DE2539131A1 - 6-phenyl-4h-imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine sowie ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents
6-phenyl-4h-imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine sowie ein verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
«CHfSANWAlTI
DR. iUR. OIPL.-CHEM. WALTER BEIl
AtFREO HOEPPENER
DR. )UR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHK. BEIL
DR. )UR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHK. BEIL
61t FRANKFURT AM MAIN-HOCHS?
Tl Sep. 1975 2539131
Unsere Nr. 20 107
Pr /br
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
6-Phenyl-^H-imidazo-^T,2-a77T,^benzodiazepine
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 6-Phenyl-4H-imidazo-/T,2-a7/T,47-benzodiazepine
der allgemeinen Formel
609813/1074
worin R0, R. und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methyloder
Äthylrest, R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,
R2^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R ein Wasserstoff-,
Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder den Trifluormethyl- oder Nitrorest und R' und R" ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, bedeuten, und deren
Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder den Trifluormethyl- oder Nitrorest und R' und R" ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, bedeuten, und deren
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden:
BO 9 8 1 3/1074
IiI
609813/1074
IV
XXIVA
Die Synthese der Verbindung V kann auch wie folgt durchgeführt werden:
609813/1
-*■ s
Schema II
Vi 1
609813/1074
■*■ 6
fa
-H
VIII
R3 R4
IX
609813/1074
Schema III
XX!
IX
609813/1074
Die bei voristehender SyatLiese (Schema I) verwendeten Keagentien
wurden wie folgt hergestellt:
x H β N-C-C-CH2R0
' Ri
Ro=H, CH3 oci.CHs
It (
Ri
CH2Ro Xl
Br
X! I
609813/i
NH2
XIV
η.
Die Herstellung der in Schemata II und III verwendete Keagentien
geschieht wie folgt:
8
-c-
-c-
Rc
CH2Ri
IfI U ^^^ 1/Π2Ι\1
CH C CHBr
XVi I
13/107 4
■*-
vom XVII
NH2 CH C CH Br
Ro
XVI
-CH-C
CHN3
Ro XIX
KH2
-CH C"
Ro
HN3
Ri
CH
Ro
-CH NH2
XXI
Ri
6 Q 9 8 1 3 / 1 Q
-W-
von XXx
CH3
XXII
H2N CH"
Ro
c CH-
CH3
CH3
XXiIi
In obigen Formeln bedeuten RQ, R1 und R2 'wasserstoff, !.'ethyl
oder Äthyl, ü, Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R. V/asserstoff
oder Fluor, R1- Wasserstoff, Chlor, .iluor, Brom, die Irifluor=
mei^tyl- oder Nitrogruppe und R! und R1 ' v/asserstoff, Methyl
oder Äthyl.
Stärker bevorzugte erfindungsgemäüe Verbindungen besitzen die
Formel 2X1VB:
609813/1074
Re
R1
XXlVB
worin Rg, R7 und Rf 2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R., und
R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R'^ Chlor,
Fluor oder Irifluormethyl darstellt. Hierzu gehören auch die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen besitzen die Formel XXIVC:
XXIVC
worin Rg und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
R1, Wasserstoff oder Chlor und R1V Chlor oder Fluor darstellen.
Hierzu gehören auch die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXIV
609813/1074
ist dadurch gekennzeichnet,, daß msn eine Verbindung der Fo3
I mit dem neuen Reagens XIV erhitzt unter Bildung einer Verbindung II, die Verbindung II mit Schwefelsäure zur Verbindung
III umsetzt, die Verbindung III mit Hydrazin zur Verbindung IV umsetzt und die Verbindung IV mit Alkylhalogeniden
oder Formaldehyd, Natriumcyanborhydrid und Essigsäure zur Verbindung
V alkyliert, oder die Verbindung IV in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduktiv alkyliert unter Bildung einer
Verbindung der Formel XXIV. Die Verbindungen IV und V stellen einen 'feil der angestrebten Endprodukte dar, die sonst als Verbindungen
XXIV wiedergegeben werden.
Auf ähnliche Weise können die angestrebten Verbindungen auch hergestellt v/erden, indem man eine Verbindung I mit dem Zwischenprodukt
XVIII umsetzt zur Verbindung VI, die Verbindung
VI mit Natriumazid zur Verbindung VII umsetzt, die Verbindung
VII unter Bildung der Verbindung VIII katalytisch hydriert, diese alkyliert und Bildung der Verbindung IX, worauf man die
Verbindung IX auf eine Temperatur zwischen 110 und 2000C erhitzt
unter Bildung der Verbindung V, die ein von Formel XXIV umfaßtes Endprodukt ist. Die Verbindung VII kann auch direkt
durch Umsetzung der Verbindung I mit dem Zwischenprodukt XX hergestellt werden. Auch die Verbindung IX kann direkt durch
Umsetzung der Verbindung I mit dem Zwischenprodukt XXIII erhalten werden.(Schema III).
V/eitere Variationen dieser keaktionsschemata sind möglich und
aus den Beispielen ersichtlich. Die Beispiele illustrieren auch die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten keaktionsteilnehmer.
Die neuen Verbindungen der Formel XXIV und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze wirken gegen Angstzustände und
als Tranquilizer bei Säugetieren.
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Die tranquilisierende und sedierer.de wirkung der neuen Verbindungen
der .Formel XXIV und ihrer phannakologiseh zulässigen
Säureadditionssalze wurde an Liäusen wie folgt getestet:
Kamintest; /Eied.Exp. 4, 145 (Λ^Λ)?'.
Dieser Test bestimmt die .Fähigkeit der L'Iäuse, einen vertikalen
Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50^ der käuse nicht.
Schalentest; fcäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, Hohe
5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandslt
sehr schnell aus der Schale. Bleiben die liäuse mehr als 3 Minuten
in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranq_uilisierung. Die EDt-Q entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 50^
der Käuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test; Die unbehandelte lv:aus verläßt das Podest in weniger
als einer Minute und klettert auf den Boden des Iläusekäfigs
zurück. Tranquilisierte lüäuse bleiben länger als 1 üinute auf
dem Podest.
Nikotin-Antagonismus; Mäuse in Sechsergruppen erhalten die Testverbindung
durch Injektion. 30 Minuten später wird den Iüäusen und unbehandelten Vergleichsmäusen Nikotinsalicylat in einer
Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, das heißt (1) fortlaufende Krämpfe, gefolgt von
(2) tonischen Extensoranfallen und (3) dem Tod.
Test auf den Antagonismus gegen Angstzustände Es ist allgemein anerkannt, dau eine i'olge von psychischem
Stress die Erhöhung des Corticosteroidspiegels im Plasma ist. (siehe Tabelle I). Mehrere Forscher konnten zeigen, daß zahlreiche
psychoaktive Verbindungen eine Wirkung auf den Corti= costeroidspiegel im Plasma sowohl bei keinem Stress ausgesetzten
(V. Marc und P. L. Marselli, J. Pharm. Pharmac. _2_1_, 785 (1969),
S. läakela, E. Naatanen und U. K. Rinne, Acta Endocr. _3_2: 1
(1959)i R. W. 0. Sevy, E. A. Ohler und A. Weiner, Endocrinology
61: 45 (1957), S. Makela, E. Naatanen und U. K. Rinne, Acta
Endocr. J32: I(i959))wie Stress ausgesetzten Tieren^R. W. 0.
609813/1074
Sevy, E. A. Ohler und A. Weiner, Endocrinology S^: 4p(
G. W. H. Harvard, V. ü1. Saldanka, R. Bird, und R. Gardner, J.
Endocr. J>2: 79 (1972), A. Pekkarinen und M. Haataja. "The
inhibiting effect of tricyclic antidepressant drugs on the increase of the corticosteroid Content by reserpin in the rat
plasma," Congress of International Collegium of Neuropsychopharmacologium,
Kopenhagen, Aug. 1972) ausüben. Daher wurde der Corticosteroidspiegel bei gestressten Ratten als möglicher
Testparameter für psychoaktive Arzneimittel untersucht.
Allgemeines Verfahren:
Männliche Ratten von 120 bis 140 g Körpergewicht wurden zu
fünft in einen Käfig im Tierraum gesetzt und dort über Nacht gelassen. Zwischen 8,00 und 9jOü Uhr am folgenden Tag wurde
den Ratten der Wirkstoff intraperitoneal injiziert und die Tiere blieben in ihren Käfigen. Nach 1 Stunde wurden die rtatten
in verschiedene Käfigen plaziert und in einen Raum getragen, injdem ein Radio laut spielte. 30 Minuten später erhielten die
Ratten intraperitoneal eine Leerinjektion. 10 Minuten später wurden die Ratten Halothane anästhetisiert, dann wurde das
Herz chirurgisch freigelegt und 3>5 bis 5 ml Blut wurden aus dem rechten Ventrikel in eine heparinisierte 5 ml-Spritze abgezogen
unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel. Die Blutproben wurden bis zum Zentrifugieren (1000 g) nach 20 Minuten auf Eis
gelagert. Das Plasma wurde bis zur Untersuchung (innerhalb 3 Stunden) bei 4 G aufbewahrt.
