 ', R?' » R4' un(^ R6' ^e zur Formel IB angegebene Bedeutung haben, und R3 1 nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen optische Isomerie.Eine solche Verbindung (IC, worin R3 1 = CH3) kann in ihre optischen Enantiomeren durch ein Verfahren ähnlich dem in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, pp. 85-88, Reinholt Publishing Co. ,angegebenen zerlegt werden. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische Wirksamkeit. Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen der Formel IC das (+)-Isomer beträchtlich wirksamer als das (-)-Isomer. Das weniger wirksame (-)-Isomer kann, wenn gewünscht, in die wirksame racemische Form umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer nichtwässerigen Base, z.B. Natrium~t-butoxyd, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomer löslich ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin (zjT eine 8-Chlorphenyl- oder 8-Chlorthieno-[3,2-f ]-Gruppe, R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Acetyl, Carboxamido oder Dimethylcarboxamido, Rfi 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R3 und R^ Wasserstoff bedeuten.
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Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden.
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen auch Verbindungen, welche durch Ringöffnung in Verbindungen der Formel I, worin
R4~Phenyl ist, erhalten werden. Solche Verbindungen haben die Formel
, (ID)
in welcher Χθ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist, und R.., R2/ R3, R4 und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben.
Es wurde gefunden, daß sich bestimmte Verbindungen der Formel I in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen der Formel ID öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem
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- 10 - .
pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. ihren entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel ID können als Säureadditionssalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineralsäure und anschließender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Diese isolierten Salze zeigen pharmakologische Wirksamkeit, welche jener ihrer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen vergleichbar ist.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-a][1#4]diazepin-Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I1)
in welcher A, (TjT R1, R3 und R5 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, R2" Wasserstoff, nieder-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl- Amino-nieder-alkyl, Cyan, Cyan-nieder-alkyl, Acylamino, nieder-Alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino,
- 11 -
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substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COOR..- (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) , die Gruppe -COR..-. (worin R-.Q Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon, d.h., a) die Gruppe -C (R-Q)=N-R^ , worin R... Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt; b) die Gruppe -CONR13R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe - (CH2) NR.. ,R.. 5 (worin R-^ und R1C unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen, oder R14 und R1-zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, und η 1 bis 4 ist oder R1- und R1-> zusammen einen Teil eines hetero-
iZ 1ά bedeutet
cyclischen Ringes bilden; oder c) die Gruppe -CON (R1^)NR1^R1 J1 worin einer der Reste Ri6, Ri 7 und R1Q Wasserstoff oder niederalkyl darstellt oder die Gruppen -(CH2J2NR14R15 (worin η 1 bis 4 ist und R14 und R1^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy —nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen oder R14 und R1^ zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) und die übrigen Reste Rig, Ri 7 und R1Q Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten; ihrer Analoga der obigen Formel IA und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, welches darin besteht, daß man a) eine Verbindung der Formel
(VII)
1A
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oder ein N-Oxyd davon mit einem o-Ester einer Alkansäure der Formel R1C(OR)3, worin R nieder-Alkyl und R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Alkoxy-nieder-alkyl oder Halogen-nieder-alkyl bedeuten, oder mit einem technischen Äquivalent davon zur Reaktion bringt, um direkt eine entsprechende Verbindung der Formel I1 zu erhalten, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vorliegen oder b) eine Verbindung der Formel
(XIII)
oder ein N-Oxyd davon zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I1 oxydiert oder c) eine Verbindung der Formel
, (χι)
worin R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeutet, oder ein
- 13 -
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N-Oxyd davon zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I1 unter gleichzeitiger Cyclisierung dehydratisiert, oder d) eine Verbindung der Formel
COOR
(XII)
zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert oder e) eine Verbindung der Formel XII zu der entsprechenden Verbindung der Formel
(XIV)
reduziert oder f) eine Verbindung der Formel XIV zu der entsprechenden Verbindung der Formel
Nn^CH2OCOR
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(XIX)
- 14 -
acyliert, wobei einer unerwünschten Acylierung zugängliche Substituenten während dieser Reaktion in geschlitzter Form vorliegen oder g) die Hydroxygruppe in der 3-Stellung einer Verbindung der Formel XIV durch ein Halogen ersetzt oder h) das Halogen in dem Substituenten in 3-Stellung einer Verbindung der Formel
, (XX)
worin X für Halogen steht, durch ein Amin, Alkoxid oder Cyanid mittels nucleophiler Reaktion ersetzt, wobei R1-Halogenalkylsubstituenten im Anschluß an die obige nucleophile Reaktion hergestellt werden, und Hydroxyalkylsubstituenten während der Reaktion mit einem Alkoxid in geschützter Form vorliegen, oder i) die Aldehydgruppe in 3-Stellung einer Verbindung der Formel
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(XV)
- 15 -
mit einem nieder-Alkyl-, Grignard- oder Lythiumreagens zur Reaktion bringt, wobei während dieser Reaktion R1/R,-Hydroxyalkylsubstituenten in geschlitzter Form vorliegen, oder j) der Substituent in 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden Verbindung der Formel
(XXIII) H
reduktiv dehalogeniert, wobei Nitro, Cyan und R1-Halogenalkylsubstituenten nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXIII gebildet werden, oder k) eine Verbindung der Formel XII mit einer Aminoverbindung der Formel H2NR12/ worin R12 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH3) NR14R15 bedeutet, worin R1* und R1E- Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen oder zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden und η 1 bis 4 bedeutet, einer Ammonolyse unterwirft, wobei Halogenalkyl- oder ROOC-Substituenten nach obiger Ammonolyse hergestellt werden,oder 1) ein Säurechlorid einer Verbindung der Formel
- 16 -
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(XVIII)
mit einer Aminoverbindung der Formel HNR- 2R-i ->
g 2i > zur Reaktion
bringt, worin R12 und R13 die zur Formel I1 angegebene Bedeutung haben, wobei Halogenalkyl- oder ROOC-Substituenten nach obiger Aminierung hergestellt werden, oder m) zur Her stellung eines Nitriles der Formel
(XXVIII)
eine entsprechende -CONH2~Verbindung dehydratisiert oder
n) eine Verbindung der Formel XII der direkten Hydrazinolyse mit einem Hydrazin der Formel HN(R1^)NRnR10 unterwirft, worin
Io I / Io
R^6, R..7 und R1Q die zur Formel I1 angegebene Bedeutung haben, wobei Halogenalkyl-oder ROOC-Substituenten nach obiger Hydrazinolyse hergestellt werden oder o) ein Säurechlorid einer Ver-
- 17 -
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-Vf-
bindung der Formel XVIII mit einem Hydrazin der Formel HN(R16)NR17R-Ig behandelt, worin R16^ R17 und R18 die zur Formel I1 angegebene Bedeutung haben, wobei Halogenalkyl- oder ROOC-Substituenten nach der Behandlung mit dem Hydrazin hergestellt werden, oder p) eine Verbindung der Formel XXII decarboxyliert oder q) eine Verbindung der Formel
(XXIV) H
mit einem Alkanol oder einem Aralkanol erhitzt, wobei Halogenalkyl-Substituenten nach der Curtius-Reaktion gebildet werden, oder r) eine Verbindung der Formel
(XXV)
worin R^„ Benzyl bedeutet, in das entsprechende freie Amin hydrogeniert und die so erhaltene Verbindung alkanoyliert,
- 18 -
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wobei Halogenalkyl-, Nitro- oder Cyano-Substituenten nach der Hydrogenierung gebildet werden, oder s) eine Verbindung der Formel
(XU1)
in 4-Stellung alkyliert, wobei kein Substituent mit aktivem Wasserstoff vorliegen soll, wenn die Alkylierung eines solchen Substituenten unerwünscht ist,und kein Halogenalkyl-Substituent vorhanden sein soll, oder t) einen Alkohol der Formel
, (XXII)
worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, zu dem entsprechenden Acy!derivat der Formel
COR1
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, (XXXIV)
- 19 -
worin R10 die zur Formel XXII angegebene Bedeutung hat, oxydiert, wobei während der Oxydation Hydroxyalkyl-Substituenten in einer geschützten Form vorliegen, oder u) eine Verbindung der Formel XXXIV mit einem Hydrazin der Formel H2NNR2 , worin R20 Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino bedeutet, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin, einem nieder-Alkylamino- oder nieder-Alkoxyamin, behandelt, wobei jede R.J /R.-Acylgruppe während der Reaktion in einer geschützten Form vorliegt und Halogenalkyl-Substituenten nach obiger Reaktion hergestellt werden, oder v) eine Verbindung der Formel
(XXXV)
worin R3. Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy und R1n Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, oder eine Verbindung der Formel
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, (XXXI)
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worin R30 Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino und R1n Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei Halogenalkyl-, Nitro- oder Cyano-Substituenten nach obiger Reaktion hergestellt werden, oder w) in die 3-Stellung einer Verbindung der Formel
(XXX)
einen Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten einführt, wobei Hydroxyalkyl- oder Aminoalkyl-Substituenten während obiger Halogenierung in geschlitzter Form vorliegen, und halogenierte Verbindungen, in welchen R- Wasserstoff bedeutet, nach der Halogenierungsstufe hergestellt werden, oder x) eine Verbindung der Formel
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, (XXXVIII1)
- 21 -
worin A -C(Rg)=N- oder -C(Rg)=N(—} O)-, (zj£ eine Gruppe a) , b) oder c) in Formel I1, R1 nieder-Alkyl und Rg Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel
OAc
R10-C
(XLI)
Rg die
worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl und A, zur Formel XXXVIII' angegebene Bedeutung haben, umwandelt, wobei R^ Hydroxyalkyl-Substituenten während der Umwandlung in ge schützter Form vorliegen, oder y) eine Verbindung der Formel XLI in eine entsprechende Verbindung der Formel
, (XLI'.)
worin AJoJLn, R-. q und Rg die zur Formel XLI angegebene Bedeutung haben, umwandelt, oder aa) eine Verbindung d.-ir Formel XLII zu einer entsprechenden Verbindung der Formel..
- 22 -
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, (XXXIX)
worin A,(zJ^ , R10 und R, die zur Formel XLII angegebene Bedeutung haben, oxydiert, wobei Hydroxyalkyl-Substituenten während der Oxydation in geschützter Form vorliegen, oder bb) eine Verbinduna der Formel
(IX1)
mit einem Nitron der Formel
, (XLVI)
v/orin R33 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl und
bedeuten R24 nieder-Alkoxy oder di-nieder-Alkylamino/ zur Reaktion
bringt, wobei eine Verbindung der Formel
- 23 -
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, (XLV)
worin R2-, und R24 die zur Formel XLVI angegebene Bedeutung haben, erhalten wird, oder cc) den R2"-Substituenten in der Bedeutung von Aminomethyl, substituiertes Aminomethyl, Cyanoinethyl, Halogenmethyl, Methyl, Acyloxymethyl oder Alkoxymethyl in Verbindungen der Formel I1 in höhere Homologe überführt, oder dd) Verbindungen der Formel I1 mit einem zum a-Hydroxynieder-alkyl isomeren R2~Substituenten herstellt, oder ee) eine Verbindung der Formel
(D
worin R_ Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxynieder-alkyl, Alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Halogennieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyano, Cyano-nieder-alkyl, Acylamino, nieder-Alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COOR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die
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Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon, d.h., a) die Gruppe -C(R1-J=N-R11 worin R11 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino,
Mono- oder Di-alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff
oder nieder-Alkyl darstellen; b) die Gruppe -CONR12R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe
-(CH-) NR14R15 (worin R14 und R.. ^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen, oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, und η 1 bis 4 ist) oder R12 und R13 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden; oder c) die Gruppe -CON(R16)NR17R18 bedeutet, worin einer der Reste R1., R1- und R1Q Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder die Gruppe
Io I / I ö
~(CH2)nNR14Rl5 <worin n 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl
oder nieder-Alkenyl darstellen oder R14 und R.. zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) und die übrigen
Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen; und R2 zusätzlich Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, wenn R1 für Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Halogennieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-niederalkyl, die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt) steht,oder ff) einen in einer Verbindung der Formel I oder in einem Analogon entsprechend der Formel I, worin aber A die Gruppe e), f)
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oder g) darstellt, (z$^ die Gruppe a) , b) oder c) bedeutet, Rr für Wasserstoff steht und V Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, mit der Ausnahme, daß in Formel IA. mit der Struktur f) R4 nicht Nitro bedeutet und Rg nicht durch Nitro substituiert ist, vorhandenen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Nitro-, Cyano-, Chloroder Brom-Substituenten umwandelt, oder gg) eine Verbindung der Formel
zu einer entsprechenden cyclisierten Verbindung cyclisiert, oder hh) eine Verbindung der Formel I, worin (z[(^ die Gruppe a) , b) oder c) und R,- Wasserstoff bedeuten, in das entsprechende N-Oxyd umwandelt, oder ii) ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel I, worin Q^ die Gruppe a), b) oder c) und R5 Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 Alkanoyloxy bedeutet, umwandelt, oder jj) eine Verbindung der Formel I, worin QU^ die Gruppe a), b) oder c) und Rc Alkanoyloxy bedeuten, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 Hydroxy bedeutet, umwandelt, oder kk)
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eine Verbindung der Formel I, in welcher aber A -CH(Rg)-N(R7)-bedeutet, worin R7 Hydroxy, Acyl oder eine aromatische oder aliphatische SuIfonylgruppe darstellt, in die entsprechende Verbindung der Formel I umwandelt, oder 11) ein Analogon einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe f) bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel I umwandelt, oder mm) eine Verbindung der Formel I mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd in Gegenwart einer.Lewissäure als Katalysator zur Reaktion bringt, oder nn) eine Verbindung der Formel
(ID1··) Br
mit Äthanolamin oder einem 1- oder 2-alkylsubstituierten Äthanolamin zur Reaktion bringt,oder 00) eine racemische Verbindung der Formel I oder ein Analogon davon entsprechend obiger Definition in ihre optischen Enantiomere auftrennt,oder pp) eine Verbindung der Formel I oder ein Analogon davon entsprechend obiger Definition in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt, wobei R^, R911/ Rof R5 und (Zj£ in den unter a) bis pp) dargestellten Formeln dieselbe Bedeutung haben, wie zur Formel I1 angegeben, falls nicht eine andere Bedeutung angeführt ist, und R für nieder-Alkyl steht.
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2^09486
• CO-
Die folgenden allgemeinen Reaktionsschemas A bis E illustrieren einige der Reaktionen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. In diesen Reaktionsschemas bedeutet R nieder-Alkyl und haben A, R., R-, R, und Rfi die zur Formel I angegebene Bedeutung, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, daß aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Die Reaktionen gemäß Schema A können auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden [A = -C(Rg)=N(—* 0)-], aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI » VII entfernt werden.
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H (VIII )
(XI)
V *
X\ (XII)
(XIII)
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(XVIII)
(XV)
η ( XXI )
- 1Y
.CH,
(XVII)
(XXIII)
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(XXIX)
/\ ( XXVII)
α/ Η
(XXV )
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( XID
(XXXIII)
(XXXV)
(XXXVI)
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N/ /vvvtv \
6 (XLIII )
R6 (XLIV)
R6 ( XLV )
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Stufe II —» III
Verbindungen der Formel III werden durch Nitrierung von Verbindungen der Formel II hergestellt. Eine solche Nitrierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, d.h. Natriumnitrite, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, d.h. Eisessig, und wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrite, d.h. Methylnitrite, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten Kohlenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrierreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -20 bis 25°C durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Aminogruppe oder Alkylaminogruppe kann während der Nitrierreaktion geschützt sein, z.B. durch Acylierung. Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden.
Stufe VIII —} IX
Verbindungen der Formel IX können durch Reaktion der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphinchlorid hergestellt werden. Die Reaktion von Verbindungen der Formel VIII
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mit dem Phosphorylierungsmittel, um Verbindungen der Formel IX zu erhalten, wird ausgeführt durch Behandlung der Verbindungen der Formel VIII mit einer genügend starken Base, um die Verbindung der Formel VIII zur Bildung des entsprechenden Anions zu ionisieren. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide wie Kalium, tert.-Butyloxid oder Natriummethoxid, und Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Verbindungen wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von O bis 1OO°C und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenden Salze der Verbindungen der Formel VIII vollkommen oder zumindest teilweise löslich
durchführt.
macht,/Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan,oder tert.-Amide, z.B. Dimethylformamid.
Es ist klar, daß jede Amino- oder substituierte Aminogruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z.B. nach der Bildung der Verbindung der Formel XII, entfernt werden kann.
Stufe III oder IX —ν IV
Verbindungen der Formel III oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel
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- te*
OOR
CH
XOOR
ableitet, worin R nieder-Alkyl bedeutet, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Hydriden oder Amiden erzeugt..Die Reaktion der Verbindungen der Formel III oder IX mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Äthern, z.B. Dioxan, THF, Diäthylather, DMF, DMFSO usw. bei einer Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 1500C, vorzugsweise 0 bis 100°C, bevorzugst Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe IV —> V
Verbindungen der Formel V werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel IV durch Reaktion der Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid wie NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkoholen, Äthern oder DMSO bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise 60 bis 1000C, hergestellt.
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Stufe V —> VI
Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrierung von Verbindungen der Formel V durch Reaktion derselben mit salpetriger Säure, die z.B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Reaktion mit organischer oder anorganischer Säure erzeugt wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrierreaktion sind Äther, Alkohole, Wasser, Säuren, z.B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist.
Stufe VI —} VII
Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, z.B. mit Raneynickel und Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d.h. Verbindungen der Formel
COOR
( VIIA) (VIIB) (VIIC) (VII D)
709819/1086 ~3?~
Es wird darauf hingewiesen, daß in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie R,, z.B. eine NO2-oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können in bekannter Weise und wie im folgenden angegeben, entfernt werden.
Stufe VII —> XII
Verbindungen der Formel XII werden dann durch Reaktion von Verbindungen der Formel VII mit einem Alkansäureorthoester der Formel
R1C(OR)3
worin R nieder-Alkyl und R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Alkoxynieder-alkyl oder Halogen-nieder-alkyl bedeuten, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., und bei Raumtemperatur oder einer Temperatur darüber, d.h. 25 bis 150°C, unter welchen Umständen die Cyclisierung zur Verbindung XII spontan eintritt, gebildet. Technische Äquivalente des Orthoesters sind Orthoamide, z.B. das Dimethylacetal von N,N-Dimethylformamid; N,N,N1,N1,N",N"-Hexamethylmethantriamin; Nitrile, z.B. Acetonitril; Esterimidate, z.B. CH3-Ci=NH)-OC2H5.
Es ist klar, daß jede vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppe während dieser Reaktion geschützt werden muß.
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2SQS486
Stufe VII —> XI
Verbindungen der Formel XI können durch Acylierung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
R1COX oder
worin X Halogen und R.. Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeuten, gebildet werden. Lösungsmittel für diese Verfahrensstufe sind Methylenchlorid, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Verbindungen der Formel XI sind isomer, d.h. sie können die folgenden stereochemischen Strukturen zeigen.
NHCOR
COOR
COOR
NHCOR
A)
(Xl B)
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-X-
Λ*
Stufe XI —» XII
Verbindungen der Formel XII können auch durch Dehydratisierung
von Verbindungen der Formel XI oder Isomeren davon unter gleichzeitiger Cyclisierung durch Erhitzen gebildet werden. In dieser
Reaktionsstufe ist die Bedeutung des Symboles R1 in Verbindungen der Formeln XI und XII beschränkt auf Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl und
Aralkyl- Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel,
z.B. DMF, Äthylenglykol, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 300°C, vorzugsweise 150
bis 25O°C, z.B. 2000C, mit oder ohne Katalysator und Wasserbindungsmitteln, durchgeführt werden.
