DE2237592A1 - Neue benzodiazepine - Google Patents

Neue benzodiazepine

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DE2237592A1
DE2237592A1 DE2237592A DE2237592A DE2237592A1 DE 2237592 A1 DE2237592 A1 DE 2237592A1 DE 2237592 A DE2237592 A DE 2237592A DE 2237592 A DE2237592 A DE 2237592A DE 2237592 A1 DE2237592 A1 DE 2237592A1
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL 2& Juli
ALFRED HDSPPEMER DR,. JUR. DIPL-CHCM. H.-J. WOlFF BR. JUR., HANS CHR. BEIL
02IfKANKfURTAMMAlN-HOCHSr
Unsere Nr. 18 o25
!Ehe Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Benzodiazepine.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-substituierte 4H-Imidazo/~1,2-a7/~1 ,^benzodiazepine, ferner bei deren Herstellung auftretende Zwischenprodukte in Form 5-substituierter2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepine, die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung^ Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind Depressoren des Zentralnervensystems, sie sind daher brauchbar als Sedative, Hypnotika, Tranquilizer, muskelentspannende und krampflösende Mittel, ferner als Futterzusätze zur Wachstumsbeschleunigung und verbesserter
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Futterausnützung bei Rindvieh und Geflügel, zur Erhöhung der Milchproduktion bei Säugetieren und der Eierprodulction bei Vögeln.
Die neuen 6-substituierten 4H-Imidazo/~1,2-a7/~1, diazepine der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Formeln I, II und III wiedergegeben, während die neuen Zwischenprodukte in Form 5-substituierter 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepine der folgenden Formel IV entsprechen:
0 =s.
II
309807/138/;
III
In den obigen Formeln bedeutet R Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, R1 und Rg "bedeuten Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, R„ "bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionoxygruppe, R, und R. bezeichnen Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-,
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eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppe, deren Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, und R,- bezeichnet einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl-, Thienyl-, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
worin Rg und Rq die gleiche Bedeutung besitzen wie R, und R,, und R„ bezeichnet Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe.
Als Beispiele für Alkylreste werden der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest angegeben, als Beispiele für Halogen Fluor, Chlor und Brom, als Beispiele für Alkoxyreste der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest, als Beispiele für Alkylthioreste der Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- und Isopropylthiorest, als Beispiele für Alkylsulfinylreste der Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- und Isopropylsulfinylreet, als Beispiele für Alkylsulfonylreste der Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und Isopropylsulfonylrest, als Beispiele für Alkanoylaminoreste der Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino- und Isopropionylaminorest, ale Beispiele für Dialkylaminoreste der Dimethylamine-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methylpropylamino-, Äthylpropylamifco-, Dipropylamino-, Diisopropylaminorest und dgl. Als Beispiele für Alkenylreste werden der Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl- und Isopropenylrest genannt, als Beispiele für Cycloalkylreste der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest,
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und .als Beispiele für Cycloalkenylreste der I-Cyclopentenyl-;, 1-Cyclohexenyl-,, I-Cycloheptenyl-,, 2-Cyclopentenyl-j, 2-Gyclohexenyl-, 2-Cycloheptenyl»;, 3-Cyclopentenyl-P 3=Cyclohexenyl=9 3-Cycloheptenyl- und 4-Cycloheptenylresto
Die neuen 6-substituierten 4H-Imidazo/=1 p2-a7/=1 pine der Formeln I„ II und III sowie die 5~substituierten 2-(2-Alkinylamino)-3H-1 ^-"benzodiazepine der formel IV liegen entweder in nicht-protonierter Porm (als freie Base) oder in protonierter Form (als Säureadditionssalz) yors in Abhängigkeit vom pH-=¥ert des Milieuso Sie Mlden beständige Protonate, d»he pharmakologiscn zulässige Säureadditionssalze„ beim Ansäuern der freien Base mit geeigneten Säuren^ S0B0 Salzsäure, Brom\ifasserstoffsäure g Schwefelsäure 9 Phosphorsäure , Salpetersäure j, Essigsäure „ Propionsäure 9 PäMitinsäures Benzoesäurej, Salicylsäure 9 Hexinsäurep Phenylbuttersäure 0 Waphthoesäure, Glycolsäure s Bernsteinsäures Nikotinsäure9 Weinsäure, Maleinsäure 9 Apfelsäure 9 Pamoesäurej) Methansulf on= saure, Cyclohexansulfonsäureρ Zitronensäure, Milchsäure und dgl. Umgekehrt können die freien Basen der Formeln I9 II9'>-III und IV aus einem SaIa (zoBo aus dem Hydrochlorid oder Sulfat) durch Neutralisieren mit einer Base wie beispielsi'/eise Natriumhydroxyd, Extraktion mit einem nicht-mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform,, Trocknen des Extrakts, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat 9 und Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen erhalten werden.
Die neuen Verbindungen der ^'ormelivl, II und III und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen sedierende, hypnotische, Anti-Krampf-, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögelno Bei Verwendung als Futterzusatz erhöhen sie die Wachstumsgeschwindigkeit und Futterauswertung bei Rindvieh und Geflügel, die Milchproduktion bei Säugetieren und die Eierproduktion
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bei Vögeln.
Die sedierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch folgende Tests an Mäusen dargestellt:
Kamintest: (Med. Exp. 4, 145 (1961) ): Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen, innerhalt» 3o Sekunden in einem vertikalen Glaszylinder hochzuklettern und diesen zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 5o$ der Mäuse nicht.
Schalentest: Mäuse in Petrischalen (io cm Durchmesser, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern sehr rasch aus den Schalen, wenn sie unbehandelt sind. Bleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranquilisierung. Die ED1- entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 5o% der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test: Die unbehandelte Maus verläßt ein Standard-Podest in weniger als 1 Minute und klettert zurück auf den Boden des Käfigs. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus-Test: Die Testverbindung wird an Sechser-Gruppen von Mäusen durch Injektion verabreicht. 3o Minuten später erhalten die Tiere einschließlich unbehandelter Vergleichstiere durch Injektion Nikotinsalicylat (2 mg pro kg). Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. (1) fortlaufende Zuckungen, gefolgt von (2) tonischen Extensorkrämpfen und (3) dem Tod.
Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat): Beim Test wird an Gruppen von jeweils 6 Mäusen die Testverbindung oral verabreicht, 3o Minuten später erfolgt intraperitoneale Ver-
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abreichung von 3 mg/kg Strychninsulfat« An άβη Überlebenden nach 4 Stunden erkennt man die Aktivität der "Verbindung als Muskelentspanner und Krampflöser. Eine Dosis von 3 sag Strychninsulfat pro kg ist normalerweise für alle Vergleichs tiere tödlich.
Die folgenden, typischen Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei intraperitonealer Verabreichung Wirksamkeiten SDc0 gemäß folgender Tabelle:
Verbindung 5o
K Sch P Hi Str
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-imidazo/~1,2-3.7^1 ȣ/-
benzodiazepin "" 25,ο 5,ο 28,ο 1,8 79,ο
Ir-O-(2-chlorphenyl)-
-methyl-4H-imldazo/~1,2-a7-
/"1,4_7benzodiazepin ο,5 ο, 23 ©,4o,13 1,8
SChlrpheyl^ii
dazo/~1,2-a7/i, 4_7benzo-
diazepin-1-carboxylat 4,ο ο,8 2,8 ο,36 11,ο
K β Kamintest
Sch = Schalentest
P = Podest-Test
Ni = Nikotin-Antagonismus-(3)-Test
Str = Strychnin-Antagonismus
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen infrage kommenden pharmazeutischen Formen sind Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl.
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Als Träger oder zum Beschichten können geeignete Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen können Öle, beispielsweise Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und dgl. verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.
Zur Verabreichung an Säugetiare und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleiach, Fischmehl, Weizenmehl und dgl. herstellen. Die Vorfutter werden dann einem Tierfutter beigemischt·
Als Futteradditive können die Verbindungen der Formeln I1 II und III in Dosen von o,oo3 bis 5o mg/Tier/Tag verabreicht werden zur Beschleunigung von Wachstum und Futteraufnahme und zur Verbesserung der Futterauswertung bei Rindvieh und Geflügel, zur Erhöhung der MiIchproduktion bei Säugetieren und der Eierproduktion bei Vögeln.
Als Tranquilizer werden die Verbindungen der Formeln if u und III in Dosen von o,o1 bis 2o,o mg/kg in oralen oder injizierbaren Präparaten verwendet, um Spannungβ- und Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, tie beispielsweise während der Verfrachtung der Tiere auftreten.
Die neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung und ihre Herstellung werden durch folgende Formeln veranschaulicht:
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MH-CH-CeC-R,
Stufe 5
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In den oMgen Formeln besitzen R, R1, R,, R., R1-, R^ und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung, R. stellt eine Methyloder Äthylgruppe dar.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic sind vorstehend vereinigt in der allgemeinen Formel I.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V werden hergestellt, indem man die entsprechende bekannte Verbindung der Formel
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in dec B.,, R., Rj- und Rg die obige Bedeutung besitzen,, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel vrie Pyridin, Benzol, Toluol oder Xylol auf etwa 80 bis etwa 14o°C ca. 3o Minuten bis etwa 6 Stunden erhitztf siehe die Vorschrift von Archer et al., J. Org. Qhem· 29., 231 (1964) und US-PS 3 422 091· Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI wird in den U.S. Patentschriften 3 I00 77o& 3 179 656? 3 268 586; 3 338 886; 3 466 328g 3 422 o91 und 3 573 282; BeIg. Patentschriften 619 Ιοί und 662 24©1 französ. Patent« Schriften 1 391 752 und 1 455 ©48? Holland. Patentschriften 65/o7637; 67/o8568 und 69/©8966§ in J0 Pharm» Sei. 53-, 264; und von Earley et al,^ J0 Med· Chemo JJ., 774 (1968) beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(1) Ein 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V) wird in einem lösungsmittel wie Benzol 9 Tetrahydrofuran, Dioxan, ÄthylenglycoIL, Dimethyläther und dgl. mit dem entsprechenden 2-Alkinylamin der Formel
?1
H2S-CH2-C^C-R7
VII
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in der R1 und R7 die obige Bedeutung besitzen, zum entsprechenden 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV) umgesetzt. Folgende 2-Alkinylamine sind beispielsweise für diese Umsetzung geeignet:
2-Propinylamin (Propargylamin), 1-Me thy1-2-pro pinylamin , 1-Äthyl-2-propinylamin, 1-Propyl-2-propinylamin, 1-Isopropyl-2-propinylamin, 2-Butinylamin, 1-Methyl-2-butinylamin, 1-Äthyl-2-butinylamin, 1-Propyl-2-butinylamin, i-Isopropinyl-2-butinylamin, 2-Pentinylamin, 1-Methyl-2-pentinylamin, 1-Äthyl-2-pentinylamin, 1-Propyl-2-pentinylamin und 1-Isopropyl-2-pentinylamin.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und etwa 5o°C und Reaktionszeiten zwischen etwa und 1o Stunden durchgeführt. Das so erhaltene Produkt der Formel IV wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise indem man das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert, z.B. aus einem Alkanol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder dgl», aus Methylenchlorid, Äthylacetat, Gemischen davon und dgl., wobei die gewünschte Verbindung IV erhalten wird.
(2) Die so erhaltenen 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepine (IV) werden in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure-
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lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 1o und etxira 5o C etwa 1 Ms 24 Stunden mit einem Quecksilber (IX)-salz behandelt, wobei man die entsprechenden 4H»Imidazo/"'! 9 2~a7=· £~Λ ,^benzodiazepine der Formel Ia erhält, worin R Methyl, Äthyl oder Propyl darstellt« Geeignete. Mineralsäuren sind beispielsweise die Phosphorsäure 9 Salzsäure und Schwefelsäure. Geeignete Quecksilber(II)-salze sind Z0B0 das Quecksilbersulfat, Quecksilberchlorid„ Quecksilberphosphat 9 Quecksilberfluorid, Quecksilberacetat und dgl«. Wünscht man die Verwendung einer Säure und eines Salzes mit gleichem Anion, so werden Schwefelsäure und Queeksilber(ll)=sulfat bevorzugt. Bei der Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine etwa 5o$ige wässrige Schwefelsäure einzusetzen Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia' werden in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch, gewonnen und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren an Silikagel oder durch Kristallisation aus geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Benzol^ Toluol„ Chloroform,, Methylenchlorid, Äthylacetat, Hexanen9 Gemischen davon und dgl.
(3) Me 2-(2~Propinylamino)=3H-1^-benzodiazepine der Pormel IV, d.h. diejenigen Verbindungen 9 bei denen R„ Wasserstoff ist, werden in die entsprechenden 4H»Imidazo/ 1 »2™a7/°"i 947™ benzodiazepin-1-carboxaldehyde der Formel II überführt, indem man die betreffende Verbindung IV bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 5o°C und Reaktionszeiten von etwa 1 bis 1o Stunden in wässrigem Essigsäure/Ameisensäuremedium mit Quecksilber(II)-acetat behandelt. Die Verbindungen der I'ormel II werden dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in konventioneller Weise gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und Kristallisation, wie im Anschluß an Stufe 2 beschrieben.
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-rf-
(4) Die 1-Carboxaldehyde der Formel II werden in die entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, worin R Wasserstoff bedeutet, überführt, indem man die Verbindung II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder dgl. bei Rückflußtemperatur während etwa 1 bis 12 Stunden mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid behandelt. Das so erhaltene Produkt Ia wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise analog wie in Stufe X beschrieben.
(5) Die 5-Oxyde der Formel III werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure, Perphthalsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dgl. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, in Chloroform, Methylenchlorid oder dgl. bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 25 C während etwa 6 bis 48 Stunden umsetzt. Die 5-Oxyde werden in konventioneller Weise aus dem Reaktionsmedium isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren.
(6) Die so erhaltenen 5-Oxyde der Formel III, worin R^ Wasserstoff bedeutet, werden dann in die entsprechenden 4-Acetate und -Propionate überführt, indem man das 5-Oxyd mit Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid oder mit einem Gemisch aus Anhydrid und entsprechender Säure bei einer Temperatur zwischen etwa 1oo und etwa Ho C während etwa 1o Minuten bis 1 Stunde umsetzt. Das so erhaltene 4-Acetat oder 4-Propionat wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie bereits in Stufe 2 beschrieben.