Testverfahren:
Die Corticosteroidgehalte wurden fluorometrisch bestimmt unter Verwendung einer Abwandlung des von V. H. T. James et al,
British Med. J. 2, 310 (1971) vorgeschlagenen Verfahrens. 2 ml
Plasma werden extrahiert, indem man sie mit 15 ml Methylenchlorid in einem mit Glasstopfen versehenen 50 ml-Rohr auf
einer mechanischen Schüttelmaschine 10 Minuten lang schüttelt. Nach der Phasentrennung wird die Plasmaschicht abgesaugt und
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verworfen. Blindproben (2 ml Wasser) uad S-taArtarßproben ( 2 ml
50jag Cortisol/100 ml Wasser) werden auf gleiche Weise behandelt.
Zur Entwicklung der Fluoreszenz werden 5 ml des Methylenchloridextrakts su 3 ml Schwefelsäure/Äthanol (7:3) in einem
mit Glasstopfen versehenen 15 ml-Bohr zugegeben und 20 bis 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Die Säurephase wird in
eine Cuvette überführt und die Fluoreszenz wird 13 Minuten nach dem Vermischen gemessen. Die Aktivierungs- und Emissions-Wellenlängen
betragen 470 nm bezw. 530 nm. Die Ergebnisse werden berechnet iniig Corticosteroide/100-ml Plasma=
(Fluoreszenz d.Testprobe)-(Fluoreszenz der Blindpro.) X 50 iig/
100 ml
(Fluoreszenz der Standardprobe)-(Fluoreszenz der Blindprobe).
Tabelle I
Veränderung des Corticosteroid-Spiegels durch Stress
Behandlung
Unbehandelt
Injektion von Trägerkein Stress angew.
Injektion von !rager «-
Stress angewandt
+Probenahme 1 Std. nach Injektion
Corticosteroid-Spiegel Cug/100 ml) +
17,9+ 5,0 19,3 + 2,7 77,5 + 17,4
Tabelle II
Corticosteroid-Spiegel und Stress-Dauer
Dauer der Stress-Periode vor Probenahme
1/2 Std.
1 Std.
2 Std.
Corticosteroid-Spiegel Cug/100 ml)
98 + 3,5 107 + 13,5 16,5 + 5,3
Zwischen Injektion und Stress-Periode wurden die Gruppen der Batten 1 Stunde lang isoliert.
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Corticosteroid-Spiegel nach Verabreichung von Diazepam (Valium)an Stress ausgesetzten Ratten
Dosis (mg/kg) Corticosteroid-Spiegel
(ug/100 ml)
0 89,8 + 12,2
1,25 79,8 + 21,3 NS
2,50 57,1 + 22,5 KS
5,0 28,3 + 10,7 ρ 0,01
10,0 21,7 + 2,7 P 0,01
Auch Librium wirkt gegen die Zunahme des Corticosteroid-Spiegels
(etwa 0,5-fache Wirksamkeit von Diazepam). Chlorpromazin (Merck Index 8. Aufl. S. 250) und Imipramin (Merck Index
8. Aufl. S. 562) sind bei diesem Test praktisch unwirksam.
8-Chlor-1-£~ (dimethylamino)methyl7-6-phenyl-4H-imidazo^T,2-a7-/T,47benzodiazepin
gemäß vorliegender Erfindung ist bei gleicher Dosis dem Valium überlegen.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen pharmazeutischen Formulierungen umfassen Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen
Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile
injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger und für Überzugszwecke können geeignete Verdünnungsmittel ader Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine,
Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methyl=
cellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Wasser und Öle, zum Beispiel
Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, BaumSlämlnöl und Erdnußöl
eingesetzt werden. Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe
können zugesetzt werden·
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke,
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Hafermehl, getrocknetem Fischfleiseh, fischmehl, Ge-crei
und dergleichen zubereitet werden·
In Putter für Hühner, Schweine oder Rindvieh werden 25 bis
25000 mg der Verbindungen der Formel XXIV (einschließlich Formel IV und V) oder deren Säureadditionasalze in 907 kg
Putter eingemischt.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formex (einschließlich
XXIVa und XXIVb) in Einheitsdosen von 0,2 bis 25 mg/kg und vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg in oralen oder injizierbaren
Präparaten der vorstehend beschriebenen Art verwendet werden, um Spannunga- und Angstzustände bei Säugetieren
ader Vögeln zu erleichtern, wie diese zum Beispiel bei der Verfrachtung der Tiere auftreten. Bei größeren Säugetieren
sind Dosen im unteren Bereich angezeigt. Zur Behandlung von Angstzuständen bei Säugetieren sind Dosiseinheiten mit 1
bis 50 mg/kg angezeigt. Bei großen Säugetieren von 25 kg und
mehr werden Dosiseinheiten mit 2 bis 20 mg al3 ausreichend betrachtet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I, das heißt substituierte oder unsubstituierte 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thiorfr,
sind von G. A. Archer und L. H. Sternbach (J· Org. Chem. 22, 231 (1964D)und in der US-PS 3 422 091 beschrieben
worden. Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung der bekannten substituierten oder unsubstituierten
1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on? mit Phosphorpentasulfid
in Pyridin unter etwa 3/4 stündigem Erhitzen. (Archer et al·, ibid.). Folgende Verbindungen der Formel I
sind für die Ausgangamaterialien repü sentativ:
7-Chlor-1 T3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Chlor-i ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ^-benzodiazepin-^-thion,
60981 3/1074
,3~dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Fluor-1,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzo=
diazepin-2-thion,
7-Fluor-i,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2E-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Chlo:r-1,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzo=
diazepin-2-thion,
7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Irifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo=
diazepin-2-thion,
7-Hitro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Hitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzo=
diazepin-2-thion,
8-Chloiv1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
9-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
1,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepinT
2-thion,
6-Fluor-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzo=
diazepin-2-thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiase=
pin-2-thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Nitro-1,3-dihydro-3-Biethyl-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1t4-benzodiazepin-2-thion,
7~Brom-1,3-dihydro-3-methyl~5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
B09d13/I074
7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-3-methyl~5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4~benzodiazepin-2-thion
und dergleichen·
und dergleichen·
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
eine Ausgangsverbindung der Formel I mit einem (3-Phthal=
imidoacetonyl)-^min-äthylenketal umgesetzt· Gemäß der bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung erfolg^ die Umsetzung
in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel
in Alkanolen wie Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, n-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen« Vorzugsweise
erhitzt man das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen 400C und Rückflußtemperatur und hält eine Stickstoffatmosphäre
aufrecht. Die Reaktionszeit beträgt 6 bis 48 Stunden, wobei 12 bis 24 Stunden bei 50 bis 750C bevorzugt werden·
Das so erhaltene Produkt der Formel II, ein 5-Phenyl-2-/~(3-phthalimidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
wird nach Standardverfahren isoliert und aufgearbeitet, zum Beispiel durch Filtration (die Verbindung II ist im kalten
lösungsmittel nicht löslich), Chromatographieren und/oder
Kristallisieren aus Lösungsmittelgemischen, zum Beispiel Methanol/Äthylacetat, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff/Methanol
oder dergleichen.
Me so erhaltene Verbindung II wird mit überschüssiger konzentrierter
Schwefelsäure bei 20 bis 3O0C (Raumtemperatur) in Stickstoffatmosphäre 6 bis 24 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird dann in kaltem Wasser abgeschreckt, auf pH 8 eingestellt und das resultierende Produkt der Formel III,
ein i-Phthalimidcmethyl-S-phenyl^H-imidazo/T, 2-a7Z"T,j4/benzo=
diazepin, wird durch Extraktion beispielsweise mit Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder, dergleichen gewonnen.
Die -Reinigung der Verbindung III erfolgt auf konventionelle
Weise.
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Die Verbindung III wird dann mit überschüssigem Hydrazin
(1,5 bis 10 Mol-Äquivalente Hydrazin pro Mol-Äquivalent der Verbindung III) oder Hydrazinhydrat bei Temperaturen von 20
bis 750C und vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 bis 300C)
in Äthanol unter Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Im allgemeinen
benötigt man 1 bis 24 Stunden Reaktionszeit. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die
die Aminoverbindung IV enthaltenden Mutterlaugen werden in einem organischen Lösungsmittel erneut gelöst und Isolierung
und Reinigung erfolgen durch Behandlung mit Mineralsäure, im allgemeinen Salzsäure, wobei man das Hydrochlorid der Verbindung
IV erhält, das weiter umkristallisiert wird unter Bildung des reinen 1-(Aminomethyl)-6-phenyl-4H~imidazo/T,2-a7-/T,^7benzodiazepin
(IV)-hydrochloride.
Die Verbindung IV wird alkyliert, indem man das freie Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, löst
und die Lösung in Stickstoffatmosphäre nacheinander mit Formaldehyd
(37$ iges wässriges Formalin) in großem Überschuß und
dann mit Natriumcyanborhydrid (NaBH-CN) behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird dann auf pH 6,4 bis 6,8 eingestellt, indem man in Acetonitril gelöste Essigsäure unter fortgesetztem Rühren
zutropft. Das so erhaltene Produkt der Formel V wird durch Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum in rohem Zustand erhalten.