Stufe IX —> X
Verbindungen der Formel X können durch Kondensationsreaktion
einer Verbindung der Formel IX mit dem Anion, das sich vom
Acylaminomalonsaureester der Formel
/COOR
C NHCOR1
XiOOR
ableitet, worin R nieder-Alkyl und R.. Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeuten, gebildet werden. Das Anion wird durch Deproto-
— 4Ω -
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nierung von Acylaminomalonsäureester mit einer geeigneten starken Base,wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, Hydriden oder Amiden, erzeugt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel IX mit dem Acylaminomalonsäureesteranion wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol,
Toluol, Hexan, Äthern, z.B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich von unterhalb von Raumtemperatur bis 15O°C, vorzugsweise O bis 1OO°C, bevorzugst Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe X —> XI
Verbindungen der Formel XI und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel X mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel,wie Äthern, Alkoholen,
DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, gebildet. Verbindungen der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert werden, sondern können
in situ in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden.
Stufe VII —> XIII
Verbindungen der Formel XIII werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel VII mit einem Aldehyd der Formel R-jCHO, worin
R1 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch jede Amino-
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oder substituierte Aminogruppe und vorzugsweise jede RCO-Gruppe in geschlitzter Form vorliegen sollte, gebildet. Die Schutzgruppe kann später, z.B. nach der Bildung einer Verbindung der Formel XII,entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMF, DMSO usw. Die Reaktion kann mit oder ohne Wasserbindungsmittel, z.B. Molekularsiebe, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels,durchgeführt werden.
Stufe XIII —> XII
Verbindungen der Formel XIII können durch Oxydation in situ durch Oxydationsmittel wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden.
Wie oben angegeben, kann eine Endverbindung der Formel XII, worin R. Amino bedeutet, in eine entsprechende Verbindung, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, mittels einer Sandmeyer-Reaktion, wie im folgenden angegeben, übergeführt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, besteht in der Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel VII. Die letztgenannte Verbindung kann durch Reaktion einer
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entsprechenden Verbindung der Formel IX mit einem geschützten Aminomalonsaureester der Formel
^COOR
Φ /
C NHZ
^COOR'
worin R nieder-Alkyl und Z Benzyloxycarbonyl bedeuten, Überführung der so erhaltenen Verbindung der Formel X, worin R^ Benzyloxy und R4 Nitro oder Cyano bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XI entsprechend der obigen Stufe X —> XI und Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei eine Verbindung der Formel VII, worin R. Nitro oder Cyano bedeutet, hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel X und XI brauchen nicht isoliert zu werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel VII wird weiter zu der Endverbindung der Formel XII über die oben beschriebenen Reaktionsstufen VII —> XIII und XIII —> XII übergeführt.
Stufe XII —> XVIII
Verbindungen der Formel XVIII werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XII zu den entsprechenden Säuren vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. NaOH oder KOH, gebildet. Diese Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungs-
_ 43 _
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.nc.
mittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Es ist klar, daß während dieser Reaktionsstufe eine vorhandene Acyloxyalkylgruppe zu der entsprechenden Hydroxyalkylgruppe hydrolysiert wird, welche weiters in einer geeigneten späteren Stufe zu der Acyloxyalkylgruppe übergeführt v/erden kann. Eine R-I -Gruppe mit der Bedeutung -COOR1n wird auch zu einer entsprechenden Verbindung, worin R-j Wasserstoff ist, hydrolysiert und decarboxyliert werden. Die -COOR1 -Gruppe kann in bekannter Weise mit einer Formyl- oder Hydroxymethylgruppe wieder eingeführt werden. Eine vorhandene Halogenalkylgruppe kann in dieser Reaktionsstufe angegriffen werden, wobei eine entsprechende Hydroxyalkylverbindung entsteht, welche auch in einer späteren Stufe in üblicher Weise zu der Halogenalkylverbindung zurücküberführt werden kann. Jede Verbindung der Formel XII, worin R 4 Hydroxyalkyl bedeutet, sollte während dieser Halogenierungsreaktionsstufe, z.B. in Form ihres Tetrahydropyranylätherderivates, geschützt werden.
Stufe XII —■» XIV
Verbindungen der Formel XIV können durch Reduktion von Ver-
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bindungen der Formel XII, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Reduktionsmittel, gebildet werden. Diese Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 2-Dimethoxyäthan, oder Mischungen davon. Vorzugsweise wird diese Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa -5O°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst zwischen etwa -20 und 00C, durchgeführt. Nitro- und Cyanogruppen können während dieser Reaktionsstufe angegriffen werden. Solche Gruppen können in einer späteren Stufe der Synthese gebildet werden.
Stufe XIV -^ XIX
Verbindungen der Formel XIV können in Verbindungen der Formel XIX durch Acylierung mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors übergeführt werden. Diese Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid. Diese Acylierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -50 und 150°C, bevorzugst bei Raumtemperatur, durchgeführt. Säureakzeptoren, welche in dieser Reaktionsstufe verwendet werden können, sind z.B. Pyridin,
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Triäthylamin, Kaliumcarbonat.
Es ist klar, daß jeder vorhandene Substituent, wie R1 und/oder R4, welcher während dieser Reaktionsstufe einer Acylierung zugänglich ist, in üblicher Weise geschützt werden sollte, um eine unerwünschte Acylierung solcher Gruppen zu vermeiden.
Stufe XIV —> XV
Verbindungen der Formel XV können durch Oxydation von Verbindungen der Formel XIV durch bekannte Oxydationsmittel, wie Chromtrioxid und Mangandioxid, hergestellt werden. Diese Oxydation wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Ketone, z.B. Aceton, organische Säuren, z.B. Essigsäure, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Oxydation wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -5O°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst zwischen etwa O0C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Es ist klar, daß jeder vorhandene Substituent, wie R-j und/oder R4, in der Bedeutung von Hydroxyalkyl während dieser Reaktionsstufe in üblicher Weise geschützt werden muß.
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Stufe XIV —> XX
Verbindungen der Formel XX werden durch Substitution der Hydroxygruppe in dem 3-Substituent der Verbindung der Formel XIV mit einem Halogen hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Reagenzien wie Phosphorhalogenide, z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, oder Thionylchlorid, durchgeführt. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder bei Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran. Die Temperatur, bei welcher diese Reaktionsstufe durchgeführt wird, liegt vorzugsweise zwischen etwa -50 und 100°C, bevorzugst zwischen etwa O0C und Raumtemperatur.
Es ist klar, daß jede R1/R^-Hydroxyalkylgruppe für den Fall, daß eine überführung in das entsprechende Halogenalkylderivat unerwünscht ist, geschützt werden soll.
Stufe XX —» XVI; XXI, XVII
Verbindungen der Formel XX können so zur Reaktion gebracht werden, daß das Halogen in den 3-Substituenten nucleophil durch andere nucleophile Gruppen, wie einem Amin (XVI , worin R1 Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R2' Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Acyl bedeuten), Alkoxid (XXI) und Cyanid (XVII) ausgetauscht wird.
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In der Reaktionsstufe XX —> XVI wird eine Verbindung der Formel XX mit Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin behandelt. Eine erhaltene Verbindung, in welcher R1 und/oder R" Wasserstoff bedeuten, kann, wenn gewünscht, mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden. Diese Reaktionsstufe kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chlorbenzol, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa O0C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung mit oder ohne Anwendung von Druck oberhalb Atmosphärendruck durchgeführt.
Es ist klar, daß eine Verbindung der Formel XVI, in welcher R-] Halogenalkyl bedeutet, in einer weiteren Stufe, z.B. unter Verwendung des entsprechenden Hydroxyalkylderivates als Ausgangsmaterial in bekannter Weise hergestellt werden muß.
Die Reaktionsstufe XX —^ XXI wird zweckmäßigerweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel XX mit einem Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkohole entsprechend den verwendeten Alkoxiden. Alternativ wird eine Verbindung der Formel XX mit einem Alkanol
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in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin oder Tr iäthylamin, behandelt. Die bei dieser Reaktion angewendete Temperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa -5O°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst zwischen Raumtemperatur und etwa 1000C, wobei die Reaktion mit oder ohne Anwendung von Druck oberhalb Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Es ist klar, daß eine Verbindung der Formel XXI, worin R^ Halogenalkyl bedeutet, wie oben angegeben, in einer weiteren Stufe hergestellt werden muß.
Es ist auch klar, daß jeder Hydroxyalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß und in einer späteren Stufe die Schutzgruppe abgespaltet werden kann.
Die Reaktionsstufe XX —> XVII wird zweckmäßigerweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel XX mit einem Alkalicyanid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Temperatur für diese Reaktionsstufe liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst zwischen etwa 25 und 160°C.
Es ist klar, daß auch in dieser Stufe eine Verbindung der Formel XVII, in welcher R^ Halogenalkyl bedeutet, in einer weiteren Stufe,wie oben angegeben, hergestellt werden muß.
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Stufe XX —> XXIII
Verbindungen der Formel XXIII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XX mit Wasserstoff unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium oder Raneynickel, gebildet. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst bei Raumtemperatur, durchgeführt. Wenn gewünscht, kann Druck oberhalb Atmosphärendruck angewendet werden.
Es ist klar, daß jeder Nitro-, Cyano- oder zusätzliche Halogenalkyl-Substituent einer Verbindung der Formel XXIII in einer späteren Stufe der Synthese gebildet werden muß.
Stufe XV —* XXII1
Verbindungen der Formel XXII' werden durch Reaktion von Aldehyden mit der Aldehydgruppe in 3-Stellung der Formel XV mit einem organometallischen Reagens, wie einem Grignardreagens oder einem Alkyllithiumreagens,hergestellt. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan,
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Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -100 und 50°C,bevorzugst zwischen etwa -200C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Es ist klar, daß jede Carbonylgruppe in den Substituenten R1 und R. während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß. Da eine R^OOC-Gruppe in der Stufe XV —> XXII1 angegriffen werden würde, muß eine solche Gruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXII1, z.B. unter Verwendung des entsprechenden Aldehydes mit geschütztem a-Hydroxyalkyl-Substituenten in 3-Stellung als Ausgangsmaterial, gebildet werden. Jeder Cyano-Substituent muß in einer späteren Stufe der Synthese gebildet werden.
Stufe XII oder XVIII —> XXVII
Verbindungen der Formel XXVII können durch direkte Aminolyse von Verbindungen der Formel XII (mit einer Aminoverbindung der Formel H-NR..-) oder durch Umwandlung einer Verbindung der Formel XVIII zu einem Säurechlorid, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid und nachfolgender Reaktion mit einer Aminoverbindung der Formel HNR- ~Ri 31 worin R12 unc* Ri 3 di-e zur Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Stufe XII —> XXVII wird zweckmäßigerweise in einem inerten
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Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Es wird bevorzugt, diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 200°C, bevorzugst zwischen etwa 100 und 150°C, bei Atmosphärendruck oder einem Druck oberhalb Atmosphärendruck, durchzuführen.
Es ist klar, daß jeder Halogenalkyl- oder ROOC-Substituent nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXVII gebildet werden muß.
Die Stufe XVIII —> XXVII wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chlorbenzol. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -200C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung,bevorzugst zwischen etwa 0 und 500C, durchgeführt.
Es ist klar, daß ein Hydroxyalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß.
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Stufe XXVII —> XXVIII
Verbindungen der Formel XXWIII werden durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel XXVII, worin R12 und R-T Wasserstoff bedeuten, gebildet. Die Dehydratisierung wird mit Reagentien, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxichlorid, in einem verträglichen Lösungsmittel erreicht. Geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugst zwischen etwa 50 und 120°C, durchgeführt.
Stufe XII oder XVIII —> XXIX
Verbindungen der Formel XXIX werden durch direkte Hydrazinolyse oder Umwandlung zu Säurechloriden, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid, und nachfolgender Behandlung durch ein Hydrazin gebildet. Die Symbole R16/ R17 und R18 in Formel XXIX haben dieselbe Bedeutung wie zur Formel I angegeben. Die gleichen Reaktionsbedingungen, welche für die Stufe XVIII —> XXVII angegeben wurden, können auch für die Stufe XVIII —> XXIX angewendet werden und dieselben Beschränkungen bezüglich der während der Reaktion angreifbaren Substituenten sollten beachtet werden. Die Reaktion XXII —y XXIX wird zweckmäßigerweise
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in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Äthanol. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 15O°C, bevorzugst zwischen etwa 80 und 100°C, durchgeführt. Es sollten die gleichen Beschränkungen hinsichtlich der während dieser Reaktionsstufe angreifbaren Substituenten, wie sie für die Reaktionsstufe XXII —> XXVII angegeben wurden, beachtet werden.
Stufe XVIII —> XXX
Verbindungen der Formel XXX werden durch Decarboxylierung mit oder ohne Katalysator und mit oder ohne Lösungsmittel gebildet. Diese Decarboxylierung wird zweckmäßigerweise durch Anwendung von Wärme, z.B. einer Temperatur zwischen etwa 100 und 35O°C, vorzugsweise etwa 150 und 23O°C, ausgeführt. Lösungsmittel, welche in dieser Reaktionsstufe verwendet werden können, sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Mineralöl, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Alkohole, z.B. Äthylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsauretriamid. Brauchbare Katalysatoren sind z.B. Metalle, wie Kupferpulver, oder Metallsalze, wie Cu+-oder Ag -Salze.
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Stufe XVIII —> XXV
Verbindungen der Formel XXV können durch eine modofizierte Curtius-Reaktion gebildet werden, d.h. durch Reaktion von Verbindungen der Formel XVIII mit Phosphorylaziden, z.B. N-PO(OCgH5)Jf zur Bildung von Aziden, d.h. Verbindungen der Formel XXIV, und anschließendem Erhitzen dieser Azide mit einem Alkohol, welcher an der Reaktion teilnimmt. Die Azidbildung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran. Diese Reaktionsstufe wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und gewünschtenfalls unter Anwendung von Druck oberhalb Atmosphärendruck, durchgeführt.
Es ist klar, daß jede vorhandene Amino- und substituierte Aminogruppe während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß. Es ist auch ratsam, eine Verbindung der Formel XVIII mit geschützten Hydroxyalkylgruppen zu verwenden. Die Entfernung der Schutzgruppe(n) kann nach Bildung der Verbindung der Formel XXV erfolgen.
Die Überführung der Azide der Formel XXIV zu den Carbaminsäureestern der Formel XXV, worin R1 g nieder-Alkyl oder Aralkyl bedeutet, wird zweckmäßigerweise in dem Alkohol-
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Reaktionspartner, welcher als Lösungsmittel dient, durchgeführt. Zusätzlich können inerte Lösungsmittel vorhanden sein, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Pyridin, Triäthylamin. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 200°C, bevorzugst zwischen etwa 80 und 1600C, durchgeführt.
Es ist klar, daß ein vorhandener Halogenalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe angegriffen werden würde und daher nach der Herstellung von Verbindungen der Formel XXV in bekannter Weise gebildet werden muß.
Stufe XXV —> XXVI
Verbindungen der Formel XXVI werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXV, worin R1g Benzyl bedeutet, mit Palladium und Wasserstoff, wodurch ein freies Amin erhalten wird, welches mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid acyliert wird, gebildet. Die Bildung des freien Amins wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, organische Säuren, z.B. Essigsäure, Säureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, in welchem Fall die Acylierung in situ eintritt. Der bevorzugte Temperaturbereich
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für diese Reaktionsstufe liegt zwischen Raumtemperatur und etwa 10O0C. Wenn gewünscht, kann Druck oberhalb Atmosphärendruck angewendet werden. Für die Acylierung können die gleichen Reaktionsbedingungen,wie sie für die Stufe XIV —> XIX angegeben wurden, angewendet werden.
Es ist klar, daß jeder Halogenalkyl-, Nitro- und Cyano-Substituent nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI in bekannter Weise gebildet werden muß. Es ist auch klar, daß eine Aminogruppe geschützt werden muß, z.B. in Form des entsprechenden Phthalyl-Derivates.
Stufe XII1 —» XXXIII
Verbindungen der Formel XXXIII werden durch Alkylierung von Verbindungen der Formel XII1 mit Alkylhalogeniden in Gegenwart starker Basen, z.B. Methyljodid in Gegenwart von Kaliumtert.-butoxid, gebildet. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -50°C und Raumtemperatur, bevorzugst zwischen etwa -30 und -100C, durchgeführt.
Es ist klar, daß jeder vorhandene Substituent kein Halogenalkyl-Substituent sein sollte oder ein Substituent mit aktivem Wasserstoff im Falle die Alkylierung des letzteren unerwünscht
ist. 709819/1086
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Stufe XXII —> XXXIV
Verbindungen der Formel XXXIV (einschließlich XV) werden durch Oxydation von Verbindungen der Formel XXII, wie sie in Stufe XIV —> XV (R10 bedeutet Wasserstoff oder nieder-Alkyl) ausgeführt wird, hergestellt.
Stufe XXXIV —} XXXI
Verbindungen der Formel XXXI, worin R. Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel XXXIV (einschließlich XV) mit einem Hydrazin der Formel NH3R3 , worin R3 Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino bedeutet, gebildet.Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, organische Säuren, z.B. Essigsäure, Pyridin. Vorzugsweise wird die Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Es ist klar, daß jede R^- und/oder R^-Acylgruppe während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß und daß jede Halogenalkylgruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXXI gebildet werden muß.
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Stufe XXXIV —> XXXV
Verbindungen der Formel XXXV, worin R^-i Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy und R- Q Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXXIV (einschließlich XV) mit Ammoniumhydroxylamin, einem nieder-Alkylamin oder einem nieder-Alkoxyamin gebildet. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, organische Säure, z.B. Essigsäure, Pyridin. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 150 C, wenn gewünscht bei einem Druck oberhalb Atmosphärendruck, durchgeführt.
Es ist klar, daß jede R^- und/oder R^-Acylgruppe während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß und daß jede Halogenalkylgruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXXV gebildet werden muß.
Stufe XXXI oder XXV —» XXXVI
Verbindungen der Formel XXXVI, worin R10 für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXI oder XXXV, z.B. unter Verwendung von Raneynickel und Wasserstoff, erhalten. Diese Reaktionsstufe
709819/108$ " 59 "
. η.
wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, organische Säuren, z.B. Essigsäure, organische Säureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, in welchem Fall die Acylierung an der gebildeten Aminogruppe in situ eintritt und zu einer acylierten Verbindung der Formel XXXVI führt. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen etwa O und 1OO°C, bevorzugst bei Raumtemperatur, wenn gewünscht, unter Anwendung eines Druckes oberhalb Atmosphärendruck, durchgeführt.
Es ist klar, daß jede Halogenalkyl-, Nitro- und Cyanogruppe nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXXVI gebildet werden muß.
Stufe XXXVII —> XL
Verbindungen der Formel XL, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXXVII, worin R32 für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid usw., erhalten. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid,
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-te.
organische Säuren, z.B. Essigsäure, anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa O0C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung in Abhängigkeit von dem verwendeten Reagens durchgeführt.
Es ist klar, daß jeder Hydroxyalkyl- und Aminoalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muß. Darüber hinaus muß die Bedeutung für R.. verschieden von Wasserstoff sein. Eine Verbindung der Formel XL, worin R1 Wasserstoff bedeutet, kann aus einer entsprechenden Verbindung, worin R- -COOR bedeutet, durch Verseifung und anschließender Decarboxylierung hergestellt werden.
Stufe XXXVII —> XXXVIII —> XLI
Verbindungen der Formel XXXVIII, worin R2^ Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxyalkyl oder Acyloxy-nieder-alkyl bedeutet, werden durch Reaktion entsprechender Verbindungen der Formel XXXVII mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, erhalten. In den Fällen, in denen R-j nieder-Alkyl und R2 Wasserstoff bedeuten, wird eine Verbindung der Formel XLI durch nachfolgende Reaktion mit einem Säureanhydrid gebildet. Das Symbol A in den Formeln XXXVIII und XLI steht für die Gruppe -C(Rg)=N- und -C(Rg)=N(—> 0)-. Die Reaktionsstufe XXXVII —> XXXVIII wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlen-
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Wasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, organische Säuren, z.B. Essigsäure. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen O und 5O°C durchgeführt.