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(7) Die 4-Acetate und 4-Propionate der formel ITa werden in an sich bekannter Weise zu den freien Alkoholen der Formel, Ic hydrolysiert, beispielsweise indem man das Acylat Ib mit einer verdünnten wässrigen lösung eines Alkalimetallhydroxyds z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei niedriger !Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa -Ιο und etwa +1o G, während etwa 1 bis 5 Stunden behandelt. Der freie Alkohol Ic wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisation, siehe wiederum Stufe 2.
Präparat 1
1,3-Dihydro-7-ehlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Vl)
A. 2-Acetamido-5-chlor-2·,o'-difluorbenzophenon.
Zu einer lösung von 114 g (1»o Mol) m-Difluorbenzol in 800 ml auf -5o°C abgekühlten und in Stickstoffatmosphäre gehaltenen trockenen Tetrahydrofurans werden unter Rühren 32o ml einer lösung von n-Butyllithium in n-Heptan, die 1,o Mol Butyllithium enthält/ zugegeben. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 5o Minuten, anschließend wird noch 2 Stunden bei -5o°C gerührt. Die kalte lösung wird dann unter Rühren im Verlauf von 5o Minuten zu einer lösung von 187,8 g (o,97 Mol) 6-Chlor-2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (J. Am. Chem. Soc. 7_o, 2423 (1948) in 1400 ml Benzol und I000 ml Tetrahydrofuran von 25°C zugesetzt. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre noch 2o Stunden gerührt, dann werden I000 ml 2n-Salzsäure zugesetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und verworfen, die organische Schicht wird durch Filtration von Feststoffen befreit, das Filtrat wird
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mit kalter, verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, Es liegen drei Schichten vor, eine hell gefärbte wässrige Phase, eine dunkelbraune wässrige Phase und eine organische Phase. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingeengt, dabei erhält man 1o1 g eines halbfesten Produktsti das mit 21oo ml heißer Skellysolve B extrahiert wird. Beim Eindampfen des Extrakts werden 39,9 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt I06-II6 C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Skellysolve B erhält man reines 2-Acetamido-5-chlor-2',6'-difluorbenzophe»n, P. 118-12o°C.
Anal. Ber. für C15H10ClP2NO2:
C: 58,17; H: 3,25; Cl: 11,45; P: 12,27; N: 4,52. Gef.: C: 58,11; H: 3,38; Cl: 11,53; P: 12,24; N: 4,2o.
B. 2-Amino-5-chlor-2·,6·-difluorbenzophenon.
Eine Suspension von 4,2 g (ofo14 Mol) 2-Acetamido-5-chlor-2', 6·-difluorbenzophenon in 35o ml konzentrierter Salzsäure und 35o ml Wasser wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird abgekühlt und mit 5o#iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, der resultierende Peststoff wird durch" Extraktion mit Methylenchlorid entfernt. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2,4 g 2-Amino-5-chlor-2l,6l-difluorDenz°Paenon, vom P. 1o3-1o5°C «rhält. Anal. Ber. für C13H102
C: 58,33; H: 3,o1; Cl: 13,24; P: 14,2o; N: 5,23; Gef.:C: 58,33; H: 3,29; Cl: 13,31; F: 14,87; N: 5,14;
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C. 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor»2i ,ö'-difluorbenzophenon®
Zu einer Lösung von 2,7 g (o,o1 Mol) 2-Amino-5-chlor=2'„6S-difluorbenzophenon in 1oo ml Benzol, durch die ein rascher Stickstoffstrom geleitet wird, werden 39o3 g (0,015 Mol) Bromaeetylbromid zugegeben. Kurz nach beendeter Zugabe "bildet sich ein Niederschlag, Das Benzol wird abgedampft und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert 9 dabei erhält man 3,4 g 2-(2-Bromacetamido)~5-ehlor»2' s>6'-di~ fluorbenzophenon vom F. 146-147,5°C„ Anal. Ber. für C.,-H
Ci 46,36; Hi 2^33; Br; 2os56; Gis 9,12g Fs 9,78; Ni 3,6ο;
Gef.i Ci 46,46; Hs 2,48; Brs 2o968s CIs 9,21; Fs 9,49; Ni 3,82;
D. 2-(2-Aminoacetamido)-5-chlor-2 '" 9 6D ~dilfuorbenzophenon0
35o ml flüssiges Ammoniak werden zu einer Lösung von 26 g (o,o67 Mol) 2-(2- Bromacetamido)"5-chlor=28 P6»»difluorbenzophenon in 35o ml Methylenchlorid zugegeben,, Die Lösung wird 5 Stunden unter Kochen am Rückfluß gerührt, dann wird noch etwa 16 Stunden gerührt, während überschüssiges Ammoniak abdampft. Die Methylenchloridlösung wird dann filtriert, um festes Material zu entfernen, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 2 1 Cyclohexan umkristallisiert, dabei erhält man 19,4 g 2-(2-Aminoacetamido)-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon vom F. 153-135°C«, Anal. Ber. für C^H11222
Ci 55,48; Hi 3,42; CIs 1o,92; Fs 11,7o; Ns 8963; Gef.sCi 56,69; Hi 3,99? CIs 11,19; Fs 11,06; Ns 8,34«
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E. 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Eine Lösung von 21,ο g (ο,ο65 Mol) 2-(2-Aminoacetamino)-5-chlor-21,6'-difluorbenzophenon in 3öo ml Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wird mit Skellysolve B gewaschen und umkristallisiert, zunächst aus Äthylacetat /Skellysolve B, dann aus Äthylacetat. Dabei erhält man das 1,3-Dehydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (VI).in 2 Portionen, nämlich einer I.Portion v.
Anal Ber für G H ClP N 0· /11'7S» P.248-2490C und einer 2.Port Anal. üer. lur U15Ii9UIiJ2W2U. ^ ^3 g p 2U2A^G
C: 58,47; H: 2,96; Cl: 11,56; P: 12,39; N: 9,14; Gef.: C: 58,89; H: 2,78; Cl: 11,39; i1: 11,72; N: 8,95.
Dieses Produkt enthält 1,9% Solvat-Äthylacetat. Beim Umkristallisieren des solvatisierten Materials aus Äthanol wird das lösungsmittelfreie 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten.
Präparat 2
1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V).
Eine Lösung von 7,65 g (o,o25 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 5oo ml Pyridin wird mit 5,55 g (o,o25 Mol) Phosphorpentasulfid behandelt und in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Pyridin (35o ml) wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf gestoßenes Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und dann verworfen, der Extrakt wird nacheinander 3 x mit je 2oo ml Wasser und loo ml Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na-
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triumsulfat getrocknet· Beim Entfernen des Lösungsmittel erhält man 7,ο g eines Feststoffs, der aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. Dabei erhält man in 2 Portionen 6,8 g Rohmaterial, das nach dem Umkristallisieren aus Xthanol/Wasser das reine 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin_2-thion vom F. 222,5-224-0C Anal. Ber. für C15H922
C: 55,82; H: 2,81; Cl: 1o,98; F: 11,77; N: 8,68;S:9,93. Gef.: C: 56,13; H: 2,68; Cl: 11,13; F: 11,69; N: 8,4o;3:9,84.
Präparat 3
1,3-Dihydro-7-(trif luormethyl)-5/5henyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V).
Unter Rühren wird ein Gemisch aus 89,7 g (o,294 Mol) 1,3-Dihydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 2300 ml trockenen Pyridine und 72,4 g (o,323 Mol) Phosphorpentasulfid in Stickst off atmosphäre 3o Minuten am Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine Suspension des Rückstandes in Eiswasser wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, dabei erhält man das 1,3-Dihydro-7-(trifluormethyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion in Form von 43,2 g Produkt rom Schmelzpunkt 228,5-2290C (Zersetzung) und 17,8 g vom Schmelzpunkt 229-23o°C (Zersetzung) (64,5$)· Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/lthanol erhalten, Schmelzpunkt 223,5°C (Zersetzung).
Anal. Ber. für C16H11F5H2S:
C. 60,00; H: 3,46; F: 17,79; N: 8,75; S: 1o,o1; Gef.: C: 59,85; H: 3,73; F: 17,83; N: 8,42; S: 1o,26..
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- 2ο -
Präparat 4
7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (Y).
Ein Gemisch aus ο,294 Mol 7-Chlor-1, 3-dihydro*-3-methyl-5-phenyl-2H-1 ^-benzodiazepin^-on, 23oo ml trockenen Pyridine und 72,4 g (o,323 Mol) Phosphorpentasulfid wird in Stickstoffatmosphäre 3o Minuten am Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine Suspension des Rückstands in Eiswasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, dabei erhält man das 7-Chlor-1 ,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-2H« 1,4-benzodiazepin-2-thion.
Präparat 5
1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V).
Eine Lösung von o,o25 Mol 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in etwa 5oo ml Pyridin wird mit 5,55 g (o,o25 Mol) Phosphorpentasulfid behandelt und in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf gestoßenes Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und verworfen, der Extrakt wird nacheinander 3 x mit je 2oo ml Wasser und 1oo ml Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird aus Äthanol/Wasser kristallisiert und ergibt ein Rohprodukt, welches
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nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser zum reinen 193·= Mhydro-7~chlor-5- (2-chlorphenyl) -2H-1 „ 4~benzodiazepin-2-thion vom Schmelzpunkt 251-253°0 führt«,
Präparat 6
7-Brom-1,3-<3-ihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1 j,4=benzodiazepin-=2~ thion (V).
Eine Lösung von 6,53 g 7-Brom-1, 3~dihydro-5~(2--pyridy])»2H-1,4--benzodiazepin-2-on (Herstellung so J0 Pharmo Scio jjji,» 264) in 4oo ml trockenen Pyridine wird unter Rühren auf einem Ölbad in Stickstoffatmosphäre mit 59o5 g Phosphorpentasulfid etwa 1 Stunde auf 11o»12o°C erhitzt, abgekühlt und im Vakuum einge» engt. Das im Rückstand verbleU/beniäre Pyridin wird durch wieder=» holte Zugabe von Xylol und Toluol und Vakuumdestillation nach · jeder Lösungsmittelzugabe entfernte Der dunkelbraune feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus wässriger Natriumcarbonatlösung und Chloroform verrieben und der resultierende s feinteilige bräunliche Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, dann werden 3,39 g Produkt vom Schmelzpunkt 249°G (Zersetzung) und o„559 g vom Schmelzpunkt 243°C (Zersetzung) kristallisiert» Durch die Kristallisation erhält man die analysenreine Probe des 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)~2H-1„4-benzodiazepin-2-thions vom Schmelzpunkt 245-2460C (Zersetzung), UV-Endabsorption (Äthanol) Λ max 219 m/u. (t = 24 1oo).
Anal. Ber. für O1-H10BrH3S:
C: 5o,61; H: 3,o3? Br; 24,o6j Ns 12,65; S; 9,65. Gef.: C: 49,82; H: 3,31; Br: 24,31; N: 12,60; S: 9,59.
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Präparat 7
7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1^-benzodiazepin^-thion (V),
Zu einer heißen Lösung von 1 g (5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on (Herstellung s. PR-pS 1 391 752) in 15o ml Xylol werden 1,1 g (5 Millimol) Phosphorpentasulfid zugegeben. Das Gemisch wird in Stickst off atmosphäre etwa 4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert, wobei das Filtrat nur wenig Material enthält. Der abfiltrierte Feststoff wird mit heißem Wasser behandelt, dann wird nochmals filtriert. Das Piltrat wird mit 2o$iger Natriumhydroxydlösung auf einen pH yon 6-8 eingestellt und der weiße Feststoff wird durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt, wobei man 129 mg Rohprodukt erhält. Der zunächst erhaltene Peststoff wird nochmals mit Wasser behandelt, die wässrige Phase wird mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert, wobei man 1 g eines braunen Feststoffs erhält. Dieses Material plus die 129 mg Rohprodukt werden an 13o g Silikagel (Kieselsäure) unter Verwendung von 5o°/o Äthylacetat:5o$ Cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert. Das aus der Säule gewonnene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, dabei erhält man 455 mg 7-0hlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-ithion (V) vom Schmelzpunkt 2o5-2o6 C (Zersetzung). Eine vorgängig hergestellte Probe des Produkts 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion schmilzt bei 2o1-2o3°ü und liefert folgende Analyse: Anal. Ber. für C10H9GlN2S:
C: 53,45; H: 4,o4; N: 12,47; Cl: 15,78; S: 14,27; Gef.:C: 53,29; H: 3,87; N: 12,16; Cl: 15,88; S: 14,67.
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Beispiel 1
7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)»3H»1,4-benzodiazepin (IY),
Ein Gemisch, aus 8,3 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5~phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V), 8,3 g Propargylamin (2-Propinylamin) und 13o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickstoff« atmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man 7,9 g 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin vom P. 2o1,5-2o2 C. Eine durch Umkristallisieren aus Methanol erhaltene Analysenprobe schmilzt bei 2o3,5-2o5°C» Anal. Ber. für CoH^
G: 7o,24; H: 4,58; Gl: 11,52; Nj 13,65; Gef.: C: 69,9o; H: 4,56; Cl: 11,57; N: 13,35.
Beispiel 2
7-Chlor-5- ( 2-chlorphenyl) -2- ( 2-propinylamino )-3H-1,4-laenzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus 15,ο g (o,o467 Mol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-l3enzodiazepin-2~thion (V), 15,ο g (o,272 Mol) Propargylamin und 18o ml Tetrahydrofuran wird in Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und dann kristallisiert, wobei man 7,53 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin vom 3?. 165-166,50C und 2,65 g zusätzliches Produkt vom Schmelzpunkt 164-165,5°C erhält. Anal.Ber. für C18H15Cl2H5S
C: &3,ΐ7* Ηε 3,83*
Gef.: C: 63,06; H: 3,72; Cl: 2o,87; N: 12,33.
Beispiel 3
7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2-(2-butinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus 1o,o g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion (V)f 1oto g 2-Butinylamin und 15o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung .
