DE2813549A1 - Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2813549A1
DE2813549A1 DE19782813549 DE2813549A DE2813549A1 DE 2813549 A1 DE2813549 A1 DE 2813549A1 DE 19782813549 DE19782813549 DE 19782813549 DE 2813549 A DE2813549 A DE 2813549A DE 2813549 A1 DE2813549 A1 DE 2813549A1
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Patentanwälte
Dr. Franz Lederer DipL-Ing. Reiner F, Meyer 8000 München 80
lUclle-Gra1in-Str.22,Tel. (089) 472947
2813549 2 9. Man 1378
RAN 4008/294
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Imidazodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
worin Γ ZlT die Gruppe
A die Gruppe -C=N^ oder -N-C Kbr/13.3.1978
3 "0)n
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R3
oder
■j R Wasserstoff/ Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, R„ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R, Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, R. nieder Alkyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.
Der Ausdruck "nieder Alkanoyl" bedeutet den Acylrest einer -|5 Alkancarbonsäure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl., d.h. Reste der Formel Rg-C- , worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlen-
stoffatomen bedeutet. Der Ausdruck "nieder Alkanoyl" kann auch eine geschützte Ketongruppe, wie eine Acetal- oder Ketalgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, d.h. eine Gruppe der Formel
worin Rß die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal- oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des vorhandenen Ketons oder Aldehyds in Oxydations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zur verhindern.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
35
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Der Ro Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder vorzugsweise 2,6-Stellung di-substituiert sein. Geeignete möno-Substituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete di-Substituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro.
Im Fall von mono-substituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung.
-JO In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin (zlT die Gruppe r~rJI und A die Gruppe -C=N bedeuten und R, R_,
*3 R3 und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen. Gemäss einer bevorzugteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin (Z]L ^B Gruppe R~CjlC r worin R Halogen bedeutet, A die Gruppe -C=N , worin R3 Halophenyl
bedeutet, und R2 Wasserstoff bedeuten und R. die oben angegebene Bedeutung besitzt. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin (zff die Gruppe f^ti^ ' wor->-n R Halogen bedeutet,
A die Gruppe -C=N, worin R3 2-Halophenyl bedeutet, R2 Wasser-R3
stoff und R4 Aethyl bedeuten. Am bevorzugtesten ist die Herstellung der folgenden Verbindungen:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester,
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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fi
worin ( 2JC ' A un<^ Ro ^^e °^en angegebene Bedeutung besitzen und Y eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet,
mit einem Isocyanoacetat der allgemeinen Formel
N-CH2-COOR4
III
worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt, welche basisch genug ist, das Anion des Isocyanoacetats zu bilden.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder jedem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, die basisch genug ist, das Anion des Isocyanoacetats zu bilden. Alles was vom organischen Lösungsmittel im obigen Schritt verlangt wird, ist dass die Ausgangsstoffe darin löslich sind und dass das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa -4O°C und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 00C und Raumtemperatur.
Basen, welche stark genug sind, das Anion des Isocyanoacetats zu bilden sind Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert,-butoxyd oder Natriummethoxyd, Alkalimetallhydride, wie Natrium-. hydrid, und Alkalimetallamide, wie Lithiumamid oder Lithiumdiisopropylamid.
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Für den vorliegenden Zweck geeignete Abgangsgruppen um-
NO 0 0
1 Il Il /-\
fassen solche der Formeln -NCH_, -OP^OR5)„ und -OP(N /O)2 ' worin R5 nieder Alkyl bedeutet.
Die Ausgangsmaterxalien der Formel II sind bekannt oder Methoden zu deren Herstellungen sind nachstehend angegeben.
So sind z.B. Verbindungen der Formel II, worin' A die NO 0
I Il -~\
Gruppe -C=N . und Y -NCH, oder -OP(N ,O)0 bedeuten, als
auch Methoden zu deren Herstellung bekannt, beispielsweise aus dem belgischen Patent No. 833 248, erteilt am 10. März 1976,
Verbindungen der Formel II, worin A die Gruppe -N-C
NO 0 R0 0
-I Il /"ν. 3
und Y -NCH., oder -OP(N O)0 bedeuten, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Das nachfolgende Schema I illustriert die Herstellung solcher Verbindungen.
