DE2237592C2

DE2237592C2 - 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2237592C2
Application number: DE2237592A
Authority: DE
Inventors: Hanze, (verstorben), Arthur Raymond, Galesburg, Mich.; Jackson Boling Hester Jun.
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-07-31
Publication date: 1985-08-14
Also published as: DE2237592A1; GB1389435A; BE787251A; JPS5714351B1; CH584206A5; FR2150732A1; JPS5732066B2; JPS5734277B2; JPS5547686A; ZA724880B; CH574444A5; GB1389434A; JPS5726667A; GB1389436A; CH591488A5; AU461139B2; FR2150732B1; AU4467372A; GB1389437A

Description

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 beschriebenen ö-io-ChlorphenyO-S-chlor^H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepine und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstelluno.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind Deprjssoren des Zentralnervensystems, sie sind daher brauchbar als Sedative, Hypnotika, Tranquilizer, muskelentspannende und krampflösende Mittel.

Die o-Co-ChlorphenyD-S-chloMH-imidazo-fl^-aJIl^J-benzodiazepine der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende allgemeine Formel I dargestellt:

(I)

35

45

worin R' und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

Die o-io-ChlorphenyO-S-chloMH-imidazo-P^-aHMJ-benzodiazepine der Formel I liegen in Abhängigkeit vom pH-Wert des Milieus entweder in nicht-protonierter Form (als freie Base) oder in protonierter Fomn (als Säureadditionssalz) vor. Sie bilden beständige Protonate, d.h. pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze, beim Ansäuern der freien Base mit geeigneten Säuren, z.B. Sa'zsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexinsäure, Phenylbuttersäure, Naphthoesäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Embonsäure [4,4'-Methylen-bis.-(3-hydroxy-2-naphthoesäure)], Methansulfonsäure, Cyclohexaniiilfonsäure. Zitronensäure oder Milchsäure. Umgekehrt können die freien Basen der Formel I aus einem Salz ( z. B. aus dem Hydrochlorid oder Sulfat) durch Neutralisieren mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Extraktion mit einem nicht-mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Trocknen des Extrakts, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat, und Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze besetzen sedierende, hypnotische, Anti-Krampf-, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.

Aus der DE-OS 20 12 190 sind zwar bereits benzodiazepinderivate mit guter Wirksamkeit in gleicher

Wirkungsrichtung bekannt. Auch Salze dieser bekannten Benzodiazepinderivate ließen sich jedoch nicht in Wasser lösen. Vielmehr erfolgte bei entsprechenden Lösungsversuchen eine Ausfällung der jeweiligen freien Base aus dem Gemisch. Die Wasserlöslichkeit spielt jedoch eine Rolle bei der Formulierung i.m. ode:r i.v. anwendbarer Zubereitungen. Insbesondere eine i.v. anwendbare Zubereitung kann besonders erwünscht und

vorteilhaft sein, wenn ein möglichst rascher Wirkungseintritt von Bedeutung ist. Die Verwendung von Lösungsvermittlern, wie PropylenglykoL, kann zu unerwünschten Reaktionen, wie Schmerzen bei der Injektion, Venenschäden, Hämolyse oder Muskelschäden, führen.

Um zu zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gut wirksamen Verbindungen der DE-OS 20 12 190 zwar geringere therapeutische Indices, aber trotzdem aufgrund ihrer erheblich besseren Wasserlöslichkeit überraschende Vorteile aufweisen, wurden die Verbindungen hinsichtlich ihrer sedativen Wirksamkeit im Kamintest, Schalentest, Sockeliest und Nikotin-Antagonismustest sowie hinsichtlich ihrer Wasserlöslichkeit und Toxizität untersucht

Die sedative Wirksamkeit der Testverbindungen wurde durch folgende Tests an Mäusen bestimmt:

Kamintest (Med. Exp. 4, 145 (1961)): Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen, innerhalb 30 Sekunden in einem vertikalen Glaszyliner hochzuklettem und diesen zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50% der Mäuse nicht.

Schalentest: Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern sehr rasch aus den Schalen, wenn sie unbehandelt sind. Bleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranquilisierung. Die ED₅₀ entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.

Podest Test: Die unbehandelte Maus verläßt ein Standard-Podest in weniger als 1 Minute und klettert zurück auf den Boden des Käfigs. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.

Nikotin-Antagonismus-Test: Die Testverbindung wird an Sechser-Gruppen von Mäusen durch Injektion verabreicht 30 Minuten später eihalten die Tiere einschließlich unbehandelter Vergleichslkre durch Injektion Nikotinsalicylat (2mg pro kg). Hie Veigleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. (1) ,brtlaufende Zuckungen, gefolgt von (2) tonischen Extensorkrämpfen und (3) dem Tod.