Beispiel 4
7-Trifluormethyl-5-phenyl-2-(2-pentinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus 1o,o g 1,3-Dihydro-7-(trifluormethyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V), 1o,o g 2-Pentinylamln und 15o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 5
7-Brom-5-(2-pyridyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV).
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Ein Gemisch aus 1o,o g 7-Brom-1,3-dihydro~5~(2=pyridyl)~2H-1,4-benzodiazepin-2-thion 6 (V), 1oso g Propargylamin und 15o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung«,
Beispiel 6
7-Chlor-5-methyl-2-/~(1Hmethyl-2-pentinyl)-amino/-3H-1 9 4-benzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus 1o9o g 7-Chlor-193'=-dihydro=5'=methyl°2H-1 „4-■benzodiazepin-2--thion (V)9 1o9o g 1-Methyl="2<=pentinylamin und 15o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt«, Der Rückstand xfird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung 0
Beispiel 7
7~Chlor-3-methyl-5-phenyl-2-/~"(1-methyl-2-propinyl)~amino7-3H-1,4-fcenzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus ϊο,ο g 7-Chlor-1,3-dihydro-3-"methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V), 1o,o g i-Methyl-2-propinylamin und 15o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung.
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Beispiel 8
7~Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-/~(i-methyl-2-propinyl)-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus 1o,o g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (V), 1o,o g i-Methyl-2-propinylamin und 15o ml trockenen Tetrahydrofurans wird in Stickst off atmosphäre bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung.
Nach der Vorschrift der Beispiele 1-8 können andere 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione der Formel V mit dem entsprechenden 2-Alkinylamin der Formel VII kondensiert werden, wobei man andere 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepine der formel IV erhält. Beispielsweise können die folgenden 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione 7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 7-Fluor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1^-benzodiazepin^-thion, 7-Nitro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Cyan-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 7-Methylthio-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-J,4-benzodiazepin-2-thion, 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-11IuOr-1,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Nitro-1,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin~2-thion,
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7-Cyan-1,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-tnion,
7-MethyItMo-1,3-dihyäro-5-(2-ehlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1 ^-"benzodiazepin-^- thion,
7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-fluorpnenyl)-2H-1^-benzodiazepine» thion,
7-Fluor-i,3-dihydro-5-(2-fluorplienyl)-2H-1,4-benzodiazepiii-2-thion,
7-Nitro-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-.2H-154-ΐ3θΐίζοά1αζβρίιι-2--
7-Irifluormethyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorplienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tliion,
7-Cyan-1,3-diiiydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-fluorplienyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1 s4-l3enzodiazepin-2-thion,
7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-furyl)-2H-1,4-l3eii25odiazepin-2-t]iionf 7-Fluor-1,3-dihydro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion„ 7-Nitro-1,3-diliydro-5-(2-thienyl)-.2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion, 7-Trifluormethyl-1,3-diliydro-5-cyclohexyl-2H-1^-tenzodiazepin-
2-thioii, '
7-Cyan-1,3-dihydro-5-(1-cyclohexenyl)-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-thion,
7-Methylthio-1,3-di3aydro-5-methyl-2H-1,4-"benzpdiazepin-2-thion und dgl. mit Propargylamin umgesetzt werden unter Bildung von:
7-Brom-5-pnenyl-2- ( 2-propinylamino) -3H-1,4-"benzodiazepin, 7-I'luor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-lDenzodiazepin, 7-Nitro-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-5-plienyl-2-( 2-propinylamino )-3H-1,4-tenzodiazepin,
309807/i 3BL
7-Cyan-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Methylthio-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-ΒΓΟΠ1-5- (2-chlorphenyl) -2- (2-propinylamino) -3H-1,4-benzodiazepin, 7-Pluor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Nitro-5-( 2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino )-3H-1,4-"benzodiaze-
7-Irifluormethyl-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Cyan-5- (2-chlorphenyl )-2- (2-propinylamino )-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Methylthio-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-( 2-propinylamino )-3H-1,4-"benzodiazepin, 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin,
7-i1luor-5- (2-f luorphenyl) -2- (2-propinylamino )-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Nitro-5-(2-fluorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1 f 4-"benzodiazepinf 7-Cyan-5- (2-f luorphenyl) -2- (2-propinylamino) -3H-1,4-"benzodiazepin, 7-Methylthio-5-(2-fluorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-5- (2-pyrimidyl) -2- (2-propinylamino) -3H-1,4-"benzodiazepin, 7-Brom-5-(2-furyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Fluor-5-(2-pyrryl)-2-(2-propinylamino)-3H-1^-benZOdiaZepin, 7-Nitro-5-(2-thienyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-5-cyclohexyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin,
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7-Oyan-5-(1 -cyclohexenyl) -2- (2-propinylamino) -3H-1,4»ΐ>βηζο-diazepin,
7~Methylthio-5-methyl~2- (2-propinylamino)~3H-1 s 4="benzodiaze pin und dgl.
Auf gleiche Weise können die Olsen aufgeführten 2~!hione mit 1-Methyl-2-propinylamin umgesetzt werden unter Bildung von?
7-Brom-5-phenyl-2-/™(1-methyl-2-propinyl)»amin£7=3H=1p4-benzodiazepin,
7-illuor-5-phenyl-2-/'~(i-methyl-2~propinyl)-amin£7t=3H-=1i>4-"benzodiazepin,
7-Nitro-5-phenyl-2-/"( 1 -methyl2-propinyl)»amin£7t=-3H=1,4-■benzoäiazepin,
benzodiazepin,
7-Oyan-5-phenyl-2~/~(1=methyl-2-propinyl)=amino7°3H=1 p4 diazepin,
7-Methylthio-5-phenyl-2-/"(i-methyl-2-propinyl)"-amin£7<-3"H-1,4-henzodiazepin,
7-Brom~5-(2-chlorphenyl)-2°/~( 1 -methyl-2-propinyl)-amixio7-3H-1,4-tenzodiazepin,
7-S1IuOr-S-(2-chlorphenyl)-2-/"(1=>me tnyl-2-propinyl)-amino7-3H-1,4-"benzodiazepin,
7-Mtro-5-(2-chlorphenyl)-2-/"(i«-methyl-2=propinyl)-amino7-3H-1,4-tenzodiazepin,
7-Trif luormethyl-5- (2-chlorphenyl) -2-/""( 1 -me thyl-2»pr opinyl) amino7-3H-1,4-benzodiazepin,
7-Cyan-5-(2-chlorphenyl)-2-/"(1-methyl-2-propinyl)-amino7-3.H-1 ^-"benzodiazepin,
7-Methylthio-5- (2-chlorphenyl) -2-/""( 1 -me thyl-2»pr opinyl) amino7-3H-1,4-benzodiazepin,
7-0hlor-5-(2-fluorphenyl)-2-/"(i-methyl-2-propinyl)-amino/-3H-1,4-benzodiazepin,
7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-2-,/"(i-methyl»2-propinyl)-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin,
309807/138A
- 3ο -
7-Illuor-5-(2-fluorphenyl)-2-/ (1-methyl-2-propinyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Nitro-5-(2-fluorphenyl)-2-/~(i-methyl-2-propinyl)-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Irifluormethyl-5-(2-fluorphenyl ) -2-/~( 1 -me thyl-2-propinyl) amino7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Cyan-5- (2-f luorphenyl )-2-/""( 1 -methyl-2-propinyl)-amin£7-3H-1f4-benzodiazepin, 7-Methylthio-5-(2-fluorphenyl)-2-£"{1-methyl-2-propinyl)-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-5- (2-pyrimidyl) -2-/~"( 1 -methyl-2-propinyl) -amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Brom-5-(2-f uryl)-2-/""(i-me thyl-2-propinyl )-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Pluor-5-(2-pyryl)-2-/~(1-methyl-2-propinyl)-amin£7-3H-1,4-benzodiazepinj 7-Nitro-5-(2-thienyl)-2-/""(i-methyl-2-propinyl)-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-5-cyclohexyl-2-i/~( 1-methyl-2-propinyl )-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Cyan-5- (1 -cyclohexenyl) -2-/"~( 1 -methyl-2-propinyl) -amin£7-3H-1,4-benzodiazepin, 7-Methyl thio-5-methyl-2-_/-(i -methyl-2-propinyl )-amin£7-3H-1,4-benzodiazepin und dgl.
Analog können die anderen 2-Alkinylamine, die vorstehend aufgeführt wurden, zur Herstellung der entsprechenden 2-Alkinylamino-3H-1,4-benzodiazepine eingesetzt werden.
Beispiel 9
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/~1 azepin (Ia).
309ΒΠ7/ 13
Zu 29,5 ml einer eiskalten 5ο-gewichtsprozentigen Schwefelsäure werden unter Rühren nacheinander 9?1 g (opo295 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)~3H-1,4-benzodiazepin (IV) und o,388 g Quecksilber(II)«sulfat zugegeben«, Das resultierende Gemisch wird "bei Raumtemperatur etwa 18 Std. gerührt, dann in Eiswasser eingegossen, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Chloroform extrahiert«, Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Yakuum eingeengt, der Rückstand wird an 45ο g Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit 1$ Methanol chromatographiert,, Das so erhaltene Produkt wird aus Ithylaeetat/Skellysolire B kristallisiert, dabei erhält man 4,93 g 8-Ghlor~1«-methyl-6-phenyl-4H"imidazo/~1,2-a7/""i ,47^enzoä.iazepin9 Schmelzpunkt der analysenreinen Probe 192-1930C;, K max 222 m/u (£=37 3oo), 255 (Inflektion, 13 1oo),Xmax 31© m/u (£ = 1 28o), Anal. Ber. für C^H1 ,ClN5S
C: 7o,24i Hi 4,58; CIs 11,52; Is 13f65j Gef.rCi 7o,15; Hi 4,59? CIs 11,551 Hs 1398o.
Beispiel 1o
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/"iff2-a7/~1,47-benzodiazepin (la).
Zu 1o ml einer eiskalten 50-gewichtsprozentigen Schwefelsäure werden nacheinander unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 3,42 g (o,o1 Mol) 7-Chlor-5-(2~chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV) und o,132 g Quecksilber(II)-sulfat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden gerührt, und dann in Eiswasser gegossen, danach mit 15$iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Yakuum eingeengt, der
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Rückstand wird aus Äthylacetat/Skellysolve B kristallisiert, wobei man o,95 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~"i »2-a7/~1,4_7benzodfiazepin erhält, Schmelzpunkt der analysenreinen Probe 148-149 C.
Anal. Ber. für C40IL-Cl0N,:
1ö 15 <i )
C: 63,17; H: 3,83; Cl: 2o,72; N: 12,28; Gef.i C: 62,85; H: 3,83; Cl: 2o,81; N: 12,38.
Beispiel 11
e-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i,17-benzodiazepin (Ia).
Zu 1o ml einer eiskl^aten 50-gewichtsprozentigen. Schwefelsäure werden nacheinander unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre q,o1 Mol 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2-(2-butinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV) und o,132 g Quecksilber(II)-sulfat zugegeben, das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 15$iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit 1$ Methanol chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und aus Äthylacetat/Hexanen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 12
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-propyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4.7-benzodiazepin (Ia).
309807/138/,
·" 33 =·
Zu 1o ml eiskalter 5o-gewichtsprozentiger Schwefelsaure werden nacheinander unter Rühren in StiB&stoffatmosphäre o,o1 Mol 7-Trifluormethyl-5/phenyl»2-(2-=pentinylamino)-3H» ■1,4-benzodiazepin (IV) und os152 g Quecksilber(II)~sulfat zugegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 15%iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform ex= trahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt„ der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit 1% Methanol chromato» graphiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und aus Äthylacetat/ Hexanen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 13
8-Brom~1-methyl-6-(2-pyridyl)
diazepin (la).
Zu 1o ml eiskalter 5o-gewichtsprozentiger Schwefelsäure werden nacheinander unter Rühren in Stickstoffatmosphäre o,o1 Mol 7-Brom-5~(2-pyridyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzo~ diazepin (IV) und o,132 g Quecksilber(ll)-sulfat zugegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 15$iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Chloroform mit 1% Methanol chromatographiert0 Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus Äthylacetat/ Hexanen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
309807/138 k
Beispiel 14
8~Chlor-2,6-dimethyl-1-propyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47-benzodiazepin (Ia).
Zu 1o ml eiskalter 5o-gewichtsprozentiger Schwefelsäure werden nacheinander unter Rühren in Stickstoffatmosphäre o,o1 Mol 7-Chlor-5-methyl-2-/~(i-methyl-2-pentinyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin (IV) und o,132 g Quecksilber(ll)-sulfat gegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 15?°iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel mit Chloroform, das 15ε Methanol enthält, chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexanen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 15
8-Chlor-i ^^-trimethyl-e-phenyl-AH-imidazo/ 1,2-a7/~1 ,£7-benzodiazepin (la).
Zu 1o ml einer eiskalten 5o/uigen Schwefelsäure werden nacheinander unter Rühren in Stickstoffatmosphäre o,o1 Mol 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-2-/~"( 1-methyl-2-propinyl)-amino7-3H-1,4-benzodiazepin (IV) und o,132 g Quecksilber(II)-sulfat gegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 15$iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Dier
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- 55 -
Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei mit Chloroform, das 1$ Methanol enthält, eluiert wird» Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und aus Äthylaeetat/Hexanen kristallisiert, wobei man die TitelverMndung erhält«,
Beispiel 16 .
8-Chlor-1,2-dimethyl-6-(2-chlorphenyl)»4H~imidazo/"i ,2-a benzodiazepin (Ia).
