DE2065678A1 - 3-(5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsaeurealkylester, deren saeureanlagerungessalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
3-(5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsaeurealkylester, deren saeureanlagerungessalze und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE2065678A1 DE2065678A1 DE2065678*A DE2065678A DE2065678A1 DE 2065678 A1 DE2065678 A1 DE 2065678A1 DE 2065678 A DE2065678 A DE 2065678A DE 2065678 A1 DE2065678 A1 DE 2065678A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- thione
- benzodiazepine
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
«ECHtSANWÄLtt
DR, JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEA
ALFRED HOGPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEa K-J. WOLFf
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
Ott FRANKFUSTAM MAiN-HOCMS?
26. Juni 1974 2065678
Unsere Nr. 19 362
Pr/br
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
3-(5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1)-carbazinsäurealkyl·
ester, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zu deren Herstellung. 1 .
Die Erfindung betrifft 3-(5-Phenyl-3H-l3 1»-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealky!ester der allgemeinen Formel II
0 η
NH-NH-C-OR,
II
4098A7/1098
in der R.j R und R, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-
oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-,
Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen bedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält
und Rjj Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
Ist und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungesalze.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
besteht darin, daß man nach folgendem Reaktionsschema
. *
NH-NH-C-OR,
= Alkyl
409847/1098
r 3 -
ein l^-ÖIbydro-S-phenyl-^H-l,Ji-benzodiazepin-2-thion (I)
durch Kondensation rail: einem Alkylcarbazat zum entsprecnen-
- den 3-(5-Phemyl-3H-l, *-benzodiazepin-2-yl) -carbazinsäurealkylester
(II) umsetzt- Die "Verbindungen der Formel II und ihre pharmakologisch verträglichen Säureanlagerungssalze
haben sedative, Tranquilizer- und muskelentspannende
Wirkung; auf Menschen, Säugetiere und Vögel und wirken
deren aggressiven Verhalten entgegen.
Unter den niederen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropy!gruppe
zu verstehen.
Beispiele für Alkoxygruppen sind die Methoxy-,*Äthöxy-,
je
Propoxy— und Isopropoxygruppe; Beispiele für Alkylthiogruppen
die Methylthio-, Kthylthio-, Propylthio- und IsopropyIthiogruppe;
Beispiele für Alkylsulfinylgruppen die Methylsulfinyl-Äthylsulfinyl-,
Propylsulfinyl- und Isopropylsulfinylgruppe;
Beispiele Tür Alkylsulfony!gruppen die Methy!sulfonyl-,
XthylsulTonyl—, Propylsulfonyl- und Isopropylsulfonylgruppe;
Beispiele für Alkanoy!aminogruppen die Acetylamino- und
Propionylafflinogruppe und Beispiele für Dialky!aminogruppen
die Dieethylaad.no-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und die
Diisopropylaninogruppe.
Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die SSureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II
umfassen erfindungsgemaß die Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Tartrate, Ziträte, Salicylate, Succinate, Malate, Haleate, die Salze
4098477 1098
mit 2,2-Dihydroxy-l,l-dinaphthyllnethan-3,3-dicarboncäure,
Cyclohexansulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsaure und dgl., die durch Umsetzung der
Verbindungen der Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der ausgewählten pharmakologisch geeigneten Säure
erhalten werden.
Die sedative Wirkung des 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylesters
wurde mit den nachfolgenden Tests bei Mäusen nachgewiesen:
/Med. Exp. Bd. M, S. 11 (196127: Die wirksame intraperitoneale
Dosis für 50 % der Mäuse, ED^0, beträgt 20 mg/kg.
Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, in einem senkrechten Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden hinauf- und aus ihm
hinauszuklettern. 50 % der Mäuse gelang dies bei der ED^0
nicht.
Mäuse in Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise
eingebettet in Holzspäne) klettern, wenn sie nicht behandelt wurden, in sehr kurzer Zeit heraus. Mäuse, die
länger als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen eine Tranquilizer-Wirkung an. Die ED-« gibt die Dosis der Testverbindung
an, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben.
Die intraperitoneale ED Q betrug in diesem Test 32 mg/kg.
Die nicht behandelten Mäuse verließen das Podest in weniger als 1 Minute, um auf den Boden des Standardkäfigs zu-
409847/1098
rückzuklettern. Behandelte Mäuse blieben länger als 1 Minute auf
dem Podest. Die intraperitoneale ED50 betrug 2 mg/kg.