Es wird durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren gereinigt.
Die monomethylierte Verbindung kann erhalten werden, indem man die Verbindung V mit Chlorameisensäurephenylester und Kaliumoder
Natriumbicarbonat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
am Rückfluß kocht und anschließend mit einem Alkalimetallhydroxid am Rückfluß behandelt·
Verbindungen der Formel XXIV können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung IV mit einem Aldehyd oder Keton mit
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2 bis 3 Kohlenstoffatomen behandelt und die resultierende
Schiff'sehe Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
anschließend katalytisch reduziert·
Man kann diese Reaktionen auch abwandeln und die resultierenden Produkte dann nach obigen Verfahren in die Endverbindungen
der Pormel XXIV überführen. Derartige Verfahren werden in den folgenden Beispielen illustriert. Auch die verschiedenen Reaktionsteilnehmer
für diese Reaktionen sind aus den folgenden Beispielen ersichtlich.
Beispiel 1 Phthalimidoaceton-äthylenketal
Eine Lösung von 61,9 g (300 Millimol) Phthalimidoaceton und 18,9 g (300 Millimol) Äthylenglycol in 300 ml Benzol wird in
Gegenwart von 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter
Rühren 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann werden eine weitere Portion aus 18,9 g (300 Millimol) Äthylenglycol und 3 mg
p-Ioluolsulfonsäure zugesetzt und es wird weitere 65 Stunden
am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird danach in Eis abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird au3 Methanol kristallisiert,
wobei man 67 g (90$) Phthalimidoaceton-äthylen=
ketal in Form weißer Prismen vom P. 92 - 94°C erhält.
Beispiel 2(3-Phthalimidoacetonyl)bromid-äthylenketal
Eine Lösung von 2,47 g (10 Millimol) Phthalimidoaceton-äthylen= ketal in 10 ml Diäthylenglycol wird auf einem Dampfbad erhitzt.
Zu dieser heißen Lösung werden 1,6 g (10 Millimol) Brom unter Stickstoff zugetropft. Das Reakt ions gemisch wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und in 20 ml Hexan abgeschreckt. Zu diesem Gemisch werden festes Natriumcarbonat und anschließend Chloroform
und Eiswasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird dreimal mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen,
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei man 2 g (55?O (3-Phthalimidoacetonyl)bromidäthylenketal
in Porm weißer Prismen vom P. 139 - 14-10C erhält.
Eine Analysenprobe schmilzt bei 140 bis 141°C. Anal. Ber. für C15H12BrNO4:
C: 47,87; H: 3,71? Nj 4,29; Br; 24f50.
gefunden C: 47,66; H: 3,60; N: 4,42; Br: 24,76.
Beispiel 3 (3-Phthalimidoacetonyl)azid-äthylenketal
Eine Suspension von 70,0 g (210 Millimol)(3-Phthaiimidoaceto=
nyl)bromid-äthylenketal und 33,Og (504 Millimol) Natrium=
azid in 25 ml Dimethylsulfoxid wird auf einem Dampfbad unter
Stickstoff 4 Tage erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird zweimal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Beim Abdunsten des Chloroforms im Vakuum erhält man ein weißes Öl, das beim Verreiben mit Hexan
kristallisiert und 59 g (95$) (3-Phthalimidoacetonyl)azidäthylenketal
in Form weißer Prismen vom F. 90,5 - 920C ergibt·
Eine aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 92,5 bis 93,50C.
Anal. Ber. für C15H12N4O4, Mol.gew. 288,27:
Anal. Ber. für C15H12N4O4, Mol.gew. 288,27:
Ci 54,16; H: 4,20; N: 19,44. gefunden C: 53,95; H: 4,23; N: 19,15.
Beispiel 4 (3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal
Eine Lösung von 11,52 g(40,0 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)-aeid-äthylenketal
in 250 ml Äthylacetat wird über 1 g IO56 Palladium/Kohle
bei Raumtemperatur und 5,52 kg/cm 2 1/2 Stunden
hyd-riert· Dann wird das Gemisch filtriert, sorgfältig mit
weiterem Äthylacetat gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei
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man 10 g (96$) 3-(Phthalimidoacetonyl;amin-äT;hylenke\,al als
weißes Öl erhält. Diese Verbindung wird direkt in der nächsten
Stufe eingesetzt.
Beispiel 5 O-Phthalimidoacetonylidimethylamin-äthylenketal
Zu einer Lösung von 5»2 g (20 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)-amin-äthylenketal
und 6,4 g (80 Millimol) 37$ iger iOrmalinlösung
in 250 ml Methanol/Äthylacetat (200:50) werden 5 g 10$
Palladium/Kohle als Katalysator zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur und 3,52 kg/cm Druck 18 Stunden
hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und sorgfältig mit weiterem Methanol gewaschen. Das Methanol wird im
Takuum abgedunstet, wobei man 5 g (86$) eines weißen Öls erhält, das kristallisiert unter Bildung des (3-Phthalimidoaeeto=
nyl)dimethylamin-äthylenketals vom F. 123 - 125°C Anal. Ber. für C15H18N2O., Mol.Gew. 290,31:
C: 62,05? H: 6,25; N: 9»65.
gefunden C: 61,62; H: 6,45; N: 9,54.
Beispiel 6 1-Phthalimidobutanon
Zu einer Suspension von 5,0 g (0,027 Millimol) Kaiiumphthai=
imid in 25 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 3,80 g
(0,025 Millimol) 1-Brombutanon zugetropft. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Stickstoff auf 800C erwärmt und dann mit
150 mit Chloroform versetzt. Das resultierende Gemisch wird in
30 ml Y/asser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt
und mit 10 ml O,2n-Hatriumhydroxidlösung gewaschen. Die resultierende
Chloroform- und Dimethylformamidlösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das 1-Phthalimidobutanon erhält.
Beispiel 7 1-Phthalimidobutanon-äthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Phthalimidobutanon
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nit Äthylenglycol und einer katalytischer). Menge p-Toluolsulfonsäure
in Benzol am Büekfluß gekocht, wobei man die i'itelverbindung
erhält·
Beispiel 8 i-Phthalimido^-brom^-butanon-äthylenketal
Hach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Phthalimidobutanonäthylenketal
in Diäthylenglycol mit Brom erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 9 1-Phthalimido-3-azido-2-butanon-äthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird i-Phthalimido-3-brom-2-butanon-äthylenketal
in Dimethylsulfoxid mit Natriumazid
erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 10 1-Phthalimido-3-amino-2-butanon-äthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 4 wird 1~Phthalimido-3~
azido-2-butanon-äthylenketal in Äthylacetat mit molekularem
Wasserstoff und Palladium/Kohle reduziert, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Beispiel 11 1-Phthalimido-3-(dimethylamino)-2-butanonäthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird 1~Phthalimido-3-amino-2-butanon-äthylenketal
mit wässriger 37^ iger Pormalinlösung
in Methanol/Xthylacetat mit molekularem Wasserstoff und Palladium/Kohle
reduzierend methyliert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 12 7-Chlor-5-phenyl-2-^~(3~phthalimidoacetonyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Eine Suspension von 1,44 g (5 Millimol) 7~Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und 4,5 g (17 Millimol) (3~Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal in 40 ml absoluten
Äthanols wird über Nacht in Stickstoffatmosphäre auf 600C er-
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wärmt* Die Lösung liefert beim Abkühlen 750 mg eines wei3en
Feststoffs vom F. 220 - 229°C, der verworfen wird. Bas PiI-trat
I wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird an einer Silikagelsäule mit 3$ Methanol/97^ Chloroform chromatographiert,
wobei man 950 mg 7-Chlor-5-phenyl~2-/""(3-phthal=
imidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal erhält.
Eine aus Aceton umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 142 bis H5°C.
Anal. Ber. für C28H2
Anal. Ber. für C28H2
C: 65,30; H: 4,50; N: 10,85; Cl: 6,88. gefunden: C: 65,10; H: 4,55; N: 10,85; 01: 6,79.
Beispiel 13 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-/~(3-phthalimidoacetonyl)amino7~3H-1,4-benzodiazepin-äthylen=
ketal
Eine Suspension von 18 g (56 Millimol) 7~Chlor~1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4~benzodiazepin-2-thion
und 28,88 g (112 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal in
800 ml absolutem Äthanol wird in Stickstoff 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur !Trockene
eingeengt, wobei man 27 g £84$) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)~2-Z~(3-phthalimidoacetonyl)amino7~3H-1,4-benzodiazepin-äthylen=
ketal in Form einer lederfarbenen Verbindung vom Schmelzpunkt 180 bis 190°C erhält. Die aus Methanol/Äthylacetat umkristallisierte
Analysenprobe schmilzt bei 200 bis 2020C. Anal. Ber. für C28H22Cl2N4O4:
C: 61,21; H: 4?04; N/ 10,20; Cl: 12,90.
gefunden C: 61,42; H: 4,11; N: 9,93; Cl: 12,57.