Es ist klar, daß jede Acylgruppe und vorzugsweise auch jede Hydroxyalkylgruppe während dieser Reaktionsstufe geschützt werden sollte. Darüber hinaus ist die Gegenwart von tertiären Aminogruppen ROOC-Gruppen sowie Z in der Bedeutung von Pyrazol und Rg in der Bedeutung von Pyridyl für diese Reaktionsstufe ausgeschlossen. Eine vorhandene Acyloxyalkylgruppe kann in eine Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, substituierte Aminoalkyl- oder Cyanoalkylgruppe nach der Bildung der Verbindung der Formel XXXVIII umgewandelt werden.
Die Behandlung mit einem Säureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, zur Überführung XXXVIII —> XLI wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Das an der Reaktion teilnehmende Säureanhydrid kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionsstufe wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen Razmtemperatur und etwa 150 C, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 100°C, durchgeführt.
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Es ist klar, daß während dieser Reaktion jede Aminogruppe acyliert und jede Hydroxyalkylgruppe verestert werden wird.
Stufe XLI —> XLII
Verbindungen der Formel XLII, worin A die zur Formel XXXVIII angegebene Bedeutung hat, werden durch Reaktion entsprechender Verbindungen der Formel XLI mit einem Alkalimetallalkoxid oder -hydroxid erhalten. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin, Amine, z.B. Triäthylamin. Diese Reaktionsstufe wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 00C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung in Abhängigkeit des verwendeten Reagens durchgeführt.
Stufe XLII —> XXXIX
Verbindungen der Formel XXXIX, worin A die zur Formel XXXVIII angegebene Bedeutung hat, wird durch Oxidation, wie in Stufe XIV —> XV angegeben, gebildet.
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Stufe IX1 —» XLV
Verbindungen der Formel XLV werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel IX1 mit einem Nitronanion,gebildet durch die Reaktion einer Verbindung der Formel XLVI, worin R23 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl und R^/ nieder-Alkoxy oder di-nieder-Alkylamino bedeuten, mit einer starker Base, wie z.B. Butyllithium, Kalium-tert.-butoxid usw. hergestellt. Die Reaktion (IX' —* XLV) wird in situ ohne Abtrennung der Zwischenprodukte wie XLIII und XLIV durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Toluol usw., Äther, z.B. THF, DMF und DMSO. Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von -100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise von -80 bis 25°C, z.B. bei
liegen, etwa -700C mit nachfolgender Erwärmung auf Raumtemperatur,/um in situ Cyclisierung zu bewirken.
Homologe von Verbindungen der Formeln XVI, XVII, XIX, XX, XXI und XXIII und Verbindungen der Formel XXII, wo die funktionelle Gruppe in dem Substituent R2 in einer anderen Stellung als der o-Steilung steht, können durch Homologation und/oder Modifikation geeigneter oben beschriebener Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XVII zum entsprechenden Ester übergeführt werden, welcher weiters ähnlichen Reaktionen wie oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XII beschrieben ist, unterworfen werden kann.
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Verbindungen der Formel IA, worin A -C(Rg)=N(—> O)- bedeutet, werden durch Umwandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel I in die N-Oxide davon hergestellt. Die Umwandlung
wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einer organischen Persäure bewirkt. Eine übliche organische Persäure, wie z.B. Peressigsäure, Perpropionsaure, m-Chlorperbenzoesäure usw., kann bei Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur, oder
oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden.
Ähnliche Reaktionen wie sie oben für die Umwandlung des R2-Substituenten in Formel I' beschrieben sind, können auch
hinsichtlich des R.,-Substituenten in Formel I1 durchgeführt werden, z.B. Aminieren einer Halogen-nieder-alkylgruppe,
wenn gewünscht über die entsprechende Azido-Verbindungen,
oder Umwandlung einer Halogen-nieder-alkylgruppe in die entsprechende Äcyloxy-nieder-Alkylgruppe.
Verbindungen der Formel IA,worin A -C(R,) = (—>■ O)- bedeutet, können dann zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R5 Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, durch bekannte
Methoden wie z.B. eine Polonovski-Rückumwandlung unter Verwendung eines Säureanhydrids zur Bildung des Alkanoyloxy-
esters, welcher zum Hydroxy durch Behandlung mit einem Alkaliverwendet werden, metallhydroxid wie Natriumhydroxid übergeführt werden kann, / Ein Beispiel einer Polonovski-Rückumwandlung ist in der US-PS 3,296,249 beschrieben.
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Verbindungen der Formel IA, worin A -CH(R,)NH- bedeutet, werden hergestellt durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel
worin R1, R0, R0, R, und (2l[ die zur Formel I angegebene
I Z J D ν—*">-
Bedeutung haben, welche dann in andere Verbindungen der Formel
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-η.
worin R1, R2, R-. und Rfi die zur Formel IA1 angegebene Bedeutung haben und R- für Hydroxy, Acyl oder eine aromatische oder aliphatische Sulfonylgruppe steht, übergeführt werden können.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IA1 wird durch jedes geeignete Reduktionsmittel, bevorzugst aber durch Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt. Falls R4 Nitro oder durch Nitro substituiert ist, wird die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid, empfohlen. Diese Verbindungen (IA1) können zu Verbindungen IA1' mit einem R7-ReSt, der nicht Hydroxy ist, durch Reaktion mit einem Alkali- oder Arylsulfonylhalogenj-d,z. B. Tosylchlorid, Mesylchlorid, oder einem eine nieder-Alkanoylgruppe liefernden Agens, z.B. Acetylchlorid, übergeführt werden.
Diese Verfahrensvariante wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie einem Alkanol, z.B. Äthanol oder Methanol, einem Äther wie Diäthylather und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid u.dgl. durchgeführt. Geeigneterweise ist ein Säureakzeptor in der Reaktionszone vorgesehen, um den bei Verwendung eines Halogenids mit einer Verbindung der obigen Formel IA1 gebildeten Halogenwasserstoff aufzunehmen, z.B. ein Arylsulfonyl- (z.B. Tosyl) halogenid oder ein Alkylsulfonyl- (z.B. Mesyl)halogenid Geeignete Säureakzeptoren sind tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin, Pyridin u.dgl.
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• /00*
Temperatur und Druck sind im Hinblick auf die erste Stufe des Verfahrens, die die Umwandlung der Verbindung der obigen Formel I zu der entsprechenden Verbindung der Formel IA umfaßt, nicht kritisch. Jedoch wird die Reaktion bevorzugst bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck für die Herstellung von Verbindungen IA1 und bei Raumtemperatur und darüber für die Umwandlung der Verbindungen IA' zu IA1' mit einem R7-ReSt, der nicht Hydroxy ist, durchgeführt.
Die Reduktion von Verbindungen IA, worin A -(Rfi)=N(—> O)-bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators und Essigsäure führt zu Verbindungen IA1', worin R7 für Hydroxy steht.
Verbindungen der Formel IA1', worin R7 für Hydroxy steht, können in das entsprechende ungesättigte Imin der Formel I durch Behandlung der Verbindung IA1 ' mit einer Essigsäureanhydrid/Pyridin-Mischung übergeführt werden. Für diese Reaktion ist kein Lösungsmittel notwendig und die Temperatur ist nicht kritisch, obwohl die Reaktion am besten bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Verbindungen der obigen Formel IA11, worin R7 Acyl, z.B. Acetyl, eine aliphatische SuIfonylgruppe, z.B. Mesyl oder eine aromatische SuIfonylgruppe, z.B. Tosyl, bedeutet, können in das entsprechende ungesättigte Imin der Formel I durch Behandlung der
. - 68 -
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' /OA.
Verbindung IA1' mit einer nicht wässerigen Base, z.B. Kalium-tert.-butoxid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. THF, DMF usw. übergeführt werden. Eine solche Reaktion und die Bedingungen, bei welcher sie abläuft, sind bekannt, vgl. z.B. US-PS 3,625,957.
Verbindungen der obigen Formel IA1 können in die analogen ungesättigten Verbindungen der Formel I durch Oxidation des sekundären Amins in 5-Stellung übergeführt werden. Eine solche selektive Oxidation kann durch bekannte Oxidationsmittel und Reaktionsschemas erfolgen, vgl.z.B. US-PS 3,322,753.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für Amino steht, zu Verbindungen, worin R, für Nitro steht, kann in geeigneter Weise z.B. durch die Sandmeyerreaktion, wobei die Aminogruppe durch eine Nitrogruppe ausgetauscht wird, erfolgen. Die Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin (zj^ Aminophenyl bedeutet, mit überschüssigen Natriumnitrit in Gegenwart einer Kupfersulfat/Natriumsulfit-Mischung und unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure als Lösungsmittel führt zu einem Zwischenprodukt der Formel
, (ID1) )H - 69 -
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worin R- , R~ / R-, und Rfi die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, welches dann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden kann. Dieses Verfahren kann in einer Zweistufen-Folge ohne Isolierung des gebildeten Zwischenproduktes durch Behandlung der Verbindung obiger Formel ID1 mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei etwa -10 biw 25°C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) und nachfolgender Behandlung in situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welche auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird, durchgeführt werden.
Die Sandmeyer-Reaktion ist auch anwendbar, um Verbindungen, welche eine Cyano-, Chlor- oder Bromgruppe an Stelle einer Nitrogruppe enthalten, herzustellen. Verbindungen der Formel ID1 können in ihre ringgeschlossenen Analogen in gleicher Weise, wie dies oben für die Nitroverbindungen beschrieben ist, übergeführt werden.
Es ist für den Fachmann klar, daß bestimmte Substituenten während obiger Reaktionen angegriffen werden können, z.B. wenn R1 oder R0 für primäres Amin, Alkohole, Carbonsäuren oder Ester davon usw. stehen, aber solche angreifbare Gruppen können durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert oder modifiziert werden, bevor obige Reaktionsfolge ausgeführt wird. Solche Methoden des Modifizierens oder Schützens von angreifbaren Gruppen sind bekannt.
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'/01.
Verbindungen der Formel IA, worin
bedeutet, können durch direkte Reaktion von Verbindungen der Formel I mit Äthylenoxid oder Propylenoxid in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator (wobei eine Verbindung entsteht, worin V Wasserstoff oder Methyl bedeutet) oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel
0H , UD")
worin R.., R2 # R3 / fzjT un^ R6 ^ie zur Formel J angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R. nicht Amino oder substituiertes Amino ist, mit Phosphortribromid und nachfolgender Behandlung des Zwischenproduktes (ID111) mit Äthanolamin, einem 1-alkylsubstituierten Äthanolamin oder einem 2-alkylsubstituierten Äthanolamin entsprechend dem folgenden Reaktionsschema
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(ID'")
Reaktion einer Verbindung der Formel ID mit Natriumnitrit in Gegenwart eines verträglichen Lösungsmittels wie Wasser oder verdünnter Mineralsäure gebildet werden. Die Temperatur der Reaktion kann -1O°C bis Raumtemperatur betragen. Die Reaktion von Verbindungen der Formel ID'' mit Phosphortribromid wird wie oben erläutert ausgeführt, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan bei etwa Raumtemperatur, obwohl diese Temperatur nicht kritisch ist.
Die Reaktion der Verbindung der Formel ID1" mit Äthanolamin oder 1-alkyl- oder 2-alkylsubstituiertem Äthanolamin wird in situ, z.B. mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis Rückflußtemperatur, wobei eine Temperatur oberhalb Raumtemperatur bevorzugt wird, durchgeführt.
Die direkte Reaktion von Verbindungen der Formel I mit Äthylenoxid oder Propylenoxid wird vorzugsweise durch eine Lewis-Säure, z.B. Titantetrachlorid, Bortrifluorid usw., katalysiert.
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In Verbindungen der Formel I und ihren Analogen, in denen eine Ketalgruppe, z.B. eine Äthylendioxygruppe, in einem Imidazobenzodiazepin vorhanden ist, kann eine solche Ketalgruppe zum entsprechenden Keton übergeführt werden, indem die Ketalgruppe einer milden Säurehydrolyse unterworfen wird. Das Keton kann dann in einen sekundären oder tertiären Alkohol übergeführt werden, welcher racemisch ist. Die Reaktionsbedingungen für die obigen zwei Stufen sind in der US-PS 3,846,410 beschrieben.
Wie oben ausgeführt, können Verbindungen der Formel I direkt mit Äthylenoxid oder Propylenoxid zur Reaktion gebracht werden, um Verbindungen der Formel IA111, d.h. Oxazol-Verbindungen, herzustellen. Die Reaktions-Parameter und Bedingung zur Durchführung einer solchen Reaktion sind bekannt, vgl. z.B. US-PS 3,868,362.
Einige funktioneile Gruppen in Verbindungen der Formeln I und ID1· sind angreifbar während der Bildung von Verbindungen der Formel IA. Sie sollten entweder geeignet geschützt oder später aus anderen funktioneilen Gruppen in ähnlicher Weise wie dies beschrieben wurde, eingeführt werden.
Verbindungen der Formeln I, IA und ID und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskel-
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relaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich/ wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässeriger Lösung.
Die pharmakologische Wirksamkeit einiger repräsentativer Verbindungen der Erfindung wurde in Standard-Tests an der geneigten Fläche bestimmt. Die Verbindungen, welche in diesen Versuchen verwendet wurden, sind folgende:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [(1,5-aj [1,4jbenzodiazepin-3-carboxamid
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure — 2,2-dimethylhydrazid
S-Chlor-NjN-diäthyl-e-(2-fiuorphenyl)-1-methyl-4H-imidazol[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
8-Chlor-3-hydroxymethy1-1-methy1-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin
8-Chlor-6-(2-fIuorphenyl)-3-hydroxymethyl-1-methyl-4H-imidazo[1„5-a]-[1,4]benzodiazepin
(Verbindung A);
(Verbindung B);
(Verbindung C);
(Verbindung D); (Verbindung E).
Die erhaltenen Resultate des Testes an der geneigten Fläche, des Mäusekrampf-Testes und des Testes an der nicht anästhetisierten Katze unter Verwendung der angegebenen Verbindungen der Erfindung sind in folgender Tabelle zusammengefaßt.
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Verbindung
Versuch an der geneigten Fläche PD 50
Mäusekrampf-
test
100% Blockie-
rungsdosis
26Q9486
Versuch an der nicht anästhetisierten Katze MED
A
B
C
D
E
3 mg/kg p.O.
5 mg/kg p.o.
24,5 mg/kg p.o.
20 mg/kg p.o.
150 mg/kg p.o.
0,5 mg/kg p.o.
0,5 mg/kg p.o.
1 mg/kg p.o.
5 mg/kg p.o.
1 mg/kg p.o.
0,5 mg/kg p.o. 2,5 mg/kg p.o,
0,25 mg/kg p.o.
Wie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die
neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze
in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40, mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I, IA und ID und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche öle u.dgl., um nach anerkannten pharmezeutischen
Methoden Tabletten, Elixiere, Kapseln, Lösungen, Emulsionen
u.dgl. zu liefern.
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2609488
Beispiel 1:
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5- (2-rluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2 1 Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin wird gesammelt? Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.
A) 8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluorpheny1)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
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B) 27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) -^-methylamino-SH-l,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit lO%iger wässriger Natriumcarbonatlosung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-tbutoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Das Reaktions-. gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit .Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumcarbonatlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170-172 „ Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Aethanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.
Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen
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der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160°.
Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 161-162°.
8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-1,4-benzodiazepin in 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Das kristalline •Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 238-241° (Zers.).
11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyxmino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit Raney-nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triathylorthoacetat gelöst, worauf 5 ml äthanolische Salzsäure* (5%ig) zugegeben werden. Das Gemisch wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/ Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 162-164°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
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Beispiel 2: 4Λ
llf25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-α-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Triathylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, welcher nach ümkristallisation aus Methylenchlorid/ Aether/Kexan den Schmelzpunkt 179-181° zeigt.
Beispiel 3:
Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.).
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Beispiel 4:
Eine Suspension von 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 25 ml 2-Propanol wird auf dem Dampfbad erwärmt und mit 2,2 ml 5N Kaliumhydroxydlösung behandelt. Sobald die Lösung vollständig ist wird das Kaliumsalz durch Kühlen in Eiswasser auskristallisiert. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Aether gewaschen, im Hochvakuum bei 90 getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-kaliumsalzhydrat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245-255°.
Beispiel 5:
Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) ■ 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,5 g(0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der
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Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).
Beispiel 6:
Eine Lösung von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5° zu einer Lösung von 2 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 15 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 15 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen.
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Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-l-methyl^H-lmidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, welches für analytische Zwecke aus Essigester/Methanol umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 233-235° zeigt.
Beispiel 7;
Ein Gemisch von 4 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethy1-1-methy1-4H-imidazoCl,5-a] [l,4]benzodiazepin, 200 ml Methylenchlorid und 20 g aktiviertes Mangandioxyd wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Methylenchlorid ge-•waschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchioird/Aether/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[lf5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carboxaldehyd, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 190-192° zeigt.
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Beispiel 8:
Eine Lösung von 0,71 g (2 ml-Iol) 8-Chlor-6-(2-f luorphenyl) 3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l/5-a][1,4]benzodiazepin in 20 ml Pyridin wird mit 2 ml Acetanhydrid behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nicht und wird durch Chromatographie an 30 g Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern S-Acetoxymethyl-S-chlor-ö-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, welches nicht kristallisiert und durch Spektroskopie charakterisiert wird.
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Beispiel 9: /f
26 g Kalium—t-butoxyd (0,232 M) werden zu einem Gemisch von 300 ml Dimethylformamid und 50 ml (0,44 M) Dimethylmalonat gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff wird eine Lösung von 66 g (0,209 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann langsam auf dem Dampfbad erwärmt und während 10 Minuten bei 65° gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 40 ml Eisessig und anschliessend während einer Zeit von 30 Minuten 1 Liter Wasser zugegeben, wobei zeitweilig gekratzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Hexan fällt kristallines 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 188-190° an. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 194-195°.
A) Die Mischung von 40,8 g (0,1 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, 250 ml Methanol, 250 ml Tetrahydrofuran und 1 Teelöffel Raneynickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 165-166°.
Bei einigen Gelegenheiten wurde eine zweite Kristallmodifikation vom Schmelzpunkt 138-140° erhalten.
B) 4 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 4 g (0,01 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(2-dimethoxymalonyliden)-5-
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phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 165-166 .
Eine Mischung von 115 g (0,3 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 1,5 1 Methanol und 14,4 g (0,36 M) Natriumhydroxyd wird unter Stickstoff während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung nach und nach mit 2,5 1 Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60° getrocknet und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin als weissliches Produkt vom Schmelzpunkt 167-170 . Eine analytische Probe wird aus Aether umkristallisiert und 7-eigt den Schmelzpunkt ] 71-173°.
2,8 g (0,04 M) Natriumnitrit wird zu einer Lösung von .8 g (0,025 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(inethoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Nach wenigen Minuten kristallisiert ein Produkt aus. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlorct-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2-essigsäuremethylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237° (Zers.).
3,6 g (0,01 M) 7-Chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 Teelöffel Raney-nickel wird das
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Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme (1 Stunde und 10 Minuten) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,3 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird die Lösung während 5 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchloird/Aether/Hexan den Schmelzpunkt 254-256° zeigt.
Beispiel 10:
Ein Gemisch von 7,3 g (0,02 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und G ml Wasser wird während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck teilweise entfernt. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und durch Zugabe von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weissliches Produkt. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 270-273° (Zers.).
Beispiel 11:
Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf -10° gekühlten Suspension von 0,3 g (7,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.
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Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung während 30 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Aether/Hexan erhält man e-Chlor-S-hydroxymethyl-l-methyl-epheny1-4H-imidazo ti/5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 252-255°.
Beispiel 12:
Eine Suspension von 1,5 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 10 ml Mineralöl wird für 5 Minuten auf 230° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen IN Salzsäure und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 25%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fiiessmittel verwendet wird. Das weniger polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin kristallisiert aus Essigester und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 195-196°.
Die stärker polare Komponente wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 150-151°.
Beispiel 13:
Ein Gemisch von 3 g e-Chlor-S-hydroxymethyl-l-methyl-öphenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 300 ml Methylenchlorid und 15 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether/Hexan kristallisiert und liefert e-Chlor-l-methyl-e-phenyl^H-imidazo-
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[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 218-220°.