Mäusen in Gruppen von je 6 wurde die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später wurdmden Mäusen einschließlich
unbehandelten Kontrollmäusen 2 mg/kg Nikotinsalicylat
injiziert. Bei den Kontrollmäusen zeigte sich eine Überstimulierung,
d.h. (1) dauernde Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Streckkrämpfen, gefolgt von (3) Tod. Eine intraperitoneale
Dosis von H mg/kg schützte 50 % der Mäuse gegen (2) und von 5 mg/kg gegen (3).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verabreichungsforraen umfassen orale, parenterale und rektale Verabreichungsformen,
z.B. Tabletten, Pillen, Pulverpäckchen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Präparate,
Suppositorien und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Fette, Calciumphosphat,
Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. können als Träger oder zum überziehen verwendet werden,
öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl
oder Erdnußöl können für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden. Süßstoffe, Parb-
und Geschmacksstoffe können ebenfalls zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Beifuttermittel mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und
dgl. hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel II in Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg in den oben beschriebenen
4 0 9 8 4 7/1098
oralen oder injizierbaren Präparaten verwendet werden, um
Spannungs- und Angstzustände bei Menschen, Säugetieren und Vögeln zu beheben, wie sie z.B. auch auftreten, wenn Tiere
(Hunde, Katzen, Pferde, Rindvieh, Zootiere) verschickt werden.
Andere Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II
können mit Pluokieselsäure hergestellt werden, die brauchbare Mottenschutzmittel darstellen. Die Trichloracetate
eignen sich als Herbizide gegen Johnson Gras, Bermuda Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quack-Gras.
Die Ausgangsstoffe der Formel I, d.h. substituierte oder
unsubstituierte l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,1l-benzodiazepin-2-thione
sind von G.A. Archer und L.H. Sternbach in J. Org. Chem\ Bd. 20, S. 231 (1961O und in der US-Patentschrift
3 422 091 beschrieben. Diese Verbindungen (I) werden durch
etwa 45 Minuten langes Erhitzen der bekannten substituierten
oder unsubstituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one
mit Phosphorpentasulfxd in Pyridin hergestellt (siehe Archer et al., oben). Die folgenden Verbindungen
stellen repräsentative Ausgangsstoffe dar:
l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
6-Chlor-l,3-dihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
8-Chlor-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
9-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion 7-Nitro-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Fluor-l,3-dihydro-5-phenyl-2K-l,4-benzodiazepin-2-thion 7-Trifluormethy1-1,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
409 8 4 7/1098
9-Trif luorraethyl-l,3-dihydro-5-/^p- (propiony !amino) -phenylT-2H-la i4-benzodiazepin-2-thion
7-Cyan-l ,3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepini-2-thion
8-Cyan-l, 3-dihydro-5-/p-(tr.if luormethyl)-pheny 1.7-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion
7-Chlor-l, 3-dihydro-5- (o-chlor.phenyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion
6-Äthylthio-1,3~dihydro-5-(o-brompheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6,S-Dichlor-ly3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l9 1}-benzodiazepin-2-thion
S-Propoxy-T-brom-l, 3-dihydro-:5-i/mi· (ät hy lsulf iny 1) -pheny2. l-2H-1,
ii-benzodiazepin-2-thion
g-Diisopropylaraino-T-methyl-l, 3-dihydro-5-/in- (propylsulf ony])-pheny
17-2H-1, ii-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-i,3-dihydro-5-(o-fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazspin-2-thion
3-Methy1-1,3~dihydro-5-(o-fluorphenyD-2H-1,^-benzodiazepin-2-thion
7-Pluor-l, 3-dihydro-5- (o-f luorpheny 1) -2H-1, ^l-benzodiazepin-2-thion
3-Methyl-l,3-dihydro-5-(p-fluorphenyD-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
8-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-l,3-dihydro-5-(o-brompheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Me thy lsulf iny 1-1, 3-dihydro-5- (o-f luorpheny 1) -2H-1, li-benzodiazepin-2-thion
7-Methyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,1!-benzodiazepin-2-thion
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-
409847/1098
7-Cyan-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,il-benzodiazepin-2-thion
3,6,3-Trimethyl-l^-dihydro-S-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
■9-Propylsulfony1-7-methyl-l,3-dihydro-5~pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Trifluormethy1-1,3-dihydro-5-(o-chlofphenyl)-2H-1,4-benzod.iazepin-2-thion
7-Dimethylamino-l,3~dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Fluor-l,3-dihydro-5-(o-chlorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7,8-Dicyan-l, 3-dihydr o-5~/jp- (me thy lsulf ony 1) -phenyl/-2 H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6,9-Dichlor-l,3-dihydro-5-(p-isopropylpheny1)-2H-1,M-benzodiazepin-2-thion
6,8-Diäthy1-1,3-dihydro-5~(m-äthy!phenyl)-2H-1,Ί-benzodiazepin-2-thion
6-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-cyanophenyl)-2H-l,il-benzodiazepin-2-thion
7,9-bis-(Dipropylamino)-1,3~dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-1,^-benzodiazepin-2-thion
9-Acetylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanopheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und dgl.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ^
ausgewähltes I13~Dihydro-5-pheny 1-2H-1, 1i-benzodiazepin-2-thion
(I) in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol,
1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylsulfoxid und dgl.) mit einem Alkylcarbazat
(vorzugsweise im Überschuß) auf 60 bis 1500C, vorzugsweise
auf die Rückflußtemperatur des Gemisches, erhitzt. Nach der
409847/1098
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung
durch Hindurchleiten von Stickstoff durch das Reaktionsgemisch und bei Rückflußtemperatur 4 bis 48 Stunden lang durchgeführt.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das erhaltene Produkt durch Einengen des Gemisches gewonnen und durch Kristallisation
gereinigt. Bei den niedrigeren Temperaturen erhält man den 3-(5-Phenyl-3H-l34-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäure«
alkylester (II).