Zur Toxizität wurden die LD₅₀-Werte i.p. in Mäusen nach üblichen Verfahren bestimmt. Die Wasserlöslichkeit wurde mit kristallinen Salzen in destihiertem Wasser bes 30⁰C durch UV-Analyse der Lösungen bestimmt.
Die folgenden Verbindungen wurden getestet:

(1) l-Methyl-o-io-chlorphenylJ-S-chloMH-imidazo-fl^-ajfl/tJ-benzodiazepin;

(2) o-io-ChlorphenyO-S-chloMH-imidazo-tl^-aJtl^l-benzodiazepin;

(3) 2-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin;

(4) l-Methyl-o-io-chlorphenylj-S-chloMH-s-triazolo-^^-aJIl^J-benzodiazepin == Triazolam = Vergleichssubstanz;

(5) l-Methyl-o-phenyl-S-chloMH-s-triazolo-^^^fl^j-benzodiazepin = Alprazolam = Vergleichssubstanz.

Die Versuchsergelbnisse wurden in der folgenden Tabelle I zusammengestellt: Tabelle I

Sedative Wirksamkeit

ED₅₀ in mg/kg i.p. im

Kamintest 0,5 1,6 1,2 0,05 0,09

Schalentest 0,23 4,4 1,0 0,028 0,15

Sockeltest 0,4 -*) 1,0 0,045 0,20

Nikotin-Antagoniiinustest 0,13 0,063 0,14 0,008 0,10

(gegen Todesfolge)

Toxizität

LD₅₀ in mg/kg i.p. 1000 707 750 2 426 610

Therapeutischer Index

LD₅₀ZED₅₀ Tür

Kamintest ?000 442 625 48 520 6 780

Schalentest 4350 161 750 86 643 4 070

Sockeltest 2 500 - 750 53 911 3 050

Nikotin-Antagonismus 7 690 11200 5 357 303 250 6100

Wasserlöslichkeit

mg/ml bei 30⁰C 12**) 15**) 4***) 0,0276 0,114

*) unwirksam, d.h. >100 rag/kg.
**) als Hydrochloric!.
***) als Maleat.

Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen überwiegend geringere therapeutische Wirksamkeiten als die Vergleichsverbindungen aufweisen, so wird doch dieser Nachteil mehr als kompensiert durch die überraschende wesentlich bessere Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Um diese Überkompensation zu verdeutlichen, wurde für jedes Verhältnis von erfindungsgemäßen Verbindungen 1,2 oder 3 zur Vergleichsverbindung 4 oder 5 das Verhältnis der therapeutischen Indices und das Verhältnis der Wasserlöslichkeiten berechnet. Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:

Tabelle II

Verhältnis der	Verhältnis	der therapeutischen Indices	im	Nikotin-	Verhältnis der
Verbindungen				Antagonismus	Wasserlöslichkciten
	Kamintest	Schalentest	Sockcltest

24:1

110:1

78:1

3,4:1

15:1

11:1

20:1 538:1

1IU.1

0,94:1

25:1

5,4:1

22:1

72:! 1,2:1

4,1:1

40:1
27:1

ΑΠΛ . 1 TlPT . 1

0,79:1

0,5:1

1,1:1

:543
:434
:145
: 132
: 105

1:35

Diese Ergebnisse zeigen die verbesserte therapeutische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Berücksichtigung ihrer überraschenden Wasserlöslichkcit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in üblicher pharmakologischer Weise konditioniert werden.

Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel I in Dosen von 0,01 bis 20,0 mg/kg in injizierbaren Präparaten verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, die beispielsweise während der Verfrachtung der Tiere auftreten.

Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung und ihre Herstellung werden durch folgendes Schema veranschaulicht:

R²

NH-CH-C=C-H

Stufe 1

Stufe 2a

Stufe 2b,

R¹

OHC

Stufe 2t,

² die vorstehend an
Die Ausgangsverbindung der Formel V wird hergestellt, indem man die bekannte Verbindung der Formel

In den obigen Formeln besitzen R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung. S

mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Benzol, Toluol oder Xylol auf etwa 80 bis etwa 140⁰C etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunen erhitzt, siehe die Vorschrift von Archer et al., J. Org. Chem. 29,231 « (1964) und US-PS 34 22 091. Die Hersteilung der Verbindung der Formel VI wird in J.Pharm.Sci. 53, 264; | und von Eariey et ai., i. rvied.Chem. 11, 774 (5968) beschrieben. S

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(1) Ein l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (V) wird in einem Lösungsmittel wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol, Dimethyläther mit dem entsprechenden 2-Alkinylamin der Formel