Beispiel 14:
0,74 g (2 itiMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a]ti,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester werden in 30 ml methanolischem Ammoniak während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Aethanol kristallisiert und liefert S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 335-340°.
Beispiel 15:
Ein Gemisch von 0,74 g (2 mMol) e-Chlor-l-methyl-e-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 20 ml Aethanol, enthaltend 25% Methylamin, werden während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 120 erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-N-methyl-carboxamid vom Schmelzpunkt 260-263°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert.
Beispiel 16:
2 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 1,83 g (5 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Standen bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester/Aether erhält man 8-Chlor-5,6-
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dihydro-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 233-235°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/ Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-236°.
Beispiel 17:
Ein Gemisch von 7,7 g e-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l/5-a][l/4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylesterf 100 ml Isobutanol und 20 ml Hydrazin wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 5%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237°.
Beispiel 18:
Eine Mischung von 7,4 g e-Chlor-S^-dihydro-l-methyl-öphenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 20 ml Hydrazin und 200 ml Isobutanol wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird aus Aethanol/Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-5,6-dihydro-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid vom Schmelzpunkt 225-230°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 228-230°.
Beispiel 19:
Eine Lösung von 0,73 g (2 mMol) e-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l^lbenzodiazepin-S-carbonsäure-methylester
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/η.
in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff auf -30° gekühlt. Nach Zugabe von 0,25 g (2.2 mMol) Kalium-t-butoxyd und weiterem 5-minütigem Rühren werden 0,3 g (2,1 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur gebracht und dann zwischen gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 217-221°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 220-222°.
Beispiel 20:
0,25 g (2,2 mMol) Kalium-t-butoxyd werden zu einer auf -30° gekühlten Lösung von 0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-rainü Rühren unter Stickstoff werden 0,33 g (2,26 mMol) Methyljodid
tigern
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se - -Αλί.
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht. Hierauf verteilt man zwischen wässrigem Bicarbonat und Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-methyl-4H-imidazo[1,5-a]ti,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 190-191° zeigt.
Beispiel 21:
3,4 g (0,01 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd wird durch Erwärmen in 200 ml Aethanol teilweise gelöst. Nach Zugabe von 1,05 g (0,015 M) Hydroxylaminhydrochlorid und 4 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad erwärmt bis die Lösung voll-
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ständig ist. Die Lösung wird teilweise eingedampft, und das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Aethanol und Aether gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazoil,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim vom Schmelzpunkt 280-282° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Aethanol/ Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Beispiel 22:
2,1 g 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]- benzodiazepin-3-carboxaldoxiin werden durch Erwärmen in 100 ml Aethanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird während 3 Stunden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 Tee-•löffel Raney-nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Aether erhält man 3-Aminomethyl-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Für Analysenzwecke wird dieses Produkt aus Aethanol/Aether umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219°.
Beispiel 23:
Eine Lösung von 1,7 g (0,005 M) e-Chlor-S-hydroxymethyl-lmethyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 5 ml Thionylchlorid wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Essigester und Aether kristallisiert das Hydrochlorid von e-Chlor-S-chlormethyl-l-methyl-G-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin aus. Die Kristalle werden gesammelt und zwischen Methylenchlorid und gesättiger wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-3-chlormethyl-l-methyl-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin welches in 50 ml Methanol, enthaltend 0,5 g Natriummethoxyd/ während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol wird abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft,
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Durch Chromatographie dieses rohen Materials an 30 g Silicagel, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fliessini ttel verwendet wird, erhält man nach Kristallisation aus Essigester/Hexan S-Chlor-S-methoxymethyl-l-methyl-e-phenyl-4H-imidazoCl,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 163-165°.
Beispiel 24:
2 ml Triäthylamin und 0,5 g Methoxyaminhydrochlorid werden zu einer warmen Lösung von 0,67 g (0,002 M) e-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 40 ml Aethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten stehengelassen. Das Lösungsmittel wird zum Teil eingedampft und das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-3-(N-methoxyiminomethyl)-l-methyl-ö-phenyl^H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine analytische Probe wird aus Aether umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 193-195°.
Beispiel 25;
4 ml Pyrrolidin wird zu einer Lösung des Säurechlorides, hergestellt aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorxd, in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Anschliessend versetzt man mit 100 ml l0%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und rührt das Zweiphasengemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Aether erhält man 1-[e-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-oyl]-pyrrolidin als farbloses Produkt, welches nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 220-221° zeigt.
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10 ml^ 2,2-Dimethylhydrazin werden zu einer Lösung des Säurechlorides, welches wie in Beispiel 56 beschrieben aus 1,85 g-8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid hergestellt wurde, in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml lO%iger wässriger Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt", getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/ Aethanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-2,2-dimethylhydrazid als farbloses Produkt. Eine analytische Probe wird an einer 30-fachen Menge Silicagel chromatographiert, wobei eine lO%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Essigester/Hexan zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 238-240°.
Beispiel 27:
Ein Gemisch von 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-rnethyl-4H-imidazo[lf 5-a] [-1,4] ben-zodiazepin-3-carbonsäure, 1,5 g Diphenylphosphorazid, 30 ml Dimethylformamid und 2 ml Triäthylamin wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 6 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/ Essigester den Schmelzpunkt 270-275° zeigt. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 272-275° (Zers.). Beispiel 28:
Ein Gemisch von 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, 1,5 g Diphenylphosphorazid, 10 ml Dimethylformamid, 25 ml Toluol und 2 ml Triäthylamin wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Benzylalkohol wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf Rückfluss er-
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hitzt. Der nach Eindampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird' aus Aether'kristallisiert und liefert 3-(Benzyloxycarbonylamino)-8-chlor-6-(2-fluorphenyl) 1-methy1-4H-imidazo ti,5-a][lf4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 250-253°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/ Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 253-255°.
Beispiel 29: .
1,8 g (2,5 itiMol) Natriumnitrit werden während 5 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 3,7 g (10 mMol) 8-Chlor-5,6-dihydro-l~methy1-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-aj[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid in 35 ml Eisessig gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Azid durch Zugabe von Wasser und Eis ausgefällt. Die Feststoffe werden gedammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Eis gewaschen, getrocknet und eingedampft., Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid und 25 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt (Temperatur ungefähr ca. 103 ) worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird aus Methanol/Essigester kristallisiert und liefert e-Chlor-S-methoxycarbonylaminol-methyl-5-nitroso-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 255-258° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/ Aethanol umkristallisiert und zeigt denselben Schmelzpunkt .
Beispiel 30:
2,06 g (5 mMol) e-Chlor-S-methoxycarbonylamino-l-methyl-5-nitroso~6-pheny 1-5,6-dihydro-4H-· imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2 Teelöffeln Raney-nickel während
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1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man 8-Chlor-5,6-dihydro-3-(methoxycarbonylamino)-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]ti,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 280-290° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Essigester/Mehanol umkristallisiert.
Beispiel 31 :
0,3 g Natriummethoxyd wird zu einer Lösung von 1 g l-Acetoxymethyl-S-chlor-ö-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[lf5-a]-[l,4]benzodiazepin in 20 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und mit wässrigem Methanol, Methanol und Aether gewaschen werden. Man erhält farbloses 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-hydroxymethyl^H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 258-260°. ".
Beispiel 32:
Ein Gemisch von 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-hydroxymethyl-4H-imidazo[l,5-a] [l',4]benzodiazepin, 20 ml Methylenchlorid und 1 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[lf5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 182-183°.
Beispiel 33:
13,7 g (0,077 M) N-Bromsuccinimid werden zu einer gerührten Lösung von 10 g (0,030 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 450 ml Chloroform und 30 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gerührt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 150 g
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neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) chromatographiert. Zuerst werden die Verunreinigungen mit Methylenchlorid und dann das gewünschte Produkt mit Aethylacetat entfernt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man -O-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a] -
[lf4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 201-205°. Eine analytische Probe wird aus Aether/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 203-205°.
Beispiel 34:
1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren im Eisbad werden erst 15 ml Diäthylamin und dann 100 ml 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Zweiphasensystem wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-N#N-diäthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 182-188°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 183-185°.
Beispiel 35:
5 ml 2-(Dimethylamino)äthylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 71 aus 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid ) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml wässriger Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur
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gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Aether erhält man 8-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 209-211°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 210-213°.
Beispiel 36:
20 ml 25%iges methanolisches Ammoniak werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6~(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 71 aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden 50 ml 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, worauf während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Aethanol gelöst. Die Lösung wird über Silicagel filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[l,5-ai[l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle. Eine analytische Probe wird aus Aethanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 300-305°.
Beispiel 37:
4 ml Dimethylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazoCl,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel aus 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[l,5-a][lr4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das
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Reaktionsgemisch mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 5%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,N,N-trimethyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3~carboxamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 177-179°. Eine niedriger schmelzende Modifikation (Schmelzpunkt 158-160°) wird ebenfalls beobachtet.
Beispiel 38:
Eine Lösung von 10 g (0,0358 M) 7-Cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,4 g (OfO537 M) 54%igem Natriumhydrid behandelt, worauf das Reaktionsgemisch während 1 Stunde unter Rühren auf Rückfluss erhitzt wird. Nach Abkühlen auf 0° werden 13, 7 g (0,0537 M) Phosphordimorpholidchlorid zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Aether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Aether umkristallisiert. Man erhält 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2-bis-(morpholino) phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 194-197°.
Beispiel 39:
Zu 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren und Stickstoff 1,6 g (0,036 M) 54%iges Natriumhydrid und 8,3 g (0,038 M) Acetamidodiäthylmalonat gegeben. Nach 30 Minuten werden 10 g (0,02 M) 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2-bis(morpholino)phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 64 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, welches 4 ml Essigsäure enthält, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff wird in 100 ml Dichlormethan gelöst.
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Die Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen/über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Man chromatographiert an einer Florisilkolonne und eluiert mit 2 1 Dichlormethan, welche verworfen werden. Danach wird mit 1 Liter eines Gemisches von Dichlormethan und Aether (10:1) und dann mit 2 1 Aether eluiert. Die Aetherfraktionen werden eingedampft, und der Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether umkristallisiert, wobei man(Acetylamino)[7-cyano-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthylather als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 138-140° erhält.
Die Kolonne wird mit 1,5 1 eines Gemisches von Essigester und Methanol (10:1) eluiert. Das Eluat wird konzentriert, und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 272-274°.
Beispiel 40:
Eine Lösung von 0,5 g (0,00129 M) 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 100 ml Aethanol und .10 ml Wasser wird mit 0,14 g (0,0026 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Nach 30-minütigem Rückflusserhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit 10 ml Wasser versetzt. Hierauf wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ungefähr 0,2 g hydrolysiertes Produkt werden durch die Filtration erhalten und ungefähr dieselbe Menge aus den Extrakten. Dieses Material wird zu 3 ml trockenem Hexamethylphosphoramid gegeben, worauf man während 30 Minuten unter Stickstoff auf 200-205° erwärmt. Nach Kühlen werden 50 ml Eiswasser und 1 ml Ammoniumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden
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eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert. Die vereinigten Niederschläge werden in Dichlormethan gelöst und an 2 Silicageldickschichtplatten mit einer Lösung von Essigester,enthaltend 15% Methanol,entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 4-5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Aether erhält man 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazoCl,5-a][1,4]-benzodiazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 198-203°.
Beispiel 41:
Eine Lösung von 3,75 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in 300 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-nickel während 1 1/2 Stunden unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4 ml Benzoylchlorid behandelt. Nach 15-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und IN Natriumhydroxydlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 2-[Benzoylamino)-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2~fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 210-213°. Eine analyische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219° (Sintern ab 150-160°).
Eine Lösung von 1,15 g (2,5 mMol) 2~[(Benzoylamino)methoxycarbonylmethylen] -7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Aether/Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser ge-
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waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch aktiviertes Aluminiumoxyd mit Essigester filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert, wobei eine lO%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-pheny1-4H-imidazo[i,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 208-209 .
Beispiel 42:
Zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 2,66 g (5,77 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 755 mg (11,5 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heisser Essigsäure gelöst und die Lösung wird dann auf 100 ml kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weisslichen-Feststoff. Eine analytische Probe wird aus Benzol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 267-269°.
Beispiel 43:
Eine Suspension von 1,5 g (3,48 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Mineralöl wird unter heftigem Rühren während 1 1/2 Stunden auf 190° erwärmt. Die dunkle Suspension wird mit Hexan verrührt und zweimal mit IN Salzsäure extrahiert, Die wässrig saure Phase wird einmal mit Hexan gewaschen und dann mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und an der Luft getrocknet. Durch Einengen des Filtrates gewinnt man zusätzliches 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-i-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-
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benzodiazepin als weisslichen Feststoff. Eine analytische Probe wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Essigester als Fliessmittel erhalten. Schmelzpunkt 241-243°.
Beispiel 44:
Eine Lösung von 1,0 g (2,31 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 0,5 ml Thionylchlorid wird während einer 1/2 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig tropfenweise zu 70 ml einer kalten 40%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser gegeben. Der ausgefallene braune Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält Ν,Ν-Dimethyl-[8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl^H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin]-3-carboxamid als braunen Schaum. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Aceton/Wasser erhält man eine analytische Probe vom Schmelzpunkt 221-223 .
Beispiel 45:
Eine Lösung von 1,0 g (2,31 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 5 ml Thionylchlorid wird während einer 1/2 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig tropfenweise zu 70 ml kaltem Ammoniumhydroxyd gegeben. Der rosafarbene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als braunen Schaum. Durch Verreiben mit Aceton erhält man eine analytische Probe in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 260-262 .
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Beispiel 46: 26Q9486
5,3 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino) ■ phosphinoyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylmalonat, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (O,02 M) Kalium-t-butoxyd, welches vorher während 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 1,5 ml Eisessig kristallisiert man das Produkt, indem man nach und nach mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl) ^-dimethoxymalonyliden-l^-dihydro^H-l, 4-benzodiazepin, welches für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 205-207° zeigt.
Ein Gemisch von 12,6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl) -2-dimethoxymalonyliden-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, 300 ml Methanol und 2,1 g (0,0375 M) Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff während 4 1/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. 200 ml Methanol werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl) methylen]-IH-I,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 154-158 . Für Analysenz.wecke wird das Produkt aus· Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-159°.
2,2 g (0,031 M) Natriumnitrit werden portionenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(msthoxycarbonyl)methylen]-IH-I,4-benzodiazepin in 75 ml Eisessig gegeben . Nach 15-minütigem Weiterrühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen werden. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester, welcher aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert wird und gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) liefert.
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Eine Lösung von 3,9 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-nickel während 1 1/2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,2 ml äthanolischer Salzsäure (10%ig) wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methy1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 225-227 . Eine analytische Probe wird aus 2-Propanol und Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 228-230°.
Beispiel 47:
Eine Lösung von 1,2 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf 10° gekühlten Suspension von 0,4 g (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Aether gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215-217°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Hexan urakristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-218°.
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Beispiel 48:
7,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-nickel während 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit.entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-S-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117° (Zers.). Durch Umkristallisation dieses solvatisierten Produktes aus Aether/ Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 145-150 (Zers.).
0,25 ml Acetaldehyd wird zu einer Lösung von 0,5 g 2-[(Amino)methoxycarbonylmethyien]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von Molekular-Sieb 5A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird 1 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben und während weiteren 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 228-230°.
Beispiel 49:
Eine gerührte Suspension von 4 g (0,09 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 315 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff in mehreren Portionen mit 21 g (0,096 M) Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach 30-minütigem Weiterrühren bei Raumtemperatur werden auf einmal 31,4 g (0,06 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)-
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phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 7-stündigem Weiterrühren bei Raumtemperatur wird die schwarze Mischung unter Rühren auf Eis und Essigsäure gegossen und mit 2 1 Wasser verdünnt, wobei man einen cremefarbenen Feststoff erhält. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert Acetylamino-[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthylester. Das getrocknete Produkt wird mit einer geringen Menge 2-Propanol unter Wärmen auf dem Dampfbad gerührt,bis Lösung eintritt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur erhält man einen weisslichen Feststoff. Durch Umkristallisation einer Probe aus einer 8-fachen Mengen Aethanol erhält man weissliche Mikronadeln vom Schmelzpunkt 153-155°.
Man stellt eine Lösung von Natriumäthylat her durch Lösen von 0,8 g (0,04 g Atom) Natriummetall in 50 ml abs. Aethanol, wobei die Lösung wird durch ein Trockenrohr geschützt wird. Zu der gerührten Lösung werden in einer Portion 10,1 g (0,02 M) Acetylamino- [7-chlor-5- (2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthylester gegeben, worauf man während weiteren 5 Stunden in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen verdünntem Ammoniumhydroxyd und Methylenchlorid verteilt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen amorphen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in 75 ml wasserfreiem Aether gelöst und zu einer warmen Lösung von 4 g Maleinsäure in 200 ml Aether gegeben. Nach Abdekantieren eines geringen Anteils an braunem Gummi wird die Lösung auf dem Dampfbad auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur und gelegentliches Kratzen erhält man nach ungefähr 30 Minuten Kristallisation. Sobald die Kristallisation beendet ist, werden die orangen Kristalle abfiltriert, mit Aether gewaschen, an der Luft getrocknet und liefern 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-maleat. Durch Umkristallisation einer kleinen Probe aus Essigester (5 ml/g) erhält man gelbe Mikronadeln vom Schmelzpunkt 139-142° (Zers.).
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Eine Lösung von 3,2 g (0,0073 M) 2-[(Acetylamino)äthöxycarbonylmethylen]-7-ChIOr-S-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin in 15 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Stickstoff und Rühren während 10 Minuten auf 200-210° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Wasser verdünnt bis die Ausfällung vollständig ist. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird unter Rühren in Essigester (2 ml/g) gelöst, wobei sofort wieder Kristallisation erfolgt. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester/Petroläther (1:1) gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/Essigester unter Entfernen des Methylenchlorids durch Kochen gibt weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 214-215°.
Beispiel 50:
Eine gerührte Lösung von 4,1 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 100 ml Methanol,enthaltend 3 ml Wasser und 1,2 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd,wird während 4 1/2 Stunden unter· Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Man erhält einen weisslichen Feststoff, welcher über Nacht an der Luft getrocknet wird und 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure liefert. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/Aethanol (1:1) erhält man weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 265-267° (Zers.).
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Beispiel 51 : · /ftfή φ
Eine ,gerührte Suspension von 1,2 g (OrOO31 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 25 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und portionenweise mit 0,7 g (0,004 M) Phosphorpentachlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Trockenrohr geschützt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt, in welcher Zeit das meiste des Feststoffes gelöst wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren wird das Reaktionsgemisch während 5 Minuten mit gasförmigem Ammoniak behandelt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem hellen Feststoff eingedampft. Dieser wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid. Umkristallisieren einer Probe aus Metiiylenchlorid/Aethanol (2:1) liefert weisse Platten vom Schmelzpunkt 318-320° (Zers.).
Beispiel 52:
3,7 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyll-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin werden unter Rühren zu 20'ml Thionylchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Hydrochlorid des Produktes durch Verdünnen mit 30 ml Essigester und 100 ml Aether auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Aether gewaschen und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert e-Chlor-S-chlormethyl-G-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle, welche bei langsamem Aufheizen nicht schmelzen, sondern nur beim Einbringen der Kapillare bei 200-210°. Eine «
kristallisiert.
200-210 . Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan um-
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Beispiel 53:
■m.
Ein Gemisch von 2 g e-Chlor-S-chlormethyl-e-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 10 ml Dimethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran wird im geschlossenen Rohr während 2 Stunden auf 100° erwärmt. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-S-dimethylaminomethyl-l-methyl^H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 136-138°.
Dieses Produkt wird in 10 ml Aethanol gelöst und mit 2 Aequivalenten äthanolischer Salzsäure behandelt. Durch Verdünnen mit Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-dimethylaminomethyl-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid-äthanol in Form von farblosen Kristallen, welche für Analysenzwecke aus Aethanol/Aether umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 275-277° zeigen.