Zu 1o ml eiskalter 5o$iger Schwefelsäure werden nacheinander unter Rühren in Stickstoffatmosphäre o,o1 Mol 7-Ghlor-5-(2-chlorphenyl)-2-/~"( 1-methyl-2-prppinyl)-amino7-5H-1 »4-benzodiazepin (IV) und o,132 g silber(II)-sulfat gegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt,, in Eiswasser gegossen, mit 15$iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert«, Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform mit 1% Methanol. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus ithylacetat/ Hexanen kristallisiert, wobei man die [Eitelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift der Beispiele 9-16 können andere 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepine der ^ormel IV, beispielsweise die in Beispiel 8 erwähnten, der Ringschlußreaktion unterworfen werden unter Bildung der entsprechenden 1-Alkyl-4H imidazo/~1,2-a7/"i ,^benzodiazepine der formel I, z.B.:
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7237592
8-Brom-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/~1 t£7benzodiazepin, 8-Pluor-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~"i, 2-a7/~1f£7toenzodiazepin, 8-Nitro-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"~1 ,£7benzodiazepinf 8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1f2-a7/~1,47-■benzodiazepin, 8-Cyan-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/"i, 2-a7/"i , diazepin, 8-Methylthio-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a diazepin, 8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,£7-benzodiazepin, 8-Pluor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo^~1,2-a7/"i,£1-"benzodiazepin, 8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1t2-a7/"i,£7-benzodiazepin, 8-Trif luorme thyl-6- (2-chlorphenyl) -1 -me thyl-4H-imidazo/~~1,2-a_7- £~'\,^"benzodiazepin, 8-Cyan-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo/'"i,2-a.7/"i]-£7« "benzodiazepin, 8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1f2-a7- £~\ 1 4_7l3enzodiazepin, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1f2-a7/~1,£7-benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-fluorphenyl·)-1-methyl-4H-imidazo/"1,2-a7/~1,£7-benzodiazepin, 8-Pluor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1f2-a7/"i,£7-benzodiazepin, 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1t2-a7/"i,£7-■benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo-/~1,2-a7/~1,47^enzodiazepin, 8-Cyan-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1t2-a7/~1,£7-benzodiazepin, 8-Methylthio-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,£7-benzodiazepin,
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8-Chlor~6-(2-pyrimi(IyI)-I-methyl-4H-imidazo/™1, 2-*&£°Λ »47 benzodiazepin, 8-Brom»6-(2-furyl)-1-methyl-4H~imidazo/™1 s,2-=a7/~1 azepin,
8-S1IuOr-O-C2-pyrryl)-1-·metl·lyl-4H--imidazo/==1 92-ά diazepin, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-1-methyl-4H~imidazo/"i 92-benzodiazepin, 8-Trifluormetliyl-6-cyclohexyl-1-meth.yl-4H-imidazot£=a1
8-0yan-6-(1-cycloiiexenyl)-1-metliyl-4H°iniidazo/~1 benzodiazepin, 8-Methyltlxio-i ,6-dimethyl-4H-imidazo/'=="i S2»a azepin,
8-Brom-6-plienyl-1 s>2-dimeth.yl»4H-imidazo/='i 9 diazepin, 8-Fluor-6-phenyl-1,2-aimethyl»4H-imidazoi£"'i diazepin, 8-Nitro-6-phenyl-1,2-dimetliyl-4H-imidazo/"i diazepin, 8-Trifluormethyl-6-ph.enyl-1 „ 2-dimetliyl-=4H-imidazo/='i ■benzodiazepin, 8-Cyan-6-phenyl-1,2-dimet]iyl-4H-imidazo/™1 92-&?£"Λ S47"benzodiazepin, 8-Methylthio-6-phenyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo/""i „Z-a/f"! ,47-benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-chlorp]ienyl)-1,2-dimeth.yl-4H-imidazo/"~1,2-a7/"i ,47-"benzodiazepin, 8-Pluor-6-(2-chlorph.enyl)-1,2-dimeth.yl-4H-imida.zo/~1 i,2-a7/~1,47 iDenzodiazepin, 8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47 benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo-/~1,2 -a7/""i ,^7"benz ο diazepin,
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- 38 - ■ ■ -
8-Cyan-6-(2-chlorphenyl)-1 ,2-dimethyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/"~1,47-benzodiazepin, 8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-1, 2-dimeth.yl-4H-imidazo/~~1, 2-a7- £~Λ ,4_7kenzodiazepinr 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1f2-a7/~1,47-benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-fluor phenyl )-1 ,2-dimeth.yl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7-■benzodiazepin, 8-Pluor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4,7-benzodiazepin, 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/""i,2-a7/~1,47-"benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo-/~1t2-a7/~1,47^enzodiazepin, 8-Gyan-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7^1,47-benzodiazepin, 8-Methylthio-6-(2-fluorphenyl)-1 ,2-dimethyl-4H-imidazo/~"i ,2-a7-/~1,4_7"benzodiazepin, 8-Chlor-6-(2-pyrimidyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47-benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-furyl)-1,2-dimethyl-^ 4H-imidazo/""i t2.-sJ£~A ,4.7-benzodiazepin, 8-Fluor-6-(2-pyrryl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,47-benzodiazepin, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/"if2-a7/"i,47-benzodiazepin, e-Trifluormethyl-e-cyclohexyl-i,2-dimethyl-4H-iraidazo/~1,2-a7-/~1,4_7benzodiazepin, 8-Cyan-6-(i-cyclohexenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-aJ/~1,47-benzodiazepin, 8-Methylthio-1,2,6-trimethyl-4H-imidazo/"*1,2-a7~" ^ azepin tuid
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Beispiel 17
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/""i 92-a7/~1 „47benzodiazepin-1-carboxaldehyd (ll)·
Einer Lösung von 6,ο g (o,o194 Mol) 7-Chlor»5-phenyl»2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV) in 2o ml Essigsäure, 2o ml 88$iger Ameisensäure und 1,5 ml Wasser werden · bei Raumtemperatur unter Rühren 156 ml einer 5$igen wässrigen Lösung von Quecksilber(II)-acetat zugetropft» Wähsaad der Zugabe steigt die lemperatur des Reaktionsgemische auf etwa™ 35 C an. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen, danach wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt9 der Rückstand wird in heißem Ithylacetat suspendiert und filtriert*. Das Eiltrat wird eingeengt und an 36o g Silikagel enromatograpliiert unter Verwendung von 5o$ Äthylacetat/Skellysolve B, dabei erhält man 96o mg 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/~192->a7/"i ,47-benzodiazepin-1-carboxaldehyd in Form eines amorphen Feststoffs. . ·
Anal. Ber. für C18H12ClN5Os
C: 67,19; Hs 3,765 Cl: 11,o2; Ns 13,06» Gef.s C: 66,21; H: 4,o3; CIs 1o,59; Ns 11,59.
Beispiel 18
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1 ,Z-eJfl ,47benzodiazepin-1-carboxaldehyd (II).
Zu einer Lösung von o,o2 Mol 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV), 2o ml Essigsäure,
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- 4ο -
88$iger Ameisensäure und 1,5 ml Wasser Von Raumtemperatur werden unter Rühren 16o ml einer 5%igen wässrigen Quecksilberacetatlösung zugetropft. Das Gemisch wird "bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in heißem ithylacetat suspendiert, dann wird filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und an Silikagel mit 5o# Äthylacetat/ Hexanen chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 19
8-Brom-6- ( 2-pyridyl) -4H-imidazo/"~1,2-aJ/~1,4_7l»enzQdiazepin-1-carboxaldehyd (II).
Zu einer Lösung von o,o2 Mol 7-Brom-5-(2-pyridyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin (IV), 2o ml Essigsäure, 2o ml 88#iger Ameisensäure und 1,5 ml Wasser werden bei Raumtemperatur unter Rühren I6o ml einer 5%igen wässrigen Quecksilberacetatlösung zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in heißem Äthylacetat suspendiert und filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und an Silikagel mit 5o% Athylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 2o
8-Chlor-6-phenyl-2,4-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7benzodi« azepin-1-carboxaldehyd (II).
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Zu einer Lösung von o,o2 Mol 7-Chlor-3-methyl-"5~phenyl~2·= /~(i-methyl-2~propinyl)-amino7-3H~1^»benzodiazepin (IY), 2o ml Essigsäure, 2o ml 88^ige Ameisensäure und 1,5 ml ¥asser werden bei Raumtemperatur unter Rühren 16ο ml einer 5$£igen wässrigen Quecksilberacetatlösung zugetropft o Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt 9 dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert„ Der so erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und im Yakuum eingeengt, der Rückstand wird in heißem Äthylacetat suspendiert und filtriert» Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel mit 5o$ Äthylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei man die litelverbindung erhält.
Beispiel 21
8-Ghlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl=-4H-imidazo/"i 9 2= benzodiazepin-1-carboxaldehyd (Il)#
Zu einer Lösung von o,o2 Mol 7"-Ghlor=»5°(2=chlorphenyl)=2~ £"{1-methyl-2-propinyl)-amin£7m3H=1p4-benzodiazepin (IY) 9 2o ml Essigsäure, 2o ml 88^ige Ameisensäure und 1,5 ml Wasser werden unter Rühren bei Raumtemperatur I6o ml einer 5$igen wässrigen Quecksilberacetatlösung zugetropft„ Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert, Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in heißem Äthylacetat suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel mit 5o$> Äthylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält«,
Nach der Vorschrift von Beispiel 17 bis 21 können andere» 2-(2-Propinylamino)~ und (i-Alkyl-2-propinylamino)»3H-1,4-
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benzodiazepine der Formel IV, beispielsweise die in Beispiel 8 genannten, der Ringschlußreaktion unterworfen werden, wobei man die entsprechenden 4H-Imidazo^~1f2-a7/~1 benzodiazepin-1-carboxaldehyde der Formel II erhält, z.B. 8~Brojn-6-phenyl-4H-imidazo/~~1, 2-a7/~~1,4_7üenzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Fluor-6-pnenyl-4H-imidazo/~~1,2-a7/"~1,4_7benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Nitro-6-phenyl-4H-imidazo/~""i , 2-a7/~"i ,47"benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Trifluonnethyl-6-phenyl-4H-imidazo^"~1, 2-a7/~"i,4_7benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Cyan-6-phenyl-4H-imidazo/~"i »2-a7/~1,4_7^enzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Methylthio-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~"i ,47"benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/""i ,2-a7 /~"1,47benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Fluor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~~1,2-a7/"~1 ,£7"benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"~1,2-a7/~"i ,4,7tenzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Trifluormethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1 f2-a7/~1,4,7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Cyan-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~~1,2-a7/"i ,4_7*benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a_ diazepin-1-carboxaldehyd,
8-Chlor-6-(2~fluorphenyl)-4H-imidazo/"~1,2-a pin-1-carboxaldehyd,
8-Brom-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/"~1,2-a7/~1,47"benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Fluor-6- (2-f luorphenyl) -4H-imidazoj_""i, 2-1-carboxaldehyd,
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8-Nitro-6-(2-f luorphenyl)-4H-imidazo/~"i, 2-a 1-carboxaldehyd, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/™1,2-a7/"i,47-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Cyan-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/~*1,2-3.7/""I 94_7benzo&ia!3epiii-1-carboxaldehyd, 8-Methylthio-6-(2-f luorphenyl)-4H-imidazo/""i, 2-a diazepin-1-carboxaldeliyd, 8-ClIlOr-O-(2-pyrimidyl)"4E-±m±a&zo£mjl, 2-a7/~1 , 1-carboxaldehyd, 8-Brom-6-(2-furyl)-4H-imidazo/~1 ?2-a7/"i carboxaldehyd, 8-Fluor-6-(2-pyrryl)-4H-eimidazo/""i, 2-a7/~1,4.7benzodiazepin-1 carboxaldehyd, 8-lii-tro-6-(2-thienyl)-4H-iinidazo/~1 i2-a7/"i ,4,7l3enzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Trifluormetliyl-6-cycloliexyl-4H-iniidazo(^"i 5,2-a diazepin-1-carboxaldehyd, 8-Cyan-6- (1 -cyclohexenyl^^H-imidaiso/'"! , 2~a7/"i, 1-carboxaldehyd, 8-Methylthio-6-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i ,47l>enzodiazepin-1-earboxaldehyd, 8-Brom-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/"i ,^^eiizodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Fluor-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/"i, 2-a7/~1,iJTbenzodiazepin 1-carboxaldehyd, 8-Nitro-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/"i, 2-a7/~1,4j7benzodiazepin 1-carboxaldehyd, 8-Trifluormethyl-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/~"i ,47-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Cyan-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazoi/-1,2-a7/~1,47benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Methyl"thio-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
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8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-2~methyl-4H-imidazo/~"i ,2-&/£~ϊ ,4.7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Fluor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"1ti7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i ,2-aJ£~^ ,4_7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Trifluormethyl-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-iiaidazo/"i,2-a7- £""\ ,4.7l3enzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-0yan-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/™1,2-a7/~1,£7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Methylthio-6-(2-oiilorphenyl)-2-methyl-4H-ini±dazo^~1,2-a7- £"\ ,^tenzodiazepin-i-carboxaldehyd, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i#2-a7/"i,£7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-BrOm-O-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo(^f"i ,2-a7/~1 ,£7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Pluor-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i,£7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7Z~1 »£7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imldazo/"i,2-a7-Z~1 »£7-^>eiizodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Cyan-6- (2-f luorphenyl )-2-me thy l-4H-imidazo/"i, 2-a7/""i ,£7"ben.zodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Methylthio-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i,£7-benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Chlor-6-(2-pyrimidyl)-2-methyl-4H-imidazo/""i t2-a7/"i ,£7-■benzodiazepin4-carboxaldehyd, 8-Brom-6-(2-furyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i,2-§7jf"if£7benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Pluor-6-(2-pyrryl)-2-methyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/""i ,£7"benzodiazepin-1-carboxaldehyd, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i, diazepin-1-carboxaldehyd,
309807/ 1
2237532
£"\ ,^benzodiazepin-i-carboxaldehyd,
8~Gyan-6-(i-cyclo3ae3£eiiyl)-2-metliyl-4H-iiniaazo/"i ,2-benzodiazepin-1-carboxaldehyd,
8-Methylthio-2,6-dimethyl-4H~imidazo/~"i ,2-α7/°"ΐ j,47benzodiaze pin-1-carboxaldehyd und dgl»
Beispiel 22
8-Chlor--6-phenyl-4H--iniidazo/""i, 2-a7/""i,47benzodiazepin (Ia).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-0hlor-6-phenyl-4H=inüdazp/~192=a7-/~1 ,^"benzodiazepin-i-carboxaldeliyd. (II) und os 1 g Tris-(triphenylph.ospliin)~rhodiumchlorid in 5o ml Benaol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann läßt man abkühlen und filtriert den Katalysator abo Das JFiltrat wird im Yakuum eingeengt, wobei man das 8-Ghlor~6-phenyl-4H»-imidazoi£01 ?2~a7/™"i ,47"· benzodiazepin erhält, das durch Chromatographieren an Silikat gel und/oder durch Kristallisation weiter gereinigt wird;, Schmelzpunkt 146-1480C
Anal. Ber. für G17H125
C: 69,5o; H: 4,12; CIs 12,o7; Ws 14,31. Gef.: C: 69,32; H: 4,o4; GIs 12,o8; Ns 14,51.