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Schema I
NH(CH3
Ma
Mb
worin R' Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und X Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
809840/101$
Schema I:
Verbindungen der Formel IV, welche Benzodiazepin-2,4-dione darstellen, sind bekannt, vgl. z.B. südafrikanisches Patent 68/00,803, erteilt am 22. Juli 1968 oder Chemical Abstracts, 70, 106579, 1969. Die Dione werden in die entsprechenden Methylamidine überführt durch Reaktion mit Methylamin und Titaniumtetrachlorid. Diese Reaktion ist an sich bekannt und ist im belgischen Patent No. 774873, welches am 3. November 1971 erteilt worden ist, beschrieben.
V Hb
Nitrosierung der Verbindungen der Formel V unter Bildung der Verbindungen der Formel Hb wird durch Verwendung von salpetriger Säure oder Nitrosylschlorid in Pyridin erreicht. Die Reaktion wird zweckmässig in Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Aethern, Benzol, Toluol und dgl. oder speziellen chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die Temperatur bei der die Reaktion durchgeführt wird liegt zwischen -300C und der Raumtemperatur, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur liegt, wenn salpetrige Säure verwen
wendet wird.
Säure verwendet wird, und bei O0C, wenn Nitrosylchlorid ver-
IV Ha
30
Die Verbindungen der Formel I können mit einem Dimorpholinophosphinhalogenid, z.B. dem Chlorid umgesetzt werden, vorzugsweise nach vorheriger Behandlung mit einer Base, welche stark genug ist, das Anion zu bilden, wie Alkalimetallalkoxide, und Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Alkyllithiumverbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 00C und 1000C, vor-
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zugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotisch polaren inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und tertiären Amiden, wie Dimethylformamid. Beispiele für die obige Reaktion können in Journal of Organic Chemistry 41, 2724 und 2720 (1976) gefunden werden.
Es können auch andere Abgangsgruppen verwendet werden als die drei oben genannten, z.B. kann auch Chlor verwendet werden. Verbindungen der Formel II, worin Y Chlor bedeutet, sind nebst Methoden zu ihrer Darstellung in der deutschen Offenlegungsschrift 2404 736, welche am 14. August 1975 publiziert wurde, beschrieben.
0 il Verbindungen der Formel II, worin Y -OP(ORc)2 bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Diazepin-2-one bzw. Dione zunächst mit einer Base, welche stark genug ist, das Anion des Lactams zu bilden, und danach mit einem Dialkylchlorphosphat in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder jedem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt. Alles was vom organischen Lösungsmittel im obigen Schritt (wie auch in jedem nachfolgenden Schritt) verlangt wird, ist dass die Ausgangsstoffe darin löslich sind und dass das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa -40°C und Raumtemperatur, wobei etwa 0 C die bevorzugte Temperatur darstellt. Die Verbindungen der Formel II, worin Y 0
or. |!
-OP(ORg)2 bedeutet, worin R5 nieder Alkyl bedeutet, müssen vor der Umsetzung mit dem Isocyanoacetat der Formel III nicht unbedingt aus dem Reaktionsgemisch isoliert v/erden. Das neue Verfahren kann in situ durchgeführt werden, wobei dieselben Lösungsmittel verwendet werden können wie in der vorhergehenden Reaktion. Man kann auch dieselbe oder eine andere Base verwenden .
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Für den Tall, dass R~ in Formel I nieder Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und die Herstellung solcher optischer Antipoden und Racemate fällt ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung.
Die Endprodukte der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der Formel I, besitzen pharmakologisehe Eigenschaften und können als Muskelrelaxantien, Sedativa, Anxiolytika und Antikonvulsiva verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Imidazodiazepinderivate mit den eben genannten Eigenschaften eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe \ /
-N-C bedeutet, sind neu. Ein Teil dieser neuen Verbindungen R3 0
ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindungen, d.h. Verbindungen der Formel I, worin
die Gruppe Tl Ij oder | |J oder yi| s
bedeutet, worin R Nitro, Cyano, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl bedeutet, und/oder
b) R2 nieder Alkyl bedeutet, und/oder 25
c) R, mono-substituiertes Phenyl, wobei der Substituent von Halogen verschieden ist, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet.
Erfindung. Die Temperaturen sind 0C angegeben, sofern nichts
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Die Tem
anderes angegeben.
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Beispiel 1
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine Mischung von 1,41 g (0,0125 Mol) Aethylisocyanacetat, 1,4 g (0,0125 Mol) Kalium-tert.butoxyd und 125 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 5,23 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin wird das Rühren für eine halbe Stunde fortgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig angesäuert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit drei 100 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird gesammelt und mit Aether gewaschen, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 215-220° erhält. Zu Analysenzwecken wird das Material aus Me thy lenchlorid/Aethylacetat umkristallisiert , wobei man ein
Produkt vom Schmelzpunkt 225-228° erhält.