Beispiel 14 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-/"~(3-phthalimido«
1-methylacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepinäthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 12 wird eine Suspension von 9 g (28 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-
09813/1074
1,4-benzodiazepin-2-thion und 15,4 g (56,0 Millimol) 1-Phthal=
imido-3~amino-2-butanon-äthylenketal in 400 ml absolutem Ätna=
nol unter Stickstoff 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Isolierung erhält man die
Titelverbindung.
Beispiel 15 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2-Z""(3-phthalimido=
aeetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 12 wird 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit (3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal in Äthanol erhitzt, wobei
man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 16 7~Nitro-5-phenyl~2-/~(3-phthalimidoaeetonyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Nach, der Vorschrift von Beispiel 12 wird 7-Nitro-1,3-dihydro-5-phenyl~2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit (3-Phthalimido= acetonyl)amin-äthylenketal in Äthanol erhitzt, wobei man die
Titelverbindung erhält.
Beispiel 17 7-Hitro-5-(o-chlorphenyl)-2-/*"(3-phthalimido-
acetonyl)amino/-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 12 wird 7-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit (3-Phthal= imidoacetonyl)amin-äthylenketal in Äthanol erhitzt, wobei man
die Titelverbindung erhält.
Beispiel 18 7-Trifluormethyl-5-phenyl-2-/""(3-phthalimido=
acetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Nach der Vorschrift von Beispiel 12 wird 7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit (3-Phthal= imidoacetonyl)amin-äthylenketal in Äthanol erhitzt, wobei man
die Titelverbindung erhält.
6Ü9813/1(m
Beispiel 19 7-Trifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-2-/~(3-pathal=
imidoacetonyl)amino/-3H-1,4-benzodiazepin-äthy=
lenketal
Nach der Torschrift von Beispiel 12 wird 7-Irifluormethyl-(ochlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit (3-Phthalimido=
acetonyl)amin-äthylenketal in Äthanol erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 12 können weitere Verbindungen der Formel II hergestellt werden, zum Beispiel:
7-Nitro-5-(2,6-difluorphenvl)->2-/*"(3-phthalimidoacetonyl)-amino7~3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
7-illuor-5-(2,6-difluorphenyl)-2-/""(3-phthalimidoacetonyl)-amino/-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
7-Pluor-5-phenyl~2-i/~(3-phthalimidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
7-i1luor~5-(o-chlorphenyl)-2-/~(3-phthalimidoacetonyl)-aminc>7-3H-1
> 4-benzodiazepin-äthylenketal, 7-i*luor-5- (o-f luo rphenyl) -2-/"" (3-pht hai imidoace tonyl) amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
6-Chlor~5-phenyl-2-^*"(3-phthalimidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-2-/"(3-phthalimidoacetonyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
5-(o-Ghlorphenyl)-2-i/""(3-pht hai imidoace tonyl )amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
7-Trifluormethyl^5-(2,6-difluorphenyl)-2-/~(3-phthalimido=
acetonyl)amino7~3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal,
7-Trifluormethyl-5-(o-fluorphenyl)-2-£~ (3-phthaiimido=
acetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
und dergleichen.
Beispiel 20 8-Chlor-1-(phthalimidomethyl)~6-phenyl-4H-imidazo^T,
2-
609813/107Λ
Eine Suspension von 15 g (29 Millimol) 7*-2alcr-5-phenyl-'2-/~(3-pttthalimidoaoetonyl)amino7'
-3H-1,4-benzodiazepin-äthylen=
ketal in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Stickstoff bei Baumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dann wird in
kaltem Wasser abgeschreckt, mit 10$ iger wässriger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und viermal mit je 400 ml Chloroform extrahiert· Die Chloroformlösung wird mit Wasser und
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trokkene
eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 5,6 g (42,5$) 8-Chlor-1-(phthalitoidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7i/T,47-benzodiazepin
vom F. 236 - 2400C erhalten werden. Eine aus
Xthylaoetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 240 bis 242°C.
Anal. Ber. für C26H17ClN-O2:
Anal. Ber. für C26H17ClN-O2:
C: 68,95* H: 3,78; N: 12,37; Cl: 7,83.
gefunden: C: 68,87; H: 4,22; N: 12,35? Cl: 7,63.
Beispiel 21 8-Chlor-(phthalimidomethyl)-6~(o-chlorphenyl)~
Eine Suspension von 800 mg (1,5 Millimol) 7-Chlor-5-(o-chlor=
phenyl)-2-/""(3-phthalimidoacetonyl)amin£7-3H-1,4-benzodiazepinäthylenketal
in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei
Baumtemperatur unter Stickstoff 20 Stunden gerührt· Dann wird das Gemisch in Eiswasser abgeschreckt, mit 5$ iger wässriger
Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dreimal mit je 50 ml
Chloroform extrahiert· Der Chloroformextrakt wird mit Wasser
und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur l'rokkene
eingeengt, wobei ein weißes Ul zurückbleibt. Dieses wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei man 430 mg (61#)
8-Chlor-1~(phthalimidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo-
erhält. Eine aus Äthylacetat/Hexan
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umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 218 bis 22O0C.
Anal. Ber. für C26H16Cl2N+O2, Mol.Gew. 487,33:
C: 64,08; H: 3,31; N: 11,50; Cl: U,35.
gefunden: C: 63,90; H: 3,35; N: 11,26; Cl: 14,06.
Beispiel 22 S-Chlor-i-Cphthalimidomethyl^-methyl-ö-
(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/7,2~a7Z^*j7benzo=
diazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird eine Suspension von
7-CaIOr-S- (o-chlorphenyl)-2-/~(3~phtbalimido-1 -me thy 1-acetonyl)·
amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in konzentrierter
Schwefelsäure unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, worauf das Gemisch auf Eis gegossen, mit Base behandelt
und das Produkt isoliert wird. Dabei erhält man die !Titelverbindung.
Beispiel 23 8-Nitro-1-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7/T,j/benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 7-Nitro-5~phenyl~
2-/~(3-phthalimidoacetonyl)amino7~3H-1,4-benzodiazepinäthylenketal
mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, abgeschreckt
und neutralisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 24 8-l?itro-1-(phthalimidomethyl)-6~(o-chlorphenyl)-4H-imidazoi/T,
2~a7'/'T,>4y''benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 7-Nitro~5-(o-chlor=
phenyl)-2-/"(3-phthalimidoacetonyl)amino_7-3H-1,4-benzodiazepinäthylenketal
mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, abgeschreckt und neutralisiert, wobei man die titelverbindung erhält.
Beispiel 25 8-Trifluormethyl-1-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo^Tt2-a7/T,>47benzodiazepin
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Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 7-Trifluormethyl-5~
phenyl-2-/~(3-phthalimidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepinäthylenketal
mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, dann abgeschreckt und neutralisiert, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Beispiel 26 8-Trifluormethyl-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-
chlorphenyl)-4H-imidaso/T,2-a7/T,^/benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 7-Trifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-2-/~(3-phthalimidoacetonyl)amino7-3H-1,4*·
benzodiazepin-äthylenketal mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt,
dann abgeschreckt und neutralisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 27 8-Chlor-1-(phthalimidomethyl)-6-(2,6-difluor=
phenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,j/benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 7-Chlor~5~(2,6-di=
fluorphenyl)-2-/~(3-phthalinidoacetonyl)amino7~3H-1»4-benzo=
diazepin-fithylenketal mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt,
dann abgeschreckt und neutralisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 können auch andere 1-(Phthal·
imidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T, 2-^7/T,^benzodiazepine synthetisiert
werden, zum Beispiel die Verbindungen;
8-I*luor-(1-phthalimidomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo£T,2-a7/T,i7benzodiazepin,
8-Fluo r-1 - (pht halimidome t hyl)-o-phenyl^H-imidaz o^/T, 2-^a/-
8-i"luor-1-(phthalimidoniethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo^T,
2-h/£\,4J "benzo d±&ze-$±n,
8-Pluor-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a//T,
4/benzodiazepin,
7-Chlor-1-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo-,47benzodiazepin,
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8-Brom-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-imidazo/T,
2-a7ZT,j/benzodiazepin,
i-iPhthalimidomethylJ-o-^-chlorphenylJ^H-imidazo-/T,2-a7/T,^/benaodiazepin,
8-Trifluormethyl™1-(phthalimidomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazoZT,2-a7/T,47benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-4H-imidazoZT,
2-a//l ,^benzodiazepin
und dergleichen.
und dergleichen.
Beispiel 28 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo-
Eine Suspension von 1 g (2 Millimol) 8~Chlor-1-(phthalimido=
methyl)-6-phenyl~4H-imidazo/T,2-^7/T,jt7benzodiazepin und 500 ing
(10 Millimol) Hydraζinhydrat in 25 ml absoluten Äthanols wird
unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Der
sich abscheidende weiße Feststoff (Nebenprodukt I) wird abfiltriert. Das PiItrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand
wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen öl eingeengt. Dieses Öl wird in Äthylacetat gelöst und
mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Die resultierende Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt,
wobei man 830 mg (95$) 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazoZT,2-^Z^»ji7benzodia2ePiri""oi'lydroc^-orid
erhält· Eiae aus Methanol/Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe
schmilzt bei 275 bis 2800C.