Beispiel 54:
Ein Gemisch von 1 g 8-Chlor-3-chlormethyl-6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine 250 mg Kaliumcyanid -und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:2) als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -3-cyanomethyl-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 212-214°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Kexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 215-217°.
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Beispiel 55: -
Eine gerührte Lösung von 29,9 g (0,1 M) l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon portionenweise mit 5,5 g (0,125 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt, worauf während einer weiteren Stunde gerührt wird. Zur schwarzen Lösung werden in einer Portion 38 g (0,15 M) Dxmorpholinophosphinchlorid zugegeben, worauf man unter Argon während 8 Stunden weiterrührt. Das erhaltene schwarze Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum bei 50° zu einem schwarzen Gummi eingeengt. Dieser Gummi wird bei Raumtemperatur in 75 ml Essigester gerührt., wobei Kristallisation eintritt und man eine Paste erhält. Nach 30-minütigem Kühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch filtriert,und der erhaltene hellbraune Feststoff wird dreimal mit 35 ml Portionen Aether/Essigester (2:1) und schliesslich mit Aether gewaschen. Durch Lufttrocknen erhält man nahezu reines 5-(2-Pluorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin. Durch Umkristallisation aus einer 15-fachen Menge von Essigester erhält man weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 169-172 .
Eine gerührte Suspension von 0,85 g (0,018 M) einer 54%iger Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 55 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Argon portionenweise mit 3,5 g (0,016 M) Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach 30-minütigem Rühren v/erden in einer Portion 5,2 g (0,01 M) 5-(2-Fluorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben, worauf man während weiteren 7 Stunden unter Argon rührt. Das schwarze Reaktionsgemisch wird auf eine gerührte Mischung von Eis und Essigsäure gegossen, mit Wasser verdünnt und liefert einen gelbbraunen Feststoff. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert einen Rückstand. Die Dünnschichtchromatographie (Essigester) zeigt drei gelbe Flecken mit den Rf-Werten 0,8, 0,5 und 0,25. Durch Chromatographie des Produktes vom Rf-Wert 0,25 an Silicagel, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird, erhält man 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-
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imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als gelbbraunen Feststoff. ^kristallisation einer Probe aus Essigester (5 ml/g) durch Lösen in heissem Essigester und Kühlen im Eisbad gibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 231-233
Beispiel 56:
11 g (Of25 M) einer 45%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff portionenweise zu einer gerührten Lösung von 63,2 g (0,2 M) 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)~2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1 Liter Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und portionenweise mit 56,2 g (0,3 M) Dimorpholxnophosphinchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celit filtriert. Durch Einengen des Filtrates im Vakuum und Kochen des dunklen Rückstandes in Aether erhält man 7-Brom-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin als braune Kristalle. Eine Probe wird durch Lösen in 2 ml Methylenchlorid, Filtrieren, Verdünnen mit 10 ml Essigester und Kühlen im Eisbad umkristallisiert und liefert hellbraune Plättchen vom Schmelzpunkt 180-182° (Zers.).
43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 20 Minuten auf dem Dampfbad gerührt. Nach Zugabe von 53,4 g (0,1 M) 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy] 5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur gebracht. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals während 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Aether verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Animpfen aus Essigester/Aether kristallisiert.und liefert 8-Brom-1-methy1-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-S-carbonsäure-äthylester
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als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 240-243°. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Silicagel erhalten, wobei eine 5%ige Lösung von Methanol in Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Eine analytische Probe wird aus Essigester kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 243-244°.
Beispiel 57:
Eine Mischung von 2,15 g (5 mMol) 8-Brom-l-methyl-.6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester, 50 ml Methanol, ο,84 g (15 mMol) Kaliumhydroxyd und 2,5 ml Wasser wird während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Hauptanteils an Methanol wird der Rückstand zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Essigester erhält man 8-Brom-l-methy1-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als farblose Kristalle, welche für Analysenzv/ecke aus Methanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 245-250° (Zers.) mit vorhergehendem Sintern zeigen.
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Beispiel 58:
Eine Lösung von 1,3 g 8-Brom-l-methy1-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Aethylenglykol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/ Toluol verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/2-Propanol erhält man 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4] benzodiazepin als braune Kristalle. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 189-190°.
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Beispiel 59:
Eine gerührte Suspension von 7,8 g (0,174 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 480 ml Dimethylformamid wird unter Argon portionenweise mit 39 g (0,18 M) Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach ca. 30 Minuten werden
in einer Portion 48 g (0,096 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin zugegeben A worauf unter Argon und Raumtemperatur während weiteren 5 Stunden gerührt wird. Ein dunkles Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf eine Mischung von Eis und Eisessig gegossen und liefert einen hellbraunen Feststoff, welcher abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft teilweise getrocknet wird. Der feuchte Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst. Nach Abtrennung der wässrigen Phase v/ird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem braunen Schaum eingedampft. Der Schaum wird unter Rühren in Isopropanol (4 ml/g) gelöst und während 1 Stunde unter gelegentlichem Kratzen bei Raumtemperatur gehalten, wobei weissliche Kristalle ausfallen. Man versetzt mit einer gleichen Menge an Petroläther (30-60°) und hält das Reaktionsgemisch vor dem Filtrieren während weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur. Durch Waschen mit Petroläther und Lufttrocknen erhält man Acetylamino-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiaz'epin-2-yl]malonsäure-diäthylester vom Schmelzpunkt 150-180°. Umkristallisation einer Probe aus Aethanol (10 ml/g) erhöht den Schmelzpunkt auf 185-195°, wobei vorher Sintern beobachtet wird.
Eine gerührte Lösung von Natriumäthoxyd (hergestellt aus 0,2 g [0,01 g Atome] von Natriummetall in 25 ml absolutem Aethanol) wird mit 2,4 g (0,005 M) Acetylamino-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]malonsäure-diäthylester behandelt, worauf man unter Verwendung eines Trockenrohres während 5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Aethanol und dann mit Aether gewaschen und' luftgetrocknet. Der Peststoff wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt,
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mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid erneut extrahiert.. Nach Waschen mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung werden die Methylenchloridextrakte über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem braunen Schaum eingedampft. Eine Lösung von 1 g (0,0024 M) der Base in 25 ml Aether wird mit einer Lösung von 0,56 g (0,0048 M) Maleinsäure in 25 ml Aether gemischt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gehalten wird. Nach wenigen Minuten erhält man unter gelegentlichem Kratzen orange Kristalle. Diese werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aether gewaschen, luftgetrocknet und liefern 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonylmethylen]-7-chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt ca. 150°. Durch Umkristallisieren aus 30 ml Essigester und Einengen auf die Hälfte des Volumens und unter Animpfen erhält man orange Prismen vom Schmelzpunkt 149-151°.
6,3 g (0,015 M) rohes 2-[(Acetylamino)-äthoxycarbonylmethylen] -7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, welches aus dem Maleat durch basisch Stellen mit Ammoniak, Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen im Vakuum erhalten wurde, wird in 35 ml Hexamethylenphosphoramid gelöst und unter Rühren während 5 Minuten auf 200-210° erhitzt. Die dunkle Lösung wird gekühlt, auf Eiswasser gegossen und liefert einen braunen Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und teilweise luftgetrocknet. Der feuchte Feststoff wird in Methylcnchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]Cl,4]benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester als braunen Schaum erhält. Durch Umkristallisation von 1 g dieses Schaums aus 5 ml Essigester und 5 ml Petroläther (30-60 ) erhält man das Produkt als leicht braune Prismen, welche bei 176-179° schmelzen, sich langsam wieder verfestigen und erneut bei 195-198° schmelzen.
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Beispiel 60:
43 g (0,2 M)" Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension vort 10 g (0,2 M) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Argon auf 50° erwärmt. Nach Zugabe von 53 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Aether verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet'und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5a] [1,4·] -benzodiazepin-3-carbonsäure-athylester als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234 . Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-235°.
Beispiel 61:
Eine Mischung von 4,25 g (0,01 M) 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit Aether gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 272-274° (Zers.). Eine analytische" Probe wird aus Methanol/Essigester umkristalli- siert und zeigt den Schmelzpunkt 274-276° (Zers.).
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Beispiel 62: ..
Eine Mischung von 1,5 g 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a] El,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und IO ml Aethylenglykol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und Toluol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol gelöst und mit 0,6 g Maleinsäure behandelt. Durch Zugabe von Aether zu warmen Lösung kristallisiert das Salz aus. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Aether gewaschen und liefert 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazcpin-maleat als braune Kristalle, welche aus 2-Propanol für Analysenzwecke umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 150-152° zeigen. Die aus diesem Salz freigesetzte Base kristallisiert aus Essigester/Hexan und zeigt den Schmelzpunkt 170-173°.
Beispiel 63:
6 g (0,125 M) Natriumhydriddispersion (50%ig in Mineralöl) wird.zu einer Lösung von 28,1 g (0,1 M) l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 30,2 g (0,12 M) Dimorpholinophosphinchlorid zugegeben, worauf man während weiteren 4 Stunden rührt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser und Aether auskristallisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert rohes 7-Nitro-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 208-209 .
Ein Teil dieses Materials wird zu einer während 30 Minuten auf 40° erwärmten Mischung von 8,6 g (0,04 M) Diäthylacetaminomalonat, 2 g (0,04 M) Natriumhydridsuspension (50%ig in Mineral-
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öl) und 75 ml Dimethylformamid gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch -während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann zwischen Wasser und Aether verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die vereinigten klaren Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert. Man erhält l-Methyl~8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weissliehe Kristalle vom Schmelzpunkt 240-241 . Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert.
Beispiel 64:
Eine Mischung von 1,95 g (5 mMol) 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin~3-carbonsäureäthylester, 50 ml Methanol, 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach tellweiser Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 ml Eisessig angesäuert und zwischen Methylenchlorid,enthaltend 10% Aethanol/und Wasser verteilt. Die organische Phase v/ird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Methanol erhält man 1-Methyl—8-nitro-6-pheny1-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als strohfarbene Kristalle, welche für Analysenzwecke aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 240-243° (Zers.) zeigen.
Beispiel 65:
Eine Suspension von 1,2 g l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 3 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Methylenchlorid/Aether und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, ge-
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trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Aethanol in Methylcnchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Aether/Methylenchlorid/ Essigester erhält man l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 168-170°. Dieses Produkt wird in das Maleatsalz übergeführt, welches nach Kristallisation aus Essigester mit 0,5 M Lösungsmittel den Schmelzpunkt 125-128° (Zers.) zeigt.
Beispiel 66:
Ein Gemisch von 2,45 g (0,07 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid, 50-ml Pyridin und 7 g Phosphorpentoxyd wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Pyridins unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Eis, lO%iger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g. Silicagel chromatographiert, wobei Essigester/Methylenchlorid (1:1) als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation aus Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-3-cyano-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 228-229°.
Beispiel 67:
5 g aktiviertes Mangandioxyd wird zu einer Lösung von 1 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4,H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 237-239°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert.
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Beispiel 68:
Ein Gemisch-von 1,4 g (4 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l/5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd, 2 ml Triäthylamin, 30 ml Aethanol und 0,56 g (8 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wird während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdünnen mit Wasser fallen Kristalle aus, welche gesammelt und getrocknet werden. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[lf5-a]-[l,4]H>enzodiazepin-3-carboxaldoxim vom Schmelzpunkt 269-271 . Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 272-275 .
Beispiel 69:
Eine Lösung von 0,2 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)-8-chlor-6-(2-f luorphenyl)-l-methyl^H-imidazo [1,5-a][l,4]benzodiazepin in 10 ml Eisessig und 2 ml Acetanhydrid wird mit lO%iger Palladiumkohle während 1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Der Rückstand wird an 6 g Silicagel chromatographiert, v/obei eine 10%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Essigester/Aether erhält man 3-Acetami'no-8-chlor-6- (2-f luorphenyl) -l-methyl^H-imidazo-[1,5-a]tl,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 175-178°.
Beispiel 70:
0,14 g (2 mMol) Hydroxylamin werden zu einer Suspension von 0,37 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 10 ml Aethanol und 0,5 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad erwärmt bis die Lösung vollständig ist, worauf die Lösung während 2 Stunden stehengelassen wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser,Aethanol und Aether gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldoxim. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 290-292° (Zers.).
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Beispiel 71:
5 ml'einer ca. 1 molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Aether werden zu einer Lösung von 0,37 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l/5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt. Das anorganische Material wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether und Umkristallisation aus Essigester/ Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197-199°.
Beispiel 72:
Eine Lösung von 0,1 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 20 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 0,5 g aktiviertem Mangandioxyd während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigester/
Hexan umkristallisiert und liefert 3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]{l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 234-236°.
Beispiel 73:
Eine gerührte Lösung von 12,4 g (0,03 M) 8-Chlor-G-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 200 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur portionenweise mit 12 g (0,07 M) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Hierauf wird während 2 1/2 Stunden weitergerührt. Die Lösung wird mit IN Natriumhydroxydlösung gewaschen, und die trübe Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Methanol verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen bei vermindertem Druck erhält man, einen Gummi, welcher durch Verreiben mit Aether 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-
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carbonsäure-äthyrester-5-oxyd als weissliche Prismen liefert. Eine analytische Probe wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aethanol/Methylenchlorid (1:1) erhalten und zeigt den Schmelzpunkt 247-249°.
Beispiel 74:
2,4 g (0/02 M) Phenylacetaldehyd wird zu einer Lösung von 3,8 g (0,01 M) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin in Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 10 g Molekular-Sieb 5A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 g aktiviertem Mangandioxyd versetzt und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird durch Filtrieren durch CeIit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Aether/ Hexan kristallisiert und liefert l-Benzyl-S-chlor-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155-158°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 160-162°.
Beispiel 75:
Ein Gemisch von 2 g (4,2 mMol) l-Benzyl-e-chlor-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, 1 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser werden während 4 Stunden unter Atmosphärendruck und unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden ge- sammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst.
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Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester erhält man l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo ti/5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305-310 (Zers.).
Beispiel 76:
Das gemäss Beispiel 75 erhaltene Produkt wird in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 0,8 g Phosphorpentachlorid wird das Reaktionsgemisch über Eiswasser während 30 Minuten gerührt. Bis zur basischen Reaktion wird hierauf Ammoniagas eingeleitet. Nach 15-minütigem Rüliren bei Raumtempertur wird wässriges Ammoniak zugegeben, und das Zweiphasengemisch wird während weiteren 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert und liefert l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l^lbenzodiazepin-S-carboxamid als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 282-284°.
Eine analytische Probe wird an einer 40-fachen Menge Silicagel chromatographieirt, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:1) als Eluiermittel verwendet wird. Dieses Produkt zeigt den Schmelzpunkt 286-288°.
Beispiel 77:
Eine Mischung von 370 mg (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -1-niethy 1-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd, 10 ml Aethanol und 0,5 ml 1,1-Dimethylhydrazin wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Aethanol/ Wasser kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyddimethylhyrazon-äthanol (2/1) in Form von hellgelben Kristallen. Eine analytische Probe wird aus Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 238-242°. Die Kristalle enthalten
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entsprechend NMR-Spektrum und Analyse 0,5 Aequivalente Aethanol.
Beispiel 78:
1,1 g (5,2 mMol) Phosphorpentachlorid wird zu einer in Eiswasser gekühlten Suspension von 1,6 g (4 mMol) 6-(2-Chlorphenyi)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren in Eiswasser wird ein Ammoniakstrom eingeleitet,bis das Reaktionsgemisch basisch ist, worauf man während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur rührt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt > 300°. Eine analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 79:
Ein Gemisch von 10 g (0,036 M) l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[3,2-ej[1,4]diazepin-2-on in 50 ml Benzol und 300 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt. Zu diesem Gemisch wird tropfweise eine Lösung von 9,48 g (0,05 M) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Das Eisbad wird dann entfernt,und das Reaktionsgemisch wird für eine halbe Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und sorgfältig mit 100 g Eis versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus Methylenchlorid kristallisiert und liefert
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2-Methylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin vom Schmelzpunkt 223τ-22,7°. Aus den Mutterlaugen erhält man weiteres Produkt vom Schmelzpunkt 222-225°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 222-229°.
In eine in Eiswasser gekühlten Lösung von 7,8 g (0,03 M) 2-Mcthylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin in 100 m.l Methylenchlorid und 40 ml Pyridin wird Nitrosylchlori''! eingeleitet. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatograpliie überwacht, wobei die Nitrosylchloridzugabe beendet wird, sobald kein Ausgangsmaterial mehr erscheint. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e]-[1,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 156-159 . Eine analytische Probe wird aus Aether/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-160°.
Beispiel 80:
Ein Gemisch von 7,7 g (0,0278 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, 50 ml Benzol und 250 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt. Zu diesem Gemisch gibt man durch einen Tropftricht'er 7,38 g (0,0389 M) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch im Eisbad während 15 Minuten gerührt. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und vorsichtig mit 100 g Eis versetzt. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-phenyl-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin vom Schmelzpunkt 246-249 . Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 247-250°.
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In eine Lösung von 5,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-phenyl-2-methylaminö-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Pyridin wird bis zur Beendigung der Reaktion (entsprechend dem Dünnschichtchromatogramm) Nitrosylchlorid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan erhält man 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-eJ-[1,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 108-110°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Aether/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 111-113°.
Beispiel 81:
Eine Lösung von 50 g (0,161 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran und 300 ml trockenem Benzol wird im Eisbad gekühlt, mit Methylamin gesättigt und unter Rühren tropfenweise mit 40 g (0,209 M) Titantetrachlorid in 100 ml Benzol versetzt. Nach 4-stündigem Stehenlassen bei Raummtemperatur versetzt man mit wenigen Grammen Eis, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wird. Der Niederschlag wird mehrmals mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser verteilt und filtriert. Die Dichlormethanlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und der Niederschlag werden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Aethanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 259-262°.
Ein Gemisch von 40 g (0,123 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin, 700 ml Dichlormethan und 350 ml Pyridin wird im Eisbad gekühlt, worauf während 20 Minuten unter Rühren Nitrosylchlorid eingeleitet wird. Nach 1 Stunde wird nochmals während 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet, worauf langsam 600 ml Wasser zugegeben
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werden. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen,.· über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Dichlormethan gelöst und durch 400 g Florisil filtriert. Man eluiert mit Dichlormethan und dann mit Aether. Durch Kristallisation der Dichlormethanfraktion aus einem Gemisch von Aether/Petroläther erhält man 7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin. Weiteres Produkt erhält man aus der Aetherfraktion. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Aether/Petroläther umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 104-107°.
Ein Gemisch von 3,4 g (0,03 M) Kalium-t-butoxyd, 7 ml Dimethylmalonat und 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 3,55 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin wird das Reaktionsgemisch unter Rühren. während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, dann durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert und durch langsame Zugabe von Wasser auskristallisiert. Das abgeschiedene Material wird gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und in Methylenchlorid
gelöst. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin als rötliche Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Aethanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 158-160 zeigen.
Ein Gemisch von 2,15 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin, 50 ml Methanol und 0,7 g (1,25 mMol) Kaliumhydroxyd wird während 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise entfernt, worauf der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt wird. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-2H-thieno[2,3-e] [1,4]-
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diazepin, welches in 20 ml Eisessig gelöst wird. Diese Lösung wird mit 0,5 g Natriumnitrit versetzt, während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die.Extrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether und Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Methanol erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 242-245° (Zers.).
0,4 g (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in 30 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von einem halben Teelöffel Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat · wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,4 ml Triäthylorthoacetat und 3 Tropfen äthanolischer Salzsäure behandelt. Nach 10-minütigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 10 g Silicagel, wobei Methylenohlorid/Essigester (3:5) als Eluiermittel verwendet wird. Der nach Entfernen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]-diazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 211-212°.
Beispiel 82:
Zu 20 ml Aether werden unter Stickstoff 38 mg (0,001 M) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,2 g (0,000493 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]thierio-[3,2-f][l,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml
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trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde werden 5 ml Essigester .und dann1' 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben.·Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert, welches mit Dichlormethan gewaschen wird, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-S-hydroxymethyl-l-methyl^H-imidazotl,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin. Durch Umkristallisatioh aus denselben Lösungsmitteln erhält man weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 100-110°, welche sich wieder verfestigen und bei 190-194° schmelzen.