C2OH15Cl2N3°2: Ber· Cf 6O'02' H' 3'78' N' 10,50%. Gef. C, 50,97; H, 3,77; N, 10,31%.
Beispiel 2
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester
1,4 g (0,0125 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden zu einer Lösung von 1,4 g (0,0125 Mol) Aethylisocyanoacetat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Argon werden 5,07 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino )-phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin zugegeben und das Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
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Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert Kristalle welche aus Methylenchlorid/Aether/Hexan zu Analysenzwecken umkristallisiert werden, wobei ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 195-196° erhalten wird.
C20H15ClFN3O2: Ber. C, 62,59} H, 3,94; N, 10,95%.
Gef. C, 62,59; H, 3,73; N, 11,01%.
Beispiel 3
6-(2-Chlorphenyl)-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthy!ester
21,2 g (0,04 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-tbis-(morpholino)-phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 5 ,6 g (0,05 Mol) Kalium-tert.-butoxyd, 5,6 g (0,05 Mol) Aethylisocyanoacetat und 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30-minütigem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat liefert ein gelbliches Produkt, welches aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert wird, wobei man weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252° erhält.
C20H15ClN4O4: Ber. C, 58,47-, H, 3,68-, N, 13,63%.
Gef. C, 58,69-, H, 3,56j N, 13,72%.
Beispiel 4
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,43benzodiazepin-5-oxid-3-carbonsäure-äthy!ester
1,40 g (0,0125 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,41 g (0,0125 Mol) Aethylisocyanoacetat in 125 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden 3,28 g (0.01 Mol) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid zugegeben. Danach wird das
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t Reaktionsgemisch während 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Eisessig angesäuert und mit 300 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethylacetat liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 292-294°.
Beispiel 5
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure~äthy!ester
1,29 g (0,0115 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 2,88 g (0,01 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben , welches unter einer Stickstoff atmosphäre vorgängig in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 5-minütigem Rühren werden 2,59 g (0,015 Mol) Diäthylchlorphosphat zugegeben. Nach weiterem 5-minütigem Rühren wird eine Mischung von 2,26 g (0,02 Mol) Aethylisocyanoacetat in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Mischung vorgängig mit 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butoxyd behandelt wird. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Rühren für 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Eisessig angesäuert, mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit 2 χ 125 ml Toluol extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 195-197 erhält. Zu Analysenzwecken wird das Material aus Methylenchlorid/Aether/Hexan umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 195-196° erhält.
20153O2: Ber. C, 62,59; H, 3,94; N, 10,95%. Gef. C, 62,59; H, 3,73; N, 11,01%. 35
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, 28135AS
Beispiel 6
8-Brom-6-(2~pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure -äthy!ester
Eine Lösung von 15,8 g (0,05 Mol) 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren unter einer Argonatmosphäre auf 10° gekühlt. Danach werden 6,3 g (0,056 Mol) Kalium-tert.-butoxyd zugegeben und das Rühren für 10 Minuten fortgesetzt. Nach Zugabe von 14 ml Diäthylchlorphosphat wird die Mischung für weitere 20 Minuten gerührt. Eine vorgängig hergestellte Mischung von 11,3 g Aethylisocyanoacetat, 11,3 g Kalium-tert,-butoxyd und 300 ml Tetrahydrofuran werden dann in das Reaktionsgemisch gegossen.
Das Eiswasserbad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für 20 Minuten fortgesetzt. Nach Ansäuern mit Essigsäure wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit 500 ml Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert das Endprodukt, welches zu Analysenzwecken aus Methylenchlorid/Aethanol und dann nochmais aus Aethanol umkristallisiert wird, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 224-225° erhält.
C19H15BrN4O2: Ber. C, 55,49? H, 3,68? N, 13,62%. Gef. C, 55,38? H, 3,72? N, 13,63%.
Beispiel 7
8-Jod-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine gerührte Lösung von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Jod-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50ml Dimethylformamid wird in einem Eisbad unter Stickstoff-
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atmosphäre gekühlt. 1,29 g -(0,0115 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden zugegeben und nach 5-minütigem Rühren werden auch noch 2,59 g (0,015 Mol) DAäthylchlorphosphat zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren wird eine Mischung von 2,26 g (0,02 Mol) Aethylisocyanoacetat in 50 ml Dimethylformamid zugegeben, welche vorgängig mit 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butoxyd behandelt wird. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Rühfaen für 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 2 ml Eisessig angesäuert, mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit zwei 125 ml Portionen Toluol extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Aethylacetat kristallisiert. Zu Analysenzwecken wird das Rohprodukt über Silicagel unter Verwendung eines 1:1 (V/V) Gemisches von Methylenchlorid und Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert und dann aus Aethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei man reines Produkt vom Schmelzpunkt 200-202° erhält.