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
3- (7-chlor-5~*phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2-yl )-carbazinsäureäthylester
Eine Mischung aus 1,43 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodIazepin-2-thion
(0,005 Mol), 1,29 g Äthylcarbazat (0,015 Mol) und 50 ml absolutem Äthanol wurde 14 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, wobei man einen langsamen Stickstoffstrom durch das Gemisch leitete. Dann wurde eingeengt
und der erhaltene Rückstand aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1,38 g (77 % Ausbeute) an
3-(7-Chlor-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester;
F = 195,5 bis 197,5°C (Zers.). Die durch Umkristallisatxon aus dem obigen Lösungsmittelgemisch erhaltene
Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von I98 bis 199°C (Zers.).
UV-Absorption (Äthanol): \max. = 213 (c= 30 6OO); 229
Ct= 27 750); 258 {-: = 28 050); 339 mu ( £ = 2 050).
409 8A 7/10.98
Analyse: berechnet für C18H171J2
C 60,59; H 1,80; Cl 9,94; N 15,70;
gefunden: C 60,57; K 4,73; Cl 9,98; N 15,40.
3-(6-Chlor-5-phenyl-3H-l,4~benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthy!ester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 6-Chlor-l,3-dihydro-5~phenyl-™
2H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol
unter Rückfluß.
3-(7~Brom-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-:
carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
3-(9-Trifluormethyl-5-/Tp-propionylamino)-phenyl7-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 9-Trifluormethyl-lJ13-dihydro-5-/Tp-propionylamino)-phenyl7-2H-l,4-benzodiazepin-2-thiQn
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
409847/1098
3-(8-Cyan-5-(p-trifluormethylpheny1)-3H-1,4-benzodiazepin-
2-yl)-carbazinsäuremethy!ester '
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 8.-Cyan-l,3-dihydro-5~(p-trifluormethylphenyl)-2H-l,1l-benzodiazepin-2-thion
mit Methylcarbazat in Methanol unter Rückfluß.
3-(8-Propoxy-7-brom-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-3H-l,4- m
benzodiazepin-g-yIj-carbazinsäure-isopropy!ester
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1
durch Erhitzen von 8-Propoxy-7-brom-l,3-dihy dro-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-t'hion
mit Isopropylcarbazat in 2-Propanol unter Rückfluß hergestellt.
3-(7~Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,i}-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurepropy !ester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Bei- M spiels 1 durch Erhitzen von 7-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)^2H-l,ii-benzodiazepin-2-thion
mit Propylcarbazat in 1-Propanol unter Rückfluß.
3~(3,6,8-Trimethy1-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodia?epin-
2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels
1 durch Erhitzen von 3,6,8-Trimethy1-1,3-dihydro-
409847/1098
5-(o-chlorphenyl)-2H-l,iJ-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat
in Äthanol unter Rückfluß.
3-(7>8-Dicyan-5-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-l34-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthy!ester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7,8-Dicyan-l,3-dihydro-5-(p-methylsulfonylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
3-(9-Acetylamino-5~(p-cyanophenyl)-3H-1,^-benzodiazepin-
2-yl)-carbazinsäureäthylester '
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels
1 durch Erhitzen von 9~Acetylamino-l,3-dihydro-5-(p-cyanophenyl)
-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in
Äthanol unter Rückfluß.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden andere 3-(5~Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester
der Formel II durch Umsetzung von l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
der Formel I mit einem Alkylcarbazat in einem niederen Alkanol bei Rückflußtemperatur hergestellt,
nämlich:
3-(6-Chlor-5-(m-bromphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Methyl-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester.