Beispiel 23
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H»imidazo/""i ,2~a7/"~1,4_7benzodiazepin (Ia).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor~6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a JT^ ,^benzodiazepin-i-carboxaldehyd (II) und o,1 g Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid in 5o ml Benzol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann läßt man abkühlen,
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anschließend wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, dabei erhält man das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"~1, 2-a7/"~1,4_7henzodiazepin, das durch Chromatographieren an Silikagel und/oder Kristallisierung weiter gereinigt wird, Schmelzpunkt 179-1800C. Anal. Ber. für C17H11Cl2N5:
C: 62,21; H: 3,38; Cl: 21,60; N: 12,81. Gef.: C: 61,98; H: 3,27; Cl: 21,72; N: 13,08.
Beispiel 24
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7"benzodiazepin (Ia)1
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/~1,2-a7-Z"~1,^benzodiazepine-1-carboxaldehyd (II) und o,1 g Tris-(triphenylphoaphin)-rhodiumchlorid in 5o ml Benzol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann läßt man das Gemisch abkühlen und filtriert den Katalysator ab». Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, dabei erhält man die 'i'itelverbindung, die durch Chromatographieren an Silikagel und/oder durch Kristallisieren weiter gereinigt wird.
Beispiel 25
8-Chlor-6-phenyl-2,4-dimethyl-4H-imidazo/ 1,2-diazepin (Ia).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor-6-pheny1-2,4-dimethyl-4H-imidazo· £~λ,2-a7/~1 ,jt/benzodiazepin-i-carboxaldehyd (II) und o,1 g Sris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid in 5o ml Benzol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann läßt man das
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Gemisch abkühlen und filtriert den Katalysator ab„ Das Piltrat wird im Vakuum eingeengt, dabei erhält man die Titelverbindung, die durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren weiter gereinigt wird.
Beispiel 26
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazoi£~"i 1 2.-äJ£"\ ,£J-benzodiazepin (Ia).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-metliyl-4H-imidazoi/~'i, 2-a7/"~1 ,jjjkenzodiazepin-i -carboxaldehyd (II) und o,1 g Tris-(tripheny!phosphin)-rhodiumehlorid in 5o ml Benzol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann läßt man das Gemisch abkühlen und filtriert den Katalysator ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, dabei erhält man die Titelverbindung, die durch Chromatographieren an Silikagel und/oder Kristallisieren weiter gereinigt wird.
Nach der Vorschrift der Beispiele 22-26 können andere 4H-Imidazo/~~1,2-8.7/^1 ,^Tbenzodiazepin-i-carboxaldehyde der Formel II, beispielsweise die in Beispiel 21 genannten, mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid behandelt werden, wobei man die entsprechenden Verbindungen Ia, die in 1-Stellung unsubstituiert sind, erhält, beispielsweise: 8-Brom-6-phenyl-4H-imidazo/~t, 2-a7iT"i ,4J7benzodiazepin, 8-I*luor-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i ,^"benzodiazepin, 8-Nitro-6-phenyl-4H~imidazo/~1,2-a7/~1,47henzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-phenyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1,4_7benzodiazepin,
8-Cyan-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a72f"i ,47^6iizodiazepin, 8-Methylthio-6-phenyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1,47'benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/""i ,47'benzodiazepin, 8-illuor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"i ,2-a7/"i ,47'benzodiazepin,
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8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo^~"if2-a7/"i, azepin, 8-Trifluormethyl-6-)2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7- £~\ f£7benzodiazepinf 8-Cyan-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/""i »2-a7/~1 r£7benzodiazepin, 8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,£7-benzodiazepin, 8-Chlor-6- (2-f luorphenyl )-4H-imidazo/~1, 2-a7/~1, 8-Brom-6-(2-f luorphenyl)-4H-imidazo/~"i, 2-a7/~*1 , 8-Fluor-6-(2-f luorphenyl)-4H-imidazo/~1 f2-a7/~1 t 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/~1t2-a7/~1, jjbenzodiazepln, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidaeo/~1t2-a "benzodiazepin, 8-Cyan-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/~1»2-a 8-Methylthio-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/"it2-a7/"i,i7-benzodiazepin, 8-Chlor-6-(2-pyrimidyl)-4H-imidazo/"if2-a7/"i, 8-Brom-6-(2-furyl)-4H-imidazo/~1 t2-a7/~1 , 8-Pluor-6-(2-pyrryl)-4H-imidazo/~1,2-a7/"i, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-4H-imidazo/"it2-a7/~1,£7benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-cyclohexyl-4H-imidazo/"i,2-a azepin,
8-Cyan-6-(1-cyclohexenyl)-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1 , 8-Methylthio-6-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1 ,^"benzodiazepin, 8-Brom-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~1 f2-a7/"i ,^Jbeiizodiazepin, 8-Fluor-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,j/benzodiazepin, 8-Nitro-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/~1, ^"benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,£7-benzodiazepin, 8-Cyan-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1 t£7^en.zodiazepin, 8-Methylthio-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/"1t2-a7/"i,£7-benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,£7-benzodiazepin, 8-Fluor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i t2-a__7Z~1 »£7-
"benz ο diaz e pin, 8-Nitro-6-(2-chlorph.enyl)-2-metliyl-4H-imidazo/~1 p2-a7/"~1,4.7 ■benzodiazepin, 8-Trifluormeth.yl-6-(2-ch.lorplienyl)~2-methyl-4H-iinidazo-/"~1,2-a7/~1,47fcenzodiazepin, 8-Gyan-6-(2-chlorphenyl)-2methyl-4H-imidazo/"!,2-a7/"i947-benzodiazepin, 8-Methyltliio-6-(2-clilorphenyl)-2-meth.yl--4H»imidazo/™1,2-a7-/~1,47benzodiazepin, 8-Clilor-6-(.2-fluorp]ienyl)-2-methyl-4H-iinidazo/"i ,2-a7/~1,47 "benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-fluorphenyl)-2~methyl-4H-imidazo/~1,2-»a7/™1,4.7-benzodiazepin, 8-?luor-6-(2-f luorpiienyl)-2-methyl~4H-imidazo/"i, 2-a7/°"i ,4,7-■benzodiazepin, 8-Nitro-6-(2-fluorpJaenyl)~2-metliyl-4H-iniidazo/"i 92-a7/™1,4.7-benzodiazepin, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl=4H-imidazoii|f"i 92-/~1 ,^"benzodiazepin, 8-Cyan-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl»4H~imidazo/""i s,2»a7/~1 „4_7-"benzodiazepin, 8-Methylthio-6-(2-fluorp]ienyl)-2~methyl-4H-.imidazo/""i ,2~a7-
8-Chlor-6-(2-pyrimidyl)-2-metliyl-4H-iinidazo/~1,2-a7/"i ,4.7-"benzodiazepin, 8-Brom-6-(2-furyl)-2-methyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/~1,4,7t>enzodiazepin, 8-Fluor-6-(2-pyrryl__-2-metliyl-4H-imidazo/I"i ,2-a7/"i ,4,7"benzo diazepin, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-2-metliyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1,4.7-"benzodiazepin, 8-Trif luormetliyl-6-cyclohexyl-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7-
8-Cyan-6-(i-cyclolie3£enyl_-2-met]ayl-4H-iinidazo/"i ,2-a7/"i ,4,7-
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- 5ο -
benzodiazepin,
8-Methylthio-2,6-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7"benzodiazepin void dgl.
Beispiel 27
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo^—1 »2-a7/"~1,4j7benzodiazepin-5-oxid (III).
Eine Lösung von 1,o g 8-Chlor-iHmethyl-6-pheny]fiH-imidazo·»
£~Λ »2-a7/~"i ,4_7benzodiazepin (Ia) in absolutem Äthanol wird
in einem Eisbad unter Rühren mit 1,o g m-Ghlorper"benzoesäure "behandelt. Man läßt das Gemisch im Eisbad noch etwa 8 Stunden und dann bei Raumtemperatur von ca. 24°C noch etwa 18 Stunden stehen. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in wässriger, kalter verdünnter Kaliumcarbonatlösung
suspendiert und die Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an 1oo g Siliakgel
chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 28
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,£7-benzodiazepin-5-oxid (III).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1 t2-a7/"~1,4_7benzodiazepin (Ia) in absolutem Äthanol wird in einem Eisbad unter Rühren mit 1,o g m-Chlorperbenzoesäure behandelt, dann läßt man im Eisbad etwa 8 Stunden und
bei Raumtemperatur von ca. 24 G noch etwa 18 Stunden stehen. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in wässriger
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kalter verdünnter Kaliumcarbonatlösung suspendiert und die Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1oo g Silikagel chromatographiert, dabei erhält man die Titelverbindung.
Nach der Vorschrift der Beispiel 27 und 28 können die anderen 4H-Imidazo-^fI ,2""^7,/""I ,£7^enzodiazepine der Formel Ia, beispielsweise die gemäß den Beispielen 11-16 und 22-25 hergestellten Verbindungen, in die entsprechenden 5-Oxyde der Formel III überführt werden. Dabei liefert z.B.
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,47 benzodiazepin das 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl-4H-imidazo^fi »2-a7/""i ,J^Tbenzodiazepin-S-oxid, 8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-propyl~4H-imidazo/~"i 92-ά/£~] benzodiazepin das 8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-propyl-4H-imidazo/'i,2-a7/~1 ,^Tbenzodiazepin-ö-oxid, 8-Brom-1 -methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/"i, 2-a7/"i , azepin das. 8-Brom-1 -methyl-6-(2-pyridyl)«4H-imidazo/""i, 2-a7-
8-Chlor-2,6-dimethyl-1 -propyl-, 4H-imidazo/~1,2-a diazepin-das 8-Chlor-2,6-dimethyl-1 -propyl-4H-imidazo/~"i, 2-a7-
8-Chlor-1,2,4-trimethyl-6-phenyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/~1,; diazepin das 8-Chlor-1,2,4-trimethyl-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7- £~Λ ,47t>enzodiazepin-5-oxid,
8-Chlor-1,2-dimethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo^~1,2-a7- £~A ,47"benzodiazepin das 8-Chlor-1,2-dimethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo^~1,2-a7/~1 ,^Ztenzodiazepin-S-oxid, 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47"benzodiazepin das 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/"i, 2-a7/"i, 47"benzodiazepin_5-oxid, 8-GIilor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"i, 2-a7/"i,47"benzodiazepin das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"*1,2-a7/"i ,^"benzo-
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diazepin-5-oxid,
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/""i ,2-a7/""i ,£7benzodiazepin das 8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/"i f2-a7/"i t£7kenzodiazepin-5-oxyd,
e-Chlor-2,4-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo^~1,2-a7/~1t£7benzodiazepin das 8-Chlor-2f4-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo/"~1,2-a7- , /~1,4.7tenzodiazepin-5-oxid und
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazoif" 1f2-a7/~1»£7-■benzodiazepin das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-metliyl-4H-lmidazo/~1,2-a7/~1,4-7benzodiazepin-5-oxid.