R²

H₂N-CH₂-C = C-H (VII)

in der R² die obige Bedeutung besitzt, zum entsprechenden 2-(2-Alkinylamino)-3H-l,4-benzodiazepin (IV) umgesetzt. Als 2-Alkinylamine für diese Umsetzung sind 2-Propinylamin (Propargylamin) oder l-Methyl-2-propinylamin geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und etwa j0°C und Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 10 Stunden durchgeführt. Das so erhaltene Produkt der Formel IV wird in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise indem man das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert, z.B. aus _t einem Alkanol wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, aus Methylenchlorid, Äthylacetat oder

Gemischen davon, wobei die gewünschte Verbindung IV erhalten wird. |

(2a) Die so erhaltenen 2-(2-Alkinylamino)-3H-l,4-benzodiazepine (IV) werden in Gegenwart einer wäßrigen MineraLsäurelösüGg bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 5O⁰C etwa 1 bis 24 Stunden mit einem Quecksilber-(II)-salz behandelt, wobei man die entsprechenden 4H-Imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepine der Formel I erhält, worin R¹ die Methylgruppe darstellt. Geeignete Mineralsäuren sind beispielsweise Phosphorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Geeignete Quecksilber-(II)-salzs sind z. B. Quecksilbersulfat, Quecksilberchlorid, Quecksilberphosphat, Quecksilberfluorid oder Quecksilberacetat. Wünscht man die Verwendung einer Säure und eines Salzes mit gleichem Anion, so werden Schwefelsäure und Quecksilber-(Il)-sulfat bevorzugt. Bei der Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine etwa 50%ige wäßrige Schwefelsäure einzusetzen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren an Silikagel oder durch Kristallisation aus geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat, Hexanen oder Gemischen davon.

(2b!) Die 2-(2-Propinylamino)-3H-l,4-benzodiazepine der Formel IV werden in die entsprechenden 4H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxaldehyde der Formel II überführt, indem man die betreffende Verbindung IV bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 5O⁰C und Reaktionszeiten von etwa 1 bis 10 Stunden in wäßrigem Essigsäure/Ameisensäuremedium mit Quecksilber-(II)-acetat behandelt. Die Verbindungen der Formel II werden dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in üblicher Weise gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und Kristallisation, wie im Anschluß an Stufe 2a beschrieben.
(2b₂) Die 1-Carboxaldehyde der Formel Π werden in die entsprechenden Verbindungen der Formel I,

worin R¹ Wasserstoff bedeutet, überführt, indem man die Verbindung Π in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur während etwa 1 bis 12 Stunden mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid behandelt Das so erhaltene Produkt I wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise analog wie in Stufe 2a beschrieben.

Präparat
l,3-Dihydro-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (V)

Eine Lösung von 0,025 Mol l,3-Dihydro-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in etwa 500 ml PyriiiJin wird mit 5,55 g (0,025 Mol) Phosphorpentasulfid behandelt und in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden anti Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf gestoßenes Eis gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und verworfen, der Extrakt wird |

nacheinander 3 x mit je 200 mi Wasser und 100 ml Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird aus Äthanol/Wasser kristallisiert und ergibt ein Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser zum reinen l^-Dihydro^-chlor-S-^-chlorphenyO^H-M-benzodiazepin^-thion vorn Schmelzpunkt 251 bis 253°C führt.

Beispiel 1
l-Methy!-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor4H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin (I)

A. Ein Gemisch aus 15,0g (0,0467 Mol) l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (Präparat), 15,0 g (0,272 Mol) Propargylamin und 180 ml Tetrahydrofuran wurde in Stickstoffatmusphäire etwa 4 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und dann kristallisiert, wobei man 7,53 g 2-(2-Propinylamino)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin vom Fp. 165 bis 166,5°C und 2,65 g zusätzliches Produkt vom Schmelzpunkt 164 bis 165,5°C erhielt.

B. Zu 10 ml einer eiskalten 50 gew.-%igen Schwefelsäure wurden nacheinander unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 3,42 g (0,01 Mol) 2-(2-Propinylamino)-5-(2-chlorphenyl)-7-chIor-3H-l,4-benzodiazepin(IV) und 0,132 g Quecksilber-(II)-sulfat gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden gerüUrt und dann in Eiswasser gegossen, danach mit 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexangemisch kristallisiert, wobei man 0,95 g 1-Methyl"6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin erhielt, Schmelzpunkt der analysenreinen Probe 148 bis 149°C.

25 Anal. Ber. für C₁₈H₁₃Cl₂N₃:

C 63,17; H 3,83; Cl 20,72; N 12,28;
Gef.: C 62,85; H 3,83; C! 20,81; N 12,38.

30 Beispiel 2

l,2-Dimethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-H,2-a][l,4]-benzodiazepin (')

A. Ein Gemisch aus 10,0 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-i,4-benzodiazepin-2-thion (Präparat), 10,0 g l-Methyl-2-propinylamin und 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in Stickstoffatmosphäre bei Räünucnipcfätüf etwa 5 Stunden geführt und dann im Vakuum eingeengt. Dsr Rückstand wurde aus Mcthsstc! umkristallisiert, wobei man 2-[(l-Methyl-2-propinyl)-amino]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin

ί Ι erhielt.