Beispiel 83:
Zu 10 ml Methanol und 1 ml Wasser werden 0,1 g (0,000247 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a]thieno-[3,2-f][l,4]diazepin-3-carbonsäure-methylester und 0,028 g (0,000493 M) Kaliumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser-gelöst, mit 10 ml Aether gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wira uoer wasserrreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, gekühlt und filtriert. Durch Umkristallisation des Niederschlages aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbonsäure als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 242-247°.
Beispiel 84:
Zu 0,8 g (0,00204 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbonsäure in 100 ml trockenem Dichlormethan werden unter Eiskühlung 0,46 g (0,0022 M) Phosphorpentachlorid gegeben. Nach 30 Minuten wird während 5 Minuten unter Rühren Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 75 ml Wasser versetzt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, die Dichlormethanphase abgetrennt, getrocknet und
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eingedampft. Das durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhaltene Produkt wird mit dem ersten Niederschlag vereinigt und aus einem Gemisch von Chloroform/Aethanol umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a] thieno[3,2-f] [1,4] diazepin-3-carboxamid als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 300-305° erhält.
Beispiel 85:
Eine Lösung von 6,8 g (0,0255 M) 6,8-Dihydro-3-äthyl-lmethyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7(lH)-on in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran und 50 ml trockenem Benzol wird im Eisbad gekühlt und durch Durchleiten von Methylamin gesättigt. Hierauf wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 6f3 g (0,0331 M) Titantetrachlorid in 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann während 30 Minuten auf Rückfluss gekühlt. Die Lösung wird gekühlt und mit 4 g Eis behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Niederschlag wird mit Tetrahydrofuran und dann mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von' Methanol und kristallisiert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether umkristallisiert und liefert S-
pyrazolo[3,4-«-e] [1,4] diazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 218-221°.
In eine Lösung von 5,6 g (0,0199 M) 3-Aethyl-l,6-dihydrol-methyl-7-methylamino-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin in 100 ml Dichlormethan und 50 ml Pyridin wird unter Kühlen im Eisbad und Rühren während 10 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird während weiteren 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten stehengelassen und dann auf 200 ml Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch 100 g Florisil filtriert. Das Florisil wird gründlich mit Aether gewaschen, und die ver einigten Filtrate v/erden zur Trockene eingedampft. Das erhaltene
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N-Nitrosozwischenprodukt wird nicht weiter gereinigt, sondern wie folgt in die näqhste Stufe eingesetzt.
Ein Gemisch von 14 ml Dimethylmalonat und 35 ml N,N-Dimethy1formamid wird mit 6,5 g (0,0580 M) Kalium-t-butoxyd behandelt, worauf nach 5-minütigem Rühren eine Lösung der gemäss oben erhaltenen N-Nitrosoverbindung in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben wird. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, gekühlt und mit 6 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml kaltes Wasser gegossen, worauf man nach 15 Minuten die Lösung dekantiert. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird erst mit Dichlormethan, dann mit Aether und schliesslich mit Essigester eluiert. Die Aether- und Essigesterfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert und liefert 3-Aethyl-6,8-dihydro-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4]diazepin-7(IH)-yliden)malonsäure-dimethylester als weissliche Stäbchen vom Schmelzpunkt 145-148°.
Eine Lösung von 1,7 g (0,00445 M) (3-Aethyl-6,8-dihydrol-methyl-4-ph'enylpyrazolo [3,4-e] [1,4] diazepin-7 (IH) -yliden) malonsäure-dimethylester in 40 ml Methanol wird mit 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Die Lösung wird während 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen 50 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird erst mit Salzsäure angesäuert und dann mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und schliesslich mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird erst mit Aether und dann mit Essigester eluiert. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft und liefern rohen .Monoester als OeI. Dieses Produkt wird nicht weiter gereinigt,
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sondern in 10 ml Eisessig gelöst und unter Rühren mit 0,35 g (0,005 M) Natriumnitrat behandelt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigester und Aether kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether erhält man 3-Aethyl-l,6-dihydro-ahydroxyimino-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-essigsäure-methylester als weissliche Stäbchen vom Schmelzpunkt 225-227°'.
Eine Lösung von 0,35 g (0,000986 M) 3-Aethyl-l,6-dihydroa-hydroxyimino-l-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-essigsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 2 ml (0,0109 M) Triäthylorthoacetat und einem Spatel Raney-nickel behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 50 ml Methanol, enthaltend 2 ml (0,109 M) Triäthylorthoacetat und 0,2 ml (0,00114 M) 5,7N äthanolische Salzsäure, während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als OeI erhaltene Rohprodukt wird an 3 Silicageldickschichtplatten mit einem Gemisch von 5% Methanol in Essigester entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Man erhält 3-Aethyl-l,6-dihydro-l,9-dimethyl-
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4-phenyl-imidazo£l,5-a]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin-7-carbonsäure-methylester als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 181-184°.
Beispiel 86:
Ein Gemisch von 31 g (0,075 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dirnethoxymalonyliden) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd, 4g (0,095 M) Natriumhydroxyd, 300 ml Methanol und 5 ml Wasser wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und aus Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 215-216°.
1/4 g (0,02 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 6,8 g (0,02 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Eisessig gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 237-239° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid/Methanol umkristallisiert und zeigt denselben Schmelzpunkt.
Beispiel 87:
Zu einer Lösung von 10 g (0,0264 M) 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 140 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Stickstoff 1,8 g (O,039 M) 54%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, auf 0° gekühlt und mit 10,8 g (0,0422 M) Phosphordimorpholinchlorid versetzt. Nach 18 Stunden wird die Lösung filtriert, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Aether versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dichlor-
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methan und Aether umkristallisiert und liefert 5-(2-Fluorphenyl) -7-jod-2- [bis- (morpholino) phosphinyloxy] -311-1,4-benzodiazepin als weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 104-112 .
Beispiel 88:
Eine gerührte Suspension von 3,35 g (0,075 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 267 ml Dimethylformamid wird unter Argon in mehreren Portionen mit 17,5 g (0,08 M) Diäthylacetamidomalonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einer Portion mit 26,7 g (0,05 M) 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während weiteren 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das dunkle Gemisch wird auf Eis/Essigsäure gegossen und mit Wasser verdünnt und liefert einen grüngelben Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ungefähr 7 g dieses Feststoffes werden an Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird, und liefern einen amorphen Feststoff, welcher bei der Dünnschichtchromatographie (Essigester) einen Fleck vom Rf 0,5 zeigt. Wenn der Feststoff mit einem kleinen Anteil Isopropanol gerührt wird tritt Kristallisation ein. Durch Umkristallisation einer Probe aus Isopropanol· erhält man Acetylamino-[7-brom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]malonsäure-diäthylester als hellbraune Plättchen vom Schmelzpunkt 178-180°.
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Beispiel 89: AfH
Man gibt O,4<? g (2,2 mMol) Phosphorpentachlorid zu einer Suspension.von 0,785 g (2 mMol) S-Chlor-ö-(2-chlorphenyI)-I-methyl-4n-imidazo[1,5-a] thieno[3,2-f] [ 1,4]diazepin-3-carLonsiiure in 50 ml Methylenchlorid. Nach 30 minütigem Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad leitet man bis zur alkalischen Reaktion des Gemisches Dimethylamin ein, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht mit gesättigter iiatriuiabicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Aether liefert 8-Chlor-6-(2~chlorphenyI)-I,N,N-trimethy1-4H-imidazo[l, 5-a]-thieno[ 3,2-f] [1,4] diazepin-3-carboxamid in Eorm "weisslicher Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert werden und dann bei 197-200° schmelzen.
Beispiel 90:
Eine Lösung von 4,15 g (20,1 mMol) von 2-[(Phenylmethylen)amino] essigsäure-aethylester* N-oxid in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf -73° abgekühlt und dann langsam tropfenweise mit 13,2 ml (21,2 mMol) n-Buty!lithium in Hexan versetzt, wobei eine schwach orange lösung entsteht. Nach 15 Minuten gibt man langsam tropfenweise eine lösung von 10,15 g (20 mT-Iol) 7-0hlor-2- [b ±s (morpholino) phospliinyloxy ] -5- (2-f luor ophenyl) 3H-l,4-benzodiazepin in 225 ml Tetrahydrofuran zu, lässt die entstehende dunkelbraune Suspension sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Das Gemisch wird mit 3 'ial Wasser zersetzt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum enfernt. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser λ^Γάϋηηΐ und mehrmals mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit Wasser und 1 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das Rohprodukt in Form eines hellgelben
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Feststoffes erhält. Durch. Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man 8-0hlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo [l,5-aJ[l»4]henzodiazepin-3-carbonsäure--aethylesther in Porm eines weissen kristallinen Pestkörpers. Beim Einengen der Mutterlauge erhält man eine weitere Portion des Endprodukts.
* E.Buehler und G.B. Brown, J. Org. Chem., 32, 265 (1967).
Beispiel 91:
Eine Mischung von 375 mg 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin, 20 ml Toluol und 0,5 ml Benzaldehyd wird 10 min über Molekularsieben 5A am Rückfluß erhitzt. Nach dem Zusatz von 1 g aktiviertem Mangandioxid wird das Erhitzen am Rückfluß weitere 10 min fortgesetzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft.-Der kristalline Rückstand wird mit Äther gesammelt und aus Äthyläcetat/Hexan umkristallisiert. Man ernält weißliche Kristalle von 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-phenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt 272-275°C.
Beispiel 92:
Eine Lösung von 94,6 g (0,3 M) 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2 1 Tetrahydrofuran und 300 ml Benzol wird unter Kühlen in Eiswasser mit Methylamin gesättigt. Hierauf wird durch einen Tropfkanal eine ■ Lösung von 40,2 ml (0,36 M) Titantetrachlorid in 300 ml Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch werden langsam 300 ml Wasser zuge-
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geben. Die anorganischen Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Wasser wird vom Filtrat entfernt und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert, wobei eine lO%ige Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Methylenchlorid/Aethanol erhält man 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 219-221°.
8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit werden während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 33,9 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 200 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Der gelbe Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen,' trocken gesaugt und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 164-166° erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt, den Schmelzpunkt 167-169°.
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Beispiel 93:
Eine Lösung von 23,6 g (OflO Mol) 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepini-2-on in 1 Liter Tetrahydrofuran (enthaltend ungefähr 2Q Mol Monomethylamin) wird in einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 14 ml (d = 1,73, 0,125 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Benzol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Der Titankomplex wird durch Zugabe von 20 ml Wasser zerstört. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Ein farbloser amorpher Feststoff bestehend aus 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 227-229° wird durch Filtrieren entfernt. Aus dem Methylenchloridmutterlaugen erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen und Kristallisation aus Essigester eine weitere Probe eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 226-228
Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 227-229°.
Zu einer auf 10° gekühlten, gerührten Lösung von 10,0 g (0,04 M) 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Pyridin werden 100 ml einer gesättigten Lösung von Nitrosylchlorid in Acetanhydrid gegeben. Die Lösung wird während 3,5 Stunden gerührt und in dieser Zeit auf die Umgebungstemperatur gebracht. Die Lösung wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und die wässrige Lösung wird fünfmal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und mit Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen schwarzen halbfesten Rückstand. Dieser Rückstand wird an 500 g Silicagel (Chloroform-Eluation) chromatographiert und liefert 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 192-199° (Zers.).
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Beispiel 94:
Ά/ι-
Zu einer gerühften Lösung von 6 g (0,02 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,05 g (0,25 M) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 7,4 g (0,03 M) Dimorpholinophosphinsäurechlorid behandelt und während weiteren 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert einen gummiartigen Rückstand. Durch Rühren dieses Gummis mit 100 ml wasserfreiem Aether erhält man weisse Kristalle, welche durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig Aether gewaschen und luftgetrocknet werden. Das so erhaltene 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzodiazepin zeigt einen Schmelzpunkt von 90-95°.
Beispiel 95:
Eine Lösung von 19,3 g (0,06 M) l,3-Dihydro-7-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre mit 3,1 g (0,075 M> einer 57%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 22,2 g (0,087 M) Dimorpholinophosphinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt, worauf das Filtrat vom Lösungsmittel befreit wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man rohes 7-(2-Methyl-l,3-dicxolan-2-yl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-S-phenyl-SH-l^-benzodiazepin.
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Eine Lösung vori 56,4 g (0,20 Mol) l,3-Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,,4-benzodiazepin-2-on in 2,0 1 Tetrahydrofuran enthaltend 4 Mol Monomethylamin wird in einem Eisbad gekühlt. Zum Reaktionsgemisch werden 33,0 ml (0,30 Mol) Titantetrachlorid in 350 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt.
Das Titantetrachlorid wird mit 100 ml Wasser zerstört. Die anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man 7-Aethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174 .
Eine analytische Probe wird aus Acetonitril umkristallisiert und liefert hellgelbe' Prismen vom Schmelzpunkt 172-174°.
8,6 g (0,125 M) Natriumnitrit werden während einer 1/2 Stunde in drei Portionen zu einer Lösung von 29,5 g (0,1 M) 7-Aethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer weiteren 1/2 Stunde bei. Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchiorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern rohes 7-Aethyl-5-(2-fluorphenyl)-2- (N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
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Beispiel 97:
Methode A: Herstellung von 7-Äthyl-1,9-dimethyl-6-phenyl-4H,9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[4,3-f] [1,4]diazepin-3-carbonsäuremethylester
Eine Mischung von 0,35 g (0,000986 M) 3-Ä"thyl-1 ,6-dihydro-ahydroxyimino-1-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1, 4]diazepin-7-essigsäuremethylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 2 ml (0,0109 M) Triäthylorthoacetat und 1 Spatel Raneynickel behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2,5h bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das verbrauchte Nickel wird mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst.' Die Lösung wird mit 40 ml verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 20 min in einer Lösung von 50 ml Methanol, enthaltend 2 ml (0,109 M) Triäthylorthoacetat und 0,2 ml (0,00114 M) 5,7 N äthanolischem Chlorwasserstoff, am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, worauf mit verdünntem Ammoniumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Das als öl erhaltene Rohprodukt wird an 3 Silicageldickschichtplatten mit-
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•'S.
einem Gemisch von 5% Methanol in Äthylacetat entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält das reine Produkt als weiße Prismen vom Schmelzpunkt 186-189°.
Methode B: 7-Äthyl-1,9-dimethyl-6-phenyl-4H,9H-imidazo-[1,5-a]pyrazolo[4,3-f] [1,4]diazepin-3-carbonsäuremethylester
Eine gerührte Lösung von 0,2 g (0,000567 M) 3-Äthyl-1,6-dihydroa-hydroxyimino-1-methyl-4-phenylpyrazolo[3,4-e] [1,4]diazepin-7-essigsäuremethylester in 10 ml Dichlormethan und 0,35 ml Essigsäure wird mit 0,4 g (0,0061 M) Zinkstaub behandelt und das Rühren wird 5 min fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert und das Zink wird mit Dichlormethan und Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden anschließend mit 0,3 ml (0,00164 M) Triäthylorthoacetat behandelt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird unter Rückfluß 1 min in einer Lösung von 15 ml Äthylacetat, welches 0,3 ml Triäthylorthoacetat enthält, erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und an 2 Silicageldickschichtplatten in einer Lösung von Äthylacetat, enthaltend Methanol (10%), entwickelt. Der Fleck mit einem Rf-Wert von 0,2 bis 0,4 wird abgekratzt und mit Methanol gewaschen. Die Methanol-Lösung wird filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat und ümkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther ergibt das Endprodukt als weiße Stäbchen, Schmelzpunkt 1 86-1 89^Q 9 8 1 9 / 1 Q 8 6 - 142 -
Beispiel 98:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4 Jbenzodiazepin-S-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 8,5 g (0,02 m) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepinäthanol, 200 ml Toluol, 4 ml Pyridin-2-carboxaldehyd und 15g Molekularsiebe 4A wird am Rückfluß 10 min erhitzt. Nach Zusatz von 20 g aktiviertem Mangandioxid wird das Erhitzen und Rühren für weitere 10 min fortgesetzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/Äther liefert weißliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 282-285°C. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 283-285°.
Beispiel 99:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-propyl-4H-imidazo[1 ,5-a] [1,4]-benuodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 4,5g (0,0107 m) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-äthanolat, 100 ml Methylenchlorid, 2 ml Butylaldehyd
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und 5 g Molekularsiebe 5A werden bei Raumtemperatur 15 min gerührt. 10 g aktiviertes Mangandioxid wird dann zugesetzt und das Rühren wird für weitere 15 min fortgesetzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert ein Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 196-198°. Die analytische Probe wird aus Äthylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 197-198°.
Beispiel 100:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-isopropyl-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4J-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 99, jedoch durch Austausch von Butylaldehyd durch Isobutylaldehyd erhält man ein Endprodukt, das aus Äther umkristallisiert wird. Für die Analyse wird es aus Äthylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 234-235°.
Beispiel 101:
8-Chlor-1-chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Lösung von 5 ml Chloracetaldehyd, welcher durch Erhitzen
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einer Mischung von 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Chloracetaldehyddimethylacetal für 30 min am Rückfluß erhalten wird, wird zu einer Lösung von 4,5 g (0,0107 Mol) 2-[(Amino) methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-äthanolat in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 15 min wird die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und mit 12g aktiviertem Mangandioxid behandelt. Nach Rühren für 15 min bei Raumtemperatur wird das MnO- durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther liefert das Endprodukt. Die analytische Probe wird durch Chromatographie an der 30-fache Menge Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/ Äthylacetat 7 : 3 (v/v) gereinigt. Das reine Produkt wird aus Äther kristallisiert, Schmelzpunkt 237-239° Zers.
Beispiel 102:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
5 ml Dimethylamin und 2 ml Acrolein werden zu einer Lösung von 4,5 g (0,0107 Mol) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinäthanolat in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für
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10 min bei. Raumtemperatur werden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt und das Rühren 15 min fortgesetzt. Das MnCU wird durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/ Äther liefert das Endprodukt, welches aus Äthylacetat/Methanol/ Hexan für die Analyse umkr^istallisiert wird, Schmelzpunkt 203-204°.
Beispiel 103:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 4,3 g (0,009 mol) Methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -1- (2-pyridyl) -4H-imidazo[ 1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 200 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,7 g (0,03 m) Kaliumhydroxid wird am Rückfluß 4 h erhitzt. Nach teilweisem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ein kristallines Material zurückbleibt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Methanol/Äthylacetat umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 262-265° Zers.
Beispiel 104:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1 ,4]-benzodiazepin-3-carboxamid
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3 g (0,0145 MoI) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 4 g (OfOO89 Mol) 8-Ghlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-carbonsäure in 250 ml Methylenchlorid,gekühlt durch Eis/Wasser, gegeben. Nach Rühren für 30 min über Eis/Wasser wird Ammoniakgas eingeleitet, bis die Mischung" alkalische Reaktion zeigt. 20 ml wässeriges Ammoniak und 200 ml Methylenchlorid werden dann zugegeben und es wird weitere 15 min gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und über ein Silicagel-Bett unter Verwendung von 5% (v/v) Äthanol in Methylenchlorid geleitet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Äthylacetat kristallisiert; man erhält weißliche Kristalle, welche für die Analyse aus Methylenchlorid/ Äthylacetat umkristallisiert werden, Schmelzpunkt 255-257 , nach Wiedererstarrung Schmelzpunkt 275-278°.
Beispiel 105:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-propyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Die Reaktion von 1,5 g (3,5 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-propyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester mit 20 ml methanolischem Ammoniak liefert unter den in Beispiel 106 angegebenen Bedingungen ein Endprodukt, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol einen Schmelzpunkt von 298-300° hat.