Nach der Vorschrift der Beispiele 27 und 28 können andere Verbindungen der Formel Ia ebenfalls in die entsprechenden 5-Oxyde III überführt werden; beispielsweise ergeben die in den Beispielen 16 und 26 aufgeführten Verbindungen die Produkte:
8-Brom-6-phenyl-1 -methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/""i ,4_7benzodiazepin-5-oxid,
8-Fluor-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1 t2-a7/"1,4j7toenzodiazepin-5-oxid,
8-Nitro_6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/"""i t2-a7/"i ,^henzodiazepin-5-oxidf
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1t2-a7/~1f£7-benzodiazepin-5-oxid,
8-Cyan-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1 f2-a7/~1,4_7t>enzodiazepin-5-oxidf
8-Methylthio-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1t£7oenzodiazepin-5-oxid,
8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/""i ,2-a7iT1 »i7-benzodiazepin-5-oxid,
8-Fluor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/"it2-a7/~1f£7-benzodiazepin-5-oxidf
8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,£7-benzodiazepin-5-oxid,
309807/138A
8-Trif luormethyl-6- (2-chlorphenyl) -1 -me thyl-4H-imidazo/~~1 »47"kenzodiazepin-5-oxid ,
8-Cyan-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H~imidazo/~1 s.2~ "benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6- (2-chlorph.enyl)-1 -•methyl=4H-imidazo/"='i
8-0hlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~192=a ■benzodiazepin-5-oxid, 8-Brom-6-(2-fluorphenyl)-1-metliyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1 »47" "benzodiazepin-5-oxid, 8-Pluor-6-(2-fluorphenyl)—1-metliyl-4H-imidazo/"i 92-=a7/~1 „47-"benzodiazepin-5-oxid, 6-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/°192-§7/~1947-benzodiazepin-5~oxid, 8-Trif luormethyl-6- (2->f luorphenyl) -1 =methyl-4H-imidazo/~1,2-a7
8-Cyan-6-(2-fluorphenyl)~1 ■benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-(2-f luorphenyl)-1 ■=methyl-4H-imidazo/""i „2-3.7- £~Λ ,47"benzodiazepin-°5-'Oxids> 8-Chlor-6-(2-pyrimidyl)-1-methyl-»4H-imidazo/"i 92-§7/"ΐ S47-benzodiazepin-5-oxidj 8-Brom-6- (2-furyl)-1 -methyl-4H-imidazo/"i 9 2.·~&7£~Λ 94j7"benzodiazepin-5-oxid,
8-Pluor-6-(2-pyrryl)-1-meth.yl-4H-imidazo/'"i »2-a7/f"i y^benzodiazepin-5-oxid,
8-Nitro-6-(2-thienyl)-1-methyl- 4H-imidazo/""i ,2-a7/"i $47-"benzodiazepin-5-oxid, 8-Trif luormethyl-ö-cyclohexyl-i -methyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/~1,4_7-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Cyan-6-(i-cyclohexenyl)-1°methyl»4H-imidazo/~1,2~& ■benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-1,6-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1, pin-5-oxid,
309807/1384
8-Brom-6-piienyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1, 2-a7/"~1,4_ azepin-5-oxid, 8-Fluor-6-phenyl-1 t2-dimethyl-4Ii-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7benzodiazepin-5-oxid, 8-Nitro-6-phenyl-1, 2-dimethyl-4H-imidazo/"~1 t2-a7/~1,4_7benzodiazepin-5-oxid, 8-Trifluormethyl-6-phenyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i benzodiazepin-5-oxid, 8-Cyan-6-phenyl-1 (2~dimethyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/~"i ,4_7"benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-phenyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo_/~1,2-a7/"i ,4.7-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Brom-6-(2-chlorphenyl)-1 ,2-dimethyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/""i ,47-benzodiazepin-5-oxidf 8-Fluor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,47 "benzodiazepin-5-oxid, 8-Nitro-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,47 benzodiazepin-5-oxid, 8-Trifluormethyl-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo- £~Λ ,2-a7/~1ί47benzodiazepin-5-oxidf 8-Gyan-6-(2-chlorphenyl)-1 ,2-dimethyl-4H-iniidazo/""i ,2-a7/~1,47-benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1f2-a7-/~*1 ,4_7benzodiazepin-5-oxid, 8-Cübr-6-(2-fluorphenyl)-1 ,2-climethyl-4H-imidazo/~1,2-8.7/-I ,i7-■benzodiazepin.-5-oxid, 8-Brom-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,47-benzodiazepin-5-oxid, 8-Fluor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,47 benzodiazepin-5-oxid, 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-^f 1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1t2-a7-Z"^ ,4_7benzodiazepin-5-oxid, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo- £"\ ,2--2Jf"] ,^benzodiazepin-ij-oxid,
309807/
8-Cyan-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dimeth.yl~4H-imidazo/"i ,2-a benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylth.io-6-(2-f luorph.enyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazoi/""i, 2-aJ
-O-(2-pyrimidyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i ,47-benzodiazepiii-5-oxid, 8-Brom-6-(2-furyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i ,£7-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Fluor-6-(2-pyrryl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/~1 ,^7-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-1,2-dimetliyl-4H-iinidazo/"i ,2-a7/~1,47-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Trifluormethyl-ö-cyclohexyl-i,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7-Z""· »l7^enzodiazepin-5-oxid, 8-Gyan-6-(1-cyclo]iexenyl__-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1 f2-a7/"i benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-methyl-1,2-dimetliyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47-benzodiazepin-5-oxid, 8-Brom-6,plienyl-4H-imidazo/~1,2-8-illuor-6-ptienyl-4H-iiiiidazo/°"i ,2-a 8-Nitro-6-phenyl-4H-imidazo/~"i ,2-a7/~1 ,^ 8-Trifluormetliyl-6-p]ienyl-4H-iiiiidazo/"i ,2-8.7Z1-1,47benzodiazepin-5-oxid,
8-Gyan-6-plienyl-4H-imidazo^f"i ,2-a7/~1 ,^benzodiazepin-S-oxid, 8-Methylthio-6-plienyl-4H-imidazo/~1,2-8.7^T1 ,i7benzodiazepin-5-oxid,
8-Broin-6-(2-chlorplienyl)-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1 ,^7benzodiazepin 5-oxid,
8-Fluor-6-(2-chlorph.enyl)-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1,47benzodiazepin-5-oxid,
8-Nitro-6-(2-chlorplienyl)-4H-imidazo/""i ,2-a7/"i ,47benzodiazepin-5-oxid, 8-Trifluormetliyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-iiiiidazoir"i ,2-a7/~1,47-t)enzodiazepin-5-oxid,
309807/ 1384
2237692
•8-Cyan-6- (2-chlorphenyl) -4H-imidazod^~1,2-a7/"~1 , 4_7benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,jjkenzodlazepin-5-OKid, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/~1, 2-a7/~1 t£7t>enzodiazepin-5-oxid, 8-Brom-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/"i |2-a 5-oxid, 8-Bluor-6- (2-f luorphenyl)-4H-imidazo/~"i, 2-a 5-oxid, 8-Nitro-6-( 2-f luorphenyl )-4H-imidazo/~1,2-§_ 5-oxid, e-Trifluormethyl-ö-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/"if2-a7/~1,£7-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Cyan-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/"it2-a7 5-oxid, 8-Methylthio-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/"i, aaepin-5-oxidf 8-Chlor-6-(2-pyrimidyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/"i t
e-Brom-o- (2-furyl )-4H-imidazo/~1,2-a7/""i ,£7"benzodiazepin-5-oxid, 8-Fluor-6- (2-pyrryl) -4H-imidazo/~1,2-a7/~1 ,£7t>eiizodiazepin-5-oxid 8-Nitro-6-(2-thienyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/"it£7^enzodiazepin-5-oxid, 8-Trif luormethyl-6-cyclohexyl-4H-imidazo/"1,2-a7/""i,4.7benzodiazepin-5-oxid, 8-Cyan-6- (1 -cyclohexenylJ[-4H-imidazo/~1,2-a7/~1 , 5-oxid, 8-Methylthio-6-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7 b-Brom-6-phenyl-2methyl-4H-imidazo/""1,2-a7/~1 , 5-oxid, 8-Fluor-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~1f 2-a7/"i, 5-oxid,
309807/138A
8-Nitro-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/~*192-pin-5-oxid,
8-Trifluormethyl-6-phenyl-2~methyl-4H-imidazo/™1 s2-&/f-\ „47-"benzodiazepin-5-oxid, 8-Cyan-6-phenyl-2-methyl-4H--imidazo/™"i p2-a7/"~1 ,, 5-oxid,
8-Metliylthio-6-phenyl-2-met]iyl-4H-imidazo/"i ,2-a diazepin-5-OKid,
8rBrom-6-(2-chlorphenyl)-2~methyl'»4H«-imidazo/="i 92-ά benzodiazepin-5-oxid, 8-Fluor-6-(2-chlorphenyl)-2-metliyl-4H»imidazo/a1 1 2»a7/1,4 benzodiazepin-5-oxid, 8-Hitro-6-(2-chlorp]aenyl)-2-.methyl~4H-iittidazo/"i s,2-"benzodiazepin-5-oxid, 8~Trif luorme thyl-6- (2-chlorphenyl) -2-=me thyl=4H- imidazo
8-Cyan-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/~1 "benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl°4H-»imidazo/""i 32~-&/£°"i »£I-lDenzodiazepin-5-oxid, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i ■benzodiazepin-5-oxid, 8-Brom-6-(2-fluorphenyl)»2-methyl-4H~imidazo/~1,; ■benzodiazepin-5-oxid, 8-Pluor-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazoJT"i, 2-ίΐ7/™Ί ,4,7-lDenzodiazepin-5-oxid, 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/""i j47-■benzodiazepin-5-oxid, 8-Trifluormethyl-6-(2-fluorphenyl)-2-i /~1,2-a7/~1,47l^enzodiazepin-5-oxidl> 8-Gyan-6- (2-f luorphenyl) -2-me thyl-4H-imidazo/"~1,2-a/ ■benzodiazepin-5-oxid, 8-Methylthio-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo-
309 807/138
8-Ghlor-6-(2-pyrimidyl)-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i ,4.7-benzodiazepin-5-oxid, 8-Brom-6-(2-furyl)-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1 f47benzodiazepin-5-oxid, 8-Pluor-6-(2-pyrryl)-2-methyl-4H-imiäazoif"i »2-a azepin-5-oxid, 8-Nitro-6-(2-thienyl)-2methyl-4H-imidazo/~1,2-a azepin-5-oxid, 8-Trif luormethyl-6-cyclohexyl-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-8.7^1,4,7-"benzodiazepin-5-oxid, 8-Cyan-6-(i-cyclohexenyl)-2-methyl-4H-imidazoiT"i,2-§7/~1»47-■benzodiazepin-5~oxid, 8-Methylthio-2,6-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,47tenzodiazepin-5-oxid.
Beispiel 29
8-Ghlor-4-hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/—1 »2-a7/~1 »4_7-benzodiazepin-acetat (Ib).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo- £~\ ,2-a7/~1,4_7tenzodiazepin-5-oxid (III), 5 ml Acetanhydrid und 3 ml Essigsäure wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad 3o Minuten erwärmt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
309807 / 1
Beispiel 3o
-0hlor-6- ( 2-chlorphenyl) ^-hydroxy-1 -methyl^H-imidazo-,^Tbenzodiazepin-acetat (Ib).
Ein Gemisch aus 1,o g 8-Chlor-6»(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47"benzodiazepin-5-oxid (III), 5 ml Acetanhydrid und 3 ml Essigsäure wird unter Rühren in Stick Stoffatmosphäre auf einem Dampfbad 3o Minuten erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel unter Eluieren mit A'thylaeetat chromatographiert. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Auf gleiche Weise können nach der Vorschrift der Beispiele 29 und 3o andere 4H-Imidazo_/~"i ,2-a7/"i ,47benzodiazepin-5-oxide der ^'ormel III ebenfalls in die 4-Acyloxyderivate Ib überführt werden. Dabei ergibt beispielsweise
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl-4H-imidazo/"i,2-a benzodiazepin-5-oxid das 8-0hlor-4-hydroxy-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl-4H-imidazo/~"i ,2-a7/~1 ,^benzodiazepin-acetat, 8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-propyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i,47-benzodiazepin-5-oxid das 8-!Erifluormethyl-4-hydroxy-6-phenyX-1-propyl-4H-imidazo/"~1,2-g7Z~1 ,^^enzodiazepin 8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/"i ,2-aJ azepin-5-oxid das 8-Brom-4-hydroxy-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,^benzodiazepin-acetat, 8-Ghlor-2,6-dimethyl-1-propyl-4H-imidazoJT"i ,2-a7/~1,47benzodiazepin-5-oxid das S-Chlor^ö-dimethyl-^-hydroxy-i-propyl- . 4H-imidazo/i"i ,2-a7/"i ,^Jbenzodiazepin-acetat,
309807/ 1 384
- 6ο -
8-Chlor-1,2,4-trimethyl-6-phenyl-4H-imidazo/~1t2-a7/~1 ,£7-benzodiazepin-5-oxid, das 8-Chlor-4-hydroxy-1,2,4-trimethy1-6-phenyl-4H-imidazo/~1»2-a7/~1,£7benzodiazepin-acetat, 8-Chlor-1,2-dimethyl-6-(2-clilorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-§7/"i f£7-benzodiazepin-5-oxid das 8-Chlor-4-liydroxy-1,2-dimethyl-6-(2-chlorphenyl )-4H-imidazo/""i,2-a7/~1,^^enzodiaKepin-acetat, 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/~"i ,2-a7/~1,£7benzodiazepin-5-oxid das 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/"it2-a7/~1,£7-■benzodiazepin-acetat,
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/~1 ,i7"benzodiazepin-5-oxid das 8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-iiiiidazo- £~~] »2-a7/~1 ,^benzodiazepin-acetat,
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo(/~1 »2-a7/"i ,4_7benzodiazepin-5-oxid das 8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/~1,2-&J-/~1 f4_7^enzodiazepin-acetatf
8-Chlor-2,4-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,4_7benzodiazepin-5-oxid das S-Chlor^^-dimethyl-^hydroxy-ö-phenyl-^H-imidazo/~1 f 2-a7/~1 ,^t'enzodiazepin-acetat und δ-ΟΙιΙοΓ-β- (2-chlorphenyl) -2-me thyl-4H-imidazo/~1 -, 2-a7/~1 ,£7-l)enzodiazepin-5-oxid das 8-0hlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-4H-imidazo/~1 t2-a7/~1 ,£7t>enzodiazepin-acetat.