Anal. Ber. für C18H15ClN4.2HCl.1/2 H2O:
Anal. Ber. für C18H15ClN4.2HCl.1/2 H2O:
C: 53,42; H: 4,48; N: 13,85; Cl: 26,27. gefunden: C: 53,53; H: 4,34; N: 14,05; 01: 26,17.
Beispiel 29 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-(o-ehlorphenyl)-
609813/1074
Eine Suspension von 2,14 g (4»4 Millimol) 8-Chlor-1-(phthalimido
metayl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazol/T,2-a7^Tf<47'benzodiazepin
und 1 g (22 Millimol) Hydrazinhydrat in 75 ml absolutem Ätha= nol wird unter Stickstoff 20 Stunden bei Raumtemperatür gerührt·
Der sich, abscheidende weiße Feststoff wird abfiltriert. Die Äthanollösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und
der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt, wobei man 1,56 g (100$) eines gelben Öls erhält.
Dieses öl wird ohne Reinigung alkyliert (siehe Beispiel 37).
Beispiel 30 8-Chlor-i-(aminomethyl)-2-methyl-6-(o-chlor=
phenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 28 wird eine Suspension von
1,00 Millimol 8-Chlor-1-(phthalimido)methyl-2-methyl-6-(ochlorphenyl)-4H-imidazo/Tii2-a7/T,^7benzodiazepin
mit 5,00 Millimol Hydrazinhydrat in 12 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur 18 Stunden behandelt, wobei man nach Entfernung des
Phthalazin-Nebenprodukts die Titelverbindung erhält.
Beispiel 31 8-Nitro-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo-
£\, 2-a7/T ,_4/benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 28 wird 8-Nitro-1-(phthal=
imidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7ZT,i7benzodiazepin beJ-Raumtemperatur
mit Hydrazinhydrat in Äthanol behandelt, wobei man die Sitelverbindung erhält.
Beispiel 32 8-Nitro-1-(aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,
2-a7/T,.47'benzodiazepin
Hach der Vorschrift von Beispiel 28 wird 8-Nitro-1-(phthai»
imidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7i^T,i47bei:izo=
609813/1074
diazepin bei Raumtemperatur mit Hydrazinhydrau in Äthanol behandelt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 33 8-Trifluormethyl-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,
2-a7/7,-47benzo diazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 28 wird 8-Trifluormethyl-1·-
phthalimidomethyl)«6-phenyl-4H-imidazo/T>2-a7/T,j7benzodiazepin
bei Kaumtemperatur mit Hydrazinbydrat in Äthanol behandelt, wot
bei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 34 8~Trifluormethyl~1-(aminomethyl)-6-(o-chlor=
phenyl)-4H-imidazo/i',2-a7/T,j/benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 28 wird 8~Trifluormethyl-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7Z*''»i/'~
benzodiazepin bei Raumtemperatur mit Hydrazinhydrat in Äthanol
behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 35 8-Ghlor-i-(aminomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7i/T,>47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 28 wird 8-Chlor-1-(phthal=
imidomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo/Tt 2-a7/T, jh7~
benzodiazepin bei Raumtemperatur mit Hydrazinhydrat in Äthanol behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 28 können weitere 1—(Amino=
methyl)~6-phenyl-4H-imidazo/T, 2-a7/T,j/benzodiazepine hergestellt
werden» zum Beispiel die Verbindungen;
8-Fluor-1-(aminomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo-
8-Pluo r-1 - (aminome t hyl) -6-phenyl-4H-imidazo/T, 2-a7/T ,^7-benzodiazepin,
8-Pluo r—1-(aminome thyl)-6-(o-chlo rphenyl)—4H-imidaz o«
, 2-a7^T,j4yrbenzodiazepin,
609813/1074
8-Fluor^1-(aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)--4H-imidazo-
7-Chlor-1~(aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo-/T,
2~a//T ,,47benzodiazepin,
8-Brom-1-(aminoinethyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-iiniäazo-//47
1-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo^T,2--a7f-/T,^7benzodiazepin,
8-Trifluoraethyl~1-(aninomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)
8-Brom-1-(aminoinethyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-iiniäazo-//47
1-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo^T,2--a7f-/T,^7benzodiazepin,
8-Trifluoraethyl~1-(aninomethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)
8-Tirifluoraethyl-1-(aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-4H-imidazo^T,
2-aT^/T, 47benzodiazepin
und dergleichen.
und dergleichen.
Beispiel 56 8-Chlor-1~/~(diineth.ylamino)methyl7-6-phenyl-4H
imidazo/T, 2-a7^T,47benzodiazepin
Eine Lösung von 1,42 g (4,3 Millimol) 8~Chlor-1-(aminomethyl)~
6-phenyl~4H~imidazoi/T,2~a7^T947benzodiazepin in 20 ml Aceto=
nitril ?/ird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren nacheinander mit 2,2 ml 37$ iger wässriger Pormaldehydlösung und 550 mg
Natriuiacyanborhydrid (ITaBH^CN) behandelt. Zu dem Gemisch wird
eine Lösung von 0,2 ml Essigsäure in 2 ml Acetonitril im Verlauf von 1 1/2 Stunden zugetropft, (die Ztigabe wird fortgesetzt,
bis der pH des Reaktionsgemische zwischen 6,4 und 6,8 beträgt). Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit mit Natx'iumchloriu
gesättigtem kaltem Wasser behandelt und dreimal mit je 5 ml
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben
Öl eingeengt. Dieses Öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung in 2$ Methanol/98^ Chloroform. Dabei erhält
man 700 mg (47$) 8-Chlor-1-/"*(dimethylamine)methyl7-6-phenyl-4H-imidazo/7,2-a7i/T,<47benzodiazepin.
Eine aus Äthylacetat/ Hezan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 181 - 1820C.
60981 3/107i
Anal. Ber. für CnnH,
C: 68,46; H: 5,46; N: 15,97; 01: 10,10;
gefunden: C: 68,50; H: 5,50; N: 15,92; Cl: 10,37.
Beispiel 37 8-Color-1-/""(dimethylainino)methy 17-6-Co-
phenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,_47benzodiazepin,
Dihydrobromid und Monohydrobromid
Eine Lösung von 4,70 g (12,9 Milliiaol) 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,i4j7'benzodiazepin
in 60 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff nacheinander mit 6,6 ml 37$ iger wässriger JOrmaldehydlösung und 1,65 g Natriumcyanborhydrid
behandelt. Zu diesem Gemisch wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 0,6 ml Essigsäure in 6 ml Acetonitril
zugetropft, worauf das Gemisch 15 Minuten bei Räumtemperaut
gehalten und dann im Vakuum eingeengt wird· Der Rückstand wird mit 90 ml Methanol und 60 ml 25$ igem wässrigem Ä'thylendiamin
vermischt und 45 Minuten am Rückfluß gekocht« Dann wird das Gemisch mit mit Hatriurnehlorid gesättigtem kaltem Wasser
verdünnt und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert· Die Chloroformlösung wird zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum eingeengt,
wobei man 5,5 g (rohes) Öl erhält. Ein Teil dieses Öls wird aus Methanol/Äther als Monohydrobromid des 8-ChIOr-I-^f"(^i=
methylamino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo</T,2-a7/T,>4w7-benzodiazepins
(Methanol-Solvat) vom P. 168 - 171°C kristallisiert·
Anal. Ber. für C20H18Cl2N4VHBr-H2O'1/2CH5OH:
Anal. Ber. für C20H18Cl2N4VHBr-H2O'1/2CH5OH:
C: 49,21; H: 4,63; N: 1-1,20; Halogen: 30,14.
gefunden: C: 48,94; H: 4,62; N: 11,16; Halogen: 29,84.
Eine zweite Verbindung, das Dibromid, das nach dem Chromatographieren
der freien Base und deren Umwandlung in ein HBr-Derivat
(B) erhalten wird, schmilzt bei 199 bis 2010C.
609813/1074
-Xf-
Anal. Ber. für C0nH1C1Cl0N^I 1/2 HBr
Cs 47,41; H: 3,88; N: 11,06. gefunden* C: 47,51; H: 3,98; N: 11,31.
Beispiel 38 8-Chlor-6-(o-ehlorphenyl)~1~/~(dimethylamine)-methyl7-2-me
t hyl-4H-imidazo/T, 2-a7/T, jä/benzo=
diazepin, Monohydrobromid
Nach der Vorschrift von Beispiel 36 wird eine Lösung von 1,0 Millimol 8-Chlor-1~aminomethyl-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-HT1^T,j/benzodiazepin
in 5,0 ml Acetonitril unter Rühren in Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,5 ml 57^ iger
wässriger Pormalinlösung und 100 mg Natriumcyanborhydrid behandelt.
Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 0,05 ml Essigsäure in 0,5 ml Acetonitril im Verlauf von 30 Minuten zugetropft
( bis der pH-Wert zwischen 6,4 und 6,8;beträgt). Das Reaktionsgemisch wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 36 aufgearbeitet.