B. Zu 10 ml eiskalter 50%ige:r Schwefelsäure wurden nacheinander unter Rühren in SticksioffatmosphSire 0,01 Mol 2-[(l-Methyl-2-propinyl)-amino]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (IV) und 0,13kg Quecksilber-(II)-sulfat gegeben. Das resultierende Gemisch wurde etwa 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform mit 1% Methanol. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexanen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 3

o-ß-ChloiTJhenyO-S-chlor^H-imidazo-fl^-aHMJ-benzodiazepin (I)

A. Zu einer Lösung von 0,02MoI 2-(2-Fropmylamino>-5-(2-chlorphenyi)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (erhalten gemäß Beispiel IA), 20 ml Essigsäure, 20 ml 88%iger Ameisensäure und 1,5 ml Wasser von Raumtemperatur wurden unter Rühren 160 ml einer 5%igen wäßrigen Quecksilberacetatlösung zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat suspendiert, dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und an Silikagel mit 50% Äthylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei man den 6-(2-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imida:io-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin-l-cart>oxaldeoyd (U) erhielt

B. Ein Gemisch aus 1,0 g o-il-ChlorphenylVS-chlor^H-imidazo-Il^-alfl^l-benzodiazepin-l-carboxalilehyd (Π) und 0,1 g Tris-(triphenylphosph:in)-rhodiumchlorid in 50 ml Benzol wurde etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann ließ man abkühlen, anschließend wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, dabei erhielt man das 6-(2-Chiofphenyl)-o-crilor-4ii-iniidazo-[l,2-a3il₎4]-bsnzodäazei:iin, das durch Chromatographieren an Silikagel undJader Kristallisierung weiter gereingt wurde, Schmelzpurakt 179 bis 180⁰C.

I	Anal. Ber.	5	fur C\|₇H	„ Cl₂N₃:	Oi	21,60;	N	22 37 592	Beispiel 4
j			C 62,21	; H 3,38;	Cl	21,72;	N
	Gef..		C 61,98	; H 3,27;				12,81;
						13,08.

1

2-Mcthyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin (I)

10 A. Zu einer Lösung von 0,02 Mol 2-[(l-Methyl-2-propinyl)-amino]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (erhalten gemäß Beispiel 2A), 20 m! Essigsäure, 20 ml 88%iger Ameisensäure und 1,5 mi Wasser wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 160 ml einer 5%igen wäßrigen Quecksilberacetatlösung zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der

15 Rückstand wurde in heißem Äthylacetat suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde an Silikagel mi 150% Athylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei man den 2-Methyl-6-(2-chli>rphenyO-S-chloMH-imidazo-n^-ajn^l-benzodiazepin-l-carboxaldehyd (II) erhielt.

B. Ein Gemisch aus 1,0 g 2-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepin-lcarboxaldehyd (II) und 0.1 g Tris-(trinhenylphosnhin)-rhndiumchlorid in 50 ml Benzol wurde etwa 6 Stun-

20 den am Rückfluß gekocht, dann ließ man das Gemisch abkühlen und filtrierte den Katalysator ab. Das Filtrat wurde in Vakuum eingengt, dabei erhielt man die Titelverbindung, die durch Chromatographieren an Silikagel und/oder Kristallisieren weiter gereinigt wurde.

Claims

Patentansprüche r
1. ö-io-ChlorphenylJ-S-chloMH-imidazo-fl^-alfl^-benzodiazepine der allgemeinen Formel

R² R¹

worin R' und R² jeweils unabhängig voneinander WasserstoßatQnie oder Msthylgruppen
2. Verfahren?,ur Herstellung der 6-(cHChlorphenyl)-8-chlor-4H-irnidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1> ein l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion der Formel

^H /

Ν—f

mit einem 2-Alkinylamin der Formel

R² H₂N-CH₂-C = C-H

in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und (2) das so erhaltene 2-(2-Alkinylamino)-3H-l,4-benzodiazepin der Formel

R² NH-CH-C = C-H

in der R² die obige Bedeutung besitzt, entweder

(a) mit einem Quecksilber(ll)-salz in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure behandelt unter Bildung des entsprechenden l-Methyl-4H-imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepins, oder

(b) zunächst in wäßriger Essigsäure/Ameisensäure mit Quecksilbcrilty-acetat behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-Carboxaldehyds der Formel

ti

I i

ίο

15

in der R² die obige Bedeutung besitzt,

und sodann den so erhaltenen I-Carboxyalde!hyd mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid behandelt unter Bildung des entsprechenden 4H-Imidazo-[l,2-a][l,4]-benzodiazepins.

20