Ferner können nach der Vorschrift der Beispiele 29 und 3o die anderen 5-Oxide der ^ormel III ebenfalls in die entsprechenden 4-Acetate überführt werden, wobei die in Beispiel 28 aufgeführten Verbindungen folgende Produkte ergeben:
8-Brom-4-hydroxy-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,£7-benzodiazepin-acetat,
8-Fluor-4-hydroxy-6-phenyl-1-methyl-4H-imi<iazo/~1 f2-a7/~1 ,£7-benzodiazepin-acetat,
8-Nitro-4-hydroxy-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,£7-benzodiazepin-acetat,
8-Trifluormethyl-4hydroxy-6-phenyl-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7
3 Π 9 Π η 7/ι 3
,^Tbenzodiazepin-acetat,
8-Gyan-4-liydroxy--6- phenyl-1-methy 1-4H-imidazo/ 1 92~a "benzodiazepin-acetat,
8-Methylthio-$-hydroxy-6-phenyl-1 -methyl~4H~-imidazo/™1,2-a
8-Brom-4-hydroxy-6- (2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo/™1 9 2.-&J £~\ ,^ybenzodiazepin-acetat, 8-Fluor-4-liydroxy-6- (2-ch.lorphenyl) -1 -methyl^H-imidazo- £"\ i^-OJiT^ ,4_7t>enzodiazepin-acetat, 8-Kitro-4-iiydroxy-6-(2-clilorphenyl)-=1™metliyl-4H'ä]iidazo/"i, 2-a7
8-Trif luormethyl-^-liydroxy-ö- (2-chlorph.enyl) -1 -meth.yl-4H imidazo/""i ,2-a7/"~1,47^6nzodiazepiri-acetat9 8-Gyan-4-liydroxy-6-(2-c]ilorplienyl)-1-=methyl'=4H«=imidazo-/~1,2-a.7/""i ,47'benzodiazepiii-acetats, 8-Methyl-fch.io-4-hydroxy-6- (2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1 »2-a7/~1 ,^t'snzodiazepin-acetatj, 8-Ch.lor-4-hydroxy-6-.(2-fluorp]ienyl)-1=>methyl-4H-iinidazo-/""1,2-a7/~1 ,^"benzodiazepin-acetatj, 8-Brom-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo-
8-Fl-uor-4-liydroxy-6-(2-fl-aorp]ienyl)-1-methyl-4H-iinidazo
8-Nitro-4-liydroxy-6-(2-fltiorphenyl)-1-methyl-4H-iinidazo-/~~1,2-8.7/^1 ,^"benzodiazepin-acetat, 8-Trif luormetliyl-4-liydroxy-6- ( 2-f luorphenyl) -1 -me thyl-4H-imidazo/~1,2-§7/~1, ^"benzodiazepin-acetat f 8-Cyan-4-liydroxy-6- ( 2-f luorplienyl) -1 -meth.yl-4H~imidazo-
8-MethyltMo-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo-
8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-pyrimidyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7- £~~\ ,^benzodiazepin-acetat, 8-Brom-4-hydroxy-6-(2-furyl)-1-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/~1,47
309807/ 1 384
benzodiazepin-acetat,
8-Pluor-4-hydroxy-6- (2-pyrryl) -1 -methyl-4H-imidazo/""i, Z-aJ- L 1 »JL/benzodiazepin-acetat,
8-Nitro-4hydroxy-6~ (2-thienyl) -1 -methyl-4H-imidazo/""i, 2-a_7- L 1 »jt/benzodiazepin-acetat,
8-Trifluorπlethyl-4-hydroxy-6-cyclohexyl-1-methyl-4H-imidazo-/ 1 ,2-a7/"~1 ,^/benzodiazepin-acetat,
8-Cyan-4-hydroxy-6-(1-cyclohexenyl)-1-methyl-4H-imidazo-
8-Methylthio-4-hydroxy-1 ,6-dimethyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/~"i ,4,7-benzodiazepin-acetat,
8-Brom-4-hydroxy-6-phenyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo_/~1,2-a7-
8-Pluor-4-hydroxy-6-phenyl-1 ,2-dimethyl-4H-imidazoi/~"i ,2-a7-
8-Nitro-4-hydroxy-6-phenyl-1 ,2-dimethyl-4H-imidazo/"~1 t2-a7-/ 1 t4_7benzodiazepin-acetat,
8-Trifluormethyl-4iiydr oxy-6-pheny 1-1,2-dimetnyl-4H-imidazo- £"\ ,Z-aJ/T^ ,^benzodiazepin-acetat,
8-Cyan-4-h.ydroxy-6-phenyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo^~1 t2-a7-/ 1,47^6nz°diazepin-acetat,
8-Methylthio-4-hydroxy-6-phenyl-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7- £"\ ,47^enzodiazepin-acetat,
8-Brom-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo-/~"1,2-a7/~1 ,^benzodiazepin-acetat,
8-Pluor-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo- £"\ ,2-a7/~"i ,4_7^enzodiazepin-acetat,
8-Nitro-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo-
8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7 /~1,47^enzodiazepin-acetat, 8-Cyan-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo- £""[ t2-a7/~1 ,^"benzodiazepin-acetat,
8-Methylthio-4-hydroxy-6-( 2-chlorphenyl )-1, c:-dimethyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/""i ,4_7"benzodiazepin-acetat,
309807/1384
8-Ch.lor-4-h.ydr oxy-6- (2-fluor phenyl) -1,2-dimethyl-4H-imidazo- £~Λ , 2-a7^~~1 ,j^benzodiazepin-acetat, 8-Brom-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-192-dimet3ayl-4H-imiaazo-
8-:Fruor-4-hydroxy-6- (2-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo-/~~1,2-a7/"i ,47t>önzodiazepin-acetat, 8-Nitro-4-liydroxy-6-('2-fluorplienyl)-1,2-dimetliyl-4H-imidazo-/~Ί , 2-a7/""i ,^tienzodiazepin-acetat, 8-Irifluormet3iyl-4-liydroxy-6-(2-fluorplienyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7"benzodiazepin-acetat, 8-0yan-4-liydroxy-6-(2-fliiorphenyl)-1,2-dimetliyl-4H-iinidazo-/~1,2~a7/""i ,^benzodiazepin-acetat, 8-Methyltliio-4-liydroxy-6-(2-fluorplienyl)~1,2 -dime thy 1-4H-imidazo/~"i ,2-a7/~1,47^enzO(iiazepiii-acetat,
8-Chlor-4-hydroxy-6- (2-pyrimidyl)-1,2-dimethyl-4H-inidazo/""i, 2-a7-,^J^enzodiazepin-acetai;,
-e-(2-furyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo-
8-Fluor-4-hydroxy-6-(2-pyrryl)-1,2-dimethy1-4H-imidazo-
8-Nitro-4-hydroxy-6-(2--thienyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo- £~·\ ,2-a7/""i ,47fcenzodiazepin-acetat, 8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-cyclohexyl-1,2-dimethy1-4H-imidazo/~1,2-a7/"i ,^"benzodiazepin-acetat, 8-0yan-4-hydroxy-6-(t-cyclohexenyl)-!,2-dimethyl-4H-imidazo /~"1,2-a7/"i, 47benzodiazepin-acetat» 8-Methylthio-4-hydroxy-1,2,6-trimethyl-4H-imidazo/"i,2-a7-/~"1 ,^benzodiazepin-acetat, 8-Brom-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/~"i ,2-a7^~"i ,4_7l36iizodiaz pin-acetat,
8-I'luor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazoi/~"i ,2-a7/"i ,47"benzodiazepin-acetat,
8-Nitro-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4_7benzodiazepin-acetat,
3 ü 9 B Π 7 / 1 3 B k
8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/""i,2-a7/~1 benzodiazepin-acetat, 8-Cyan-4-frydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/~1,4_7benzodiaze pin-acetat,
8-Methylthio-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47-benzodiazepin-acetat, 8-Brom-4-hydroxy-6- (2-chlorphenyl) -4H-imidazoj|(f" 1,2-a7-/~1,4_7benzodiazepin-acetat, 8-Pluor-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/"i ,2-a7if"i ,47 "benzodiazepin-acetat, 8-Nitro-4-hydroxy-6-( 2-chlorphenyl )-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4.7 "benzodiaze pin-ace tat, 8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-
8-Gyan-4-hydroxy-6-( 2-chlorphenyl )-4H-imidazo^~"i ,2-37^1,4_7~ benzodiazepin-acetat, 8-Methylthio-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7-/~1,47^enzO(iiazepin-acetat, 8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7-/~1,4_7benzO(iiazepin-acetat, 8-Brom-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)~4H-imidazoi/~1,2-a7/~1,47-benzodiazepin-acetat, 8-Pluor-4-hydroxy-6-(2-f luorphenyl)-2H-imidazo/~"i, 2-a7-Ζ~1,4_7^enzodiazepin-acetat, 8-Nitro-4-hydroxy-6-( 2-f luorphenyl )-4H-imidazo/~1 f2-a7/~1,4_7-"benzodiazepin-acetat, 8-Trifluormethyl-4hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo- £~Λ ,2-a7/~"i ,4_7^enzodiazepin-acetat, fc-Cyan-4-hydroxy-6-(2-f luorphenyl )-4H-imidazo/~1 f2-a7/~1 »4_7-bensodiazepin-acetat, 8-]'jet]iylthio-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-4ii-imidazo/""i, 2-a7-
B-Chlor-/} -ljyr]roxy-6-(2-pyriinidyl)-4H-imidazo/"~1, 2-a7/~1 ,4_7-h e η κ ο <; i a ζ (: ρ j ]) - a c < it a t,
8-Brom-4-hydroxy-6-(2-furyl)-4H-imidazo/~"i ,2-a7/~1,47"benzodiazepin-acetat, 8~illuor-4-h.ydroxy-6-(2-pyrryl)-4H-imidazo/"~1,2-a7/"i ,47-. benzodiazepin-acetat, 8-Nitro-4-hydroxy-6-(2-tliienyl)-4H-iinidazo/~1 j2-a7/"i ,47-tenzodiazepin-acetat, 8-Trif luormethyl-4-hydroxy-6-cyclohexyl-4H-iniidazo/"i, 2-a7-
8-0yan-4-hydroxy-6-(1-cyclohexenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7-/~1 ,^^enzodiazepin-acetat, 8-Methylthio-4-liydroxy-6-metliyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/"i ,47-benzodiazepin-acetat, 8-Brom-4-liydroxy-6-phenyl-2-metliyl-4H-iniidazo/l~1,2-a7/"i ,47-"benzodiazepin-acetat, 8-i'luor-4-liydroxy-6-pheiiyl-2-met]iyl- 4H-imidazo^~"i, 2-a7-jjfi ,^tenzodiazepin-acetat, 8-Nitro-4-iiydroxy-6-phenyl-2-methyl-4H-imidazo/""i ,2~a7/""i ,47" "benzodiazepin-acetat, 8-Trifluormeth.yl-4-llydroxy-6-phenyl-2-methyl-4H-iInidazo-/~1,2-a7/~1 ,^kenzodiazepin-acetat, 8-Cyan-4-h.ydroxy-6-plienyl-2-meth.yl-4H-imidazo/~1,2-a7-/""1 ,^benzodiazepin-acetat, 8-Methylthio-4-liydroxy-6-plienyl-2-met]iyl-4H-imidazo/~'i, 2-a7-/~"1 .f.47benzodiazepin-aeetat, 8-Brom-4-h.ydroxy-6- (2-chlorphenyl) -^-m
8-]?luor-4-hydroxy-6- ( 2-chlor phenyl) -Z-methyl-^-imidazo-/"~1 »2-a7/~1 ,^henzodiazepin-acetat, 8-Nitro-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl-2-methyl-4H-imidazo-/~1,2-a7/""i ,^"benzodiazepin-acetat, 8-Irifluormethyl-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/""! , 2-a7,/~1 ,j^benzodiazepin-acetat, 8-Cyan-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo-1,2-£72Γ"ΐ ,
0 9 8 0 7/1384
8-Methylthio-4-iiydroxy-6-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo- £"^ |2-a7/"i ,^benzodiazepin-acetat, e-Chlor^-hydroxy-o- (2-f luorphenyl )-2-methyl-4H-imidazo- £"-\ , 2-a7/""i f4_7benzodiazepin-acetat, 8-Brom-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo- £~-\, 2-a7/"~1 ,^^enzodiazepin-acetat, 8-Pluor-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"if2-a7
8-Nitro-4-hydroxy-6- ( 2-f luorphenyl) ^-
8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i, 2-a7/"~1 ,£7^enzodiazepin-acetat, 8-Cyan-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo- £~^t 2-a7/~1,47tenzodiazepin-acetat, 8-Methylthio-4-hydroxy-6-(2-fluorphenyl)-2-methyl-4H-imidazo- £~Λ fZ-OJ/T^ ,4_7l3enzodiazepin-acetatt 8-Ghlor-4-hydroxy-6-(2-pyrimidyl)-2-methyl-4H-imidazo-
8-Brom-4-hydroxy-6-(2-furyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i ,2-a7/~1,47 benzodiazepin-acetat,
8-Pluor-4-hydroxy-6-(2-pyrryl)-2-methyl-4H-imidazo/~1,2-a7-
8-Nitro-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-2-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7- £~λ ,^^enzodiazepin-acetat, 8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-cyclohexyl-2-methyl-4H-i^nidazo-
8-Gyan-4-hydroxy-6-(1-cyclohexenyl)-2-methyl-4H-imidazo- £~Λ ,2-a7/~1,47t>enzodiazepin-acetat und 8-Methylthio-4-hydroxy-2,6-dimethyl-4H-imidazo^1,2-a7/"i,47-benzodiazepin-acetat.
Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 29 und 3of jedoch unter Ersatz von Acetanhydrid und Essigsäure durch Propionsäureanhydrid und Propionsäure, so erhält man die entsprechenden Propionate der formel Ib.
309807/ 1 384
-.67 -
Beispiel 31
8-Ghlor-4-hydroxy-1-methyl~6-phenyl-4H-imidazoi/i""i S2~a7/"1947~ benzodiazepin (Ic)«
Eine Suspension von 294 mg 8=Chlor-4rahydroxy~1-methyl~6-phenyl-4H-imidazo/~1 S2»ay/°1 p4jTbe*izodiazepin»acetat (Ib) in 25 ml absolutem Äthanol wird in Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur (cao 25°C) mit 2?2 ml Oj5n-Natriumhydroxydlösung gerührts dann in Wasser gegossen und das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird an Silkagel chromatographiert, wobei man beim Eluieren mit ithylacetat das 8-Chlor»4-hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/ra1 p2-a7/"i 94,7^enzodiazepin erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 31 können ferner andere Acetate der i'ormel Ib hydrolysiert werden unter Bildung der freien Alkohole der ^ormel Ic Beispielsifeise ergibt 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-methyl»4H-imidazo- £~A ,2-a7Z~"i ,^benzodiazepin-acetat das 8™Chlor-6-(2-chlorphenyl )-4-hydroxy-1 -methyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/™1,4_7benzodiazepin,
8-Chlor-4-hydroxy-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl^H-imidazo- £^\ ,2-a7/~~1,4_7henzodiazepin-acetat das 8-Chlor-4-hydroxy-6-(2,6-dif luorphenyl )-1-äthyl-4H-imidazo/""i ,2-a7/"~1 t47t»enzodiazepln,
8-Trifluormethyl-4-hydroxy-6-phenyl-1-propyl-4H-imidazo- £~1,2-a7/~~1,47^ensodiazepin-acetat das 8-l1rifluormethyl-4-hydroxy-6-phenyl-1propyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47benzodiazepin, 8-Brom-4-hydroxy-1 -methyl-6-(2-pyridyl)-4ii-imidazo/~1,2-&J- £~Λ ,4_7"benzoQiazepin-acetat daß 8»Brom-4-hydroxy-1-methyl-ϋ-(2-pyridyl)-4H-im
BAD
8-Chlor-2,6-dimethyl-4-hydroxy-1-propyl-4H-imidazo/~"i,2-a7-/~1,4_7t>enzodiazepin-acetat das 8-Chlor-2,6-dimethyl-4-hydroxy-1-propyl-4H-imidazo/~"i, 2-a7/~1,4j7benzodiazepin, 8-Chlor-4-hydroxy-1,2,4-trimethyl-6-phenyl-4H-iπlidazo-/~1 »2-a7/~1 ,£7kenzodiazepin-acetat das 8-Chlor-4-hydroxy-1,2,4-trimethyl-6-phenyl-4H-imidazo/"" 1,2-a7/~1, 4j7fcenzodiazepin, 8-Chlor-4-hydroxy-1,2-dimethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo £~Λ t2-a7/~1,4_7"benzodiazepin-acetat das 8-Chlor-4-hydroxy-1,2-dimethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7jO ,£7-benzodiazepin,
8-Chlor-4-llydroxy-6-phenyl-4H-imidazo2f"1 »2-a7/"i t4j7fcenzodiazepin-acetat das 8-Ghlor.-4-hydroxy-6-phenyl-4H-ilaidazo-/~1 t2-a7/~* 1,4_7"benzodiazepinf
8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7-Z~1 f4,7benzodiazepin-acetat das 8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4j7^enzodiazepint 8-Chlor-4-hydroxy-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/~1 f 2-a7/~1 f 4j7-"benzodiazepin-acetat das 8-Chlor-4-liydroxy-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo/""i ,2-a7/~1 ,^"benzodiazepin, 8-Chlor-2,4-dimethyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/"i12-a7jf"i benzodiazepin-ace.tat das 8-Chlor-2,4-dimethyl-4hydroxy-6-phenyl-4H-imidazo/~1 t2-a7/~1,4_7t>enzodiazepin und 8-ChIOr-G-(2-chlorphenyl)-4-llydroxy-2-methyl-4H-imidazo- £~\ t2-a7/~1 ,^tenzodiazepin-acetat das 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-4H-imidazo/"~1,2-§7/~1, ^.Tbenzodiazepin.