Das Produkt wird als Öl isoliert, welches aus Metha= nol/Äthylacetat als Monohydrobromid kristallisiert. Man erhält
8omit das 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/"*(dimethylamino)methyl7-2-methyl-4H-imidazo/T,2-a7(/T,^7benzodiazepin-monahydrobromid,
von welchem eine Analysenprobe bei 194 bis 197°C schmilzt.
Beispiel 39 8-Nitro->1-/~(dimethylamino)methyl/-6-phenyl-
!fach der Vorschrift von Beispiel 36 wird 8-Nitro-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7/T,j7benzodiazepin
in Acetonitril mit Formaldehyd und dann mit Cyanborhydrid behandelt, worauf Essigsäure
in Acetonitril zugetropft wird. Dabei erhält man die Titel
verb in dung.
Beispiel 40 8-Nitro-1-/~(dimethylamine)metbyl7~6~(o-chlorÄ
phenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin
Fach der Vorschrift von Beispiel 36 wird 8-Nitro-1-(aminomethyl)·
Aceto*
nitril mit Formaldehyd und dann mit Natriumcyanborhydrid behandelt,
worauf Essigsäure in Acetonitril zugetropft wird. Dabei
erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 41 8-Trifluormethyl-1-/~(dimethylamino)methyl7--6-phenyl-4H-imidazo/T,2-^7i/T,-4yrbenzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 36 wird 8-Trifluormethyl-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a72T,<4ybenzodiazepin
in Acetonitril mit iOrmaldehyd und dann mit Natriumeyanborhydrid
behandelt, worauf Essigsäure in Acetonitril zugetropft wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 42 8-Trifluormethyl-1-/"*(dimethylamino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-iinidazo^/T,2-a7/T,j/-benzodiazepin
Nach der Vorachrif t von Beispiel 36 wird 8-Trifluormethyl-1-(aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H~imidazo/T,
2-a7/T,>4e7ben2;o=
diazepin in Acetonitril mit iOraialdehyd und dann mit Natrium=
cyanborhydrid behandelt, worauf Essigsäure in Acetonitril zugetropft wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 43 8-Chlor-1 -/""(dimethylamino)methyl/-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7//T,i7-benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beisplal 36 wird e-Chlor-l-Caminomethyl)
6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazoi/T, 2-&//Ί, 4/benzodiazepin in
Acetonitril mit iOrmaldehyd und dann mit Natrium cyanborhydrid
behandelt, worauf Essigsäure in Acetonitril zugetropft wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Nach der Vorschrift von Beispiel 36 können auch andere 1-/~(Dimethylamino)methyl7-6-phenyl-4H~imidazo/T,2-a7ZT,^7benzodiaze=
pine hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen:
8-Pluor-1-/~(dimethylamino)methyl7-6-(2,6-difluorphenyl)
4H-imidazo/T,2-a7ZT,47benzodiazepin, 8-Fluor-1-/"(dimethylamine)methy3^-6-phenyl~4H-imidazo-/7,2~a7/T,47benzodiazepin,
8-Fluor«1-/~(dimethylamino)methyl7--6-(o-chlorphenyl)-4R~imidazo/T,2-a7Z7,
47benzodiazepin, 8~Pluor-1-i/"(dimethylainino)methyl7-6-(o-fluorphenyl)-4H-imidazo/<Tf2-a7ZT,-47'benzodiazepin,
7-Chlor-1~/~(dimethylamino)methyl7~6-(o-chlorphenyl)-
8~Brom-1-/~(dimethylamine)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,
2-s7/l, 4_7benzodiazepin,
1~Z~(Dimethylasino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H~imidazo-
phenyl )-4H~imidazo/T,2-a7/T,j7benzodiazepin,
8-T rif luo rme t hyl-1 -£~ ( dime t hylamino) me t hyl7~6- (o-f luo r=
phenyl)~4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin
und dergleichen·
Beispiel 44 8~Chlor-1 -/"(diäthylamino)methyl7-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-ά//^,
j/^e^zodiazepin
Eine lösung von 1,42 g (4,3 Millimol) 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7/"T,^7benzodiazepin
in 20 ml Acetonitril Y/ird unter Bühren in Stickatoffatmosphäre nacheinander
mit 1,5 ml Acetaldehyd und 550 mg Natriumcyanborhydrid behandelt.
Zu dem Gemisch wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 0,2 ml Essigsäure in 2 ml Acetonitril zugetropft
(die Zugabe wird fortgesetzt, bis der pH-Wert des Reaktionsgemische zwischen 6,4 und 6,8 beträgt). Das Gemisch wird
Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit mit Natriumchlorid gesättigtem kaltem
Wasser behandelt und dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsul-
609813/1074
fat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben 01 eingeengt. Dieses
Öl wird an Silikagel ch.romatograph.iert unter Eluieren mit
2$ Methanol/98^ Chloroform. Dabei erhält man das 8~Chlor-1-/*"(diäthylamino)methyl/-6-phenyl-4H-imidazo//T,2-a7/T,47benzo=
diazepin.
Beispiel 45 8-Chlor-1-/~(dipropylamino)methyl7'~6-phenyl-4H-imidazoi/7,2-a7/T,47ben3Odiazepin
Eine Lösung von 1,42 g (4,5 Millimol) 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7ZT,^7benzodiazepin
in 20 ml Acetonitril wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 1,94 ml Propionaldehyd und 550 mg Natriumcyanborhydrid behandelt.
Zu dem Gemisch wird eine lösung von 0,2 ml Essigsäure in 2 ml Acetonitril im Verlauf von 1 1/2 Stunden zugetropft
(die Zugabe wird fortgesetzt, bis der pH-Wert des Reaktionsgemische zwischen 6,4 und 6,8 beträgt)· Das Gemisch, wird 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit mit Natriumchlorid gesättigtem kaltem Wasser
behandelt und dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses Öl wird an Silikagel chromatographyert unter Eluierung mit
2$> Methanol/98^ Chloroform, wobei man die iitelverbindung erhält.
Beispiel 46 8-Chlor-6-(o-chloi-phenyl)-1-/~(methylamino)-methyl7-4H-imidazoi/T,2-ia/ZT,^/benzodiazepin
Eine Suspension von 3,95 g (10 Millimol) 8-Chlor-6-(o-· chlor=
phenyl) -1 -£" (dime t hylamino) me t hyl7-4H-imidazo^T, 2-s7£\ ,Ajbenzodiazepin
und 17 g (17 Millimol) Kaliumbicarbonat in 280 ml Chloroform wird mit 12,97 g (87 Millimol) Chlorameisensäurephenylester
behandelt und 50 Stunden am Rückfluß gekocht. Das resultierende Gemisch wird abfiltriert, mit 100 ml
609813/1074
Wasser gewaschen und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Bückstand wird in 170 ml Methanol gelöst und die resultierende
Lösung wird mit 100 ml Lösung, die 5»6 g Kaliumhydroxid und 10 g Kaliumbicarbonat enthält, behandelt. Das Gemisch wird unter
Stickstoff 24 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit 500 ml Äther extrahiert«
Die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in einem Gemisch aus 800ml Äthanol und 200 ml wäseriger 50$ iger Kaliumhydroxidlösung gelöst und 24 Stunden unter
Stickstoff am Rückfluß gekocht. Diese Lösung wird mit ml konzentrierter Salzsäure behandelt und das Äthanol wird im
Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wässrige. Phase wird mit Äther extrahiert und der Äther wird verworfen. Die wässrige
Phase wird aiif pH 9,0 basisch gestellt und mit 800 ml Methy=
lenchlorid rückextrahiert. Das Methylenchlorid wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel v/ird im
Vakuum entfernt. Das resultierende Öl kristallisiert, wobei man das 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-/"*(methylamino)methyl7-4H~imidazo^!,2-a7/T,i7benzodiazepin
erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 46 können auch andere Säureadditionssalze
von 1~/""(Methylamino)methyl7-6-phenyl-4H~imi=
dazo/T,2-£7Z?,jj7benzodiazepinen hergestellt werden, zum Beispiel
von den Verbindungen:
8-Chlor-1-/~(methylamino)methyl7-6~phenyl-4H-imidazo^t,2-a/~
/T^j/benzodiazepin,
8-JJitro-1-/"*(methylamino)methyl7-6-phenyl-4H-imidazoi/T,2-a7-
^T ,jj/benzodiaze pin,
8-Nitro-1-/~(methylamino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin,
8-1rifluonaethyl-1-/~(methylamino)methyl7~6-phenyl-4H-imidazo^/7,
2-a%T,j£7be&zodiazepin,
8-Srifluoraethyl-1-/""(methylamino)methyl7-6-(o-chlor=
phenyl )-4H~iiaidazo/T, 2-jä7ZT,j4ybenzodiazepin,
.609813/10?*
8-Fluor-1-/""(methylamin.o )methyl7-6-(o-f luorphenyl )-4H-imidazo/T,2~a7</T,>4y'beazodiazepin,
8-Chlor~1~£* (methylamino)methylJ-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a>7/T,_4;7benzodiazepin,
8-Fluor-1-/"~(met hylamino )methyl/-6-(2,6-dif luorphenyl )-4H-imidazo/T,2-&7Z"T,47benzodiazepin,
8-Fluor-1-/"(met hylamino )methy2/-6~( o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,
2-a7/T,_47benzodiazepin, 8-Brom-1-/~(methylamino)methyl7—6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,
2-^/T1JZbBnZOdIaZePXn,
7-C hlor-1 -£" (met hylamino )methyl7-6-(o-chlorphenyl) -4H-imidazo/T,2-a7/T,J;7benzodiazepin,
10-Trif luormetliyl-1-/" (methylamino )i?.ethylJ~6-( 2, 6-difluorphenyl)-4H-imidaso(/T,
2-a7/T,j/benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-1-/"(me thylamino )methyl7-6-(o-fluor=
phenyl )-4H-imidazo//T,2-a7/T,j7'benzodiazepin,
und dergleichen»
Beispiel 47 (3~Bromacetonyl)amin-äth^lenketal (XVII)
Eine Lösung von 50 Millimol (3-Phthalimidoacetonyl)bromid—
äthylenketal (siehe Beispiel 2) in absolutem Äthanol wird mit
200 Millimol Hydrazinhydrat in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden
gerührt· Der sich abscheidende weiße feststoff wird abfiltriert
und mit Äthanol gewaschen. Äthanolfiltrat und Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum isoliert, der Rückstand
wird bei 56-58° C/0,05 üim Hg destilliert, wobei man 6,2 g
(3~Bromacetonyl)amin-äthylenketal als viskoses Öl vom 28_
n D ~
1,499 erhält j NMR(CDCl5): 04,10 (4H, Singulet), 3,49 (2H,
Singulet), 3,00 (2H, Singulet), 1,40-1,78 (2H, breites Singu= let).