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Beispiel 106:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 1,3 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 20 ml Methanol, enthaltend 20 Gew.-% Ammoniak,wird in einem Autoklaven bei 130° 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, wobei man das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt von 328-330° erhält. Die analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 107:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 0,46 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 10 ml Methanol, enthaltend 20 Gew.-% Ammoniak, wird in der Bombe 20 h bei 130° erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel (7 g) unter Verwendung von 20% Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Kristallisation der reinen Fraktionen aus 2-Propanol liefert das Reinprodukt mit dem Schmelzpunkt 249-251°.
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Beispiel 108:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N-methyl-i-methylaminomethyl^H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
75 ml einer Lösung von 20% Methylamin in Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 3g (6,9 mmol) S-Chlor-i-chlormethyl-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird in einem verschlossenen Gefäß 18h auf 1QO° erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt, welches durch Chromatographie über 50 g Silicagel unter Verwendung von 5% (v/v) Äthanol in Methylenchlorid gereinigt wird. Die vereinigten reinen Fraktionen ergeben nach Eindampfen und Kristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 270-273°.
Beispiel 109:
i-Aminomethyl-e-chlor-e-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,4 g (5,4 mMol) 1-Azido-methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol wird 2 h bei Atmosphärendruck mit Raneynickel als Katalysator hydriert.
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Der Katalysator wird, durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und die Lösung mit 5 mMol äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird gesammelt und aus 2-Propanol/ Methanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt mit dem Schmelzpunkt 265-270°, Zers. Die analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, Schmelzpunkt 270-275°, Zers.
Beispiel 110:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-dimethylaminomethyl^H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 0,435 g. (1 mMol) 8-Chlor-i-chlormethyl-e-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 15 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Dimethylamin wird in einem verschlossenen Rohr bei 100 3 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äther zum Endprodukt kristallisiert. Die analytische Probe wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 181-183°.
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Beispiel 111:
i-Azidomethyl-e-chlor-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 2,18 g (5 mMol) e-Chlor-i-chlormethyl-e-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,65 g (10 mMol) Natriumazid und 30 ml Dimethylformamid wird am Rückfluß 5 min erhitzt. Das Produkt wird durch Zusatz von Wasser ausgefällt, gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Äthylacetat/Äther liefert farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt von 187-189°. Die analytische Probe wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 188-190°.
Beispiel 112:
i-Acetoxymethyl-e-chlor-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodlazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 0,435 g (1 mMol) e-Chlor-i-chlormethyl-e-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a} [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,5 g Natriumacetat und 20 ml Dimethylformamid wird am Rückfluß 10 min unter einer Stickstof f atmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermin-
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dertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridschicht
wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand an
7 g Silicagel unter Verwendung von 30% (v/v) Äthylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Äther liefert das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 186-188°. Für die Analyse wird es aus
Methylenchlorid/Äther/Hexan umkristallisiert.
Beispiel 113:
1-Aminomethy1-8-ChIOr-O-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-S-carboxamid-hydrochlorid-hemihydrat-hemiiso- propanolat
Eine Lösung von 2 g (4,65 inMol)· 1-Azidomethyl-S-chlor-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid in 150 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Äthanol wird 1 1/2 h bei Atmosphärendruck mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert .Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation aus Äthanl/Äther liefert das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt von 230-235°, welches zum Hydrochlorid wie folgt übergeführt wird: 1,2 g der obigen Base wird in einer Mischung von heißen Äthanol und Methanol gelöst. Äthanolischer Chlorwasserstoff (3 mMol) wird zugegeben.
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Die Mischu-ng wird eingeengt und das Hydrochlorid durch Zusatz von Isopropanol und Kühlung kristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit 2-Propanol und Äther gewaschen, wobei ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 250-260° zurückbleibt. Die analytische Probe wird aus Methanol/2-Propanol umkristallisiert, man erhält Kristalle, welche ein Hemyhydrat-Hemiisopropanolat sind, Schmelzpunkt 250-260°,unbestimmt.
Beispiel 114:
8-Chlor-6- (2-chlorphenyl) -i-dimethylaminoäthyl-'lH-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 0,44 g (1 mMol) e-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-dimethylaminomethyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und·15 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak,wird 16h bei 130 in einem Autoklaven erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther zum Endprodukt kristallisiert. Die analytische Probe wird an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat 1 : (v/v) gereinigt und aus Äthylacetat kristallisiert, Schmelzpunkt 242-245°.
Beispiel 115:
1-Azidomethyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carboxamid
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Eine Mischung von 4,4g (0,01 Mol) 1-Azidomethyl-e-chlor-e-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 200 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,7 g (0,03 Mol) Kaliumhydroxid wird am Rückfluß 3 h erhitzt. Nach teilweisem Eindampfen der Mischung wird mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äthylacetat/Hexan kristallisiert, man erhält 1-Azidomethyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, welche in das Amid wie folgt übergeführt wird: 2,1 g (0,01 Mol) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension des obigen Materials in 200 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung wird in Eiswasser 20 min gerührt. Ein Strom Ammoniak wird dann eingeleitet, bis die Reaktionsmischung alkalisch ist. Nach Rühren für weitere 15 min wird wässeriger Ammoniak zugegeben und für 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silicagel unter Verwendung von 2,5% (v/v) Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 258-260°,Zers. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert.
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Beispiel 116:
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo [1 ,5-a ] [1,4 ]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
2 Teelöffel Raney-Nickel werden zu einer Lösung von 1O g (0,028 Mol) T-Chlor-alpha-hydroximino-S-phenyl-SH-i,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in einer Mischung von 200 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Atmosphärendruck 5 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10 ml Trxäthylorthoformiat und 5 ml äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 10 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natrium-
bicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 235-236°.
Beispiel 117:
e-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 9 g 2-[(Amino)methoxycarbonyl-methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinäthanolat
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100 ml Toluol und 20 ml Triäthyl-orthoformiat werden am Rückfluß 15 min erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand wird mit Äther
gesammelt und aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 206-208°.
Beispiel 118:
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 5 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 100 ml Methanol,
enthaltend 20% Ammoniak, wird in einem Autoklaven 8 h auf 130° erhitzt. Die ausgefallenen.Kristalle werden gesammelt und aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 295-296°. Die analytische Probe
wird aus Dimethylformamid/Ä'ther umkristallisiert, Schmelzpunkt 296-297°.
Beispiel 119:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
2,6 g (0,0125 ml) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspen-
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sion von 3>55 g (0,01 m) S-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid, gekühlt mit Eis/Wasser, gegeben. Nach Rühren für 30 min wird Ammoniakgas eingeleitet, bis die Reaktionsmischung alkalisch ist. Nach weiteren 15 min wird wässeriger Ammoniak zugegeben und das Rühren 30 min fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann zwischen Wasser und Methylenchlorid, enthaltend 10% (v/v) Äthanol, verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und über ein Silicagelbett geschickt. Die Lösung wird eingedampft und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Endprodukt erhält. Die analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert,Schmelzpunkt 292-294°.
Beispiel 120:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 5 g (0,013 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 75 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak, wird in einem Autoklaven auf 130° erhitzt. Die Reaktionsmischung, aus welcher das Produkt kristallisiert, wird in Methanol/Methylenchlorid erhitzt bis die Lösung vollständig ist. Filtration und Einengung liefern das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt )>300°. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert.'
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Beispiel 12.1 :
8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1, 5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 5 g (0,014 mol) e-Chlor-e-phenyl^H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,4 g
(0,043 mol) Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 140 ml Methanol
wird am Rückfluß 6 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, man erhält 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[ 1 ,5-a] [1,4] benzodiazjepin-3-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 268-270°.
1 g dieser Säure wird mit 1,3 .g Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 2 h verrührt. Dimethylamin
die
wird in/Mischung unter Kühlung eingeblasen bis eine klare Lösung mit basischem pH-Wert entsteht. Die Lösung wird dann mit Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wird getrocknet und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 231-233°.
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Beispiel 122:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a] [1 ,4]-benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 2 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 15 ml Hexamethylphosphorsauretriamid und 1,5 g Lithiumchlorid wird auf 225° erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit wässeriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Äther liefert das Endprodukt, welche für die Analyse aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 240-242°.
Beispiel 123:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-4H-imidazo[1 ,5-a]-[1,4]benzodiazepin-isopropanolat
Eine Lösung von 25 g (0,065 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei -10° zu einer Suspension von. 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch zwischen -5 und 0 15 min lang gerührt. Das Gemisch wird dann durch Zugabe von 25 ml Wasser
- 159 -
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hydrolysiert. Das anorganische Material wird durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Äthylacetat erhält man das solvatisierte Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol/Äther ergibt ein Solvat mit dem Schmelzpunkt 103-105°, Zers., welches entsprechend den analytischen und spektralen Daten 1 Mol Isopropanol enthält.
Beispiel 124:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1, 5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd
Eine Mischung von 0,5 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-isopropanolat, 40 ml Methylenchlorid und 2,5 g aktiviertes Mangandioxid wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das MnO2 wird durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt vom Schmelzpunkt 213-215°.
Beispiel 125:
e-Chlor-S-chlormethyl-ö-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin
- 160
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6 g rohes .e-Chlor-ö-(2-chlorphenyl)-S-hydroxymethyl^H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin werden zu 30 ml Thionylchlorid gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann allmählich mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden nach 15 min gesammelt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. .Die Methylenchlorid/Äther-Phase liefert das Endprodukt. Die analatyische Probe wird über Silicagel unter Verwendung von 10% (v/v) Äthylacetat in Methylenchlorid und nachfolgende Kristallisation aus Äther gereinigt und zeigt einen Schmelzpunkt von zirka 165°C. Die Kristalle schmelzen nicht bei langsamem sondern bei plötzlichem Erhitzen auf etwa 165°.
Beispiel 126:
3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin
Eine Lösung von 2,8 g (7,8 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 150 ml Tetrahydrofuran wird zu 50 ml einer molaren Lösung von Methylmagnesium j odid in Äther gegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, mit über Natriumsulfat getrocknetem Tetrahydro-
- 161 -
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furan verdünnt und über Celit filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand 'an 60 g Silicagel unter Verwendung von 5% (v/v) Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die reinen Fraktionen, enthaltend 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-(1 hydroxyäthyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin, werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 2 h bei Raumtemperatur nach Zusatz von 15g aktiviertem Mangandioxid gerührt. Das MnO2 wird durch Filtration über Celit entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird abermals durch Chromatographie an 30 g Silicagel unter Verwendung von 10% (v/v) Äthylacetat in Methylenchlorid gereinigt. Kristallisation der vereinigten reinen Fraktionen aus Äthylacetat/Hexan liefert das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 214-216°.
Beispiel 127:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-methoxymethyl-4H-imidazo[1,5-aΙΕ 1 , 4 ] benzodiazepin
Ein Gemisch von 2,7 g (7,15 mMol) S-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin, 50ml Methanol und 3 ml Triäthylamin wird 20 min am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässeriger Natriumcarbonat
- 162 -
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Lösung verteilt. Die Methylenchlorid-Schicht wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 2-Propanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Das ausgefallene kristalline Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt >230°, Zers., wird gesammelt und zwischen Methylenchlorid und wässeriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan erhält man das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 126-130°. Die analytische Probe wird aus Äther umkristallisiert.
Beispiel 128:
8-Chlor-6-phenyl-1,N,N-trimethyl-4H-imidazo[1,5-a] [1 ,4]-benzodiazepin-3-carboxamid
Ein Gemisch von 1,5 g (4,2 mMol) S-Chlor-i-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, 1,7 g (8 mMol) Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid wird unter Argon 3 h gerührt. Dimethylamin wird bei Raumtemperatur eingeleitet, bis eine klare Lösung mit basischem pH-Wert resultiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/Äther/Hexan und Umkristallisation aus Äther erhält man das Endprodukt vom Schmelzpunkt 173-175°.
- 163 -
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Beispiel 129:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-N-phenyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
1,3 g (6,25 mMol) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 1,9 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30 min Rühren unter Kühlung mit Eis/Wasser werden 7 ml Anilin zugegeben und das Rühren 30 min lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 10%iger wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther und Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol erhält man ein Endprodukt, welches nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Äthanol für die Analyse einen Schmelzpunkt von 228-288° aufweist.
Beispiel 130:
e-Chlor-N-cyclopropyl-ö-(2-fluorphenyl)-1-methyl^H-imidazole 1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
1/3 g (6,25 mMol)Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 1,9 g (5,1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-
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■ 1**"
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4H-imidazo [.1 , 5-a] [1 , 4 ]benzodiazepin-3-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30 min Rühren über Eis/Wasser werden 3 ml Cyclopropylamin zugesetzt und weitere 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässeriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über ein Silicagel-Bett unter Verwendung von 10% (v/v) Äthanol in Methylenchlorid geführt. Durch Kristallisation des Produktes aus Äthylacetat/Hexan erhält man das Endprodukt als Kristalle mit dem Schmelzpunkt 196-197°.
Beispiel 131:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,N,N-trimethyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine gerührte Suspension von 3>6 g (0,0093 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 75 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt und portionenweise mit 2,1 g (0,01 Mol) Phosphorpentachlorid behandelt. Die Reaktion wird mit Hilfe eines Trockenrohres geschützt und das Rühren in der Kälte weitere 30 min fortgesetzt. Unter weiterer Kühlung wird Dimethylamin 5 min lang in die Lösung eingeleitet und das Rühren weitere 30 min fortgeführt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zähe Rückstand wird mit Wasser gerührt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Extraktion mit Methylenchlorid und nachfolgende Trocknung und Eindampfen im Vakuum
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liefert gelb-braunen Schaum. Der Schaum wird in 600 ml siedendem Äther gelöst und zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert. Nach Einengung des Filtrates auf dem Dampfbad bis auf etwa 250 ml wird es erneut filtriert. Weiteres Einengen auf etwa 100 ml unter gelegentlichem Kratzen löst Kristallisation aus. Der Kolben wird vom Dampfbad genommen und über Nacht bei Raumtemperatur gekühlt. Die weißlichen Prismen werden filtriert, mit Äther gewaschen und im Abzug zum Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 225-230° luftgetrocknet. Umkristallisation einer Probe aus Benzoläther erhöht den Schmelzpunkt auf 228-232°.
Beispiel 132:
8-Chlor-5,6-dihydro-6- (2-f luorphenyl) -1 -methyl-411-imidazole 1 ,5-a] [1 , 4]benzodiazepini-3-carbonsäure-2 ,2-dimethylhydrazid
Eine Mischung, von 1,2 g (2,9 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-2,2-dimethylhydrazid, 50 ml Methylenchlorid, 5 ml Eisessig und 2,5 g Zinkstaub wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird abgetrennt, das Filtrat mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther kristallisiert und liefert ein Endprodukt, das zur Analyse aus Äthylacetat umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 218-219° zeigt.
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Beispiel 133:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-5,6
[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine gerührte Lösung von 7 g (0,018 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid in 70 ml Eisessig wird portionenweise 5,6 g (0,087 g-Atom) Zinkstaub behandelt. Das gerührte Gemisch wird unter Argon in einem ölbad auf 110° 5 h erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird zur Entfernung des Methylenchlorids unter vermindertem Druck bei 60° eingeengt, der Rückstand in kaltes Wasser gegossen und mit eiskaltem Ammoniak alkalisch gestellt. Das erhaltene weiße Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Abzug übertrocknet. 5-minütige Behandlung des feuchten Feststoffes mit 200 ml 1n-Salzsäure unter Rühren und anschließendes Filtrieren ergibt etwa 3 g nicht umgesetztes Material als weißen Feststoff. Wird das Filtrat mit kaltem, verdünntem Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt, fällt ein weißer Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Abzug luftgetrocknet das Endprodukt ergibt. Durch Umkristallisation aus Äthanol-Methylenchlorid werden weiße Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 298-305°, Zers., erhalten.
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Beispiel 134":
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-5,6-dihydro-1-methyl^H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid-hydrochlorid-1 1/3 Hydrat
Eine Suspension von 1,3 g (0,0034 Mol) der Base gemäß Beispiel 133 in 75 ml 95%igem Äthanol wird mit 10 ml 5,7N Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und auf dem Dampfbad gekocht, bis eine klare Lösung resultiert. Die Lösung wird filtriert und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es scheiden sich weiße Nadeln aus. Das Produkt wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und luftgetrocknet. Das erhaltene Endprodukt schmilzt bei 310-315°, Zers., nachdem es sich bei zirka 250° in Prismen umgewandelt hat. Eine weitere Menge an Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 305-310°, Zers., wird durch Einengen der Mutterlauge gewonnen.
Beispiel 135:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin und 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-i-methyl-βΗ-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin
Eine Lösung von 185 ml 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 5 ml
- 168 -
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Äthyl eng Iy ko.l wird 1 h am Rückfluß unter Stickstof fatmo'sphäre erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Äther/ Toluol und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung einer 3%igen Lösung (v/v) von Äthanol in Methylenchlorid an 7 g Silicagel chromatographiert und liefert das wenig polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-6H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 177-179° und das e-Chlor-ö-(2-fluorphenyl)-i-methyl^H-imidazonfS-a] [1,4]benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 151-153°.