20153O2: Ber. C, 50,54; H, 3,18; N, 8,84%. Gef. C, 50,73; H, 3,19; N, 8,62%. 20
Beispiel 8
8-Nitro-6- (2-f luorphenyl) -4H-iitiidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine gerührte Lösung von 2,99 g (0,01 Mol) 7-Nitro-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. 1,29 g (0,0115 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden zugegeben und nach 5-minütigem Rühren werden auch noch 2,59 g (0,015 Mol) Diäthylchlorphosphat zugegeben. Nach weiterem 5-minütigem Rühren wird eine Mischung von 2,26 g (0,02 Mol) Aethylisocyanoacetat in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, welche vorgängig mit 2,24 g (0,02 Mol) Kaliumtert.-butoxyd behandelt wird. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 2 ml Eisessig
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1W.
angesäuert, mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit zwei 125 ml Portionen Toluol extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet/ eingedampft und aus Aethylacetat kristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 228-231° erhält. Zu Analysenzwecken wird das Material über eine Kolonne von 60 g Silicagel unter Verwendung eines 1:1 (V/V> Gemisches von Aethylacetat und Methylenchlorid als Eluierungsittittel chromatographiert und aus Aethylacetat/Aether umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 229-232° erhält.
C20H15N4O4: Ber. C, 60,91; H, 3,83} N, 14,21%. Gef. C, 61,14; H, 3,85; N, 14,30%.
Beispiel 9
15
8-Chlor-4,6-dihydro-6-phenyl-5H-imidazo[1,5-aj [l,4]benzodiazepin-5-on-3-carbonsäure-äthy!ester
0,14 g (1,25 Mmol) Kalium-tert.-butoxyd werden zu einer gerührten Lösung von 0,14 g (1,25 Mmol) Aethylisocyanoacetat in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und danach mit 0,328 g (1 Mmol) 7-Chlor-3,5-dihydro-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-4H-l,5-benzodiazepin-4-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Eisessig angesäuert, mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und 2 χ mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Aethylacetat/Aether kristallisiert, wobei man ein Endprodukt vom Schmelzpunkt 252-255 erhält. UmkristalIisation zu Analysenzwecken aus Methylenchlorid/Aethylacetat liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 256-258°.
C0-H1,ClN-O-: Ber. C, 62,92; H, 4,22; N, 11,01%. /O Xb j 6
Gef. C, 62,72; H, 4,02; N, 10,92%.
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Claims (9)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
COOR4
worin (z|
die Gruppe
oder
A die Gruppe -C=I ff Y -y
R3 (O)n
oder -N-
N-C , R-, Ό
R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R1 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, R„ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, R4 nieder Alkyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
809840/1015
■ a·
Il
worin C^JJ--^ ' A unc^ R? ^e °^en angegebenen Bedeutung besitzen und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, -|0 mit einem Isocyanoacetat der allgemeinen Formel
C-CH2-COOR4 III
worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt, welche basisch genug ist, das Anion des Isocyanoacetat zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (ζΙΓ die Gruppe R—tHf^und A die Gruppe C=N bedeuten-und R, R„, R- und R4 die in Anspruch 1 R3 angegebene Bedeutung besitzen.
3. Verfahren nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R3 Halophenyl und R„ Wasserstoff bedeuten und R.
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3,dadurch gekennzeichnet, dass R in der 8-Steilung des Moleküls sitzt, R3 2-Halophenyl und R. Aethyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester herstellt.
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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Base ein Alkalimetallalkoxyd, ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallamid ist.
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8. Imidazodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin (ZB die Gruppe
oder
R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, R„ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R, Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl
und R. nieder Alkyl bedeuten,
mit der Massgabe, dass wenn (z|j__ die Gruppe R bedeutet, dass dann
a) R Nitro, Cyano, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl bedeutet und/oder
b) R- nieder Alkyl bedeutet und/oder
c) R., mono-substituiertes Phenyl, wobei der Substituent
von Halogen verschieden ist, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet.
9. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazodiazepinderivat der allgemeinen Formel I in Anspruch
809840/1 0 1 S
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