Beispiel 48 7-Chlor-5-phenyl-2-/~(3-bromacetonyl)amin,o7-3H-1,4-benzodiazepin
Eine Suspension von 400 mg (1,5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-
609813/1074
5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin~2-thioa laid 900 mg (4,5 Millimol)
(3-Bromacetonyl) Amin-äthylenketal in 30 ml absolutem Äthanol
wird 18 Stunden auf 60°C erwärmt, während ein Stickstoffstrom
durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Äthanol im Vakuum entfernt, wobei
man 500 mg eines gelben Öls erhält. Dieses Öl liefert beim Verreiben mit wasserfreiem Äther 200 mg (30$) eines weißen
Peststoffs. Dieser Peststoff wird abfiltriert und das Piltrat
wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit· Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 3$ Methanol/
97$ Chloroform. Dabei erhält man 8o mg (12$) 7~Chlor-5-phenyl-2-/*"(bromacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin.
Eine aus Äthyl~ acetat/Hexan kristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 206 2900C.
Anal. Ber. für C20H1QBrClN5O2, Mol.Gew. 448,73:
Anal. Ber. für C20H1QBrClN5O2, Mol.Gew. 448,73:
Ci 53,53? Hj. 4,27; N: 9,37; Br: 17,81; Cl: 7,90,
gefunden: C: 53,23; H: 4,27; N: 9,51; Br: 17,84; Cl: 7,37-
Beispiel 49 7-Chlor-5-phenyl-2-/~(3-azidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Eine Suspension von 10 Millimol 7-Chlor-5~phenyl-2-)i/"*(3~brom=
acetonyl)-amino7~3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal und 1,56 g
(24 Millimol) Natriumazid in 25 ml Dimethylsulfoxid wird in
Stickstoffatmosphäre 5 lage auf dem Dampfbad erhitzt. Dann
wird das Gemisch abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, das resultierende Produkt wird aus Äthylacetat/Skellysolve B (Hexanen) umkristallisiert, wobei
man das 7-CbJ.or-5-phenyl~2-/"*(3~azidoacetonyl)amino7~3H"-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
vom P. 181,5 - 182,50C erhält.
Beispiel 50 7~Chlor-5-pheny1-2-/7T^-C dimethylamine)aeetonyl7-amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Eine Lösung von 7-Chlor-5-phenyl-2-/~(3-azidoacetonyl)-aminoyr-
6098 13/1074
3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in Äthylacetat wird in Gegenwart
von 10$ Palladium/Kohle bei Raumtemperatur und 3t52kg/
cm Yfasserstoffdruck 3 Stunden hydriert· Dann wird das Reaktionsgemisch
filtriert und das Piltrat eingeengt, wobei man das rohe 7-Chlor~5-phenyl-2~/~(3-aminoacetonyl)amino7-3H~1,4-benzodiazepin-Stbylenketal
erhält, das sofort anschließend in Acetonitril-lösung mit 37/£ igem wässrigem Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid
und dann mit Essigsäure behandelt wird. Dabei erhält man das 7-Chlor~5-phenyl-2-/Y'"5-( dimethylamine )-acetonyl7amin<o/f-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
in Form eines Öls.
Beispiel 51 8-Chlor~1-/~(dimethylamino)methyl7-6-phenyl-4H-imidazo</T,2-a7/T,47benzodiazepin
Eine Suspension von 1,5 Millimol 7-Ohlor-5-phenyl-2-/""(3~( dimethylamine)
acetonyJL7amino7~3H-1 ,4~benzodiazepin-äthylenketal
in Diäthylenglycol wird unter Stickstoff 20 Stunden auf 110 bis 12O0C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und im Vakuum
zur Trockene eingeengt, wobei ein weißes Öl zurückbleibt» Dieses wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, dabei erhält
man das 8~Chlor~1-^~(dimethylamine)methyl/-6-phenyl-4H-imidazo</T,2-a7zfr,j4/benzodiazepin
vom P. 181 - 1820C.
Beispiel 52 (3-Azidoacetonyl)ajnin-äthylenketal
Eine Suspension von 15 g (56 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)-azid-äthylenketal
(siehe Beispiel 3) und 12 g (240 Millimol)
Hydrazinhydrat. in 250 ml absoluten Äthanols wird unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührte Es scheidet sich
ein weißer Niederschlag ab, der abfiltriert wird. Das Piltrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird bei vermindertem
Druck destilliert. Das Produkt destilliert bei 60-62°/ 0,03-0,10 mm Hg und man erhält 4,2 g (48$) (3-Azidoacetonyl)-amin-äthylenketal
in Porm eines klar weißen Öls vom η 27=1
609813/Hm
Anal. Ber. für G5H10H4O2, Mol.Gew. 150,17;
Cs 37,96; H: 6,37; Ni 35,43.
gefunden: C: 37,89? Ηϊ 6,30? N; 35,16,
Beispiel 53 7-Chlor^5-phenyl~2-/~(3-azidoacetonyl)amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
Eine Suspension von 0,143 g (0,5 Millimol) 7-Chlor~1,3-dihy=
dro-5-phenyl-2H-1,4~benzodiazepin-2-thion und 0,240 g (1S5
liillimol) (3-Azidoacetonyl)amin-äthylenketal in 10 ml absoluten
Äthanols wird 4 Stunden auf 600G erwärmt, während man einen
Stickstoffström durch das Heaktionsgemisch leitet. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in kaltem
Wasser abgeschreckt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdunsten des Chloroforms im
Vakuum und Verreiben des Rückstands mit wasserfreiem Äther erhält man 180 mg (87$) 7~Chlor-5-phenyl-2~/"*(3-azidoaeetonyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal
vom P. 180 - 185°C Eine aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe
echmilzt bei 181,5 bis 182,50G.
Anal. Ber. für C20H19ClN6O2, Mol.Gew. 410,87:
C: 58,46; H: 4,66; N: 20,46; Cl: 8,63.
gefunden: C:58,41; H: 4,69; N: 20,38; Cl: 9,00.