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Claims (63)

P.atent-an sprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-a] [1, 4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
, (IM
in welcher A -C(Rg)=N-, R- Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-niederalkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -COR.. (worin R-^0 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt), R2" Wasserstoff, nieder-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxynieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyan, Cyan-nieder-alkyl, Acylamino, nieder-Alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino,
- 170 -
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substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COOR10 (worin R1 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon, d.h., a) die Gruppe -C(R10J=N-R11, worin R11 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt; b) die Gruppe -CONR12R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe "" (CH2* n NR1 4R1 5 (worin R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen, oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, und η 1 bis 4 ist oder R12 und R13 zusammen einen Teil eines hetero-
bedeutet cyclischen Ringes bilden; oder c) die Gruppe -CON (R1 g) NR1 ^R1 g/, worin einer der Reste R-igf R^t und R1Q Wasserstoff oder niederalkyl darstellt oder die Gruppen -(CH2J2NR14R15 (worin η 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy —nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen
Ringes bilden) und die übrigen Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, Rg Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, und die Gruppe
" A
rc A
a) b) c) d)
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worin X für· Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, T für Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R^ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl stehen, und R_ Wasserstoff und zusätzlich Alkanoyloxy oder Hydroxy falls (2M die obigen Gruppen a), b) oder c) darstellt, bedeuten, ihrer Analoga entsprechend der Formel I1 aber worin A die Gruppe
CH
•Ν
f)
g)
(ZJLn die obige Gruppe a) , b) " oder c) und Rr Wasserstoff bedeuten, R1, R2, R3 und R6 die zur obigen Formel I1 angegebene Bedeutung haben und V für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, und der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, welche im Falle bestimmter Verbindungen der Formel I eine Struktur haben, in welcher der Diazepinring durch Verseifung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel
(VII)
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- 172 -
- Wf-
oder ein N-Oxyd davon mit einem o-Ester einer Alkansäure der Formel R1C(OR)3, worin R nieder-Alkyl und R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Alkoxy-nieder-alkyl oder Halogen-nieder-alkyl bedeuten, oder mit einem technischen Äquivalent davon zur Reaktion bringt, um direkt eine entsprechende Verbindung der Formel I1 zu erhalten, wobei vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppen während dieser Reaktion in einer geschützten Form vor liegen oder b) eine Verbindung der Formel
COOR
(XIII)
oder ein N-Oxyd davon zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I1 oxydiert oder c) eine Verbindung der Formel
R1OC
N V^COOR
worin R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeutet, oder ein
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N-Oxyd davon zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I1 unter gleichzeitiger Cyclisierung dehydratisiert, oder d) eine Verbindung der Formel
COOR
(XII)
zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert oder e) eine Verbindung der Formel XII zu der entsprechenden Verbindung der Formel
(XIV)
reduziert oder f) eine Verbindung der Formel XIV zu der entsprechenden Verbindung der Formel
(XIX)
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.6.
acyliert, wobei einer unerwünschten Acylierung zugängliche Substituenten während dieser Reaktion in geschlitzter Form vorliegen oder g) die Hydroxygruppe in der 3-Stellung einer Verbindung der Formel XIV durch ein Halogen ersetzt oder h) das Halogen in dem Substituenten in 3-Stellung einer Verbindung der Formel
, (XX)
worin X für Halogen steht, durch ein Amin, Alkoxid oder Cyanid mittels nucleophiler Reaktion ersetzt, wobei R..-Halogenalkylsubstituenten im Anschluß an die obige nucleophile Reaktion hergestellt werden, und Hydroxyalkylsubstituenten während der Reaktion mit einem Alkoxid in geschützter Form vorliegen, oder i) die Aldehydgruppe in 3-Stellung einer Verbindung der Formel
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mit einem nieder-Alkyl-, Grignard- oder Lythiumreagens zur Reaktion bringt, wobei während dieser Reaktion R^R4-Hydroxyalkylsubstituenten in geschützter Form vorliegen, oder j) der Substituent in 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden Verbindung der Formel
(XXIII)
reduktiv dehalogeniert, wobei Nitro, Cyan und R^-Halogenalkylsubstituenten nach der Herstellung der Verbindung der Formel XXIII gebildet werden, oder k) eine Verbindung der Formel XII mit einer Aminoverbindung der Formel I^NR·^» worin R^ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe ~(CH2^n NR14R15 be(*eutet, worin R14 und R15 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen oder zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden und η 1 bis 4 bedeutet, einer Ammonolyse unterwirft, wobei Halogenalkyl- oder ROOC-Substituenten nach obiger Ammonolyse hergestellt werden,oder 1) ein Säurechlorid einer Verbindung der Formel
- 176 -
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ff
COOH
(XVIII)
mit einer Aminoverbxndung der Formel HNR12R..3 zur Reaktion bringt, worin R12 und R13 die zur Formel I1 angegebene Bedeutung haben, wobei Halogenalkyl- oder ROOC-Substituenten nach obiger Aminierung hergestellt werden, oder m) zur Her stellung eines Nitriles der Formel
(XXVIII)
eine entsprechende -CONH2-Verbindung dehydratisiert oder· n) eine Verbindung der Formel XII der direkten Hydrazinolyse mit einem Hydrazin der Formel HN(R16)NR17R18 unterwirft, worin R16, R17 und R18 die zur Formel I1 angegebene Bedeutung haben, wobei Halogenalkyl-oder ROOC-Substituenten nach obiger Hydrazinolyse hergestellt werden oder o) ein Säurechlorid einer Ver-
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- 177 -
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-f.
bindung der Formel XVIII mit einem Hydrazin der Formel HN(R16)NR17R18 behandelt, worin R16/ R17 und R1Q die zur Formel I1 angegebene Bedeutung haben, wobei Halogenalkyl- oder ROOC-Substituenten nach der Behandlung mit dem Hydrazin hergestellt werden, oder p) eine Verbindung der Formel XXII decarboxyliert oder q) eine Verbindung der Formel
(XXIV)
mit einem Alkanol oder einem Aralkanol erhitzt, wobei Halogenalkyl-Substituenten nach der Curtius-Reaktion gebildet werden, oder r) eine Verbindung der Formel
, (XXV)
worin R1g Benzyl bedeutet, in das entsprechende freie Amin hydrogeniert und die so erhaltene Verbindung alkanoyliert,
- 178 -
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wobei Halogenalkyl-, Nitro- oder Cyano-Substituenten nach der Hydrogenierung gebildet werden, oder s) eine Verbindung der Formel
(XII1)
in 4-Stellung alkyliert, wobei kein Substituent mit aktivem Wasserstoff vorliegen soll, wenn die Alkylierung eines solchen Substituenten unerwünscht ist,und kein Halogenalkyl-Substituent vorhanden sein soll, oder t) einen Alkohol der Formel
, (XXII)
worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, zu dem entsprechenden Acylderivat der Formel
COR1
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, (XXXIV)
- 179 -
worin R1 die zur Formel XXII angegebene Bedeutung hat, oxydiert, wobei während der Oxydation Hydroxyalkyl-Substituenten in einer geschützten Form vorliegen, oder u) eine Verbindung der Formel XXXIV mit einem Hydrazin der Formel H-NNR« , worin R-o Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino bedeutet, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin, einem nieder-Alkylamino- oder nieder-Alkoxyamin, behandelt, wobei jede R*/R.-Acylgruppe während der Reaktion in einer geschützten Form vorliegt und Halogenalkyl-Substituenten nach obiger Reaktion hergestellt werden, oder v) eine Verbindung der Formel
(XXXV)
worin R31 Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, oder eine Verbindung der Formel
R10
= NR20
*U , (XXXI)
R3
709819/1088 ' 18° "
Λ.
worin R~Q Amino, Mono- oder Dialkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei Halogenalkyl-, Nitro oder Cyano-Substituenten nach obiger Reaktion hergestellt wer den, oder w) in die 3-Stellung einer Verbindung der Formel
(XXX)
einen Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten einführt, wobei Hydroxyalkyl- oder Aminoalkyl-Substituenten während obiger Halogenierung in geschlitzter Form vorliegen, und halogenierte Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff bedeutet, nach der Halogenierungsstufe hergestellt werden, oder x) eine Verbindung der Formel
, (XXXVlII
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- 181 -
/3.
worin A -C(R,)=N- oder -C(RC)=N(—> O)-, ο b
eine Gruppe a),
b) oder c) in Formel I1, R.. nieder-Alkyl und Rg Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl bedeuten, in eine entspre chende Verbindung der Formel
OAc
R10-C
(XLI)
worin R1n Wasserstoff oder nieder-Alkyl und A,(zl und Rfi die zur Formel XXXVIII1 angegebene Bedeutung haben, umwandelt, wobei R. Hydroxyalkyl-Substituenten während der Umwandlung in geschützter Form vorliegen, oder y) eine Verbindung der Formel XLI in eine entsprechende Verbindung der Formel
, (XLII)
worin AJoICn, R-q und Rg die zur Formel XLI angegebene Bedeutung haben, umwandelt, oder aa) eine Verbindung der Formel XLII zu einerentsprechenden Verbindung der Formel
- 182 -
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260.9488
, (XXXIX)
, R1 und Rc die zur Formel XLII angegebene Beworin A
deutung haben, oxydiert, wobei Hydroxyalkyl-Substituenten während der Oxydation in geschützter Form vorliegen, oder bb) eine Verbindung der Formel
(IX1)
mit einem Nitron der Formel
23
, (XLVI)
v/orin R23 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl yn.d
bedeuten R24 nieder-Alkoxy oder di-nieder-Alkylamino/ zur Reaktion
bringt, wobei eine Verbindung der Formel
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, (XLV) H
worin R33 unt* Ro4 ^ie zur Forme^· XLVI angegebene Bedeutung, haben, erhalten wird, oder cc) den R2"-Substituenten in der Bedeutung von Aminomethyl, substituiertes Aminomethyl, Cyanornethyl, Halogenmethyl, Methyl, Acyloxymethyl oder Alkoxymethyl in Verbindungen der Formel I1 in höhere Homologe überführt, oder dd) Verbindungen der Formel I' mit einem zum a-Hydroxy- nieder-alkyl isomeren R2-Substituenten herstellt, oder ee) eine Verbindung der Formel ,
(D
worin R_ Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxynieder-alkyl, Alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Halogennieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyano, Cyano-nieder-alkyl,
Acylamino, nieder-Alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die
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Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon, d.h., a) die Gruppe -C(R10)=N worin R11 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen; b) die Gruppe -CONR12R13, worinl R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl,! Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH2JnNR14R1J (worin R14 und R1^ unabhängig voneinander tt6$- serstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder niedei* darstellen, oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bÜlden, und η 1 bis 4 ist) oder R12 und R13 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden; oder c) die Gruppe -CON(R16)NR17R18 bedeutet, worin einer der Reste Ric> Ri7 und Riο Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder öie
I O ι / 1 O
-(CH2) NR1 .R1,. (worin η 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl
oder nieder-Alkenyl darstellen oder R1 . und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) und die übrigen Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen; und R2 zusätzlich Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, wenn1 R1 für Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Halogennieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-niederjalkyl, die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Ajlkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt) steht,oder ff) einen in einer Verbindung der Formel I oder in einem Analogem entsprechend der Formel I, worin aber A die Gruppe e), f)
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26Q9486
oder g) darstellt, @^ die Gruppe a), b) oder c) bedeutet, Rr für Wasserstoff steht und V Wasserstoff oder nieder-Alkyl . bedeutet, mit der Ausnahme, daß in Formel IA mit der Struktur f) R4 nicht Nitro bedeutet und R6 nicht durch Nitro substituiert ist, vorhandenen Amino-Substituenten mittels einer Sandmeyer-Reaktion in den entsprechenden Nitro-, Cyano-, Chloroder Brom-Substituenten umwandelt, oder gg) eine Verbindung der Formel
(id·)
zu einer entsprechenden cyclisierten Verbindung cyclisiert, oder hh) eine Verbindung der Formel I, worin (zj£ die Gruppe a), b) oder c) und R^ Wasserstoff bedeuten, in das entsprechende N-Oxyd umwandelt, oder ii) ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel I, worin : (z£ die Gruppe a), b) oder c) und R5 Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rr- Alkanoyloxy bedeutet, umwandelt, oder jj) eine Verbindung der Formel I, worin Qu^ die Gruppe a), b) oder c) und Rg Alkanoyloxy bedeuten, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 Hydroxy bedeutet, umwandelt, oder kk)
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eine Verbindung der Formel I, in welcher aber A -CH(Rg)-N(R7)-bedeutet, worin R7 Hydroxy, Acyl oder eine aromatische oder aliphatische Sulfonylgruppe darstellt, in die entsprechende Verbindung der Formel I umwandelt, oder 11) ein Analogon einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe f) bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel I umwandelt, oder mm) eine Verbindung der Formel I mit Äthylenoxyd oder Propylonoxyd in Gegenwart einer Lewissäure als Katalysator zur Reaktion bringt, oder nn) eine Verbindung der Formel
(ID111) Br
mit Äthanolamin oder einem 1- oder 2-alkylsubstituierten Äthanolamin zur Reaktion bringt,oder 00) eine racemische Verbindung der Formel I oder ein Analogon davon entsprechend obiger Definition in ihre optischen Enantiomere auftrennt,oder pp) eine Verbindung der Formel I oder ein Analogon davon entsprechend obiger Definition in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt, wobei R1, R2"/ R3* R5 und (zj£ in den unter a) bis pp) dargestellten Formeln dieselbe Bedeutung haben, wie zur Formel I1 angegeben, falls nicht eine andere Bedeutung angeführt ist, und R für nieder-Alkyl steht.
- 187 -
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I1, worin R1 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, (zjT i^i^^v^ » Rd Wasserstoff, Nitro
oder Halogen, Rg Phenyl oder halogen-, nitro- oder niederalkyl-substituiertes Phenyl und R_ und R5 Wasserstoff bedeuten, hergestellt wird. j
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R- 8-Halogen und R/ 2-Halophenyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R4 8-Chlor und Rg 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R- Methyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1,3,4 oder 5, worin R3 Methyl bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2" Wasserstoff bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2" Hydroxynieder-alkyl, Carbonsäurehydrazid oder Carboxamid bedeutet.
- 188 .-
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9. Verfahren nach Anspruch 8, worin R2" HyrixOxymethyX oder die Gruppe -CONHNH2 oder -CONH2 bedeutet. ;
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I1, worin (ZjT eine 8-Chlorphenyl- oder eine 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, R1 Wasserstoff oder Methyl, R-" Acetyl, Carboxamido oder Dimethylcarboxamido, R, 2'-Fluor- oder 2'-Chlorph^nyl und R1 und Rj- Wasserstoff bedeuten.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß e-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 , 4-dimethyl-4H-imidazo[ 1 ,5-a] [1/4.]-benzodiazepin hergestellt wird. . j \
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-1-methy1-4H- . | imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin hergestellt wird. ;
14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-!
i ■ benzodiazepin-3-carbonsäurehydrazid hergestellt wiTefc» ·>.
ι j - 189 - '· ;
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15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl^H-imidazol1,5-aI [1,41-
benzodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-3,2-f] [1,4]-diazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet^ 4aß 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,N,N-trimethyl-4H-imidazo-[1,5-a]thieno[3,2-f] [1,4]diazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazof1,5-a] [1,4]-benzodiazepin hergestellt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carboxaraid hergestellt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnetf · 1B
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 ,N,N-trimethyl-4H-iinida^oi ι ri> -a ] ■*
[1,4]benzodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird. |
21. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
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BAD ORIGINAL
• U.
8-ChIOr-O-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
22. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-a] [1,4]diazepinverbindungen wie es beschrieben wurde, insbesondere in einem der Beispiele.
23. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit muskelrelaxierenden, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der hierin definierten Formel I, eine analoge Verbindung davon, wie sie hierin definiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer derartigen Verbindung als wirksamen Bestandteil mit nichttoxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen, in derartigen Präparaten gemeinhin verwendeten Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
24. Präparate mit muskelrelaxierenden, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, enthaltend eine Verbindung der hierin definierten Formel I, eine analoge Verbindung dazu, wie sie hierin definiert ist. oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer derartigen Verbindung und einen Träger.
25. Imidazo[1,5-a] [1,4]diazepin-verbindungen der in Anspruch 1
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definierten allgemeinen Formel I1, Analoga davon, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, welche im Fall bestimmter Verbindungen der. Formel I1 eine Struktur haben, in welcher der Diazepinring durch Verseifung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, sofern sie nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
26. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel I1, worin R- Wasserstoff oder nieder-Alkyl, (2l[_ (^^^\ ' R4 Wasser~
stoff, Nitro oder Halogen, Rfi Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R., und R^ Wasserstoff bedeuten, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
27. Verbindungen nach Anspruch 25 oder 26, worin R^ 8-Halogen und R6 2-Halophenyl bedeuten, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
28. Verbindungen nach Anspruch 27, worin R. 8-Chlor und Rg 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 4 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
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-Xf.
29. Verbindungen nach einem der Ansprüche 25 bis 28, worin R^ Methyl bedeutet, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
30. Verbindungen nach Anspruch 25, 27, 28 oder 29, worin R-, Methyl bedeutet, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
31. Verbindungen nach einem der Ansprüche 25 bis 30, worin R2 Wasserstoff bedeutet, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
32. Verbindungen nach einem der Ansprüche 25 bis 30, worin R2 Hydroxy-nieder-alkyl, Carbonsäurehydrazid oder Carboxamid bedeutet, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 8 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
33. Verbindungen nach Anspruch 32, worin R2" Hydroxymethyl oder die Gruppe -CONHNH2 oder -CONH« bedeutet, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 9 oder einem offensicht lichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
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34. Verbindungen nach einem der Ansprüche 25, 27 oder 28, entsprechend der Formel I1, worin (Z]L eine 8-Chlorphenyl- oder eine 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, R-. Wasserstoff oder Methyl, 1*2" Acetyl, Carboxamido oder Dimethylcarboxamido, Rg 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R3 und R^ Wasserstoff bedeuten, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt sind.
35. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1 ,4]-benzodiazepin, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 11 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
36. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,4-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a]-
[1,4]benzodiazepin, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 12 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
37. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-i-methyl^H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 13 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
38. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-aJ ti,4]-benzodiazepin-3-carbonsäurehydrazid, sofern es nach dem Ver-
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fahren gemäß Anspruch 14 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
39- 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] M ,4]-benzodiazepin-3-carboxamid, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 15 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
40. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-thieno[3,2-f] [1,4]diazepin-3-carboxamid, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 16 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
41. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,N,N-trimethyl-4H-imidazo-
[1,5-a]thieno[3,2-f] [1,4]diazepin-3-carboxamid, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 17 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
42. 3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-aJ [1,4]-benzodiazepin, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 18 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
43. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carboxamid, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 19 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
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44. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,N,N-trimethyl-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid, sofern es nach
dem Verfahren gemäß Anspruch 20 oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
45. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid, sofern es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 21 oder einem offensichtlichen'chemischen Äquivalent davon hergestellt ist.
46. Imidazo[1,5-a] [1,4]diazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel
, (D
in welcher A -C(RC)=N-, R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Aminonieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -COR1n(worin R1n Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt)
IU IU und
oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt),/R2 Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Alkoxy-niederalkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Cyan, Cyan-nieder-
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alkyl, Acylamino, nieder-Alkoxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COOR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt), die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder ein Derivat davon, d.h. a)die Gruppe -C(R10J=N-R11, worin R11 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino oder Arylamino und R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt; b) die Gruppe -CONR12R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH2JnNR14R15 darstellt (worin R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy—niederalkyl oder nieder-Alkenyl, oder R14 und R-g zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, und η 1 bis 4 bedeuten)oder R10 und R1Q zusammen einen Teil eines hetero-
lz Ί J bedeutet
cyclischen Ringes bilden; oder c) die Gruppe -CON(R16)N(R17R18)/, worin einer der Reste R-i6» R17 und R1 g Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder die Gruppe - (CH2) J1N(R14R., 5) (worin η 1 bis 4 und R14 und R1^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl darstellen oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) und die übrigen Reste R16, R17 und R1Q Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und R2 zusätzlich für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, falls R1 Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxynieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R für
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bedeutet
nieder-Alkyl steht)// R^ Wasserstoff oder nieder-Alkyl, Rg Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, und (ZJ. die Gruppe
a) b) c) d)
worin X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, T für Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R. für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl stehen und R1. Wasserstoff und zusätzlich Alkanoyloxy oder Hydroxy falls (Zjj^ die obigen Gruppen a), b) oder c) darstellt, bedeuten, ihre Analoga entsprechend der Formel I, aber worin A die Gruppe
«6 V R6 «6
•I f) . S'
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- XAQr-
die obige Gruppe a), b) oder c) und R^ Wasserstoff bedeuten, R1, R3, R3 und Rg die zur obigen Formel I angegebene Bedeutung haben und V für Wasserstoff oder nieder-Alkyl steht, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, welche im Falle bestimmter Verbindungen der Formel I eine Struktur haben, in v/elcher der Diazepinring durch Verseifung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist.
47. Verbindungen nach Anspruch 46 entsprechend der Formel I,
worin R1 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, (ZJ,1
R. Wasserstoff, Nitro oder Halogen, Rg Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R-, und R5 Wasserstoff bedeuten.
48. Verbindungen nach Anspruch 46 oder 47, worin R4 8-Halogen und Rfi 2-Halophenyl bedeuten.
49. Verbindungen nach Anspruch 48, worin R4 8-Chlor und R5
2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten.
50. Verbindungen nach einem der Ansprüche 46 bis 49, worin R., Methyl bedeutet.
51. Verbindungen nach Anspruch 46, 48, 49 oder 50, worin R3
Methyl bedeutet.
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- 139 -
- W9T-
52. Verbindungen nach den Ansprüchen 46 bis 51, worin R„
Hydroxy-nieder-alkyl, Carbonsäurehydrazid oder Carboxamid bedeutet.
53. Verbindungen nach Anspruch 52, worin R~ Hydroxymethyl
oder die Gruppe -CONHNH2 oder -CONH2 bedeutet.
54. Verbindungen nach einem der Ansprüche 46, 48 oder 49 ent-
'—γ*"
sprechend der Formel I, worin [Zy^ eine 8-Chlorphenyl- , oder eine 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, R- Wasserstoff oder Methyl, R~ Acetyl, Carboxamido oder Dimethylcarboxamxdo,
Rg 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R3 und R5 Wasserstoff bedeuten.
55. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-i-methyl-^H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin.
56. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäurehydrazid.
57. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carboxamid.
58. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno-[3,2-f] [1/4]diazepin-3-carboxamid.
- 200 -
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59. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1/N,N-trimethyl-4H-imidazo-[1 ,5-a]thieno[3,2-f] [1,4]diazepin-3-carboxamid.
60. 3-Acetyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin.
61. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N/N-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1/4]benzodiazepin-3-carboxamid.
62. 8-ChIOr-O-(2-chlorphenyl)-1 ,N,N-triiaethyl-4H-imidazo[ 1,5-a]· [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid.
63. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[175-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid.
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