Ferner können nach dem Verfahren von Beispiel 31 die anderen Acetate der ^ormel Ib ebenfalls hydrolysiert werden tinter Bildung der freien Alkohole Ic. Bei der Hydrolyse kann man beispielsweise die in Beispiel 3o aufgeführten Acetate einsetzen.
Ebenso können nach dem Verfahren von Beispiel 31 die entsprechenden Propionate der Formel Ib hydrolysiert werden unter Bildung der freien Alkohole Ic.
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Claims (1)

  1. ~ 69 -
    Patentansprüche
    ψθ, Verbindung der Formel
    in der R Wasserstoff, einen Methyl», Äthyl- oder Propylrest, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl-, Acetoxy- oder Propionoxygruppe, R5 und R, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und Rp- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- . oder Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    309807/1384
    - 7ο -
    darstellen, in der Rg und Rq die gleiche Bedeutung besitzen wie R^5 und R,, und deren pharmakologisch verliägliche
    Säureadditionssalze.
    2. 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,4j7benzodiazepin.
    3. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/~1,2-a
    benzodiazepin.
    4· 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazoiT~1,2-a_7/~1 fi47benzodiazepin.
    5. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47benzodiazepin.
    R1
    6. Verbindung der i'ormel I
    H Jv
    O=C SY^ X N
    Ii
    R5
    in der R„ und R-. Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis ι b
    3 Kohlenstoffatomen, R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Tiifluormethyl-, Alkoxy-, Alkyltliio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen,
    deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und R5 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyrryl- oder
    Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest
    309807/1384
    mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der *ormel
    darstellen, in der Rg und Rq die gleiche Bedeutung wie R^
    und R. "besitzen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze .
    7. 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,47*>enzodiazepin-1■ carboxaldehyd.
    8. Verbindung der *ormel
    Rr
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder
    Propylrest, R1 und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,
    309807/ 1 38A
    Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und Rn einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder The^nylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylrest der Formel
    darstellen, in der Rg und R„ die gleiche Bedeutung besitzen wie R-z und R., und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    9. Verbindung der formel
    NH-CH-CSC-R,
    in der R1 und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen
    309807/138 U
    deren Kohlenstoffketten 1 Ms 3 Kohlenstoffatome aufweisen, R1- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 TdIs 3 Kohlenstoffatomen Älkenylrest mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, Cyclolkkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    in der R8 und Rq die gleiche Bedeutung "besitzen wie R^ und R- und R7 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen.
    1 ο. 7-Chlor-5-phenyl-2- (2-propinylamino)«-3H-1,4»"benzodiazepin.
    11. 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H»91,4-"benzodiazepine
    12. Verfahren zur Herstellung von 4H»Imidazo^~1 y2-a7/""i ,4.7-"benzodiazepinen der iormel
    in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, R1 und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen,
    309807/1384
    R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Uialky!aminogruppen,deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und R,- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest , einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, Cycloä-kenylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    darstellen, in der Rß und Rq die gleiche Bedeutung besitzen wie R, und R., dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der Formel
    in der
    und
    die obige Bedeutung besitzen, mit
    einem 2-Alkinylamin der iormel
    H2N-CH2-C=G-R7
    in der R. die obige Bedeutung besitzt und R7 V/asserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, umsetzt unter Bildung des
    309807/ 1 3 8
    entsprechenden 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepins der Formel
    NH-CH-C=C-R7
    in der R.., R^, R., R^, Rg und R„ die obige Bedeutung besitzen,
    (2) das so erhaltene 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin mit einem Quecksilber(II)-salz in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure behandelt unter Bildung des entsprechenden 1 -Alkyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/~"i,47benzodiazepins.
    13. Verfahren nach Anspruch 12, .dadurch gekennzeichnet, daß man (1) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 2-Propinylamin umsetzt zum 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin und (2) die so erhaltene Verbindung mit Quecksilber(II)-sulfat in Gegenwart von wässriger Schwefelsäure behandelt unter Bildung von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo/~~1 f2-a7/~1,47^enzodiazepin.
    14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 2- Propinylamin zum 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-"benzodiazepin umsetzt und (2) die so erhaltene Verbindung in Gegenwart von Schwefelsäure mit Quecksilber(II)-sulfat behandelt unter Bildung von 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/"i,2-a7/"i,47-benzodiazepin.
    7/1384
    15· Verfahren zur Herstellung eines 4H-Imidazo^~"i »2-a7/~"i benzodiazepins der Formel
    in der R1 und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen, R, und R- Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und R1- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis. 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    darstellen, in der Rg und Rq die gleiche Bedeutung besitzen wie R^ und R., dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der Formel
    309807/138 L
    in der IU, R., B.,- und Rg die obige Bedeutung "besitzen, mit einem 2-Alkinylamin der Formel
    in der R1 die oMge Bedeutung "besitzt, umsetzt unter Bildung des entsprechenden 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepins der Formel
    ?1 NH-CH-C=C-H
    in der R1, R-, R., R1- und Rg die obige Bedeutung besitzen, (2) das so erhaltene 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin in wässrigem Essigsäure/Ameisensäure-Medium mit Quecksilber (II )■ acetat behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-Carboxaldehyds der Formel R1
    OHC ^s£\ N
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    ■ - 78 -
    in der R., R-,, R., R1- und R,- die obige Bedeutung besitzen, und
    (3) den so erhaltenen 1-Carboxaldehyd mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid behandelt unter Bildung des entsprechenden 4H-Imidazo/~1,2-a7/~1,4_7benzodiazepins.
    16, Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
    daß man (1) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 2-Propinylamin zum 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzt, (2) die so erhaltene Verbindung mit Quecksilber(II)-acetat in einem Essigsäure/Ameisensäure-Medium behandelt unter Bildung des 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazoJjT"i ,2-a7/~1 ,4_7benzodiazepin-1-carboxaldehyds und (3) den 1-Carboxaldehyd mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid zum 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazoiT"i ,2-a7/~1,47"benzodiazepin umsetzt.
    17. Verfahren zur Herstellung von 4H-Imidazo/~1,2-a_7/~1,4,7-benzodiazepin-1-carboxaldehyden der formel
    OHC
    R4
    in der R. und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome/Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Uialkylaminogruppen,
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    deren Kohlenstoffketten 1 Ms 3 Kohlenstoffatome aufweisen,, und R5 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder
    Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2' Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest
    mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    X8
    darstellen, in der Rg und Rg die gleiche Bedeutung besitzen wie R-, und R., dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein 1,3-Dihydro-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion der Formel
    in der R^, R., R^ und Rg die oMge Bedeutung "besitzen, mit
    einem 2-Alkinylamin der Formel
    in der R. die oMge Bedeutung besitzt, umsetzt iinter Bildung des entsprechenden 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepins der Formel
    309807/ 1384
    - 8ο -
    NH-CH-CSC-H
    in der R1, IW, R-, R(- und Rg die obige Bedeutung besitzen,
    (2) das so erhaltene 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin in "wässrigem Essigsäure/Ameisensäure-Medium mit Quecksilber-(Il)-acetat behandelt unter Bildung des entsprechenden 4H-Imidazo/~1 »2-a7/~"i ,^benzodiiazepin-i-carboxaldehyds.
    18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin mit 2-Propinylamin zum 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzt und (2) die so erhaltene Verbindung i&i einem Essigsäure/Ameisensäure-Medium mit Quecksilber (H)-acetat behandelt unter Bildung des 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/~1,2-a7/~1,^Tbenzodiazepin-i-carboxaldehyds.
    19. Verfahren zur Herstellung von 4H-Imidazo/"1,2-a7/"i,£7-benzodiazepin-5-oxiden der Formel
    309807/ 1 3 8 A
    in der R Wasserstoff, einei Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, R1 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, R^ und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 Ms 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und R1- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Ihienylrest, einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl^ st mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylrest der formel
    darstellen, in der Rq und Rq die gleiche Bedeutung besitzen wie R-, und R,, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4H-Imidazo-/~1,2-a7/~"i ,47T3enzodiazepin der formel
    in der R, R.., R^, R,, Rf- und R^ die oMge Bedeutung "besitzen, mit einer Persäure behandelt.
    2o. Verfahren zur Herstellung von 4H-Imidazo/"~1,2-a7/ 1,4_7-benzodiazepinen der i'ormel
    309807/ 1 384
    in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, R. und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und Rf- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl - oder Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    darstellen, in der R8 und Rg die gleiche Bedeutung besitzen wie R-, und R,, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin der Formel
    309807/1384
    in der R., R„9 R., R,- und Rg die oMge Bedeutung "besitzen und R7 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure mit einem Queeksirber-(Il)-salz "behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-Alkyl-4H-imidazo/~"i ,2-a7/"~1,4_7benzodiazepins.
    21. Verfahren nach Anspruch 2Oy dadurch gekennzeichnet/ dafi man 7-Ch.lor-5-ph.eny 1-2- ( 2-pr opinylamino) -3H-1,4-"benzodiazepin in Gegenwart von wässriger Schwefelsäure mit Quecksilber (H)-sulfat "behandelt unter Bildung von e-Chlor-i-methyl-öphenyl-4H-imidazo/"~1,2-8.7^1,4_7henzodiazepina
    22. Verfahren nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-"benzodiazepin in Gegenwart von Schwefelsäure mit Quecksilber(H)-sulfat "behandelt unter Bildung von 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo/"~1,2-a7/"~1 ,^benzodiazepin.
    23· Verfahren zur Herstellung von 4H-Imidazo/~~1,2-a7/~1,4_7~ "benzodiazepinen der iormel
    309807/138A
    in der R1 und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R, und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und Rp- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cyclöljakenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffaotmen oder einen Phenylrest der Formel
    darstellen, in der RQ und Rq die gleiche Bedeutung besitzen wie R, und R., dadurch gekennzeichnet, daß man einen 4H-Imidazo-/~ »2-a7/~1 ,^benzodiazepin-i-carboxaldehyd der formel
    OHC
    in der R4, R7. R,. Rr- und Rc die obige Bedeutung besitzen, mit Tris-itriphenylphosphinJ-rhodiumchlorid behandelt unter Bildung des entsprechenden 4H-Imidazo/"1»2-a7/~1|< pins.
    309807/1384
    24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo/"""i, 2-a7/~"i ,4_7^enzodiazepin-1-carboxaldehyd mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid zum ■8-0hlor-6-phenyl-4H~imidazo/"~1 ,2-a7^~1 ,4_7benzodiazepin umsetzt,
    25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo/~1,2-a7/"i,47-"benzodiazepin-i-carboxaldehyd mit Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid zum 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo- £~Λ iZ-qJJT^ ,4.7^enzodiazepin umsetzt.
    26. Verfahren zur Herstellung von 4H-Imidazo/""1,2-a7/~1,4j7" "benzodiazepin-i-carboxaldehyden der ^ormel
    OHC
    in der R. und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, R^ und R. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aiylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen,
    309807/ 1 384
    7237592
    und Rf- einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cyclolalkylrest mit 5 Mb 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest mit 5 bis Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    darstellen, in der R„ und Rq die Bedeutung wie R, und R. besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin der formel
    NH-CH-G=C-H
    4 l3
    in der
    R~, R
    und R^ die obige Bedeutung besitzen,
    ~, R., Rp-
    in wässrigem Essigsäure/Ameisensäure-Medium mit Quecksilber-(il)-acetat behandelt unter Bildung des entsprechenden 4H-Imidazo/~1,2-a
    309007/1384
    - 87 - . ·'■
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-prapinylamino)-3H-1,.4-benzodiazepin. in Essigsäure/Ameisensäure-Medium mit Quecksilber(II)-acetat "behandelt unter Bildung von eimidazo/~~1 ,2-a
    28. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepinen der formel
    -CH-C=C-R,
    L6
    in der R. und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 "bis Kohlenstoffatomen, R^ und R. Wasserstoffatome, Alkylreste
    mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen,
    deren Kohlenstoffketten 1 Ms 3 Kohlenstoffatome aufweisen, R5 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder
    Thienylrest, einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest
    mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, Cycloä-kenylrest mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der Formel
    309807/1384
    in der RQ und
    die gleiche Bedeutung besitzen wie R, und R., und R7 V/asserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der Formel
    in der R.,, R-, R5 und Rg die obige Bedeutung besitzen, mit einem 2-Alkinylamin der Formel
    H2N-CH2-C=C-R7
    in der R1 und R7 die obige Bedeutung besitzen, umsetzt unter Bildung des entsprechenden 2-(2-Alkinylamino)-3H-1,4-benzodiazepins.
    29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 2-Propinylamin zum 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzt.
    30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 2-Propinylamin zum 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-propinylamino)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzt.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamaz/db, Mich, V.St.A.
    Dr.H.jyWoIff
    (Rechtsanwalt)
    309807/1384
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