3- (7-Nitro-5-phenyl-3H-l, 1l-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
A098A7/1098
3- (7-Fluor-5-phenyl-3H-l jil-bsnzodiazepin-2-yl)-carbazin-
säureäthylester -
3-(7-Trif luormethyl-5-phenyl-3H-l,il-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Cyan-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(6-Äthylthio-5-(o-bromphenyl)-3H-l,ii-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäuremethy!ester
3-(6,8-Dichlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-li4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(8-NItro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,^-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäuremethylester
3-(7-Brom-5-(o-bromphenyl)-3H-l,il-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Methylsulfinyl-5^(o-fluorphenyl)-3H-lj4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurepropylester
3-(9-Propylsulfonyl-7-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureIsopropylester
3- (7-Dime thy lamino-5-pheny 1-3H-1, 1l-benzodiazepin-2-yl) carbazinsäureäthylester
3-(7,S-Dicyan-S-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-
2-yl)-carbazinsäureäthylester und dgl. ™
Die vorstehend genannten Verbindungen werden durch Umsetzung mit stöchiometrisch berechneten Mengen ausgewählter Säuren
in Wasser, Äthanol oder insbesondere mit den Halogenwasserstoffen
in Äther hergestellt. Auf diese Weise erhält man die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate,
Acetate, Propionate, Lactäte, Tartrate, Zitrate, Maleate,
Malate, die Salze mit 2,2-Dihydroxy-l,l-dinaphthylmethan-3,3-dicarbonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulf
onsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure usw. der
0-9847/1.0 9
vorstehenden 3~(5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester.
409847/1098
Claims (3)
- Pa te nt ansp rüche:/y. 3-(5-Phenyl-3H-l,il-benzodiazepIn-2-yl)-carbazinsäure· alky!ester der allgemeinen Formel IIIlNH-NH-C-OR,IIin der R1, R und R Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen bedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und R1. Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungssalze.
- 2. 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiasepin-2-yl)-carbazinsäureäthy!ester.409847/1098
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,il-benzodiazepin~2-thion der allgemeinen Formel Iworin R1, R?, R, und Rj. vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkylcarbazat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz umwandelt.Therapeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 sowie übliche Stoffe.Für: The Upjohn CompanyKalamazpo, WftLch., V.St.ADr.H.J.Wolff Rechtsanwalt4098 47/1098
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85211269A | 1969-08-21 | 1969-08-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2065678A1 true DE2065678A1 (de) | 1974-11-21 |
| DE2065678B2 DE2065678B2 (de) | 1980-10-23 |
| DE2065678C3 DE2065678C3 (de) | 1981-11-26 |
Family
ID=25312527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2065678A Expired DE2065678C3 (de) | 1969-08-21 | 1970-07-22 | 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureethylester sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3646055A (de) |
| JP (2) | JPS4914754B1 (de) |
| BE (1) | BE755139A (de) |
| CH (1) | CH538495A (de) |
| DE (1) | DE2065678C3 (de) |
| FR (1) | FR2068511B1 (de) |
| GB (1) | GB1254403A (de) |
| NL (1) | NL7012316A (de) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865811A (en) * | 1969-11-18 | 1975-02-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-Benzodiazepine derivatives |
| US3864356A (en) * | 1969-11-18 | 1975-02-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for preparing S-Triazolo (4,3-A) (1,4) Benzodiazepine Derivatives |
| YU34997B (en) * | 1970-03-27 | 1980-06-30 | Hiroyuki Tawada | Process for preparing benzodiazepine derivatives |
| ZA713364B (en) * | 1970-06-18 | 1972-01-26 | Upjohn Co | Prganic compounds and process |
| JPS494470B1 (de) * | 1970-08-26 | 1974-02-01 | ||
| GB1373300A (en) * | 1971-09-08 | 1974-11-06 | Upjohn Co | Triazolobenzodiazepines and the manufacture thereof |
| US3767660A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| JPS5418280B2 (de) * | 1971-10-30 | 1979-07-06 | ||
| BE792207A (fr) * | 1971-12-03 | 1973-06-01 | Upjohn Co | Nouveaux derives de benzodiazepine et leur preparation |
| US3867530A (en) * | 1972-08-14 | 1975-02-18 | Upjohn Co | 2-(3-Aminopropyl)-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones and method of treatment therewith |
| US3853882A (en) * | 1972-11-16 | 1974-12-10 | Upjohn Co | 2,9-DIHYDRO-{8 c,f{9 -S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 AZEPIN-3-ONES |