Dieses Produkt wird wie in Beispiel 5U und 51 beschrieben in
das Endprodukt 8-Chlor-1~/*"(dimethylamino)methyl7-4H-imidazo-Z7t2-a72/F,47benzodiazepin
überführt·
Gemäß den Alternativverfahren der Beispiele 47 bis 53 können
auch andere der vorstehend beschriebenen 1-^f"(Dialkylamino)-alkyl7-6-phenyl-4H-imidazo/T,
2-a7ZT, ^benzodiazepine hergestellt werden·
/dureh
Fernerwerfen die in den früheren Beispielen beschriebenen Syn
Fernerwerfen die in den früheren Beispielen beschriebenen Syn
609813/1074
thesen bei Durchführung mit einem 3>"Methyl-5-phenyl-ly3-di
hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion die entsprechenden 1-/""(Dialkylamino)aHÄ/-4-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/T,
2-a7- »i/benzodiazepine, wie zum Beispiel die Verbindungen:
imidazo^T, 2~
8-Chlor-1-Z"*( dime thylamino )me t hyl7-4~me t hyl-6-(o-chlor=
phenyl)-4H-imidazo/T, 2-ä7/T,j7benzodiazepin,
8-Nitro-1-Z~(dimethylamino)methyl7-4~methyl-6~phenyl-4H
imidazo/T, 2-^
phenyl )-4H-imidazoZT, 2-8-Trifluormethyl-1-Z""(dimethylamino)methyl7-4-inethyl-6-phenyl-4H-imidazoZTf
2-a7/T,_4yrbenzodiazepin,
8-Trifluormethyl~1-Z""(dimethylamino)methyl/-4~niethyl-6-·
phenyl )-4H-imidazoZT,2-iä7Z^
>47benzodiazepin, 8-Chlor~1-Z~^(dimethylamino)methyl7-4-methyl-6-(2,6-di=
8-Pluor-1-Z~(dimethylamino)methyl/-4-2iethyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-ImXdBZoZT,
2~a7Z^*i7benz°diazepin,
8-Brom-1 -Z*" ( dime * hylamino) me tb.yl7-4-me t hyl-6- ( o-c hlo r=
phenyl )-4H-imidazoZi">2-a7ZTji7benzodiazePin»
1~Z~(Dimethylamino)methyl7-4~methyl-6-(o-chlorphenyl)-
(2,6-dif luorphenyl)-4H-imidazoZ^>
2-Z47 8-Chlor-1-Z~ (me thylamino )methyl7-4-me thy 1-6-(o-chlorphenyl )
8-Nitro-1-Z""(methylamino)methyl7-4-methyl-6-phenyl-4H-8-Nitro-1-Z"*(methylamino)methyl7-4-methyl-6-(o-chlorphenyl)-
609813/1074
«ft
8-Trifluormethyl-1-/""(methylamino)methyl7-4-methyl-6-phenyl-4H~imidazo^T,2-a7/T,j7
benzodiazepin, 8-Trifluoruiethyl-1-//""(methylamino)methyl7-4-Diethyai-6-(o-chlorphenyl)~4H-imidazo/T,2-a7/T,^7beazodiazepin,
8-Fluor-1-/~(methylamino)methyl/~4-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,4_7benzodiazepin,
8-Chlor-1-/~(me1;iaylamino)methyl7-4-Eiethyl-6-(2,6-difluor=
phenyl)-4H-iraidazo4/T, 2-a//lt 47benzodiazepin,
8-Fluor-1-l/""(inethylaraino)iaetb.yl7-4-methyl-6-(2,6-difluor=
phenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin,
9-Brom-1--/~(methylaiaino)methy27-4-methyl~6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,
2-a7/1 1 ji/benzodiazepin,
7-Chlor-1~/~(methylaiQino)Eie1;hyl7-4-*niethyl~6~(o-chlorphenyl)-4H-iuiidaso/T,
2-a7/T»47bGnzodiazepin,
10~2rifluorEiethyl-1-/~(niethylamino)inethyl7-4-methyl-6~
(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo/?, 2-a/i!/T5 47benzodia2;epin
und dergleichen.» erhalten.
Die pharraakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel XXIV(einschließlich XXIVA, XXIVB, und
XXIVC) können nach konventionellen Verfahren hergestellt und isoliert v/erden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung
der Formal XXIV mit der betreffenden pharmakologisch zulässigen Säure. Zu diesen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, llethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure,
loluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel
Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran,' Äthanol, Methanol, Äthyl= acetat. Die Salze können durch Kristallisieren, Ausfällung
oder Abdunsten des Lösungsmittels gewonnen werden. Sie sind in gleicher Weise wie die freie Base brauchbar.
609813/107A
Claims (1)
- Patentansprüche:> Verbindung der allgemeinen FormelR1RrN-—Cworin RQ, R1 und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Methyloder Äthylrest, R, ein Wass eist off-, Chlor- oder Fluoratom, Rj. ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R_ ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder den Trifluormethyl- oder Nitrorest und R1 und R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.609813/10742. Verbindung der allgemeinen Formelworin R/-. R™. R',- und R'_ ein Wasserst off atom oder einen ο ι 0 2Methylrest, R* ein Wasserstoff-, Chlor- oder Pluoratom, R1I1 ein Wasserstoff- oder Pluoratom und R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.3. Verbindung der allgemeinen FormelI \J ISOworin IL- und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,R", ein Wasserstoff- oder Chloratom und RV e^-n Chloratora 3 5oder den Trifluormethylrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Rg, R7 und R" ein Wasserstoffatom und R" ein Chloratom bedeuten, nämlichTTVbenzodiazepin.5. Verbindung nach Anspruch 3, worin Rg und R7 einen Methylrest, R", ein Wasserstoffatom und R'V ein Chloratom bedeuten, nämlich l-/TBimethylamino)methyl7-8-chlor-6-phenyl-4H-imidazo£T,2-a7/T,47benzodiazepin.6. Verbindung nach Anspruch 33 worin Rg und R einen Methylrest und R" und R" ein Chloratom bedeuten, nämlich l-^TDimethylamino)methyl7-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin.7. Verbindung nach Anspruch 3» worin Rgjund R7 einen Methylrest, R", ein Wasserst of fat otu und R" den Trifluormethylrest bedeuten, nämlich l-J/TDiniethylamino)methyl7-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin.8. Verbindung nach Anspruch 2, worin Rg und R7 den Methylrest, R'q, R*2, Rf, und R\ ein Wasserstoffatom und R»ein Fluoratom bedeuten, nämlich l-/jDimethylamino)methyl7-8-fluor-6-phenyl-im-imidazo /T, 2-a7/T,^7benzodiazepin.9. Verbindung nach Anspruch 2, worin Rg und R den Methylrest, R' , R» und R' ein Wasserstoffatom und R* den Nitrorest bedeuten, nämlich l-£tDimethylamino)methyl7-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo^T,2-a7/T,^7benzodiazepin.10. Verbindung nach Anspruch 2, worin Rg und R_ den Methylrest, R' und R' ein Wasserstoffatom, R' ein Chloratom und R' und R1^ ein Pluoratom bedeuten, nämlich l-/TDimethylamino)-methyl7-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,_47-benzodiazepin.11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R,- und R17 den Methylrest,R' den Methylrest, R* ein Wasserstoffatom, R'_ ein Chlorid tL Patom, R1 ein Chloratom und R1 ^ ein Wasserstoffatom bedeuten,nämlich l-/TDimethylamino)methyl7-2-methyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo/T,2-a7/T,47benzodiazepin.12. Verbindung der allgemeinen FormelH C I Ri-C-I-NH2worin RQ und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten.13. Verbindung der allgemeinen Formel■ιI RoH C R1-XCH worin X ein Brom- oder Chloratom,-N, oder -N J und Rn und R.NCH ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten.6098 13/107 4salh. Verbindung nach Anspruch 13, worin X ein Bromatom bedeutet.15. Verbindung nach Anspruch 13, worin X -N- bedeutet.16. Verbindung der allgemeinen FormelH 0 Q H H2N-C ^C^ CRo *worin R0 und R. ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und X ein Chlor- oder Bromatom, -N, oder-N bedeuten.
CH317. Verbindung der allgemeinen Formel■ H2N-C-Hworin X' ein Bromatom oder -N, bedeutet.18. Verbindung nach Anspruch 16, worin X ein Broraatom bedeutet.19. Verbindung nach Anspruch 16, worin X ein Chloratom bedeutet.609813/107420. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen des Anspruchs 1, worin R1 und R" ein VJasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten organischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel Iworin R?,U,R. unddie vorstehend angegebene Bedeu-tung besitzen, mit einem Phthalimidoaminaceton-äthylen= ketal der Formel:NH2worin R0 und1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel II:609813/1074! Iworin Rq, R1, HP» R^, R, und Rj- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die Verbindung II mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt unter Bildung der Verbindung III:N Iworin RQ, R1, Rp» R·*» R^ und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die Verbindung III mit Hydrazin oder Bydrazinhydrat zur Verbindung IV umsetzt-«609813/1074ssr21. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen des Anspruchs 1, worin R' und R" den Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten organischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel I:worin.R. unddie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Phthalimidoaminoaceton-äthylenketal der FormelNH2worin RQ und^ die vorstehend angegebene Bedeutung bebehandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel II:609813/1074Ilworin RQ, R1, R2, R^, R4 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die Verbindung II mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel Ills 'i iiworin RQ, R1, R2! £3» R/ uaä Rr- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die Verbindung III in einem niederen Alkenol mit Hydrazinhydrat behandelt unter Bildung der Verbindung IV:9813/1074OJnnH-H-IVworin Eq, E^, R2* R^» R. und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die Verbindung IV mit Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid alkyliert unter Bildung der Verbindung V.22v" Verfahren nach Anspruch 2f.dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benza.azepin-2-thion mit (3~Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal zum 8-Chlor-1-/~(dimethylamino)methyl7-6-phenyl-4H-imidazo/T,2-a7-/T,j/benzodiazepin umsetzt.23. Verfahren nach Anspruch 2? dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit (3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal zum 8-Chlor-1-/~'(dimethylamino)methy2/-6-(o-chlorphenyl)--4H-. imidazolZTj2-a7/T,J;7benzodiazepin umsetzt.Für:The Upjohn Company Kalamazoo,KMich., V.St.A.Dr.HJÜhr.Beil Rechtsanwalt609813/107A
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Legal Events
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D487/04 |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
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