| US3853904A (en) * | 1972-11-16 | 1974-12-10 | Upjohn Co | DIBENZA-{8 b,f{9 -S-TRIAZOLO-{8 4,3-d{9 {8 1,4{9 OXAZEPIN-3-(2H)-ONES |
| US3862950A (en) * | 1972-11-16 | 1975-01-28 | Upjohn Co | Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones |
| US3853881A (en) * | 1972-11-16 | 1974-12-10 | Upjohn Co | Dibenzo {8 b,f{9 -s-triazolo {8 4,3-d{9 {0 {8 1,4{9 {0 thiazepines-3-ones and dioxo derivatives thereof |
| US3856808A (en) * | 1973-04-02 | 1974-12-24 | Sandoz Ag | S-triazolo (4,3-d)(1,4)benzothiazepin-3(2h)-one-7,7-dioxides |
| JPS58427B2 (ja) * | 1974-07-25 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | ４−（ピリジンカルボニル）フェニル−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造法 |
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4214891A (en) * | 1978-07-19 | 1980-07-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazolone herbicides |
| US4455307A (en) * | 1982-01-04 | 1984-06-19 | The Upjohn Company | Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines |
| US5438035A (en) * | 1994-06-24 | 1995-08-01 | American Cyanamid Company | Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds |
-
0
- BE BE755139D patent/BE755139A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-08-21 US US852112A patent/US3646055A/en not_active Expired - Lifetime
-
1970
- 1970-07-08 GB GB33200/70A patent/GB1254403A/en not_active Expired
- 1970-07-22 DE DE2065678A patent/DE2065678C3/de not_active Expired
- 1970-07-27 CH CH1132870A patent/CH538495A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-29 JP JP45065822A patent/JPS4914754B1/ja active Pending
- 1970-08-20 FR FR7030566A patent/FR2068511B1/fr not_active Expired
- 1970-08-20 NL NL7012316A patent/NL7012316A/xx unknown
-
1973
- 1973-01-18 JP JP48007441A patent/JPS4915279B1/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ehrhart, G.-Ruschig, H.: Arzneimittel, Bd. 1, Weinheim 1968, S. 466-468 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2068511A1 (de) | 1971-08-27 |
| JPS4915279B1 (de) | 1974-04-13 |
| DE2036324B2 (de) | 1976-12-30 |
| JPS4914754B1 (de) | 1974-04-10 |
| US3646055A (en) | 1972-02-29 |
| NL7012316A (de) | 1971-02-23 |
| FR2068511B1 (de) | 1974-08-30 |
| DE2065678C3 (de) | 1981-11-26 |
| DE2065678B2 (de) | 1980-10-23 |
| CH538495A (de) | 1973-06-30 |
| GB1254403A (en) | 1971-11-24 |
| BE755139A (fr) | 1971-02-22 |
| DE2036324A1 (de) | 1971-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2065678A1 (de) | 3-(5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsaeurealkylester, deren saeureanlagerungessalze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2221790A1 (de) | Neue 6-Phenyl-s-triazolobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2539131A1 (de) | 6-phenyl-4h-imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine sowie ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2220623C2 (de) | Substituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2237592C2 (de) | 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2539114A1 (de) | 7-substituierte 3-(aminomethyl)- 3,5-dihydro-as-triazino eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-2-(1h)-one und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2055889C2 (de) | 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2220615A1 (de) | Neue 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2242059A1 (de) | 2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2220739A1 (de) | Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2229845B2 (de) | 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen | |
| DE2005176A1 (de) | 3H-l,4-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2220716C2 (de) | 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2220694A1 (de) | 1-substituierte 6-Phenyl-4 H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zur Herstellung desselben | |
| DE2838846A1 (de) | Imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2127812C2 (de) | 3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0054839A2 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2222068C2 (de) | 1-(4-Pyridyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungssalze sowie Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2456311A1 (de) | Benzodiazepinderivate | |
| DE2216837C3 (de) | 1,4,5-Benzotrlazocinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2244573A1 (de) | Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2036324C3 (de) | e-Phenyl^-dihydro-lH-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-one, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen | |
| DE2548737A1 (de) | 6-phenyl-spiro- eckige klammer auf cyclopropan-1,4'- eckige klammer auf 4h eckige klammer zu -s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |